專利名稱：含有β的制作方法
背景技術(shù)：
哮喘是一種越來越普遍的疾病并且是兒童最常見的疾病。它可以通過周期性復(fù)發(fā)的喘鳴和間斷的通氣受限來診斷。盡管對其理解前進(jìn)了許多，但是對所述病癥的了解還很差并且經(jīng)常是一種治療效果差的疾病。以前，氣道平滑肌的收縮被認(rèn)為是哮喘最重要的特征?；谙徽J(rèn)為是一種慢性炎性疾病的事實(shí)，最近在哮喘治療方面有了明顯的變化不可控制的氣道炎癥可以導(dǎo)致粘膜損壞和結(jié)構(gòu)變化，從而使氣道不可逆地變窄以及肺組織纖維化。因此治療旨在控制癥狀以便可以正常生活，同時提供用于治療這種根本炎癥的基礎(chǔ)。
全世界的發(fā)病率正穩(wěn)定上升的另一種呼吸系統(tǒng)疾病是慢性阻塞性肺疾病(COPD)?；加蠧OPD的大多數(shù)病人是通過吸煙患上的肺疾病。根據(jù)吸煙的趨勢，全世界到2020年它將上升至最流行疾病第五位(LeckieM等人Exp Opin Invest Drugs 2000，9，3-23)。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)定義為特征為因慢性支氣管炎或肺氣腫而存在氣流梗阻的病態(tài)。
慢性支氣管炎的特征是支氣管粘液過量分泌，而肺氣腫是指末端細(xì)支氣管遠(yuǎn)端的氣室的異常且永久性地擴(kuò)大，同時其壁破壞并且沒有明顯的纖維化(American Toracic Society)。每一癥狀都是作為特定疾病治療的。
慢性梗阻細(xì)支氣管炎是由于細(xì)支氣管發(fā)炎導(dǎo)致外周氣道梗阻。
β2-腎上腺受體激動劑由于其促進(jìn)支氣管擴(kuò)張效果而成為多年來治療哮喘的一線藥物。先前的研究還顯示，β2-激動劑具有有效的抗炎性能，例如其代表是抑制致炎細(xì)胞因子釋放。
第一代藥物如沙丁胺醇或非諾特羅的特征是作用時間較短，已認(rèn)為這對患夜間哮喘的病人特別不利。而且，它們對COPD效果有限，這是由于這種疾病涉及“不可逆”氣道梗阻。因此開發(fā)較長效的β2-激動劑如福莫特羅、沙美特羅和TA 2005已宣布為治療哮喘的主要且是新的開發(fā)趨勢。根據(jù)一些作者，長效β2-激動劑(LABAs)在體內(nèi)可以具有急性抗炎活性(Johnson M Clin Exp Allergy 1992，22，177-181；Stelmach I等人Ann Allergy Asthma Immunol 2002，89，67-73)。這些藥物由于它們顯示顯著提高肺功能并控制癥狀的作用，因此對患慢性阻塞性肺疾病(COPD)的病人是一個新的感興趣的治療選擇。
β2-腎上腺素激動劑也能夠在幾種動物內(nèi)以及體外大鼠和人的肺內(nèi)促動清除肺泡液。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，已提出將β-腎上腺素能激動劑治療作為一種加速患急性肺水腫的病人的肺水腫消除的可能的治療(Sacuma T等人Am J Respir Crit Care Med 1997，155，506-512)。用β2-激動劑治療也可以增加表面活性劑的分泌并且可以產(chǎn)生抗炎作用，因此有利于恢復(fù)肺的血管滲透性(Ware L等人New Eng.J Med 2000，342，1334-1349。
打算用于治療肺疾病如哮喘和COPD的藥物目前是通過依賴口和咽喉吸入氣溶膠經(jīng)肺遞送給藥以便藥物可以到達(dá)肺。它們可以通過噴霧器以含水或水醇制劑給藥，通過干粉吸入器或者在鹵化烴推進(jìn)劑中以干粉給藥。這些推進(jìn)劑-基體系需要合適的加壓計量吸入器(pMDIs)，它通過每次促動釋放計量量的藥物。相關(guān)制劑可以是溶液或懸浮液形式。相對懸浮液，溶液制劑不存在懸浮顆粒的物理穩(wěn)定性的問題因此可以保證更高劑量的均勻性和再現(xiàn)性。至于提到的推進(jìn)劑的類型，氫氟鏈烷[(HFAs)，也稱之為氫-氟-碳(HFCs)]將是必不可少的推進(jìn)劑如氟氯化碳(還稱之為氟利昂或CFCs)，多年來它們都是藥用優(yōu)選的推進(jìn)劑氣溶膠，在破壞臭氧層方面已暗示應(yīng)停止使用它們。具體地說，1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)已知是非-CFC推進(jìn)劑的最佳候選并且已公開了許多使用這種HFA推進(jìn)劑體系的藥用氣溶膠制劑。
