專利名稱：黃芪凍干粉針劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為中藥制劑的黃芪凍干粉針劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
黃芪(Astragalus membranaceus)為常用中藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有補氣升陽、利水消腫、脫毒生肌等功效。近年來，由單味黃芪研制而成的黃芪注射液廣泛用于臨床治療心腦血管病、泌尿系統(tǒng)疾病、肝病、糖尿病合并癥等取得良好療效，但在使用過程中存在諸多不便其一，注射液穩(wěn)定性差，存效半年至一年即產(chǎn)生藥液渾濁現(xiàn)象和乳光現(xiàn)象；其二，臨床中黃芪注射液的常用量為20～60ml不等，用量偏大，另外很多病癥要求減少病人輸液量，而用水針無法解決；其三，水針的儲存、運輸均存在不便之處，易破損、凍裂。
中國專利申請99106225涉及一種精制黃芪注射液制備工藝，對原黃芪注射液的制備工藝進(jìn)行了改進(jìn)，在一定程度上提高了藥液的穩(wěn)定性，延長了有效期限。但是制備工藝的三次醇沉步驟，在去掉雜質(zhì)的同時，也使黃芪的有效成分有了很大的損失，并且上述注射液的固有缺陷仍然無法克服。
臨床急需療效確切，質(zhì)量穩(wěn)定的靜脈用黃芪注射劑型藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種質(zhì)量穩(wěn)定、劑量可控，便于操作、運輸、儲藏，適于大規(guī)模生產(chǎn)的黃芪凍干粉針劑。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種該粉針劑的制備工藝。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種黃芪凍干粉針劑，它由黃芪提取物和凍干支持劑組成。
所述黃芪提取物為水提取浸膏，可以購得，或用下述方法將黃芪藥材用水溶液或者含水乙醇溶液進(jìn)行提取，醇沉、水沉法精制即得1)提取黃芪藥材用水或含水乙醇溶液提取，濃縮，獲得黃芪提取液；2)精制第一步所得濃縮液中加藥用乙醇使藥液中乙醇濃度達(dá)70～75％(V/V)，濃縮，放置，過濾，濾除沉淀，將所得濾液濃縮；第二步將濃縮藥液中加入藥用乙醇使藥液中乙醇濃度達(dá)到80～90％，放置，過濾，濾除沉淀，將所得濾液濃縮。將濃縮藥液加入注射用水進(jìn)行稀釋，放置，過濾，濾除沉淀，將所得濾液濃縮。
所述黃芪提取物和凍干支持劑的重量比為1∶1～10∶1，優(yōu)選6∶1～3∶1。
一種黃芪凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟1)制備黃芪提取物；2)添加凍干支持劑調(diào)節(jié)藥液pH值至4～9，優(yōu)選6.5～7.5，添加適量凍干支持劑；3)除熱原加入0.01～0.5％(W/V)的針劑用活性炭，在40℃～100℃保溫5～30分鐘，過濾，加入注射用水調(diào)整藥液濃度；4)凍干將上述樣品于冷凍干燥機(jī)內(nèi)預(yù)凍，再于-55～-40℃深凍，同時開啟真空，在5～30小時內(nèi)，將溫度升至-25～-5℃，再用1～10小時，將溫度升至10～60℃，繼續(xù)保持真空1～10小時，即得。
所述的凍干支持劑為水溶性支持劑。
所述水溶性支持劑選自甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、蔗糖、乳糖和水解明膠中的一種或幾種。
本發(fā)明所述黃芪凍干粉針劑在臨床上的使用方法為將黃芪凍干粉針劑溶于5％的葡萄糖溶液或等滲的氯化鈉溶液中，靜脈滴注，用于冠心病、心肌炎、心衰、腦梗塞等心腦血管病或腎炎、糖尿病慢性并發(fā)癥等疾病的治療。
本發(fā)明的優(yōu)點在于可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)；所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后能迅速溶解而恢復(fù)藥液的原有特性；產(chǎn)品含水量低，不易氧化和水解，有利于產(chǎn)品長期貯存；所得產(chǎn)品劑量可控，外觀優(yōu)良。
下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，并非對本發(fā)明的限制。
具體實施例方式
實施例1黃芪凍干粉針劑的制備1.制備黃芪提取物1)黃芪藥材1000克，加水煎煮提取2次，每次1小時，過濾，濾液合并，濃縮至每1ml相當(dāng)于藥材1g。
