去甲斑蝥素單酯鹽衍生物及其抗腫瘤應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種去甲斑蝥素單酯鹽衍生物，其結(jié)構(gòu)式如式4所示，其中，R選自C1-C3的烷基或芐基；M選自正一價(jià)或正二價(jià)陽離子?；钚詼y試證明，本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成得到的去甲斑蝥素單酯鹽衍生物4對于肝癌、胃癌、結(jié)腸癌及結(jié)腸癌四種腫瘤具有良好的抑制活性，可望應(yīng)用于制備上述四種抗腫瘤藥物。
【專利說明】
去甲斑蝥素單酯鹽衍生物及其抗腫瘤應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于新藥設(shè)計(jì)與合成領(lǐng)域，具體涉及一類新型去甲斑蝥素單酯鹽衍生物及 其抗腫瘤應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 斑蝥，也寫作斑蟊，俗稱班苗、西班牙蒼蠅等，在我國現(xiàn)存最早的中藥學(xué)專著《本草 綱目》、《神農(nóng)本草經(jīng)》等中都曾有記載。斑蝥是芫菁科昆蟲南方大斑蟊或黃黑小斑蟊的干燥 體，屬鞘翅目芫菁科昆蟲，是我國最早發(fā)現(xiàn)的具有抗癌作用的藥材之一。斑蝥性辛，熱，具有 很強(qiáng)的腎毒性，同時(shí)具有破血逐瘀、去除淤積，消腫以及攻毒蝕瘡的功效，臨床常用于惡瘡， 頑癬，狂犬病及癌癥腫痛等的治療。
[0003] 而后的研究表明，斑蝥的體內(nèi)含有一種倍半萜類衍生物，稱之為斑蝥素 (cantharidin，Ci〇Hi2〇4)，具有較高的抗癌活性，具有非常高的藥用價(jià)值。斑蜜素為無色結(jié) 晶，不溶于冷水，微溶于熱水，溶于丙酮和氯仿。斑蝥素主要存在于多種昆蟲中，能使人體皮 膚起皰，斑蝥素及其衍生物抗腫瘤的機(jī)制主要是抑制蛋白質(zhì)與酸的合成，增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤 細(xì)胞的殺傷力而達(dá)到治療目的。斑蝥素及其類似物對肝癌，卵巢癌，食道癌等有良好的療 效，它是通過改變蛋白質(zhì)的活性，抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，引起細(xì)胞周期阻滯，抑制腫瘤生長，從而 使得其死亡。其抗腫瘤的機(jī)制為通過減少癌細(xì)胞對氨基酸的攝取，抑制蛋白質(zhì)的合成，刺激 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、多形核細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素，從而提高機(jī)體免疫力，同時(shí)殺傷腫瘤細(xì) 胞而達(dá)到治療目的，與其他的抗腫瘤藥物相比，斑蝥素及其衍生物有許多優(yōu)點(diǎn):其在抑制腫 瘤的同時(shí)，不僅沒有免疫抑制的副作用，還能提升機(jī)體白細(xì)胞等。
[0004] 但斑蝥素對泌尿系統(tǒng)和腸胃系統(tǒng)有較大的毒副作用，斑蝥素既是抗腫瘤的活性成 分，同時(shí)也是毒性的主要成分。對其進(jìn)行恰當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾，會(huì)在保留其抗腫瘤活性的基礎(chǔ) 上，大大減低對機(jī)體的毒副作用，以去甲斑蝥素衍生物的合成為例。去甲斑蝥素不但保留了 其較強(qiáng)的抗腫瘤活性和升高白細(xì)胞的作用，還消除了其對泌尿系統(tǒng)的副作用，后來，以去甲 斑蝥素為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造成為了研究的熱點(diǎn)。這種優(yōu)勢在抗腫瘤藥物中還是少見 的，所以引起了廣泛的關(guān)注，陸續(xù)合成了許多減少其毒副作用但同時(shí)又保留其活性的同類 藥物，開發(fā)更新高效低毒的衍生物是一個(gè)很好的研究方向。
[0005] 對斑蝥素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾后用于治療癌癥的衍生物近年來陸續(xù)的出現(xiàn)，并開始運(yùn)用 于臨床治療。如去甲斑蝥素，它比斑蝥素少了兩個(gè)甲基，其毒性明顯減低，而治療作用卻優(yōu) 于斑蟊素。