在開發(fā)治療用氣溶膠時，吸入顆粒的空氣動力學(xué)顆粒大小是定義液滴或顆粒沉積于患者的肺中的位置時的最重要的變量；簡言之，它將決定藥物尋靶是成功還是失敗。參見P.Byron，″Aerosol Formulation，Generation，and Delivery Using Nonmetered Systems，″RespiratoryDrug Delivery，144-151，144(CRC Press，1989)。
因此，開發(fā)治療用的氣溶膠的一個先決條件是一優(yōu)選的顆粒大小。
當(dāng)制劑為懸浮液形式時，云狀物的顆粒大小由懸浮藥物的顆粒大小決定，通過磨碎/微粉化法限定。當(dāng)制劑為溶液形式時，沒有懸浮藥物顆粒的體積分布，并且產(chǎn)生主要由溶液中的藥物濃度限定的細(xì)得多的液滴云狀物。
氣溶膠制劑中的固體顆粒和/或液滴可以通過其質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑(MMAD，在該直徑周圍，總氣體動力學(xué)直徑相等地分布)表征。
顆粒在肺中的沉積主要依賴于三個物理機(jī)制i)碰撞，顆粒慣性的函數(shù)；ii)重力引起的沉降；以及iii)由精細(xì)的亞微米(＜1μm)顆粒的布朗運(yùn)動產(chǎn)生的擴(kuò)散。
顆粒的質(zhì)量決定了這三個主要機(jī)制中哪一個起主導(dǎo)作用。
就局部作用于導(dǎo)氣管的平滑肌的氣溶膠治療的藥物而言，特別是β2-激動劑，過去已報道顆粒應(yīng)優(yōu)先沉積在上部至中間的肺部區(qū)域(細(xì)支氣管區(qū))，這樣它們應(yīng)具有約1.5(2.0)-約5.0μm，優(yōu)選約3μm的MMAD(Zanen P等人Int J Pharm 1994，107，211-217；Int J Pharm 1995，114，111-115；Thorax，1996，51，977-980)。
事實(shí)上，空氣動力學(xué)直徑大于約5μm的顆粒通常不會到達(dá)肺，這是由于它們趨于撞擊咽喉壁并吞咽，可能經(jīng)口吸收，而小于1.5(2.0)μm，即約0.5-約2μm的顆粒能夠到達(dá)肺泡區(qū)，已認(rèn)為這是不理想的，這是由于它們可以吸收到血流中并且可能增強(qiáng)藥物的不希望的全身效果。直徑小于約0.5μm的顆粒因?yàn)樗鼈兛杀缓舫觯酝ǔＵJ(rèn)為沒有治療效果。
因此，β2-激動劑的pMDI制劑通常是能夠遞送顆粒大部分為2-5μm并且小于1μm的顆粒的數(shù)量非常有限的制劑，這是由于前者足夠小以致它們到達(dá)上部至中間肺部區(qū)域，但是太大而不能到達(dá)肺泡。這也是傳統(tǒng)純藥物微粒化(空氣噴射粉碎)可以將藥物顆粒大小降低至約2-3μm時懸浮液形式的制劑的固有顆粒大小。
另一方面，已知β-腎上腺素能受體的密度在細(xì)支氣管的末端較高(Barnes P等人Am Rev Respir Dis 1983，127，758-762)，該末端是較小顆粒更好到達(dá)的區(qū)域。而且哮喘的炎癥不僅僅限制在大的中心氣道，而且也延伸到小的外周氣道。已看到與哮喘有關(guān)的嗜曙紅炎癥過程既涉及支氣管也涉及肺泡區(qū)(Wang S J Immunol 2001，166，2741-2749)。最近，Martin R在J Allergy Clin Immunol 2002，109(Suppl 2)，447-460中報道了末梢肺病顯示增加了復(fù)發(fā)性哮喘惡化的危險性，而在末梢肺的小氣道的涉及疾病的解剖學(xué)變化主要是致命性哮喘。在這方面，在其意見中，用直徑為約1μm的顆粒的藥物給藥(稱之為“超細(xì)”氣溶膠)可能是有益的。末梢肺病的臨床重要性使該區(qū)域成為重要的治療目標(biāo)，這樣能夠到達(dá)并沉積在該區(qū)域的顆?？梢愿玫乜刂七@種疾病。也已報道，在小于0.5μm的顆粒中，直徑小于或等于0.3μm，優(yōu)選5-300nm的顆粒，可以通過沉降沉積到肺的肺泡區(qū)。該范圍內(nèi)的顆粒在文獻(xiàn)中稱之為“超細(xì)”顆粒。
由癸二酸二-2-乙基己酯(DEHS)產(chǎn)生的“超細(xì)”顆粒，也已報道作為模型具有良好的氣道滲透性(Anderson P等人Chest 1990，97，1115-1120)。Amirav I等人在J Nucl Med 2002，43，487-491中強(qiáng)調(diào)在治療炎癥氣道疾病，特別是急性毛細(xì)支氣管炎中需要用超細(xì)氣溶膠尋靶窄的外周氣道來改善氣溶膠遞送。