2)精制第一步步驟1)中所得濃縮液中加藥用乙醇使藥液中乙醇濃度達(dá)70％(V/V)，冷藏放置6小時，過濾，濾除沉淀，藥液濃縮至每1ml相當(dāng)于10g藥材；第二步第一步中所得醇沉濃縮液中加藥用乙醇，使藥液中乙醇濃度至85％(V/V)，冷藏放置6小時，過濾，濾除沉淀，藥液濃縮至每1ml相當(dāng)于10g藥材；
3)從步驟2)第二步工藝中所得濃縮液加注射用水稀釋至每1ml相當(dāng)于原藥材1g，冷藏放置24小時，過濾，濾液濃縮至每1ml相當(dāng)于原藥材5g。
2.添加凍干支持劑從步驟1最終所得濃縮液用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.5，加適量凍干支持劑氯化鈉和右旋糖苷(5∶1)，添加比例重量份數(shù)為每5份浸膏加1份凍干支持劑。
3.步驟2)中所述添加凍干支持劑的藥液，煮沸加入0.2％(W/V)的活性炭，繼續(xù)煮沸5分鐘，趁熱過濾，加注射用水使每1ml藥液相當(dāng)于原藥材1.5g，再用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至4，滅菌、灌裝，使每一份相當(dāng)于10g藥材。
4.步驟3中已灌裝樣品于-10℃預(yù)凍3小時，于-55～-40℃深凍1小時，在10小時內(nèi)，將溫度升至-25℃，再用3小時，將溫度升至20℃，繼續(xù)保持真空5小時，壓蓋。
規(guī)格每支500mg。
用量1～2支/次，供靜脈或肌注。
本發(fā)明質(zhì)量穩(wěn)定、劑量可控，無污染，便于操作、運輸、儲藏，適于大規(guī)模生產(chǎn)。
實施例2黃芪凍干粉針劑的制備1.制備黃芪提取物1)提取黃芪藥材1000克，加水煎煮提取3次，每次2小時，過濾，濾液合并，濃縮至每1ml相當(dāng)于藥材1.5g。
2)精制第一步步驟1)中所得濃縮液中加藥用乙醇使藥液中乙醇濃度達(dá)75％(V/V)，冷藏放置12小時，過濾，濾除沉淀，藥液濃縮至每1ml相當(dāng)于10g藥材；第二步第一步中所得醇沉濃縮液中加藥用乙醇，使藥液中乙醇濃度至85％(V/V)，冷藏放置12小時，過濾，濾除沉淀，藥液濃縮至每1ml相當(dāng)于10g藥材；3)從步驟2)第二步工藝中所得濃縮液加注射用水稀釋至每1ml相當(dāng)于原藥材1g，冷藏放置24小時，過濾，濾液濃縮至每1ml相當(dāng)于原藥材5g。
2.添加凍干支持劑從步驟1最終所得濃縮液用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5，加適量凍干支持劑甘露醇，添加比例重量份數(shù)為每1份浸膏加1份凍干支持劑。
3.步驟2中所述添加凍干支持劑的藥液，煮沸加入0.01％(W/V)的活性炭，繼續(xù)煮沸5分鐘，趁熱過濾，加注射用水使每1ml藥液相當(dāng)于原藥材2g，再用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7，滅菌、灌裝，使每一份相當(dāng)于10g藥材。
4.步驟3中已灌裝樣品于-15℃預(yù)凍2小時，于-55℃深凍2小時，在5小時內(nèi)，將溫度升至-5℃，再用7小時，將溫度升至50℃，繼續(xù)保持真空10小時，壓蓋。
規(guī)格每支500mg。
用量1～2支/次，供靜脈或肌注使用。
本發(fā)明質(zhì)量穩(wěn)定、劑量可控，無污染，便于操作、運輸、儲藏，適于大規(guī)模生產(chǎn)。
實施例3黃芪凍干粉針劑的制備1.制備黃芪提取物1)提取黃芪藥材1000克，加50％乙醇溶液煎煮提取3次，每次分別提取2、1.5、1小時，過濾，濾液合并，濃縮到提取浸膏每1ml相當(dāng)于藥材2g。
2)精制第一步步驟1)中所得濃縮液中加藥用乙醇使藥液中乙醇濃度達(dá)70％(V/V)，冷藏放置24小時，過濾，濾除沉淀，藥液濃縮至每1ml相當(dāng)于10g藥材；第二步第一步中所得醇沉濃縮液中加藥用乙醇，使藥液中乙醇濃度至85％，冷藏放置24小時，過濾，濾除沉淀，藥液濃縮至每1ml相當(dāng)于10g藥材；3)將步驟2)第二步工藝中所得濃縮液加注射用水稀釋至每1ml相當(dāng)于原藥材1g，室溫放置24小時，過濾，濾液濃縮至每1ml相當(dāng)于原藥材5g。
2.添加凍干支持劑從步驟1最終所得濃縮液用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至4，加適量凍干支持劑木糖醇，添加比例重量份數(shù)為每3份浸膏加1份凍干支持劑。
