專利名稱：：芝麻酚衍生物或它們的鹽及其制備方法和含有它們的皮膚外用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種如式(I)所示的芝麻酚衍生物或它的鹽及其制備方法，和一種含有該芝麻酚衍生物或它的鹽的皮膚外用組合物；更確切地說，涉及一種由通過磷酸二酯鍵相互連接的芝麻酚和3-氨基丙烷磷酸組成的芝麻酚衍生物或它的鹽及其制備方法，和一種含有該芝麻酚衍生物或它的鹽的皮膚外用組合物，所述芝麻酚衍生物或它的鹽可以通過皮膚上的酶降解成為芝麻酚和3-氨基丙垸磷酸，從而同時(shí)顯示出芝麻酚和3-氨基丙烷磷酸的生理活性。式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>
背景技術(shù)：
：化妝品的功能是為了使皮膚和毛發(fā)清潔、漂亮和健康。特別地，已經(jīng)開展了很多研究以通過抗氧化劑的活性來防止皮膚上皺紋的形成，并且己經(jīng)開發(fā)和使用了很多用于達(dá)到這一預(yù)防功能的物質(zhì)。這些物質(zhì)包括維生素，如抗壞血酸和維生素E;和從各種動(dòng)物和植物中提取的類黃酮。芝麻酚是芝麻籽油中的主要成分，是一種天然存在的有效抗氧化物質(zhì)。人們已經(jīng)知道由于芝麻酚的抗氧化作用，芝麻油與其它油相比不容易被氧化。然而，像其它天然抗氧化劑一樣，盡管它具有多種抗氧化作用，芝麻酚存在的問題是當(dāng)它被用于制劑時(shí)會變得很不穩(wěn)定。同時(shí)，公開號為2004-0121058的美國專利公開了一種從含有芝麻酚的芝麻中提取抗氧化劑的方法，公開號為2001-139944的日本專利公開了一種芝麻酚二聚物的合成方法，該芝麻酚二聚物沒有令人不快的氣味或味道，并且可以用作抗氧化劑或增白劑。然而，尚沒有關(guān)于在芝麻酚中引入3-氨基丙烷磷酸的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了開發(fā)芝麻酚衍生物的研究，該衍生物在具有抗氧化作用的同時(shí)，并沒有顯示出不穩(wěn)定性。結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人合成了一種芝麻酚衍生物，該衍生物中3-氨基丙垸磷酸和芝麻酚以磷酸酯的形式相連；另外本發(fā)明的發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)這些芝麻酚衍生物不僅保持了芝麻酚的功效，并且沒有顯示出不穩(wěn)定性。而且，本發(fā)明的發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這些芝麻酚衍生物被施用在活的有機(jī)體內(nèi)時(shí)，能夠同時(shí)顯示出3-氨基丙烷磷酸的抗衰老作用和芝麻酚的抗氧化的作用，從而完成了本發(fā)明。一方面，本發(fā)明提供了一種芝麻酚衍生物或它的鹽，該芝麻酚衍生物或它的鹽含有具有良好的皮膚親和性的磷酸基團(tuán)，因此具有良好的抗氧化作用。另一方面，本發(fā)明提供了一種所述芝麻酚衍生物或它的鹽的制備方法。另一方面，本發(fā)明還提供了一種皮膚外用組合物，該組合物含有如式(I)所示的芝麻酚衍生物或它的鹽式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>當(dāng)施用于皮膚上時(shí)，發(fā)明的如式(I)所示的芝麻酚衍生物緩慢地釋放出芝麻酚和3-氨基丙垸磷酸，并且不會刺激皮膚；而且，所述芝麻酚衍生物還可以不受限制的應(yīng)用于化妝品組合物。此外，由于該衍生物本身具有很強(qiáng)的抗氧化活性，因此還可以應(yīng)用于其他領(lǐng)域。相應(yīng)地，發(fā)明的如式(I)所示的芝麻酚衍生物可以應(yīng)用于抗氧化或抗衰老的皮膚外用制劑。圖1顯示了利用HPLC(高效液相色譜)分析的結(jié)果，該結(jié)果說明了利用磷酸酶將芝麻酚3-氨基丙烷磷酸二酯水解產(chǎn)生的3-氨基丙烷的量。