因此直徑＜0.1μm的藥用氣溶膠顆粒在哮喘患者的氣道梗阻的情況下可能尤為有效，其中病狀與粘液分泌過多有關(guān)，它阻礙了藥物分散或者在患者體內(nèi)受到阻塞性肺病如COPD影響。直覺上，人們將希望粘液降低的氣道腔以及永久收縮將需要更細(xì)的云狀物進(jìn)行灌注。
然而，迄今為止亞微米氣溶膠制劑(包括HFA制劑)僅報道為含有表面活性劑如卵磷脂的微乳劑(WO 01/78689、WO 00/27363；Dickinson P等人J Drug Target 2001，9，295-302)。
根據(jù)LABAs的固有抗炎性能，能夠遞送大部分細(xì)粒的相關(guān)制劑將預(yù)料到在患有支氣管-肺阻塞疾病的患者內(nèi)非常有益。
2(1H)-喹啉酮衍生物β2-激動劑已描述為有效且長效的化合物(EP147 719；WO 00/75114)。
具體地說，8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮已報道為高效β2-激動劑，特征還在于開始作用快，由于其特有的長的作用時間，因此可以一天給藥一次。其鹽酸鹽以試驗(yàn)編號TA 2005已知。
已知通過加壓計量吸入器氣溶膠遞送的β2-激動劑的HFA溶液制劑。
名字為Boehringer Ingelheim的WO 94/13262提供了氣溶膠溶液制劑，它包括一藥物、HFC推進(jìn)劑、助溶劑和一無機(jī)或有機(jī)酸作為防止活性成分化學(xué)降解的穩(wěn)定劑。大多數(shù)實(shí)例涉及異丙托溴銨，一種抗膽堿能藥。至于提及β2-激動劑，僅僅列舉了含有非諾特羅的制劑，它是一種化學(xué)上與本發(fā)明的化合物無關(guān)的作用時間短的衍生物。而且，除了異丙托溴銨之外，在WO 94/13262中沒有必須加入以便穩(wěn)定這些藥物，同時沒有破壞罐中整個組成的穩(wěn)定性的酸的量的教導(dǎo)。唯一的暗示可以在第5頁第15-16行找到，說到應(yīng)加入一定量的無機(jī)酸以獲得1-7的pH值，該范圍太寬且為一般范圍。至于所述水分含量，在該申請中描述了少量水(至多約5％重量)也可以存在于推進(jìn)劑/助溶劑體系中。在為異丙托溴銨的情況下，報道加入1％水降低了因脫水而致的分解。
名字為3M的WO 98/34596涉及含有一推進(jìn)劑和一生理可接受的聚合物的溶液制劑，該聚合物可有助于活性成分的溶解和穩(wěn)定性。
在WO 98/56349中，申請人描述了用于氣溶膠吸入器的溶液組合物，包括一活性物質(zhì)、含有氫氟烷烴(HFA)的推進(jìn)劑、助溶劑，并且還包括一低揮發(fā)性組分以在促動吸入器時增加氣溶膠顆粒的質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑(MMAD)。在一些情況下，可以將少量水加入到該組合物中以提高活性材料和/或低揮發(fā)性組分在助溶劑中的溶解。
在EP 1157689中，申請人公開了氣溶膠藥用組合物，它包括β2-激動劑(屬于苯基烷基氨基衍生物類)在HFA推進(jìn)劑、表觀pH調(diào)整至2.5-5.0的助溶劑中的溶液，以保證適宜的貨架期。在本發(fā)明的一個特定實(shí)施方式中，加入作為低揮發(fā)性組分的肉豆蔻酸異丙酯(IPM)以增加氣溶膠顆粒的MMAD并進(jìn)一步提高制品的穩(wěn)定性。至于水的作用，僅報道了濕度(在為某些活性成分的情況下)會破壞貯藏期間的化學(xué)穩(wěn)定性。在EP 1 157 689中籠統(tǒng)地敘述了TA 2005制劑將有益地適合遞送2-10μg/劑，優(yōu)選3-5μg/劑。在實(shí)施例7中報道了含有12％w/w乙醇和1.0％IPM的3.5μg/劑HFA 134a制劑，以便增加遞送顆粒的MMAD并改善制劑的穩(wěn)定性。
基于上面的考慮，特別有益的是提供高效2(1H)-喹啉酮衍生物長效β2-激動劑制劑，它通過特征在于更深肺滲透并且全身接觸低的pMDI給藥。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種通過pMDI給藥的藥用氣溶膠溶液制劑，它具有藥用合適的貨架期，包括選自式(I)的2(1H)-喹啉酮衍生物長效β2-激動劑及其旋光對映體、鹽和溶劑化物的活性成分 其中R1是甲基并且R2是氫或者R1和R2形成亞甲基橋(CH2)nn是1或2R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地是氫、羥基、C1-C4直鏈或支鏈烷基、取代有一個或多個鹵素和/或羥基的C1-C4直鏈或支鏈烷基、鹵素、C1-C4直鏈或支鏈烷氧基；一HFA推進(jìn)劑和適量的助溶劑，其中所述活性成分完全溶解在所述推進(jìn)劑-助溶劑體系中。