[0006] 目前，斑蝥素和去甲斑蝥素都已經(jīng)應(yīng)用在臨床中，這兩個(gè)藥物都各具有臨床特點(diǎn)， 但不足之處是:這兩個(gè)藥物的水溶性都較差，生物利用度不高。從化學(xué)結(jié)構(gòu)中看出，斑蝥素 和去甲斑蝥素的結(jié)構(gòu)中均包含了分子內(nèi)酸酐結(jié)構(gòu)。而斑蝥酸即斑蝥素化合物的酸酐水解后 得到的二元羧酸化合物;斑蝥酸還未被開發(fā)成為藥物，僅僅是報(bào)道了其結(jié)構(gòu)式。
[0007]
[0008] 此外，臨床上處妍％ /斑蝥索鋼，去甲斑蝥索鋼，甲基斑蝥胺等，這些結(jié)構(gòu)改造均 將斑蝥素及去甲斑蝥素的內(nèi)酸酐環(huán)打開，以開環(huán)方式存在，從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看;對應(yīng)的開環(huán)化 合物其相應(yīng)的溶解度較大，其體內(nèi)生物利用度也高。對斑蝥素的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，尋找高效低 毒的斑蝥素抗腫瘤藥物，具有重要的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值和廣泛的市場前景。申請?zhí)枮?21^201410163619.4、21^201410163711.0、21^01410163705.5的中國專利公開了制備去甲基 斑蝥素酸鹽的方法，迄今，尚未有報(bào)道設(shè)計(jì)并合成開環(huán)的去甲斑蝥素單酯鹽衍生物結(jié)構(gòu)及 合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種新型去甲斑蝥素單酯鹽衍生 物、其合成方法及其抗腫瘤應(yīng)用。
[0010] 為了實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：
[0011] -方面，本發(fā)明提供了一種新型的去甲斑蝥素單酯鹽衍生物，其結(jié)構(gòu)式如式4所 示，
[0012]
[0013] 其中，R選自C1-C3的烷基或芐基等;Μ選自正一價(jià)或二價(jià)陽離子。
[0014] 本發(fā)明的常規(guī)技術(shù)人員清楚，在羧酸與金屬氫氧化物Μ0Η的酸堿成鹽反應(yīng)后，得到 相應(yīng)羧酸鹽的結(jié)構(gòu)中，羧酸酸根離子與金屬陽離子的正負(fù)電荷需要配平。因此，非常清楚， 當(dāng)Μ為正一價(jià)陽離子及正二價(jià)陽離子時(shí)，金屬氫氧化物的結(jié)構(gòu)分別為Μ0Η或Μ(0Η)2,而當(dāng)Μ為 正一價(jià)陽離子及正二價(jià)陽離子時(shí)，在本發(fā)明的式4所示的去甲斑蝥素單酯鹽衍生物結(jié)構(gòu)中， 所述去甲斑蝥素單酯鹽衍生物具有以下的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)：
[0015]
[0016] 優(yōu)選的，結(jié)構(gòu)式如式4所示的去甲斑蝥素單酯鹽衍生物，R選自甲基、乙基、丙基或 芐基等，Μ選自鈉 Na、鉀Κ、鎂Mg或鋇Ba離子等。
[0017]更優(yōu)選的，結(jié)構(gòu)式如式4所示的去甲斑蝥素單酯鹽衍生物，包括但不限于，以下結(jié) 構(gòu)式：
[0018]
[0019]另一方面，本發(fā)明提供了如上所述的去甲斑蝥素單酯鹽衍生物4的合成方法，包括 以下步驟:去甲斑蝥素單酯單酸3與相應(yīng)的金屬氫氧化物[Μ0Η或Μ(0Η)2]反應(yīng)得到;合成路 線為：
[0020；
[0021 ]上述合成路線中，式3所示化合物結(jié)構(gòu)中相應(yīng)R基團(tuán)的選取，以及金屬氫氧化物Μ0Η 中的Μ選取與上述相同式4相應(yīng)的基團(tuán)選取一致。
[0022] 優(yōu)選的，上述本發(fā)明提供的新型去甲斑蝥素單酯鹽衍生物中，其結(jié)構(gòu)式中，R選自 甲基或乙基。