3.步驟2中所述添加凍干支持劑的藥液，煮沸加入0.5％(W/V)的活性炭，繼續(xù)煮沸5分鐘，趁熱過濾，加注射用水使每1ml藥液相當(dāng)于原藥材2g，再用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.5，滅菌、灌裝，使每一份相當(dāng)于10g藥材。
4.步驟3中已灌裝樣品于-20℃預(yù)凍2小時，于-40℃深凍3小時，在15小時內(nèi)，將溫度升至-5℃，再用10小時，將溫度升至60℃，繼續(xù)保持真空8小時，壓蓋。
規(guī)格每支500mg。
用量1～2支/次，供靜脈或肌注使用。
本發(fā)明質(zhì)量穩(wěn)定、劑量可控，無污染，便于操作、運輸、儲藏，適于大規(guī)模生產(chǎn)。
實施例4黃芪凍干粉針劑的制備1.制備黃芪提取物
1)提取黃芪藥材1000克，加70％乙醇溶液煎煮提取3次，每次分別提取2、1.5、1小時，過濾，濾液合并，濃縮到提取浸膏每1ml相當(dāng)于藥材5g。
2)精制第一步步驟1)中所得濃縮液中加藥用乙醇使藥液中乙醇濃度達(dá)70％(V/V)，冷藏放置24小時，過濾，濾除沉淀，藥液濃縮至每1ml相當(dāng)于10g藥材；第二步第一步中所得醇沉濃縮液中加藥用乙醇，使藥液中乙醇濃度至85％，冷藏放置24小時，過濾，濾除沉淀，藥液濃縮至每1ml相當(dāng)于10g藥材；3)將步驟2)第二步工藝中所得濃縮液加注射用水稀釋至每1ml相當(dāng)于原藥材1g，室溫放置24小時，過濾，濾液濃縮至每1ml相當(dāng)于原藥材6g。
2.從步驟1最終所得濃縮液用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至9，加適量凍干支持劑山梨醇，添加比例重量份數(shù)為每6份浸膏加1份凍干支持劑。
3.步驟2中所述添加凍干支持劑的藥液，煮沸加入0.25％(W/V)的活性炭，繼續(xù)煮沸5分鐘，趁熱過濾，加注射用水使每1ml藥液相當(dāng)于原藥材2g，再用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.5，滅菌、灌裝，使每一份相當(dāng)于10g藥材。
4.步驟3中已灌裝樣品于-20℃預(yù)凍3小時，于-40℃深凍5小時，在20小時內(nèi)，將溫度升至-5℃，再用7小時，將溫度升至60℃，繼續(xù)保持真空1小時，壓蓋。
規(guī)格每支500mg。
用量1～2支/次，供靜脈或肌注使用。
本發(fā)明質(zhì)量穩(wěn)定、劑量可控，無污染，便于操作、運輸、儲藏，適于大規(guī)模生產(chǎn)。
實施例5藥效學(xué)動物試驗1.材料與方法1.1動物健康雄性Wistar種大鼠60只，體重200～230g，由天津藥物研究院實驗動物中心提供。
1.2藥品黃芪凍干粉針劑，由天津藥物研究院提供，批號為020108。
1.3實驗方法大鼠經(jīng)腹腔注入氨基甲酸乙酯(1.6g/kg體重)麻醉。切開氣管，插入氣管套管作正壓呼吸。分離左側(cè)股靜脈和右側(cè)頸總動脈。左側(cè)股靜脈插管用于藥物的注射，右側(cè)頸總動脈插管至左心室內(nèi)，通過CYS型壓力傳感器換能，連接至四道生理記錄儀，記錄左心室內(nèi)壓和左心室內(nèi)壓最大變化速率，并同步記錄肢體II導(dǎo)聯(lián)心電圖。開胸暴露心臟，以左主干冠脈為標(biāo)志，在左心耳根部下方2mm處穿5線結(jié)扎冠脈造成心肌缺血，30min后解除結(jié)扎，再灌注120min。
大鼠隨機(jī)分為3組，即生理鹽水對照組、給藥低劑量組(25mg/kg)、給藥高劑量組(100mg/kg)，給藥速度為0.5ml.h-1。
2.實驗結(jié)果2.1心電圖的變化對照組大鼠結(jié)扎冠脈后，心電圖ST段明顯抬高；缺血—再灌注后無顯著變化。3個治療組在缺血—再灌注后與對照組比較，ST段的抬高明顯下降。說明黃芪具有明顯的改善心肌缺血的作用。
2.2心功能的變化大鼠心肌缺血及再灌注的心功能變化見表1。對照組在缺血—再灌注后，LVSP，±LV dp/dtmax呈進(jìn)行性下降。治療組在缺血—再灌注60，90，120min時，與對照組比較，差異非常顯著(P＜0.01)，其中以甲甙的作用最為顯著。表明黃芪對缺血—再灌注所致的心功能損害具有較明顯的保護(hù)作用。
本發(fā)明可用于臨床治療冠心病、心肌炎、心衰、腦梗塞等心腦血管病或腎炎、糖尿病慢性并發(fā)癥等疾病。
表1、黃芪凍干粉針對大鼠心肌缺血—再灌注損傷的心功能影響∑ST/ LVSP/ +LV dp/dtmax/ -LVdp/dtmax/Mv kPakPa.s-1kPa.s-1缺血前 0.156±0.08519.66±2.21885.48±42.42 608.16±55.52對 缺血30’ 0.344±0.08215.32±2.16672.78±38.14 454.66±63.36.