所述溶液在將制劑促動時能夠提供至少30％的等于或小于1.1μm的顆粒分?jǐn)?shù)，所述顆粒分?jǐn)?shù)是相對于安徒生階式撞擊取樣器的階段S3-AF收集的細(xì)粒劑量的總量，由該撞擊取樣器階段S6-AF的含量定義的。
本發(fā)明的制劑能夠遞送大的直徑等于或小于1.1μm的顆粒分?jǐn)?shù)，它既包括極細(xì)顆粒，根據(jù)Martin R在J Allergy Clin Immunol 2002，109(Suppl 2)，447-460中的定義，又包括直徑等于或小于0.3μm的顆粒(超細(xì)顆粒，根據(jù)其它作者的定義)。根據(jù)這些特征，本發(fā)明的制劑在本文后面稱之為超細(xì)制劑。
作為本發(fā)明的一個優(yōu)選方面，提供了一種藥用氣溶膠制劑，它包括0.005-0.016％w/v 8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮或其一種藥用可接受的鹽或溶劑化物作為活性成分的液化HFA推進(jìn)劑和助溶劑的溶液，所述助溶劑優(yōu)選選自一種藥用可接受的醇，特征在于等于或小于1.1μm的顆粒分?jǐn)?shù)高于或等于30％。所述顆粒分?jǐn)?shù)是相對于安徒生階式撞擊取樣器的階段S3-AF收集的細(xì)粒劑量的總量，由該撞擊取樣器階段S6-AF的含量定義的。優(yōu)選的活性成分是前面定義為TA 2005的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽。在某些制劑中，可以加入占制劑總重量至多5％w/w的適量水。有益地制劑的pH在2.5-5.0之間，它是在EP 1157689中報道的模型載體體系中測定的。
本發(fā)明的制劑還可以包括另一活性成分。具體地說，將皮質(zhì)類固醇加入到長效β2-激動劑能夠最佳地控制大多數(shù)患者的哮喘并且相對固定的組合越來越多地用作患有持續(xù)性哮喘的患者的方便的控制劑。還報道每一類藥物提高了另一類的有益作用。事實(shí)上，皮質(zhì)類固醇增加了β2-受體的表達(dá)并防止其因長效β2-激動劑接觸而下調(diào)，而β2-激動劑可以提高皮質(zhì)類固醇的抗炎作用(Barnes P等人Eur Respir J 2002，19，182-191)。
因此，本發(fā)明的另一目的是提供高效制劑，它含有2(1H)-喹啉酮衍生物β2激動劑作為活性成分，還含有類固醇。本發(fā)明的該制劑中高的超細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)能夠使兩種藥物都到達(dá)小的外周氣道區(qū)，這樣能夠在末梢肺病處產(chǎn)生其協(xié)同作用。而且，鑒于上述特征，通過保持相同的治療效果，可以開發(fā)包括β2激動劑和類固醇的固定組合的制劑，其中后者可以較低劑量存在。
本發(fā)明的另一方面是提供與抗膽堿能的阿托品樣衍生物如異丙托溴銨、氧托溴銨和噻托溴銨組合的高效2(1H)-喹啉酮衍生物的長效β2-激動劑制劑以便提供特別有效地治療COPD的藥物。
還提供了一種將本發(fā)明的組合物裝入氣溶膠吸入器的方法，該方法包括(a)制備溶于一種或多種助溶劑中的一種或多種活性成分的溶液；(b)任選加入預(yù)定量的水和/或調(diào)整該溶液的pH；(c)將所述溶液裝入此裝置；(d)卷曲閥門，并充氣；(e)加入一種含有氫氟烷烴(HFA)的推進(jìn)劑。
本發(fā)明的另一方面包括完全溶解在推進(jìn)劑/助溶劑體系并且在促動時能夠提供至少30％分?jǐn)?shù)的、空氣動力學(xué)直徑等于或小于1.1μm的發(fā)出顆粒的β2-激動劑用于制備治療呼吸系統(tǒng)病癥如哮喘和COPD的藥物的用途。
鑒于促動時提供空氣動力學(xué)直徑小于1.1μm的、顆粒分?jǐn)?shù)為至少30％的技術(shù)特征，本發(fā)明的制劑可以特別有效地用于治療哮喘、COPD以及通常的氣道梗阻癥狀，其中該病理學(xué)伴隨有阻礙藥物擴(kuò)散的粘液分泌過多。