[0023] 優(yōu)選的，上述本發(fā)明提供的新型去甲斑蝥素單酯鹽衍生物中，其結(jié)構(gòu)式中，Μ選自Μ 選自鈉 Na、鉀Κ、鎂Mg或鋇Ba離子;更優(yōu)選的，Μ選自Μ選自鈉、鉀或鎂Mg離子。
[0024] 上述合成路線一中，化合物3的制備采用以下的合成方法，包括以下步驟：1)、順丁 烯二酸酐與呋喃經(jīng)環(huán)合加成反應(yīng)得到5-烯去甲斑蝥素1，2)、5_烯去甲斑蝥素1在有機(jī)溶劑 中在催化劑存在下加氫還原得到去甲斑蝥素2,3)、去甲斑蝥素2與相應(yīng)的醇(R0H)反應(yīng)得到 去甲斑蝥素單酸單酯衍生物3;合成路線為：
[0025]
[0026] 上述合成路線二中，所述步驟1)的催化劑選自Pd/C，Pd(0H)2/C，Pt/C或Raney Ni 等氫化催化劑;所述步驟1)的催化劑優(yōu)選Pd/c或Pd(0H)2/C。
[0027] 上述合成路線二中，所述步驟2)的醇R0H選自選自C1-C3的烷基或芐基;更優(yōu)選為 甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、芐醇。
[0028]在上述合成路線二中，有機(jī)溶劑可以依據(jù)反應(yīng)對溫度、溶劑極性的需求，從N，N_二 甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃或乙醚中選擇。例如，所述步驟2) 的采用的反應(yīng)溶劑為醚類溶劑、鹵代烴或醇類溶劑，例如：乙醚、丙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、 氯仿、甲醇或乙醇等。所述步驟3)中采用的反應(yīng)溶劑可以為相應(yīng)的醇溶劑或者是鹵代烴溶 劑，例如:二氯甲烷、氯仿等。
[0029] 活性測試證明，本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成得到的去甲斑蝥素單酯鹽衍生物4對肝癌、胃 癌、結(jié)腸癌及胰腺癌四種腫瘤細(xì)胞具有良好的抑制活性。因此，本發(fā)明的第三方面提供了去 甲斑蝥素單酯鹽衍生物4用于制備抗肝癌、胃癌、結(jié)腸癌及胰腺癌四種腫瘤的藥物中的用 途。
[0030] 術(shù)語
[0031]本文中的縮寫具有以下含義:小時(shí)縮寫為h，分鐘縮寫為min;四氫呋喃縮寫為THF， N，N-二甲基甲酰胺縮寫為DMF、二甲基亞砜縮寫為DMS0;在合成實(shí)施例中Μ代表mol/L。
【具體實(shí)施方式】
[0032]以下將通過具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。 在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可在權(quán)利要求范圍內(nèi)對制備方法和使用儀 器作出改進(jìn)，這些改進(jìn)也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附 權(quán)利要求為準(zhǔn)。
[0033]本發(fā)明中使用的呋喃，順丁烯二酸酐，呋喃，四氫呋喃，二氯甲烷等反應(yīng)試劑及有 機(jī)溶劑均來自上海國藥集團(tuán)。除特別說明外，所用試劑均為化學(xué)純。
[0034]合成路線為：
[0035]
[0036] 上述合成路線的各步驟反應(yīng)，可以用色譜法、液質(zhì)連用譜來監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。色譜法 中，可適用薄層色譜TLC還可用氣相色譜法或液相色譜法如HPLC代替等。
[0037]實(shí)施例1.5-烯去甲斑蝥素1的制備
[0038] 從試劑瓶中取出一定量的順丁烯二酸酐，置于干燥的研體中研細(xì)，再用電子天平 稱取研細(xì)的順丁烯二酸酐12.021g，置于干燥的三口燒瓶中，塞上塞子，再加乙醚攪拌，在乙 醚量為90mL時(shí)順丁烯二酸酐完全溶解。待順丁烯二酸酐完全溶解后，用滴液漏斗緩慢加入 13mL呋喃，用時(shí)13min?？刂茰囟仍?8 °C開始反應(yīng)。反應(yīng)lh后溶液出現(xiàn)白色固體，且時(shí)間越長 白色固體越多。反應(yīng)至24h后抽濾，得白色固體的化合物1，即5-烯去甲斑蝥素。干燥稱重為 17.46g，收率85.8%。熔點(diǎn)：122~123°C，比移值Rf :0.52(展開劑為石油醚：乙酸乙酯=3: l);lHNMR(CDC13):S:3.18(s，2H)，5.47(s，2H)，6.58(s，2H)。
