專利名稱：妥布霉素吸入粉霧劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥配制品及其制備方法，具體地說，是妥布霉素吸入粉霧劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
妥布霉素(Tobramycin)屬氨基糖苷類抗生素，抗菌譜與慶大霉素近似，對大腸埃希菌、產(chǎn)氣桿菌、克雷白桿菌、奇異變形桿菌、某些吲哚陽性變形桿菌、銅綠假單胞菌、某些萘瑟菌、某些無色素沙雷桿菌和志賀菌等革蘭陰性菌有抗菌作用；妥布霉素對銅綠假單胞菌的抗菌作用較慶大霉素強(qiáng)3-5倍，對慶大霉素中度敏感的銅綠假單胞菌對妥布霉素高度敏感。革蘭陽性菌中，金黃色葡萄球菌(包括產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶株)對妥布霉素敏感；鏈球菌(包括化膿性鏈球菌、肺炎球菌、糞鏈球菌等)均對妥布霉素耐藥。厭氧菌(擬桿菌屬)、結(jié)核桿菌、立克次體、病毒和真菌亦對妥布霉素耐藥。
妥布霉素的作用機(jī)制是與細(xì)菌核糖體30S亞單位結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。
妥布霉素口服不吸收，一次肌注后30～90分鐘可達(dá)血藥峰濃度，有效血液濃度約持續(xù)6～8小時，一次肌注妥布霉素1mg/kg和1.5mg/kg，血藥峰濃度分別可達(dá)4μg/ml和4～8μg/ml。一次靜注妥布霉素1.5mg/kg后，血藥濃度即由9.2μg/ml上升到29.8μg/ml，15分鐘后下降至11μg/ml以下。妥布霉素在體內(nèi)主要經(jīng)腎小球?yàn)V過排泄，腎功能正常的病人可在8小時內(nèi)從尿中排出給藥量的84％以上，24小時可排出給藥量的93％以上；腎功能障礙的病人血藥濃度高，持續(xù)時間長。多次給藥后在腎皮質(zhì)內(nèi)積聚，積聚量可為血藥濃度的10～50倍。正常人肌注妥布霉素后，血半衰期為2.1±0.1小時，快速靜注后血半衰期為1.4±0.1小時。妥布霉素血清蛋白結(jié)合率為0～25％。妥布霉素在膽汁和腦脊液中濃度低。
由PathoGenesis公司研制的妥布霉素溶液型噴霧劑(商品名TOBI)已在歐洲、美國、澳大利亞、加拿大、日本等國家或地區(qū)獲專利，TOBI自1998年在美國上市以來，也已被批準(zhǔn)在英國、加拿大、澳大利亞、以色列和阿根廷等國家上市銷售，用于囊性纖維化病人假單胞菌肺部感染。
研究結(jié)果顯示，TOBI是一種特殊的溶液型吸入噴霧劑，通過吸入給藥使妥布霉素進(jìn)入呼吸道。
1.藥代動力學(xué)研究TOBI中含有的妥布霉素是一種極性陽離子分子，不易透過表皮粘膜。由于TOBI特殊的噴霧吸入給藥裝置和生物有效性，使得它用于治療呼吸系統(tǒng)疾病。根據(jù)TOBI的用法，妥布霉素可以在呼吸道有效沉積。
①唾液藥物濃度在首次吸入300mg劑量的TOBI 10分鐘后，妥布霉素在唾液中的平均濃度為1237μg/g(濃度范圍為35～7414μg/g)。妥布霉素在唾液中不蓄積；使用TOBI治療20周后再次吸入TOBI，10分鐘后，妥布霉素在唾液中的平均濃度為1154μg/g(濃度范圍為39～8085μg/g)。觀察到妥布霉素在唾液中的濃度有高的生物差異性。在吸入2小時后，妥布霉素在唾液中的濃度大約降至吸入后10分鐘時的14％。