而且，臨床上可用作加速肺泡水腫和表面活性劑缺乏有關(guān)的疾病如急性肺損傷(ALI)和急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)消退的治療。
發(fā)明詳述本發(fā)明的氣溶膠制劑包括式(I)的2(1H)-喹啉酮衍生物長效β2-激動劑作為活性成分、一HFA推進(jìn)劑和一助溶劑，其中所述活性成分完全溶解，這樣這些制劑在促動時能夠使得發(fā)出的等于或小于1.1μm的顆粒分?jǐn)?shù)大于或等于30％，該分?jǐn)?shù)是通過相對于安徒生階式撞擊取樣器的階段S3-AF收集的細(xì)粒劑量的總量，以該撞擊取樣器階段S6-AF的含量定義的，其有益地高于40％，優(yōu)選高于50％，更優(yōu)選高于60％，甚至更優(yōu)選高于70％。有益地，除了增溶劑和推進(jìn)劑和任選的水之外，本發(fā)明的制劑沒有其它賦形劑如表面活性劑。
該制劑可以含有至多5％w/v的活性成分，例如0.0001％-5％，0.0005％-3％，0.001％-1％，0.001-0.005％w/v。
HFA推進(jìn)劑的實(shí)例包括1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷(HFA227)及其混合物。優(yōu)選的推進(jìn)劑是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)。另一感興趣的推進(jìn)劑是1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷(HFA227)。
助溶劑選自低級烷基(C1-C4)醇、多元醇、聚亞烷基二醇及其組合。其它合適的助溶劑是(聚)烷氧基衍生物，包括聚烷氧基醇類，[例如可以商標(biāo)Transcutol獲得的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇]。
優(yōu)選助溶劑是一種醇。優(yōu)選是乙醇。助溶劑(例如乙醇)的濃度將根據(jù)制劑中活性成分的最終濃度和推進(jìn)劑而變化。乙醇的量應(yīng)不超過制劑總重量的約40％w/w。有益地它占5-30％w/w，優(yōu)選10-20％w/w，甚至更優(yōu)選12-15％w/w。
可用于本發(fā)明的氣溶膠組合物中的活性成分是式(I)的2(1H)-喹啉酮衍生物長效β2腎上腺素能激動劑及其立體異構(gòu)體、生理可接受的鹽和溶劑化物。
優(yōu)選的活性成分是8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮，為鹽酸鹽形式(TA2005)。
所述活性成分可以單獨(dú)使用或者可以與類固醇如二丙酸倍氯米松(BDP)、氟尼縮松、糠酸莫米他松、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德、布地奈德及其22R-表異構(gòu)物，以及與抗膽堿能的阿托品樣衍生物如異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨或者與可用于控制呼吸系統(tǒng)疾病的藥物如甲基黃嘌呤、抗白三烯類和磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)合使用。
該活性成分在HFA制劑中的濃度將取決于優(yōu)選在一次或兩次促動中遞送的藥物量。
在前述中，制劑是針對TA 2005提供的，藥物濃度以w/v給出。相應(yīng)的百分比(w/w)可以通過測定載體的密度來計算。
這些制劑將裝入配備有適宜計量閥的罐中。優(yōu)選制劑通過一能夠遞送25μl-100μl，例如50μl或63μl的體積的計量閥促動。100μl也是合適的。
TA 2005濃度將在0.0005-0.024％w/v之間變化以便每次促動遞送0.5-6μg，優(yōu)選在0.001-0.016％w/v之間變化以便每次促動遞送1-4μg，更優(yōu)選在0.001-0.008％w/v之間變化以便每次促動遞送1或2μg。如果需要的話，可以使藥物過量。例如，就一1和2μg/劑而言，其中使用一63μl計量容量，每次促動遞送的TA 2005鹽酸鹽的最終濃度分別是0.0016％和0.0032％w/v。