照 再灌注30’ 0.373±0.08117.05±3.25704.80±60.29 497.22±82.18組 再灌注60’ 0.414±0.07812.74±2.60582.34±49.53 404.12±56.67再灌注90’ 0.441±0.07010.90±2.34489.24±54.41 292.41±27.29再灌注120’ 0.464±0.0829.02±1.98 391.12±59.63 226.20±34.65缺血前 0.150±0.05219.86±2.56917.40±72.91 667.36±34.04低 缺血30’ 0.396±0.08115.92±2.30726.68±59.25 542.04±53.25劑 再灌注30’ 0.354±0.08517.55±3.36774.56±40.18 571.60±85.02量 再灌注60’ 0.315±0.056*18.83±3.79**827.46±85.13**556.72±81.84**組 再灌注90’ 0.273±0.052**21.15±3.25**915.54±105.90**598.30±62.92**再灌注120’ 0.238±0.094**22.58±3.71**941.34±128.56**587.66±85.83**缺血前 0.165±0.05819.54±2.04912.64±57.63 651.50±44.92高 缺血30’ 0.364±0.10316.55±1.76712.85±35.51 532.20±63.55劑 再灌注30’ 0.355±0.10117.92±2.51742.11±29.66 561.06±73.84量 再灌注60’ 0.314±0.095*17.90±3.20*755.42±57.14**553.58±76.25**組 再灌注90’ 0.280±0.107**17.45±3.98**736.80±68.96**508.36±98.14**再灌注120’ 0.252±0.096**16.28±3.35**678.35±87.75**436.24±102.66**注①n＝8 與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01②LVSP為左心室收縮壓；+LV dp/dtmax為心室內(nèi)壓最大上升速率；-LVdp/dtmax為心室內(nèi)壓最大下降速率實施例6加速穩(wěn)定性實驗對市售的黃芪注射液樣品和黃芪凍干粉針劑按加速穩(wěn)定性試驗法(國家藥品監(jiān)督局《中藥新藥研究的技術(shù)要求》)進(jìn)行了穩(wěn)定性比較研究。穩(wěn)定性試驗考察的項目分別為性狀、鑒別、pH值、澄明度、水分、含量測定等項，供加速穩(wěn)定性試驗的黃芪凍干粉針樣品由天津藥物研究院提供，樣品批號分別為黃芪注射液020114；黃芪凍干粉針011018。
1.材料與方法1.1樣品批號020114(市售)、011018(天津藥物研究院提供)1.2方法1)試驗條件37～40℃，相對濕度75％2)考察時間0月、2個月、3個月、6個月3)試驗開始時間020114批為2002年4月3日，011018批為2001年10月18日4)考察項目黃芪注射液性狀、鑒別、pH值、澄明度、黃芪甲甙含量測定；黃芪凍干粉針劑性狀、鑒別、pH值、澄明度、水分、黃芪甲甙含量測定；2.試驗結(jié)果如表2-1和2-2所示，市售的黃芪注射液在本試驗條件下從第2個月取樣已開始出現(xiàn)溶液渾濁、顏色加深等不穩(wěn)定現(xiàn)象，而凍干粉針劑在本試驗條件下很穩(wěn)定。
本發(fā)明可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)；所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液的原有特性；含水量低，同時干燥在真空中進(jìn)行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品長期貯存；所得產(chǎn)品劑量可控，外觀優(yōu)良。該黃芪凍干粉針劑可用于臨床治療冠心病、心肌炎、心衰、腦梗塞等心腦血管病或腎炎、糖尿病慢性并發(fā)癥等疾病。
表2-1樣品加速穩(wěn)定性試驗報告樣品黃芪注射液(批號020714)放置時間 0月 2個月 3個月6個月取樣日期 2002.4.3 2002.6.32002.7.32002.10.3性狀 棕黃色澄明液 棕色，個別出現(xiàn) 棕色，溶液個別 深棕色，均出現(xiàn)體略微渾濁出現(xiàn)淡黃色絮棕色絮狀沉淀狀沉淀鑒別 合格 合格合格合格檢查1)pH 值 7.5 7.3 7.3 7.42)澄明度 合格 不合格 不合格 不合格含量測定 0.10630.1032 0.1005 0.9826(mg/ml)