②血液藥物濃度單劑量吸入TOBI 300mg 1小時后，妥布霉素在囊性纖維變性患者中的平均血藥濃度為0.95μg/ml。20周后再次吸入同樣劑量的TOBI后1小時，平均血藥濃度為1.05μg/ml。
③消除妥布霉素靜脈注射給藥在血液中的消除半衰期約為2小時。無論是靜脈注射給藥還是肌肉注射給藥，妥布霉素在體內(nèi)都有良好的吸收，主要經(jīng)腎小球?yàn)V過排泄。采用TOBI吸入給藥方式妥布霉素不吸收，藥物原形隨咳出的痰液排泄。
2.微生物學(xué)研究妥布霉素屬鏈霉菌氨基糖苷類抗生素。它的作用機(jī)制是與細(xì)菌核糖體亞單位結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，是一種廣譜抗生素，其抗菌譜與慶大霉素近似，對大腸埃希菌、產(chǎn)氣桿菌、克雷白桿菌、奇異變形桿菌、某些吲哚陽性變形桿菌、銅綠假單胞菌、某些萘瑟菌、某些無色素沙雷桿菌和志賀菌等革蘭陽性菌有抗菌作用，妥布霉素對銅綠假單胞菌的抗菌作用較慶大霉素強(qiáng)3-5倍，對慶大霉素中度敏感的銅綠假單胞菌對妥布霉素高度敏感。革蘭氏陽性菌中，金黃色葡萄球菌(包括產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶株)對本品敏感；鏈球菌(包括化膿性鏈球菌、肺炎球菌、糞鏈球菌等)均對妥布霉素耐藥。厭氧菌(擬桿菌屬)、結(jié)核桿菌、立克次體、病毒和真菌亦對妥布霉素耐藥。妥布霉素的殺菌濃度等于或稍大于抑菌濃度。
3.敏感性試驗(yàn)研究來自于囊性纖維變性患者的痰液樣本中可能有多種形態(tài)的銅綠假單胞菌屬，妥布霉素對這些不同的銅綠假單胞菌屬細(xì)菌的體外抗菌濃度也不相同。應(yīng)用TOBI治療6周的多中心雙盲安慰劑對照臨床研究結(jié)果顯示，對大多數(shù)分離的銅綠假單胞菌屬細(xì)菌的抗菌活性無明顯差異，但是不同患者其MICs不同。這份臨床研究報告沒有明確說明對于治療銅綠假單胞菌屬細(xì)菌引起的囊性纖維變性的療效。關(guān)于TOBI對痰液中銅綠假單胞菌屬細(xì)菌的MIC值請詳見“臨床研究”項。
體外抗菌試驗(yàn)是采用非腸道給藥方法觀察妥布霉素對囊性纖維變性患者中分離的銅綠假單胞菌屬細(xì)菌的敏感性。如果敏感性顯著降低，則此結(jié)果應(yīng)當(dāng)記錄臨床研究報告中。
妥布霉素非腸道給藥抗菌敏感濃度不適用于TOBI噴霧給藥方式。體外抗菌試驗(yàn)結(jié)果與TOBI臨床治療效果沒有必然聯(lián)系。
4.致癌試驗(yàn)研究大鼠吸入給藥2年考察研究，結(jié)果未見TOBI具有潛在的致癌作用。
5.遺傳毒性試驗(yàn)研究用體內(nèi)外試驗(yàn)評價TOBI的遺傳毒性。Ames細(xì)菌突變試驗(yàn)，5種菌株在代謝和非代謝系統(tǒng)中的回復(fù)突變試驗(yàn)呈陰性，小鼠淋巴瘤誘變試驗(yàn)、染色體畸變試驗(yàn)、中國倉鼠染色體畸變試驗(yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
6.生殖毒性試驗(yàn)研究雄性或雌性大鼠皮下給予妥布霉素劑量達(dá)100mg/kg時未見對交配行為和生殖能力產(chǎn)生影響。
7.致畸試驗(yàn)研究研究結(jié)果表明TOBI沒有生殖毒性。大鼠或家兔皮下注射妥布霉素100mg/kg/天或20mg/kg/天均未見致畸作用。每天給予孕兔妥布霉素劑量超過40mg/kg時產(chǎn)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)而且出現(xiàn)胎兒畸形。