具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及一種如式(I)所示的芝麻酚衍生物或它的鹽式I所述芝麻酚衍生物顯示出與純芝麻酚相似的抗氧化活性。而且，所述衍生物在人體內(nèi)很容易被酶降解，從而可以同時(shí)顯示出芝麻酚和3-氨基丙垸的生理學(xué)功能。而且，所述芝麻酚衍生物還可以以中性鹽的形式使用，具體的例子可以包括堿金屬如鈉和鉀的鹽；以及堿土金屬如鈣的鹽。另一方面，本發(fā)明涉及一種如式(I)所示的芝麻酚衍生物或它的鹽的制備方法，該方法包括在有機(jī)堿的存在下，使芝麻酚與磷酰氯在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)；在堿的存在下，使3-氨丙醇與反應(yīng)產(chǎn)物在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)；水解反應(yīng)產(chǎn)物；然后使用極性有機(jī)溶劑結(jié)晶水解產(chǎn)物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>另一方面，本發(fā)明還涉及一種皮膚外用組合物，該組合物含有如式(I)所示的芝麻酚衍生物或它的鹽。在所述的組合物中，以組合物的總重量為基準(zhǔn)，所述芝麻酚衍生物或它的鹽的含量可以為0.0001-20重量％。本發(fā)明的的芝麻酚衍生物可以通過包括下述步驟的方法制得(A)在有機(jī)堿的存在下，溫度為12-18'C的條件下，將芝麻酚與磷酰氯在有機(jī)溶劑中以l:1-1.3的當(dāng)量比相互反應(yīng)1-2小時(shí)，制得二氯[3，4-亞甲基二氧苯氧基]-膦基-l-酮；(B)在堿的存在下，將步驟(A)中制得的二氯[3，4-亞甲基二氧苯氧基]-膦基-l-酮與3-氨基丙醇在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，制得[3，4-亞甲基二氧苯氧基]-l,3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(oxazaphosphorin)磷-氧化物；(C)過濾步驟(B)的反應(yīng)溶液，在減壓條件下濃縮過濾液，將剩余物與酸溶液在5-10(TC的溫度下反應(yīng)約8-12小時(shí)，使所述剩余物的磷-氮鍵水解，從而，制得芝麻酚3-氨基丙烷磷酸二酯(I);和(D)通過向其中緩慢滴加極性有機(jī)溶劑，使步驟(C)中的芝麻酚3-氨基丙烷磷酸二酯(I)結(jié)晶。下面將對本發(fā)明做更詳細(xì)的說明。根據(jù)本發(fā)明的芝麻酚衍生物的制備方法可以通過反應(yīng)路線I系統(tǒng)化的表反應(yīng)路線I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(I)下面將對根據(jù)本發(fā)明的芝麻酚衍生物制備方法的各個(gè)步驟進(jìn)行說明。步驟(A):制備如反應(yīng)路線(I)中式(II)所示的二氯[3,4-亞甲基二氧苯氧基]-膦基-l-酮。在這一步驟中，在有機(jī)堿的存在下，在12-18'C的溫度下，將芝麻酚與磷酰氯以l:1-1.3的當(dāng)量比在有機(jī)溶劑中相互反應(yīng)1-2小時(shí)，制得如反應(yīng)路線(I)中式(II)所示的二氯[3，4-亞甲基二氧苯氧基]-膦基-l-酮。在這一步驟中，芝麻酚和磷酰氯優(yōu)選以l:1-1.3的當(dāng)量比進(jìn)行反應(yīng)。如果當(dāng)量比低于l:1，需要得到的產(chǎn)物的產(chǎn)率較低；如果當(dāng)量比高于l:1.3，除了需要得到的產(chǎn)物以外，將會產(chǎn)生過量的副產(chǎn)物。當(dāng)芝麻酚和磷酰氯以1:1-1.3的當(dāng)量比進(jìn)行反應(yīng)來制備二氯[3,4-亞甲基二氧苯氧基]-膦基-l-酮時(shí)，芝麻酚和磷酰氯以l:1的比例相連的中間體的產(chǎn)量高于95%，芝麻酚和磷酰氯以2:1的比例相連的副產(chǎn)物的產(chǎn)量低于1-2%。然而，所述副產(chǎn)物可以通過色譜法分離，或者通過在甲苯中的溶解度不同而輕易的除去。