[0039] 實(shí)施例2.去甲斑蝥素2的制備
[0040] 取5-烯去甲斑蝥素1 (1.09g)于施蘭克瓶中，加入20ml四氫呋喃使其溶解，加入 llOmg鈀碳，真空除去燒瓶中空氣后通入氫氣，25°C下攪拌使其反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后抽濾除去 鈀碳，將所得濾液旋蒸，干燥，即得去甲斑蝥素（72.2 % )，白色固體794.311^。1!1匪1?(0150-d6):S:4.85(s，2H)，3.34(d，J = 20Hz，2H)，1.65(d，J = 8Hz，4H)<a3CMffi(DMS0-d6):S: 173·35,80·08,51·14,40·35,40·14,39·93,39·72,27·90。
[0041]實(shí)施例3.去甲斑蝥素單酸乙酯(3，R = Et)的合成：
[0042] 取去甲斑蝥素2 672mg于燒瓶中，加入30ml無水乙醇使其溶解，80°C加熱回流，4.5 小時(shí)后反應(yīng)完全，旋蒸，以乙酸乙酯為洗脫液過硅膠柱，點(diǎn)板，收集顯色的樣品旋蒸，干燥， 即得去甲斑蝥素單酸乙酯（87%)，白色固體747.2mg<aHNMR(CDC13)J:4.91(d，J = 24Hz， 2H)，4.11(d，J = 8Hz，2H)，2.99(q，J=12Hz，3H)，1.81(t，J = 4Hz，2H)，1.52(d，J = 8Hz，2H)， 1.21(^ = 8取，3!1)。13(：匪1?(〇)(：13):3:176.45，170.87,78.59,78.29,77.03,76.71， 61.16,52.27,28.97,13.94.
[0043] 實(shí)施例4.去甲斑蝥素單酸甲酯(3，R=Me)的合成：
[0044] 稱取去甲斑蜜素2 503.6mg(3mmol)，溶于5ml甲醇中，加熱到80°C~85°C，冷卻回 流，反應(yīng)3.5h后放置冰箱中冷卻12h，析出無色固體，抽濾，得到去甲斑蝥素單酸甲酯產(chǎn)物 145.2mg(0.725mmol)，產(chǎn)率24.2% .lHNMR(DMS0-d6):S:12.22(s，lH)，4.66(s，2H)，3.49(s， 3H),2.98(s,2H),1.50(m,4H).13CNMR(DMS0-d6)：δ：172.72,172.04,78.26,77.93,52.38, 51.63,51.30,28.96,28.89.
[0045] 實(shí)施例5.去甲斑蝥素甲酯鈉鹽的合成
[0046]
[0047] 取去甲斑蜜素單酸甲酯50〇11^(09!11205,2.5〇1111]1〇1)，溶于1〇1111甲醇中，加入氫氧化 鈉105mg(2.63mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，以甲醇為洗脫液過硅膠 柱，點(diǎn)板，收集顯色樣品，旋蒸干燥，得到固體產(chǎn)物343.7g( 1.55mmol)，產(chǎn)率為62.0% . 1HNMR (D20)，：S:4.65(t，J = 8Hz，2H)，3.45(s，3H)，2.85(dd，J=12Hz，8Hz，2H)，1.48(dd，J = 4Hz， 4Hz，4H)·13C匪R(D20):δ:178·66，175·39,79·33,78·25,55·23,52·00,51·75,28·22， 28.00.
[0048]實(shí)施例6.去甲斑蝥素甲酯鉀鹽的合成
[0049]
[0050] 取去甲斑蜜素單酸甲酯500mg(2.50mmol)，溶于10ml甲醇中，加入氫氧化鉀147mg (2.61mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，以甲醇為洗脫液過硅膠柱，點(diǎn) 板，收集顯色樣品，旋蒸干燥，得到固體產(chǎn)物381mg( 1.60mmol)，產(chǎn)率為64.0 %，1HNMR (D20)，：S:4.65(t，J = 8Hz，2H)，3.45(s，3H)，2.85(dd，J=12Hz，8Hz，2H)，1.48(dd，J = 8Hz， 8Hz，4H)·13C匪R(D20):δ:178·52，175·36,79·30,78·27,55·00,52·02,51·74,28·21， 28.02.