8.臨床研究研究采用多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照，以評價間歇性吸入TOBI治療肺囊性纖維化的療效和安全性。小于6歲的患者、肝酐≥2mg/dl的患者等不納入病例范圍。所有納入病例FEV1值在25％～75％范圍之內(nèi)。663例病人進(jìn)行篩選，其中520例符合研究標(biāo)準(zhǔn)。TOBI治療組258例病人間歇性吸入藥物每次300mg，每日2次，262例病人同樣吸入安慰劑(每次為1.25mg氯化鈉)，共3個療程，每個療程28天。
研究結(jié)果顯示，兩組病人的基礎(chǔ)資料無顯著差異。治療組每克痰液中綠膿桿菌對數(shù)平均值為7.6±1.2CFU，安慰劑組為7.3±1.6CFU。治療組一秒鐘用力呼吸量(FEV1)在治療的頭2周有明顯改善，且在以后的治療或間歇期(停藥階段)這一改善同樣維持著。20周時，治療組病人的FEV1平均增加了10％，而安慰劑組下降了2％(P＜0.01)。此外，治療組的用力肺活量(FVC)較基礎(chǔ)值平均增加了8％，而安慰劑組的FVC則較基礎(chǔ)值下降了1％。研究結(jié)果還顯示，無論在3個療程的治療期間還是在間歇期，治療組痰液標(biāo)本中的綠膿桿菌數(shù)量均顯著減少。這種治療作用在用藥的頭2個療程中效果最為明顯。第2、4和12周時，每克痰標(biāo)本中綠膿桿菌濃度對數(shù)值平均減少了2.2、1.9和1.8CF；20周時平均減少了0.8CFU，而安慰劑組卻增加了0.3CFU(P＜0.01)。與安慰劑組比較，治療組中有26％(2％～43％)和36％(17％～51％)病人于治療后無需住院治療或靜注抗生素治療。結(jié)果還提示，TOBI吸入給藥未見耳毒性或腎毒性發(fā)生，亦未見妥布霉素在痰液中蓄積。
研究結(jié)果表明，TOBI治療組病人住院治療的平均時間為5.1天～8.1天，而安慰組病人的平均住院治療時間為9.6天～14.1天。在為期6個月的治療期間，有40％的TOBI組病人和53％的安慰劑組病人需要使用其他抗生素治療。
TOBI體外抗菌試驗(yàn)結(jié)果與臨床治療效果之間的關(guān)系尚不清楚。從4例病人中分離的鏈球菌，TOBI的MIC為≥128μg/ml，但臨床研究未見患者的FEV1明顯改善，痰液中細(xì)菌濃度也未見明顯減少。
在為期6個月的臨床研究中，使用TOBI治療對于大多數(shù)鏈球菌屬細(xì)菌的敏感性沒有影響。但有一些分離的鏈球菌屬細(xì)菌對妥布霉素的MICS增高，在研究開始時，分離出鏈球菌對妥布霉素的MIC≥16μg/ml的病人為13％，而在6個月研究結(jié)束后這個比例升至23％。
24周的研究結(jié)果表明，間歇性吸入妥布霉素(TOBI)治療肺囊性纖維化的耐受性良好，未見明顯不良反應(yīng)，且用藥后肺功能改善，痰液中綠膿桿菌減少，住院率亦隨之降低。其給藥劑量與年齡和體重?zé)o關(guān)。
TOBI雖然顯示了良好的臨床治療效果，但其吸入噴霧給藥裝置構(gòu)造復(fù)雜，裝配不易，每次給藥須手持吸入噴霧器約吸15分鐘，貯存條件為2～8℃，貯藏有效期短，貯存和包裝條件要求高，攜帶和使用不方便，給藥的協(xié)同配合困難，依從性差，特別不適合兒童、臥床病人、老年人以及伴有呼吸困難癥狀和行為障礙的患者使用，使藥物的治療作用受到限制。