而且，芝麻酚和磷酰氯在12-18。C下反應(yīng)1-2小時(shí)，具有可以防止產(chǎn)生芝麻酚和磷酰氯以大于2:1的比例進(jìn)行反應(yīng)而產(chǎn)生的副產(chǎn)物的優(yōu)點(diǎn)；特別是由于不需要引入酯基或氨基來保護(hù)磷酰氯中的氯的步驟，可以減少反應(yīng)的步驟?？梢栽诓襟E(A)中使用的有機(jī)堿的例子包括吡啶，三乙胺等等，優(yōu)選為三乙胺。另外，可以在步驟(A)中使用的有機(jī)溶劑的例子包括二氯甲烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，乙腈，三氯甲烷，乙醚，三氯乙烯，苯，甲苯等等，優(yōu)選為甲苯。同時(shí)，步驟(A)的反應(yīng)溫度優(yōu)選為在12-18"C的范圍。這是因?yàn)椋?dāng)溫度高于18'C時(shí)，多于2個(gè)當(dāng)量的芝麻酚被取代至磷酰氯，增加了副產(chǎn)物的產(chǎn)量;而溫度低于12'C時(shí)，反應(yīng)物的溶解度降低，降低了反應(yīng)速度，使反應(yīng)的進(jìn)行變得困難，并且未反應(yīng)的物質(zhì)的量增加，降低了反應(yīng)產(chǎn)率。步驟(B):制備如反應(yīng)路線(I)中式(III)所示的[3,4-亞甲基二氧苯氧基]-1,3,2-氧氮磷雜環(huán)己烷磷-氧化物。在這一步驟中，在堿的存在下，將步驟(A)制得的二氯[3,4-亞甲基二氧苯氧基]-膦基-l-酮與3-氨基丙醇在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，制得反應(yīng)路線(I)中式(III)所示的[3,4-亞甲基二氧苯氧基]-1,3,2-氧氮磷雜環(huán)己烷磷-氧化物。在這一步驟中，優(yōu)選將步驟(A)制得的二氯[3,4-亞甲基二氧苯氧基]-膦基-1-酮與3-氨基丙醇以1:1-1.3的當(dāng)量比進(jìn)行反應(yīng)。如果當(dāng)量比低于l:1，則無法得到需要的產(chǎn)物；如果當(dāng)量比高于l:1.3，則除了需要的產(chǎn)物以外，還會產(chǎn)生過量的副產(chǎn)物。可以在步驟(B)中使用的堿的例子包括步驟(A)中使用的有機(jī)堿，如吡啶或三乙胺；以及其他堿，如鈉，氫氧化鈉和氫氧化鉀。優(yōu)選情況下使用三乙胺。可以在步驟(B)中使用的有機(jī)溶劑的例子包括非極性溶劑，如二氯甲烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，乙腈，三氯甲烷和乙醚；和極性溶劑，如甲醇，乙醇和丙醇。優(yōu)選情況下使用四氫呋喃。步驟(C):制備如反應(yīng)路線(I)中式(I)所示的芝麻酚3-氨基丙烷磷酸二酯。在這一步驟中，將步驟(B)中的反應(yīng)溶液進(jìn)行過濾，并在減壓條件下濃縮過濾液。然后，將剩余物與酸溶液在5-10(TC的溫度下反應(yīng)約8-12小時(shí)，使所述剩余物的磷-氮鍵水解，從而制得如反應(yīng)路線(I)中式(I)所示的芝麻酚3-氨基丙烷磷酸二酯。在這一步驟中，步驟(B)中的反應(yīng)溶液被過濾，并在減壓條件下濃縮過濾液。所述過濾液可以在一般條件下使用強(qiáng)陽離子交換樹脂(Amberlyst15);鹽酸或酸催化劑，如鹽酸或硫酸進(jìn)行水解。也就是說，磷-氮鍵可以通過向步驟(B)的化合物中加入酸溶液，然后將該混合溶液在升溫至5-100。C的溫度下反應(yīng)8-12小時(shí)，從而水解。這一步驟的反應(yīng)溫度約為5-10(TC，優(yōu)選為40-60°C。如果反應(yīng)溫度低于5。C，則反應(yīng)無法進(jìn)行；如果溫度高于100°C，將會生成副產(chǎn)物，從而降低反應(yīng)產(chǎn)率。另外，酸溶液的pH值為1-5，優(yōu)選為2-4。如果pH低于l,則除了磷-氮鍵外，磷-氧鍵也將被水解，從而生成副產(chǎn)物；如果pH高于5，則反應(yīng)無法進(jìn)行。步驟(D):結(jié)晶步驟(C)得到的芝麻酚3-氨基丙垸磷酸二酯(1)。