所需的劑量方案對TA 2005而言是每天2次或1次，優(yōu)選每天1次，其中適宜的每日劑量可以至多8μg，有益地在0.5-6μg的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1-6μg的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在2-4μg的范圍內(nèi)。
表觀pH范圍在2.5-5.0之間是有利的，優(yōu)選在2.8-4.0之間。優(yōu)選應(yīng)用例如鹽酸、硝酸、磷酸的強(qiáng)無機(jī)酸調(diào)節(jié)表觀pH，更優(yōu)選鹽酸。
將在EP 1157689報告的模型載體中預(yù)測達(dá)到所需表觀pH需要加入酸的量，該量取決于活性成分的類型和濃度以及助溶劑的量。
就在HFA 134a和15％w/w乙醇中的0.001-0.008％w/v TA 2005而言，以制劑的總重量計，優(yōu)選加入濃度在0.01％-0.05％，優(yōu)選0.01％-0.03％的0.1M鹽酸。
當(dāng)制劑還含有其它活性成分如類固醇時，水的存在特別有益。
在這些情況下，以制劑的總重量計，可以存在的水的量至多5.0％w/w，優(yōu)選0.05％-3％w/w，甚至更優(yōu)選1％-2％w/w。
本發(fā)明的制劑將裝入適合遞送藥用氣溶膠制劑的罐中，例如塑料或塑料涂布的玻璃瓶，或者優(yōu)選金屬罐，例如鋁罐。制劑也可以裝入部分或全部內(nèi)表面由陽極化鋁、不銹鋼制成或者襯有一惰性有機(jī)涂層的罐中。優(yōu)選涂層的實(shí)例是環(huán)氧-苯酚樹脂、全氟化聚合物如全氟烷氧基鏈烷、全氟烷氧基鏈烯、全氟鏈烯如聚-四氟乙烯(Teflon)、氟化-乙烯-丙烯、聚醚砜和氟化-乙烯-丙烯聚醚砜共聚物。其它合適的涂層可以是聚酰胺、聚酰亞胺、聚酰胺酰亞胺、聚苯硫醚或其組合。
對TA 2005制劑而言可以優(yōu)選內(nèi)表面襯有Teflon的罐。
為了進(jìn)一步提高穩(wěn)定性，根據(jù)WO 02/72448的教導(dǎo)，可以使用帶圓邊邊緣，優(yōu)選包金箔頸或包金箔內(nèi)邊、部分或完全翻轉(zhuǎn)邊的罐。
罐用計量閥密封。該計量閥設(shè)計成每次促動遞送計量量的制劑并且加入墊圈防止推進(jìn)劑通過閥泄漏。
墊圈可以包括任何適宜的彈性材料如低密度聚乙烯、氯丁基、黑和白丁二烯-丙烯腈橡膠、丁基橡膠、氯丁橡膠、EPDM(乙烯丙二烯單體的聚合物)和TPE(熱塑性彈性體)。優(yōu)選EPDM和TPE橡膠。特別優(yōu)選EPDM橡膠。合適的閥可從氣溶膠工業(yè)公知的廠商商購獲得，例如從Valois，F(xiàn)rance(例如DF10、DF30、DF60)、Bespak plc，UK(例如，BK300、BK356、BK357)和3M-Neotechnic Ltd，UK(例如Spraymiser)。法國Valois的DF31閥也是合適的。閥密封，特別是墊圈密封，以及圍繞計量室的密封，優(yōu)選是由對制劑的內(nèi)容物，特別是當(dāng)內(nèi)容物包括乙醇時為惰性并且耐萃取到制劑的內(nèi)容物內(nèi)的材料制成。
閥材料，特別是制備計量室的材料，優(yōu)選由對制劑的內(nèi)容物，特別是當(dāng)內(nèi)容物包括乙醇時為惰性并且耐變形的材料制成。用于制備計量室的特別合適的材料包括聚酯如聚對苯二甲酸丁二酯(PBT)和縮醛類，特別是PBT。
制備計量室和/或閥干的材料可以經(jīng)過氟化，部分氟化或者浸滲有含氟物質(zhì)，以便防止藥物沉積。
藥用氣溶膠制備領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的常規(guī)大批量制備方法和機(jī)械可用于填充罐的工業(yè)大規(guī)模制備。因此，例如在一個大批量制備方法中，將計量閥卷曲到鋁罐上以形成一空罐。將藥物加入到加料容器并將乙醇、任選水和液化推進(jìn)劑的混合物經(jīng)加料容器加壓裝入一加工容器中。然后將等分量的制劑經(jīng)計量閥裝入罐中。
在另一方法中，在足夠冷使得制劑不蒸發(fā)的條件下將等分量的液化制劑加入到一開放罐中，然后將一計量閥卷曲到罐上。
在另一方法中，將等分量的溶解在增溶劑中的藥物分散到一空罐中，將計量閥卷曲其上，然后將推進(jìn)劑經(jīng)閥裝入罐中。該方法可以在惰性環(huán)境下進(jìn)行，例如通過吹入氮?dú)?，以免吸入空氣中的水分?br> 在使用之前將每個裝滿的罐方便地裝入合適通道設(shè)備中，以便形成向患者肺中施用藥物的計量吸入器。合適的通道設(shè)備包括例如閥促動器和圓柱形或圓錐形通道，由此可以將藥物從填充罐經(jīng)計量閥遞送到患者的嘴中，例如口罩促動器。