本發(fā)明通過制成妥布霉素吸入粉霧劑克服了妥布霉素溶液型吸入噴霧劑的不足，它不但裝置簡單，患者主動吸入藥粉，無給藥協(xié)同配合困難，藥物有效部位沉積量高，采用普通包裝在常規(guī)條件下貯存24個月質(zhì)量穩(wěn)定，而且攜帶和給藥方便，無拋射劑氟里昂，可避免對大氣環(huán)境的污染和呼吸道刺激，不含防腐劑，對病變粘膜無刺激性，無胃腸降解作用，無肝臟首過效應(yīng)和耳、腎毒性，毒副作用小，安全性好，特別適合兒童、臥床病人、老年人以及伴有呼吸困難癥狀和行為障礙的患者使用。

發(fā)明內(nèi)容
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案將妥布霉素超微粉與可藥用的載體微粉均勻混合的干粉組合物形式以單劑量的形式置于干粉吸入裝置的明膠或塑料膠囊內(nèi)或泡罩內(nèi)或者以儲庫的形式包含在多劑量干粉吸入裝置中供吸入給藥的藥物輸送技術(shù)和制劑工藝技術(shù)。
本發(fā)明干粉組合物中的妥布霉素超微粉與可藥用載體微粉的重量比為0.1∶1至10∶1。
本發(fā)明的可吸入形式是干粉組合物，其活性成分是妥布霉素，化學(xué)名稱為D-3-氨基-3-脫氧-α-O-葡吡喃糖基-(1→6)-O-[2，6-二氨基-2，3，6-三脫氧-α-D-核-己吡喃糖基-(1→4)]-2-脫氧-D-鏈霉胺。分子式為C18H37N5O9，分子量為467.52，結(jié)構(gòu)式為 本發(fā)明干粉組合物中妥布霉素可以具有最大約10μm的平均粒徑，例如0.1μm至5μm，優(yōu)選1μm至5μm。
本發(fā)明干粉組合物中的載體優(yōu)選可藥用的并且已知可用作干粉吸入組合物的載體的物質(zhì)，例如乳糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、山梨醇、麥芽糖醇和氨基酸等。
干粉組合物中的可藥用載體通常具有最高200μm的最大粒徑，優(yōu)選最高150μm粒徑，并且通常具有10μm至100μm粒徑，優(yōu)選30μm至80μm的平均粒徑。
研究結(jié)果表明，本發(fā)明可使90％以上的吸入藥物直接分布到肺部，在肺部的藥物沉積量超過10％，使肺部病灶表面的藥物濃度迅速達(dá)到高峰，迅速在肺部形成有效抑菌藥物濃度而發(fā)揮治療作用。
下面經(jīng)過檢測說明本發(fā)明的有益效果檢測指標(biāo)及方法1.干粉組合物的粒徑檢測取本發(fā)明干粉組合物，用少量無水乙醇調(diào)勻，涂于載玻片上，加蓋玻片，置電鏡下檢測。
2.干粉組合物流動性檢測干粉組合物的流動性以休止角表示，測定方法采用固定漏斗法，即將漏斗固定在適宜高度(H)，將本發(fā)明干粉組合物置漏斗中，自然漏下成堆，直到圓錐體的尖端將要接觸到漏斗的出口為止，然后測出圓錐底面的半徑r，休止角＝arctg(H/r)。
3.干粉組合物吸濕性檢測精密稱取本發(fā)明干粉組合物各3份，置于20℃、相對濕度分別為92.5％的密閉容器中24小時后檢測相對增重。
4.排空率檢測取樣品，照排空率測定法(中國藥典2000年版二部附錄IL)檢查，每粒的排空率應(yīng)不低于90％。