在這一步驟中，通過向其中緩慢滴加極性有機(jī)溶劑，使步驟(C)得到的芝麻酚3-氨基丙垸磷酸二酯(I)結(jié)晶?？梢栽诓襟E(D)中用于沉淀的極性有機(jī)溶劑的例子包括甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮，四氫呋喃，乙腈和二氧雜環(huán)乙垸，但并不僅限于此特定范圍。根據(jù)所述方法制備的芝麻酚衍生物也可以以中性的鹽的形式進(jìn)行應(yīng)用，具體的例子可以包括堿金屬如鈉或鉀的鹽，以及堿土金屬如鈣的鹽。下面將通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行更加詳細(xì)的描述。然而，需要注意的是，這些實(shí)施例并不應(yīng)該視為對本發(fā)明范圍的限制。[制備實(shí)施例1]二氯[3,4-亞甲基二氧苯氧基]-膦基-l-酮的制備將4.5g(0.03mol)的磷酰氯溶解于10ml已經(jīng)加入了3g(0.03mol)三乙胺和20ml甲苯的己烷中。在冰水浴中將該溶液冷卻至0-5'C。同時(shí)，在另一容器中，將3.12(0.02mol)芝麻酚溶解于80ml(0.73mol)的甲苯中，然后在2小時(shí)內(nèi)，將該芝麻酚溶液滴加至上述制備的磷酰氯稀釋液中。滴加結(jié)束后，移除生成的三乙基氯化銨。用100ml純水洗滌剩余物質(zhì)，用無水硫酸鈉干燥，過濾，在減壓條件下濃縮,制得4.3g黃色油狀的二氯[3,4-亞甲基二氧苯氧基]-膦基-l-酮。'H畫NMR(CDCl3):S(ppm)=5.72(s，2H),6.23(dd,1H),6.43(d，1H),6.64(d，1H)。芝麻酚3-氨基丙烷磷酸二酯的制備將1.8g(1.2當(dāng)量)3-氨基丙醇和4.9g三乙胺加入到30ml四氫呋喃中，然后在室溫下攪拌30分鐘。在同一溫度下，在其中緩慢滴加2.39g制備實(shí)施例1中得到的二氯[3,4-亞甲基二氧苯氧基]-膦基-l-酮。滴加結(jié)束后，將該混合溶液在室溫下過夜攪拌，然后移除生成的三乙基氯化銨(triethylammoniumchloride)。用15%的鹽水洗滌剩余的物質(zhì)，使用無水硫酸鈉干燥，然后過濾。將過濾液在減壓條件下濃縮并從己烷中重結(jié)晶，生成[3,4-亞甲基二氧苯氧萄-l，3,2-氧氮磷雜環(huán)己垸磷-氧化物固體。將上述產(chǎn)物溶解在30ml的水溶液中(pH為3)，并在40'C的保溫箱中攪拌8小時(shí)。攪拌之后，將150ml的乙醇、丙酮或乙腈加入攪拌后的溶液中，將得到的溶液過濾，并在真空條件下干燥，制得2.2g芝麻酚3-氨基丙垸磷酸二酯(I)固體。^-薩R(D20):S(ppm)=1.82(m，2H)，2.97(t，2H)，3,86(q，2H)，5.79(s，2H)，6.48(dd,1H),6,58(d,1H),6.67(dd,1H)。芝麻酚3-氨基丙烷磷酸二酯鈉鹽的制備將lg實(shí)施例1中制得的芝麻酚3-氨基丙烷磷酸二酯溶解在30ml純水中，通過向其中加入5X的碳酸鈉水溶液將pH調(diào)至7。將溶液冷凍干燥，制得淺黃色油狀芝麻酚3-氨基丙烷磷酸二酯鈉鹽。^-畫R(D20):S(ppm)=1.86(m，2H),3.01(t，2H)，3.89(q，2H)，5.79(s,2H),6.42(dd，1H)，6.60(d，1H)，6.67(dd,1H)。制備芝麻酚3-氨基丙烷磷酸二酯鉀鹽將lg實(shí)施例1中制得的芝麻酚3-氨基丙烷磷酸二酯溶于30ml純水中，通過向其中加入5X的碳酸鉀水溶液將pH調(diào)至7。將溶液冷凍干燥，制得淺黃色油狀的芝麻酚3-氨基丙烷磷酸二酯鉀鹽。^-NMR(D2。)S(ppm)=1.85(m,2H),2.98(t，2H)，3.86(q，2H)，5.78(s，2H)，6.44(dd,1H)，6.58(d，1H),6.67(dd，1H)?？寡趸Ч臋z測將人類角化細(xì)胞(HaCat)以每60mm皿中有1.0乂106個(gè)細(xì)胞的密度放置，然后在含有青霉素/鏈霉素的DMEM(10n/。FBS)培養(yǎng)基中、在37。C的溫度下以及5%的0)2氣氛中培養(yǎng)一周。