在一典型配置中，閥干位于噴嘴塊，所述噴嘴塊有一導(dǎo)向膨脹室的孔口。膨脹室有一延伸到口罩的出口。促動器(出)口直徑在0.15-0.45mm的范圍內(nèi)，特別是在0.2-0.45mm的范圍內(nèi)通常是合適的，例如0.25、0.30、0.33或0.42mm。0.22mm也是合適的。就某些制劑而言，利用直徑在0.10-0.22mm，特別是0.12-0.18mm的范圍內(nèi)的激光打孔的促動器孔口將是有用的，如待審申請?zhí)朎P 1130521.6中所述的那些。
使用這些細(xì)孔還增加了云狀物的產(chǎn)生時間并降低了其速度。這些變化便于協(xié)調(diào)云狀物產(chǎn)生和患者的慢的吸入。
本發(fā)明的每個待測制劑的空氣動力學(xué)顆粒大小分布可以用多級階式撞擊取樣器按照European Pharmacopoeia 2nd edition，1995，partV.5.9.1，pages 15-17中所述的步驟表征。在該特定情況下，使用一安徒生階式撞擊取樣器(ACI)在28.3l/min的流速下操作。通過高壓液相色譜法(HPLC)測定藥物在每一ACI板上的沉積。由ACI中的累積沉積計算平均遞送劑量。平均可吸入劑量(細(xì)粒劑量)是由階段3(S3)到過濾器(AF)的沉積(相當(dāng)于顆粒大小≤4.7μm)除以每次試驗(yàn)促動的次數(shù)獲得的，而平均“超細(xì)”劑量是由階段6到過濾器上的沉積(相當(dāng)于顆粒≤1.1μm)獲得的。
本發(fā)明制劑的給藥可以指示用于治療輕度、中度或重度、急性或慢性癥狀或者用于預(yù)防性治療呼吸系統(tǒng)疾病如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。因炎癥并存在粘液引起的外周氣道梗阻的特征的其它呼吸系統(tǒng)病癥如慢性梗阻性細(xì)支氣管炎和慢性支氣管炎也可以用這種制劑受益。
下面參照實(shí)施例描述本發(fā)明。
實(shí)施例1-超細(xì)TA 2005 HFA制劑用以下組成制備每次促動遞送活性成分1μg標(biāo)稱劑量的制劑
*相當(dāng)于2.0μl將該制劑(120次促動/罐，超過30次促動)裝入內(nèi)表面涂布有Teflon(兩階段壓力填充)并配備有63μl計量室的計量閥的鋁罐。使用一個孔徑為0.22mm的促動器。以2個罐的平均值獲得結(jié)果。
類似地，可以制備每次促動遞送活性成分2、3或4μg標(biāo)稱劑量的制劑。通過ACI按照第16頁第10-18行測定空氣動力學(xué)顆粒大小分布，并根據(jù)以下參數(shù)測定每一制劑的遞送特性i)標(biāo)稱劑量單次促動的理論劑量；ii)遞送劑量沉積到所有ACI階段的活性顆粒的量；iii)可吸入劑量(細(xì)粒劑量)顆粒大小小于4.7μm(S3-AF)的活性顆粒的量；iv)可吸入分?jǐn)?shù)(細(xì)粒分?jǐn)?shù))可吸入劑量與遞送劑量之比；v)“超細(xì)”劑量等于或小于1.1μm(S6-AF)的活性顆粒的量；iv)“超細(xì)”分?jǐn)?shù)“超細(xì)”劑量與可吸入劑量之比。
本發(fā)明的制劑在促動之后產(chǎn)生直徑小于1.1μm的顆粒的非常高的百分比。就某些制劑而言，根據(jù)活性成分的百分比和助溶劑的量，可以獲得大于80％的超細(xì)分?jǐn)?shù)。
盡管制劑中存在這么高的直徑等于或小于1.1μm的顆粒分?jǐn)?shù)，但是在該治療劑量下該藥物也已被很好地耐受。
將這些罐于5℃直立貯藏下對每次促動時能夠遞送4μg的制劑的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究。
9個月后，TA 2005測定高于95％，因此滿足the ICH guideline Q1A提及的″Stability Testing of new Active Substances(and MedicinalProducts)″的要求。
實(shí)施例2-含有TA 2005和22R-布地奈德的超細(xì)HFA制劑用以下組成制備每次促動時分別遞送1μg標(biāo)稱劑量的TA 2005和80μg的22R-布地奈德的制劑