5.有效部位藥物沉積量檢測照有效部位藥物量測定法(中國藥典2000年版二部附錄XH)檢查，以流動相為接受液。取樣品，置吸入裝置內(nèi)，用手指撳壓裝置兩側(cè)按鈕，將膠囊兩端刺破，開啟真空泵；吸入裝置經(jīng)適宜橡膠接口與模擬喉部呈水平緊密相接，10秒鐘后取下吸入器，重新安置1粒膠囊。如此共抽吸10粒膠囊，關(guān)閉泵，拆除裝置。用空白接受液清洗導(dǎo)入下部錐形瓶的導(dǎo)管內(nèi)、外壁及墊片凸出物的表面，洗液與下層接受液合并，定容至50ml量瓶中，搖勻，過濾(濾膜為0.45μm)，取濾液，照中國藥典2000年版二部妥部霉素含量測定項下的方法測定，并計算含量，所得結(jié)果除以10，并與標(biāo)示含量相比，即為有效部位的藥物沉積量。藥物沉積量應(yīng)不少于標(biāo)示量的10％。
6.干粉組合物對呼吸道粘膜刺激性檢測①單次給藥呼吸道粘膜刺激性試驗(yàn)取實(shí)驗(yàn)兔10只，體重為2.1-2.8Kg，試驗(yàn)時將本發(fā)明干粉組合物噴入動物口腔及咽部，每只兔噴2mg，使受試物與其粘膜接觸至少4小時，然后于24小時處死動物，取出局部粘膜組織，觀察有無充血，紅腫等現(xiàn)象。
②重復(fù)多次給藥呼吸道粘膜刺激性試驗(yàn)取實(shí)驗(yàn)兔10只，體重為2.1-2.8Kg，試驗(yàn)時將本發(fā)明干粉組合物噴入動物口腔及咽部，每日一次，每次每兔噴2mg，連續(xù)七天，使受試物與其粘膜接觸至少4小時，末次給藥后24小時處死動物，取出局部粘膜組織，觀察有無充血，紅腫等現(xiàn)象。
7.干粉組合物過敏性試驗(yàn)于給藥前24小時背部兩側(cè)去毛，去毛區(qū)每側(cè)約為3×3cm，用溫水擦干凈供試驗(yàn)用，去毛時不要損傷皮膚。致敏接觸本發(fā)明干粉組合物(0.2g)、陽性對照物0.1％2，4-二硝基氯苯(0.2ml)、藥物載體(0.2g)分別均勻涂抹豚鼠一側(cè)去毛皮膚上，用一層油紙及兩層紗布覆蓋，再用無刺激性膠布封閉固定或敷裹，使供試品與皮膚能很好地接觸6小時，隔日致敏一次，共3次。激發(fā)致敏于末次接觸后第14天，在背部一側(cè)去毛皮膚上均勻涂抹受試藥物(0.1g)、陽性對照物(0.1ml)、藥物載體(0.1g)，6小時后除去供試品，立即觀察，并于給藥后24、48、72小時再觀察有無過敏反應(yīng)的情況，劃分反應(yīng)級數(shù)。
8.穩(wěn)定性試驗(yàn)①光照試驗(yàn)取樣品，置于表面皿上，在照度為4500LX的條件下照射10天，考察樣品的性狀、排空率、有效部位沉積量和含量的變化。
②高溫試驗(yàn)取樣品，置于表面皿上，在60℃條件下放置10天，考察樣品的性狀、排空率、有效部位沉積量和含量的變化。
③高濕試驗(yàn)取樣品，置于表面皿上，在相對濕度75％的條件下放置10天，考察樣品的性狀、排空率、有效部位沉積量和含量變化。
④加速試驗(yàn)取按模擬上市包裝的樣品，在溫度為40℃、相對濕度為75％的條件下放置6個月，考察樣品的性狀、排空率、有效部位沉積量和含量的變化。
⑤長期試驗(yàn)取按模擬上市包裝的樣品，在溫度為25℃、相對濕度為60％的條件下放置24個月，考察樣品的性狀、排空率、有效部位沉積量和含量的變化。
檢測結(jié)果一、實(shí)例1樣品檢測結(jié)果1.干粉組合物的粒徑妥布霉素的粒徑為2.69μm±0.87μm。載體乳糖的最大粒徑為95μm，平均粒徑為30μm至60μm。
2.干粉組合物的流動性休止角為65°。
3.干粉組合物的吸濕性相對增重3.5％。
4.排空率99.5％。
5.有效部位藥物沉積量35.4％。
6.干粉組合物對呼吸道粘膜的刺激性未見明顯刺激作用。