然后，將培養(yǎng)基分別使用10—4M的芝麻酚、實(shí)施例1得到的芝麻酚衍生物和作為陽性對照的維生素E處理24小時(shí)。第二天，分別使用4mM的t-BHP(叔丁基過氧化物)和上述化合物中的任意一種化合物一起處理該培養(yǎng)基，然后在37'C的溫度下以及5XC02氣氛中培養(yǎng)4小時(shí)，然后收集細(xì)胞。將收集的細(xì)胞通過反復(fù)的冷凍/解凍的過程溶解，然后根據(jù)在檢測試劑盒描述的方法進(jìn)行隨后的檢測。也就是說，本發(fā)明中，使用酯過氧化檢測試劑盒(Calbiochem公司)作為試劑，酯的過氧化反應(yīng)的原理是通過長鏈不飽和脂肪酸如丙二醛和4-羥基烯烴(4-hydroxyalkenal)與所述試劑反應(yīng)形成紫外吸收波長為586nm的穩(wěn)定的化合物。未處理組的值為100，測定結(jié)果如表1所示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>從上面的表1中可以看出，根據(jù)本發(fā)明的芝麻酚3-氨基丙烷磷酸二酯(1)顯示出與芝麻酚和作為陽性對照的維生素E類似的抗氧化效果?？顾ダ闲Ч臋z測將纖維原細(xì)胞以106個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種于24個(gè)孔的培養(yǎng)板內(nèi)，并培養(yǎng)至90%的匯合度(confluence)。培養(yǎng)后的細(xì)胞在無血清培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時(shí)，然后分別用1(^M的溶解在無血清培養(yǎng)基中的維生素E、芝麻酚和實(shí)施例1得到的芝麻酚衍生物進(jìn)行處理。然后，將細(xì)胞在C02保溫箱中培養(yǎng)24小時(shí)。收集細(xì)胞培養(yǎng)基表面的上清液，并使用溶膠原蛋白(A)型試劑盒觀察溶膠原蛋白的增多或減少。以未經(jīng)處理組為100%，每種化合物對溶膠原蛋白合成的作用的測定結(jié)果如表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>從上表2可以看出，本發(fā)明的芝麻酚3-氨基丙烷磷酸二酯(I)顯示出促進(jìn)膠原生物合成的作用。也就是說，可以觀察到，本發(fā)明的芝麻酚衍生物不僅具有抗氧化作用，還可以影響膠原的合成。因此，本發(fā)明提供的芝麻酚3-氨基丙烷磷酸二酯(I)可以應(yīng)用于抗衰老的目的。為了檢驗(yàn)芝麻酚3-氨基丙烷磷酸二酯是否可以被皮膚表面的磷酸酯水解成芝麻酚和3-氨基丙烷磷酸，進(jìn)行了下述測試。將實(shí)施例1中的芝麻酚3-氨基丙烷磷酸二酯和磷酸酯加入到磷酸鹽緩沖液中(pH值為7.4)，隨后水解。磷酸酯和堿性磷酸酯可以通過從Sigma-Aldrich公司商購得到。隨著水解的進(jìn)行，通過高效液相色譜(HPLC)檢測3-氨基丙烷磷酸的含量，檢測結(jié)果如圖l所示。從圖1可以看出，芝麻酚3-氨基丙烷磷酸二酯能夠被皮膚上的磷酸酯水解成芝麻酚和3-氨基丙烷磷酸，從而可以同時(shí)顯示出芝麻酚和3-氨基丙烷磷酸的活性。根據(jù)本發(fā)明的芝麻酚衍生物可以應(yīng)用于皮膚外用組合物，并且對其劑型并沒有特別的要求。例如，可以將其制成化妝品組合物，如化妝液(skinlotion)、收斂液(astringentlotion)、乳液(milklotion)、滋潤霜(nourishingcream)、按摩霜(massagecream)、精華素(essence)、目艮霜(eyecream)、目艮用精華液(eyeessence)、清潔霜(cleansingcream)、清潔泡沫(cleansingfoam)、清潔液(cleansingwater)、美容涂敷劑(pack)、粉、身體用護(hù)膚液(bodylotion)、身體用護(hù)膚霜(bodycream)、身體用油(bodyoil)、身體用精華素(bodyessence)、妝底(make-upbase)、粉底(foundation)、染發(fā)齊U(haircolorant)、洗發(fā)齊U(champoo)、護(hù)發(fā)素或身體清潔劑；或醫(yī)用組合物，如軟膏、凝膠，霜，膠布或噴霧劑。