[0051 ]實(shí)施例7.去甲斑蝥素乙酯鈉鹽的合成：
[0052]
[0053] 取去甲斑蝥素單酸乙酯525mg于燒瓶中，加入10ml無水乙醇使其溶解，按比例加入 氫氧化鈉100.97mg，25°C下攪拌使其反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后旋蒸，以無水乙醇為洗脫液過硅膠 柱，點(diǎn)板，收集顯色的樣品旋蒸，干燥，即得去甲斑蝥素乙酯鈉鹽(70%)，白色固體654.6mg， Rf = 0.73(展開劑為甲醇），Mp :250 °C，樣品編號：LCM-20151015。
[0054] 4匪1?(0)(：13):3:4.82((1，了 = 20抱，2!〇,4.12(9，了 = 8!^，2!〇,2.95((1，了 = 8抱，2!〇， 1.72(d，J = 4Hz，2H)，1.45(d，J = 8Hz，2H)，1.22(t，J = 8Hz，3H)。
[0055] 13C匪R(CDC13) :δ: 176.97,174.59,79.42,78.07,61.03,57.23,55.24,52.03， 28.75.13.98.
[0056] IR(KBr): v(cm-l):3427，1715，1603，1398,1203,1050，905,928,813.
[0057] 同理，合成了以下產(chǎn)物：
[0058] 去甲斑蝥素乙酯鉀鹽(74.6%)，白色固體，心=0.71(甲醇），1^:250°(：，樣品編號： LCMjOlSH^lc/HMfl^CDCh) J:4.77(d，J=16Hz，2H)，4.05(q，J = 8Hz，2H)，2.95(d，J = 8Hz，lH)，2.87(d，J = 8Hz，lH)，1.66(d，J = 8Hz，2H)，1.43(d，J = 8Hz，2H)，1.19(t，J = 8Hz， 3H).
[0059] 13C匪R(CDC13) :δ: 176.63,174.38,79.23,60.88,57.12,55.36,51.94,28.89， 18.37.13.99.
[0060] IR(KBr):v(cm-l):3400，1696，1384，1301，1223，1051，927，833，815·
[0061 ] 去甲斑蝥素乙酯鎂鹽(81.2%)，白色固體及=0.53(甲醇），1^:103-108°(：，樣品 編號：LCM-20151022.
[0062] 4匪1?(0)3〇0):3:4.81((1，了 = 20抱，2!〇,4.10((1，了 = 8抱，2!〇,3.01(8,2!〇，1.66((1， J = 8Hz，2H)，1.23(t，J = 8Hz，3H).
[0063] 13C匪R(CD30D) :δ: 176.10,173.30,79.08,78.40,60.49,54.17,51.63,51.54， 28.40,13.01.
[0064] IR(KBr):v(cm-l):3433，1726，1620，1403，1194，1049，929，812，568 ·
[0065] 去甲斑蝥素乙酯鋇鹽(71 % )，灰白色固體，Rf = 0.41 (甲醇），Μρ: 197-202°C，樣品 編號：1^^-20168.4^1^(0)300):3:4.95(8,210,4.09(9,1 = 8^,210,3.05((1,1 = 81^,210, 2.94(d，J = 8Hz，2H)，l .56-1.69(m，4H)，l .23(t，J = 8Hz，3H).
[0066] 13C匪R(CD30D) :δ: 178·56，175·94,79·69,78·32,61·33,55·65,51·69,28·11， 27.92,13.10.
[0067] IR(KBr): v(cm-l):3414,1713，1581，1399,1043，923,804,718,647.