7.干粉組合物過敏性試驗(yàn)未見明顯過敏反應(yīng)。
8.穩(wěn)定性試驗(yàn)除高濕條件下質(zhì)量發(fā)生變化外，其它各種條件下質(zhì)量穩(wěn)定。
二、實(shí)例2樣品檢測結(jié)果1.干粉組合物的粒徑妥布霉素的粒徑為2.32μm±0.65μm。載體甘氨酸的最大粒徑為115μm，平均粒徑為40μm至75μm。
2.干粉組合物的流動性休止角為59°。
3.干粉組合物的吸濕性相對增重4.8％。
4.排空率99.2％。
5.有效部位藥物沉積量32.6％。
6.干粉組合物對呼吸道粘膜的刺激性未見明顯刺激作用。
7.干粉組合物過敏性試驗(yàn)未見明顯過敏反應(yīng)。
8.穩(wěn)定性試驗(yàn)除高濕條件下質(zhì)量發(fā)生變化外，其它各種條件下質(zhì)量穩(wěn)定。
三、實(shí)例3樣品檢測結(jié)果1.干粉組合物的粒徑妥布霉素的粒徑為3.01μm±0.93μm。載體甘露醇的最大粒徑為105μm，平均粒徑為35μm至75μm。
2.干粉組合物的流動性休止角為62°。
3.干粉組合物的吸濕性相對增重5.2％。
4.排空率98.9％。
5.有效部位藥物沉積量38.4％。
6.干粉組合物對呼吸道粘膜的刺激性未見明顯刺激作用。
7.干粉組合物過敏試驗(yàn)未見明顯過敏反應(yīng)。
8.穩(wěn)定性試驗(yàn)除高濕條件下質(zhì)量發(fā)生變化外，其它各種條件下質(zhì)量穩(wěn)定。
四、實(shí)例4樣品檢測結(jié)果1.干粉組合物的粒徑妥布霉素的粒徑為2.12μm±1.41μm。載體乳糖的最大粒徑為100μm，平均粒徑為40μm至80μm。
2.干粉組合物的流動性休止角為60°。
3.干粉組合物的吸濕性相對增重4.1％。
4.排空率99.0％。
5.有效部位藥物沉積量32.1％。
6.干粉組合物對呼吸道粘膜的刺激性未見明顯刺激作用。
7.干粉組合物過敏性試驗(yàn)未見明顯過敏反應(yīng)。
8.穩(wěn)定性試驗(yàn)除高濕條件下質(zhì)量發(fā)生變化外，其它各種條件下質(zhì)量穩(wěn)定。
五、實(shí)例5樣品檢測結(jié)果1.干粉組合物的粒徑妥布霉素的粒徑為3.27μm±0.98μm。載體甘氨酸的最大粒徑為125μm，平均粒徑為30μm至75μm。
2.干粉組合物的流動性休止角為53°。
3.干粉組合物的吸濕性相對增重4.3％。
4.排空率99.6％。
5.有效部位藥物沉積量33.1％。
6.干粉組合物對呼吸道粘膜的刺激性未見明顯刺激作用。
7.干粉組合物過敏性試驗(yàn)未見明顯過敏反應(yīng)。
8.穩(wěn)定性試驗(yàn)除高濕條件下質(zhì)量發(fā)生變化外，其它各種條件下質(zhì)量穩(wěn)定。
六、實(shí)例6樣品檢測結(jié)果1.干粉組合物的粒徑妥布霉素的粒徑為2.67μm±1.01μm。載體甘露醇的最大粒徑為135μm，平均粒徑為50μm至80μm。
2.干粉組合物的流動性休止角為56°。
3.干粉組合物的吸濕性相對增重4.9％。
4.排空率98.7％。
5.有效部位藥物沉積量29.6％。
6.干粉組合物對呼吸道粘膜的刺激性未見明顯刺激作用。
7.干粉組合物過敏性試驗(yàn)未見明顯過敏反應(yīng)。
8.穩(wěn)定性試驗(yàn)除高濕條件下質(zhì)量發(fā)生變化外，其它各種條件下質(zhì)量穩(wěn)定。以上檢測結(jié)果表明，本發(fā)明具有靶向、高效、速效、安全、穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