每一種上述組合物都可以根據(jù)需要和其劑型的要求含有不同的底物和添加劑，而且每一種的成分的種類和含量都可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易的進(jìn)行選擇。乳液的制備制備含有實(shí)施例1-3得到的芝麻酚衍生物的乳液，成分如表3所示。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>[制劑實(shí)施例2]清潔霜的制備制備含有實(shí)施例1-3中的芝麻酚衍生物的清潔霜，成分如表4所示。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>[制劑實(shí)施例3]按摩霜的制備制備含有實(shí)施例1-3中的芝麻酚衍生物的按摩霜，成分如表5所示。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>軟膏的制備制備含有實(shí)施例1-3中的芝麻酚衍生物的軟膏，成分如表6所示。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>權(quán)利要求1、一種芝麻酚衍生物或它的鹽，該芝麻酚衍生物如式I所示式I2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的芝麻酚衍生物或它的鹽，其中，所述鹽為堿金屬鹽或堿土金屬鹽。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的芝麻酚衍生物或它的鹽，其中，所述堿金屬鹽為鈉鹽或鉀鹽；所述堿土金屬鹽為鈣鹽。4、權(quán)利要求1所述的芝麻酚衍生物或它的鹽的制備方法，該方法包括以下步驟(A)在有機(jī)堿的存在下以及12-18'C的溫度下，將芝麻酚與磷酰氯以h1-1.3的當(dāng)量比在有機(jī)溶劑中反應(yīng)約1-2小時(shí)，由此制得二氯[3,4-亞甲基二氧苯氧基]-膦基-l-酮；(B)在堿的存在下，將步驟(A)中制得的二氯[3,4-亞甲基二氧苯氧基]-膦基-l-酮與3-氨基丙醇在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，由此制得[3，4-亞甲基二氧苯氧基]-1,3,2-氧氮磷雜環(huán)己烷磷-氧化物；(C)過濾步驟(B)得到的反應(yīng)溶液，在減壓條件下對過濾液進(jìn)行濃縮，然后將剩余物與酸溶液在5-100'C的溫度下反應(yīng)約3-12小時(shí)，由此使所述剩余物的磷-氮鍵水解，制得芝麻酚3-氨基丙垸磷酸二酯；和(D)通過向其中緩慢滴加極性有機(jī)溶劑，使所述芝麻酚3-氨基丙垸磷酸二酯結(jié)晶。5、一種皮膚外用組合物，該組合物含有權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的芝麻酚衍生物或它的鹽。6、一種用于抗氧化或防止衰老的皮膚外用組合物，該組合物含有權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的芝麻酚衍生物或它的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及一種芝麻酚衍生物或它的鹽；和一種含有該芝麻酚衍生物或它的鹽的皮膚外用組合物。更具體地說，本發(fā)明涉及一種由通過磷酸二酯鍵相互連接的芝麻酚和3-氨基丙烷磷酸組成的芝麻酚衍生物或它的鹽及其制備方法；和一種含有該芝麻酚衍生物或它的鹽的皮膚外用組合物，所述芝麻酚衍生物或它的鹽可以通過皮膚上的酶降解成為芝麻酚和3-氨基丙烷磷酸，從而同時(shí)顯示出芝麻酚和3-氨基丙烷磷酸的生理活性。文檔編號C07F9/54GK101193901SQ200680020464公開日2008年6月4日申請日期2006年5月29日優(yōu)先權(quán)日2005年6月8日發(fā)明者俞載元,盧浩植,張利燮,李玉燮,金德姬申請人:株式會社太平洋