表2-2樣品加速穩(wěn)定性試驗報告樣品黃芪凍干粉針(批號011018)放置時間 0月 2個月 3個月 6個月取樣日期 2001.10.18 2001.12.18 2002.01.18 2002.04.18性狀 淺棕色粉末，易 淺棕色粉末，易 淺棕色粉末，易 淺棕色粉末，易溶于水 溶于水 溶于水 溶于水鑒別 合格合格合格合格檢查1)pH 值 7.2 7.2 7.3 7.22)澄明度 合格合格合格合格3)水 分 3.4％ 3.0％ 3.2％ 2.9％含量測定 0.168％ 0.169％ 0.166％ 0.169％(mg/ml)
權(quán)利要求
1.一種黃芪凍干粉針劑，其特征在于它由黃芪提取物和凍干支持劑組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃芪凍干粉針劑，其特征在于所述黃芪提取物和凍干支持劑的重量比為1∶1～10∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的黃芪凍干粉針劑，其特征在于所述黃芪提取物和凍干支持劑的重量比優(yōu)選6∶1～3∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃芪凍干粉針劑，其特征在于所述的凍干支持劑為水溶性凍干支持劑。
5.黃芪凍干粉針劑的制備方法，該方法包括以下步驟1)制備黃芪提取物；2)添加凍干支持劑調(diào)節(jié)藥液pH值至4～9，添加適量凍干支持劑；3)除熱原加入0.01～0.5％(W/V)針劑用活性炭，在40℃～100℃保溫5～30分鐘，過濾，加入注射用水調(diào)整藥液濃度；4)凍干將上述樣品于冷凍干燥機(jī)內(nèi)預(yù)凍，于-55～-40℃深凍，同時開啟真空，在5～30小時內(nèi)，將溫度升至-25～-5℃，再用1～10小時，將溫度升至10～60℃，繼續(xù)保持真空1～10小時，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述黃芪提取物可用下述方法制得將黃芪藥材用水溶液或者含水乙醇溶液進(jìn)行提取，醇沉、水沉法精制即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述調(diào)節(jié)藥液pH值的范圍優(yōu)選6.5～7.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的凍干支持劑為水溶性支持劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述水溶性支持劑選自甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、蔗糖、和乳糖中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種黃芪凍干粉針劑及其制備工藝，屬于中藥現(xiàn)代化領(lǐng)域。黃芪凍干粉針劑由黃芪提取物和凍干支持劑組成；其制備方法包括以下步驟1)制備黃芪提取物；2)調(diào)節(jié)藥液pH值至4～9，添加適量凍干支持劑；3)加入0.01～0.5％(W/V)針劑用活性炭，除熱源，加入注射用水調(diào)整藥液濃度；4)將上述樣品預(yù)凍，于－55℃～－40℃深凍，同時開啟真空，在5～30小時內(nèi)，將溫度升至－25℃～－5℃，再用1～10小時，將溫度升至10℃～60℃，繼續(xù)保持真空1～10小時，即得。本發(fā)明的優(yōu)點在于可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)；所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后能迅速溶解而恢復(fù)藥液的原有特性；產(chǎn)品含水量低，不易氧化和水解，有利于產(chǎn)品長期貯存；所得產(chǎn)品劑量可控，外觀優(yōu)良。
文檔編號A61P3/00GK1582984SQ0315358
公開日2005年2月23日 申請日期2003年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月18日
發(fā)明者韓英梅, 王亞靜, 趙娜夏, 趙專友, 孫琳, 韓鋒, 劉鵬, 潘勤 申請人:天津藥物研究院