一、實(shí)例1妥布霉素 75g乳糖 25g灌裝成 1000粒膠囊二、實(shí)例2妥布霉素 75g甘氨酸 25g灌裝成 1000粒膠囊三、實(shí)例3利巴韋林 75g甘露醇 25g灌裝成 1000粒膠囊四、實(shí)例4妥布霉素 25g乳糖 10g灌裝成 1000粒膠囊五、實(shí)例5妥布霉素 25g甘氨酸 10g灌裝成 1000粒膠囊六、實(shí)例6利巴韋林 25g甘露醇 10g灌裝成 1000粒膠囊上述實(shí)例中吸入粉霧劑的制備方法取經(jīng)超微粉碎得到的粒徑為1μm至5μm妥布霉素超微粉與經(jīng)粉碎得到的最大粒徑小于200μm藥用載體微粉用等量遞增法混勻得干粉組合物，填充入明膠膠囊，經(jīng)專用干粉吸入裝置吸入給藥。
權(quán)利要求
1.妥布霉素吸入粉霧劑及其制備方法，其特征在于將妥布霉素超微粉與可藥用的載體微粉均勻混合的干粉組合物形式以單劑量的形式置于干粉吸入裝置的明膠或塑料膠囊內(nèi)或泡罩內(nèi)或者以儲庫的形式包含在多劑量干粉吸入裝置中供吸入給藥的藥物輸送技術(shù)和制劑工藝技術(shù)。
2.權(quán)利要求1所述的干粉組合物中的妥布霉素超微粉與可藥用載體微粉的重量比為0.1∶1至10∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的妥布霉素吸入粉霧劑及其制備方法，其特征在于可吸入形式是干粉組合物，其活性成分是妥布霉素，分子式為C18H37N5O9，分子量為467.52，結(jié)構(gòu)式為
4.權(quán)利要求3所述的干粉組合物中的妥布霉素可以具有最大約10μm的平均粒徑，例如0.1μm至5μm，優(yōu)選1μm至5μm。
5.權(quán)利要求1所述的干粉組合物中的載體優(yōu)選可藥用的并且已知可用作干粉吸入組合物的載體的物質(zhì)，例如乳糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、山梨醇、麥芽糖醇和氨基酸等。
6.權(quán)利要求5所述的干粉組合物中的載體通常具有最高200μm的最大粒徑，優(yōu)選最高150μm粒徑，并且通常具有10μm至100μm粒徑，優(yōu)選30μm至80μm的平均粒徑。
全文摘要
本發(fā)明涉及妥布霉素超微粉與可藥用載體微粉均勻混合的干粉組合物以單劑量形式置于干粉吸入裝置的明膠或塑料膠囊或泡罩內(nèi)或者以儲庫形式包含在多劑量干粉吸入裝置中供吸入給藥的藥物輸送技術(shù)和制劑工藝技術(shù)，用于囊性纖維化病人假單胞菌肺部感染。與妥布霉素溶液型吸入噴霧劑相比，本發(fā)明具有包裝和貯存條件要求低，質(zhì)量穩(wěn)定，使用攜帶方便，患者主動吸入藥粉，無給藥協(xié)同配合困難，特別適合兒童、臥床病人、老年人以及伴有呼吸困難癥狀和行為障礙的患者使用，依從性好，安全有效的特點(diǎn)。
文檔編號A61K31/7036GK1493297SQ0315906
公開日2004年5月5日 申請日期2003年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月13日
發(fā)明者錢進(jìn), 許軍, 彭紅, 李平, 朱丹, 劉孝樂, 錢 進(jìn) 申請人:南昌弘益科技有限公司