[0068] 實(shí)驗(yàn)例8.去甲斑蝥素單酯鹽4的抗腫瘤活性測試 [0069]細(xì)胞株和溶劑
[0070] 人肝癌細(xì)胞HEPG2，
[0071] 人胃癌細(xì)胞BGC803，
[0072] 人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480，
[0073] 人胰腺癌細(xì)胞PANK-1，
[0074] 細(xì)胞培養(yǎng)于含10%胎牛血清的RPMI1640中培養(yǎng)基，
[0075] 溶劑:二甲亞砜(簡稱為DMS0)。
[0076] CCK-8染色法檢測細(xì)胞抗腫瘤活性實(shí)施方案
[0077] 本試驗(yàn)按照SRB方法，以斑蟊素為陽性對照，DMS0溶劑為空白對照，進(jìn)行了濃度為 50nnmol/mL的去甲斑蝥素單酯鹽衍生物4對肝癌細(xì)胞HEPG2、人胃癌細(xì)胞BGC803、結(jié)腸癌細(xì) 胞SW480及人胰腺癌細(xì)胞PANK-1的四種腫瘤細(xì)胞的抑制活性測試。
[0078] 具體測試方案為：選用待測腫瘤活細(xì)胞比例達(dá)90%以上的細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。細(xì)胞增 殖抑制試驗(yàn)采用EnoGeneCell? Counting Kit-8(簡稱為CCK-8)細(xì)胞活力檢測試劑盒。細(xì)胞 消化、計(jì)數(shù)、制成濃度為1 X 105個(gè)/mL的細(xì)胞懸液，96孔板中每孔加入1 OOyL細(xì)胞懸液(每孔1 X104個(gè)細(xì)胞）；96孔板置于37°C，5%C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)；每孔加入100yL相應(yīng)的含藥 物的培養(yǎng)基，作用濃度為50yMol/L(g卩：微摩爾/升），同時(shí)設(shè)立陰性對照組，溶媒對照組，陽 性對照組（陽性對照分別選用斑蝥素和喜樹堿），每組5復(fù)孔;96孔板置于37°C，5%⑶2培養(yǎng) 箱中培養(yǎng)72小時(shí)后;每孔加入10yL CCK-8溶液，將培養(yǎng)板在培養(yǎng)箱內(nèi)孵育4小時(shí)，用酶標(biāo)儀 測定在450nm處的吸光值（簡稱0D值），計(jì)算各個(gè)化合物對人肝癌細(xì)胞HEPG2、人胃癌細(xì)胞 BGC803、結(jié)腸癌細(xì)胞SW480及人胰腺癌細(xì)胞PANK-1腫瘤細(xì)胞的抑制率。
[0079]
[0080]實(shí)驗(yàn)結(jié)果詳見表1。
[0081] 表1、去甲斑蝥素單酯鹽衍生物4對于四種腫瘤細(xì)胞的抑制活性
[0082]
[0083]由表1可知，在50nmol/L的相當(dāng)?shù)偷淖饔脻舛认?，本發(fā)明合成得到的去甲斑蝥素單 酯鹽衍生物4對人肝癌細(xì)胞HEPG2、人胃癌細(xì)胞BGC803、結(jié)腸癌細(xì)胞SW480及人胰腺癌細(xì)胞 PANK-1四種腫瘤細(xì)胞具有一定的抑制效果，可將其用于制備抗肝癌、胃癌、結(jié)腸癌及胰腺癌 四種腫瘤的抗腫瘤候選藥物。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種去甲斑蝥素單酯鹽衍生物，其結(jié)構(gòu)式如式4所示，其中，R選自C1-C3的烷基或芐基;M選自正一價(jià)或正二價(jià)陽離子；當(dāng)M分別選自正一價(jià)或 正二價(jià)陽離子，所述的去甲斑蝥素單酯鹽衍生物實(shí)質(zhì)上具備以下的結(jié)構(gòu)，2. 如權(quán)利要求1所述的式4所示的去甲斑蝥素單酯鹽衍生物，其特征在于，R選自甲基、 乙基、丙基或芐基，M選自鈉 Na、鉀K、鎂Mg或鋇Ba離子。3. 如權(quán)利要求2所述的式4所示的去甲斑蝥素單酯鹽衍生物，其特征在于，R選自甲基、 乙基或芐基等，M選自鈉 Na、鉀K、鎂Mg或鋇Ba離子。4. 權(quán)利要求1所述的去甲斑蝥素單酯鹽衍生物4的合成方法，包括以下步驟:去甲斑蝥 素單酯單酸3與相應(yīng)的金屬氫氧化物[MOH或M(OH) 2]反應(yīng)得到;反應(yīng)式為：上述合成路線中，式3所示化合物結(jié)構(gòu)中相應(yīng)R基團(tuán)的選取，以及金屬氫氧化物MOH中的 M選取與上述相同式4相應(yīng)的基團(tuán)選取一致。5. 權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的去甲斑蝥素單酯鹽衍生物4用于制備抗肝癌、胃癌、結(jié) 腸癌及結(jié)腸癌四種抗腫瘤藥物的用途。
【文檔編號】C07D493/08GK106008546SQ201610455313
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月21日
【發(fā)明人】趙長闊, 王先恒, 賈佳, 羅燦敏
【申請人】遵義醫(yī)學(xué)院