*相當(dāng)于3.3μl將該制劑(120次促動/罐，超過30次促動)裝入內(nèi)表面涂布有Teflon(兩階段壓力填充)并配備有63μl計量室的計量閥的鋁罐。
權(quán)利要求
1.一種通過加壓計量吸入器給藥的藥用氣溶膠制劑，包括選自下式2(1H)-喹啉酮衍生物長效β2-激動劑及其立體異構(gòu)體、生理可接受的鹽和溶劑化物的活性成分，在液化HFA推進(jìn)劑、助溶劑以及任選以制劑的總重量計最多5％的水的溶液中， 其中R1是甲基并且R2是氫或者R1和R2形成亞甲基橋(CH2)nn是1或2R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地是氫、羥基、C1-C4直鏈或支鏈烷基、取代有一個或多個鹵素和/或羥基的C1-C4直鏈或支鏈烷基、鹵素、C1-C4直鏈或支鏈烷氧基。
2.如權(quán)利要求1的藥劑，其中根據(jù)說明書第16頁第10-18行提到的方法，相對于安徒生階式撞擊取樣器的階段S3-AF的量，由該撞擊取樣器的階段S6-AF的量定義，在促動吸入器時遞送的等于或小于1.1μm的顆粒分?jǐn)?shù)大于或等于30％。
3.如權(quán)利要求1-2的藥劑，其中超細(xì)分?jǐn)?shù)大于50％。
4.如權(quán)利要求1-3的藥劑，其中活性成分是8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮、或其生理可接受的鹽或溶劑化物。
5.如權(quán)利要求1-3的藥劑，其中活性成分是8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽。
6.如權(quán)利要求5的藥劑，其中活性成分的濃度為0.0005-0.024％w/v。
7.如權(quán)利要求5的藥劑，其中活性成分的濃度為0.001-0.008％w/v。
8.如任意前述權(quán)利要求的藥劑，其中pH在2.5-5.0之間。
9.如任意前述權(quán)利要求的藥劑，其中pH在2.8-4.0之間。
10.如權(quán)利要求8和9的藥劑，其中pH是通過加入鹽酸調(diào)節(jié)的。
11.如任意前述權(quán)利要求的藥劑，其中推進(jìn)劑包括一種或多種選自HFA 134a和HFA 227的氫氟烷烴[HFAs]。
12.如任意前述權(quán)利要求的藥劑，其中助溶劑選自低級烷基(C1-C4)醇類、多元醇、聚亞烷基二醇、(聚)烷氧基衍生物及其組合。
13.如權(quán)利要求12的藥劑，其中助溶劑是乙醇。
14.如權(quán)利要求6的藥劑，還包括15％w/w乙醇、0.01％-0.05％w/wHCl 0.1M和HFA 134a。
15.如任意前述權(quán)利要求的藥劑，將其裝入部分或全部金屬內(nèi)表面襯有一惰性有機(jī)涂層的罐中。
16.如權(quán)利要求15的藥劑，其中所述罐襯有一選自如下的惰性有機(jī)涂層環(huán)氧-苯酚樹脂、全氟烷氧基鏈烷、全氟烷氧基鏈烯、全氟鏈烯如聚四氟乙烯、氟化-乙烯-丙烯、聚醚砜和氟化-乙烯-丙烯聚醚砜共聚物。
17.如權(quán)利要求16的藥劑，所述惰性有機(jī)涂層是聚四氟乙烯(Teflon)。
18.如任意前述權(quán)利要求的藥劑，還包括選自如下的另一活性成分類固醇類如二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德、布地奈德及其22R-表異構(gòu)物，或抗膽堿能的阿托品樣衍生物如異丙托溴銨、氧托溴銨和噻托溴銨。
19.一種制備權(quán)利要求1-18的藥劑的方法，該方法包括(a)制備溶于一種或多種助溶劑中的一種或多種活性成分的溶液；(b)任選加入預(yù)定量的水和/或調(diào)整該溶液的pH；(c)將所述溶液裝入此裝置；(d)卷曲閥門，并充氣；(e)加入含有氫氟烷烴(HFA)的推進(jìn)劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于通過吸入給藥2(1H)－喹啉酮衍生物長效β
文檔編號A61K47/06GK1638729SQ03804972
公開日2005年7月13日 申請日期2003年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月1日
發(fā)明者R·J·戴維斯, D·甘德頓, D·A·劉易斯, B·J·米金, T·K·丘奇, G·布拉姆比拉, A·弗拉里斯 申請人:奇斯藥制品公司