專利名稱：美味咀嚼片劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及口腔咀嚼片劑，特別涉及一種可以提供以美味掩蓋藥劑中的苦味的可咀嚼片劑。
背景技術(shù)：
西替利嗪(Cetirizine)是2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的普通名，通常為二氫氯酸鹽。西替利嗪是具有口服活性的選擇性H1受體拮抗劑，目前應用于2歲或2歲以上患者的季節(jié)性過敏治療。目前應用于兒科的商業(yè)產(chǎn)品(ZyrtecTM)一種為白色、膜包衣、瞬間釋放(immediate release)濃度為5和10mgA的口服片劑，另一種為含有濃度為1mg/ml的西替利嗪氫氯酸鹽的甜味糖漿。在歐洲專利號為058,146、294,993和357,369，和WO92/02212中描述了在片劑和膠囊中控制或持續(xù)釋放西替利嗪的西替利嗪制劑。止咳糖漿型口服制劑公開于WO 94/08551。
對于吞咽傳統(tǒng)片劑或膠囊有困難的患者，例如兒童，在藥品工業(yè)中廣泛應用咀嚼片劑。另外，咀嚼片劑可以避免，由液體產(chǎn)生的例如溢出和玷污等意外情況。
可是，口服系統(tǒng)的一個缺點是，特別對于兒童，有時藥物很苦，味道不好，有氣味或服藥方式令人不愉快。為了掩蓋這些化合物的味道，過去進行了許多努力，或者通過精心制作的香味劑和/或者甜料傳遞系統(tǒng)、藥物在其他物質(zhì)中吸附或用聚合物、脂類、碳水化合物或其他相似物膠束化的方法。這些味道掩蓋的方法，基本上通過在口服中防止其與味蕾接觸，在胃中崩解和釋放活性的方法防止苦味。
例如，美國專利No.4650663揭示一種口服藥物傳遞系統(tǒng)的制備，將一種有令人不快味道的止咳藥，例如那可丁、咳必清或氯化聯(lián)苯二醇氫氯酸鹽吸附到硅酸鎂薄片上，合并成為咀嚼片劑或錠劑。聲稱吸附劑(absorbate)掩蓋苦味到可以忽略的程度，以達到更好的患者順從。
美國專利6027746揭示了一種含有分散在口服懸浮液中的藥物的軟咀嚼明膠膠囊，其包含有一種可以掩蓋苦味或不良氣味藥物活性成分的藥劑吸附劑(medicament adsorbate)(例如抗組胺劑，解充血藥及其相似物)。
美國專利6270790揭示一種軟、凸起形狀、被壓縮咀嚼片劑。藥物活性劑的苦或不良氣味，通過用90∶10到50∶50的醋酸纖維素或乙酸丁酸纖維素與聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基纖維素共混聚合物對藥物包衣而得到掩蓋?？墒?，包衣需要額外制造步驟，從而增加了片劑的制造成本。
美國專利3558600描述了一種對隸屬于取代的1-(對-氯-二苯甲基)-哌嗪族的抗組胺劑，其苦味進行掩蓋的方法。此方法包括將活性物質(zhì)從自由堿轉(zhuǎn)化成長鏈烴的硫酸鹽，例如硬脂基硫酸鹽(stearyl sulfate)。
另一種已知的掩蓋活性成分氣味的方法包括生成活性成分和環(huán)糊精的包合復合物(inclusion complex)。在這種情況下，可以通過捕獲活性成分掩蓋氣味，并且其不能在口中釋放。在WO99/01133中描述了西替利嗪與β-環(huán)糊精的應用。
特別是為了提高兒童的順從性，仍存在西替利嗪美味形式制劑的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種美味咀嚼片劑，包含西替利嗪或制藥學上可以接受的鹽(優(yōu)選，二氫氯酸鹽)、甜味劑(例如，丁磺氨鈉)、葡萄香味劑和香草香味劑以4∶1到2∶1比例的混合物(優(yōu)選比例從3∶1到2∶1)、環(huán)糊精(優(yōu)選β-環(huán)糊精)，以及一種或多種賦形劑(例如，硬脂酸鎂、膠質(zhì)二氧化硅、無水乳糖、微晶纖維素、以瓜耳膠改性的微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、甘露醇、蔗糖和糊精化蔗糖)。
在優(yōu)選實施方案中，提供一種美味咀嚼雙層片劑，其包含，(a)第一層和(b)第二層，第一層包含西替利嗪或制藥學上可以接受的鹽(優(yōu)選西替利嗪二氫氯酸鹽)、葡萄香味劑和香草香味劑以4∶1到2∶1比例的混合物、β-環(huán)糊精、著色劑，一種或多種賦形劑(例如，硬脂酸鎂、膠質(zhì)二氧化硅、無水乳糖、微晶纖維素、以瓜耳膠改性的微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉)；第二層包含甘露醇或糊精化蔗糖、葡萄香味劑和香草香味劑以4∶1到2∶1比例的混合物、著色劑。一種或多種賦形劑(例如，硬脂酸鎂)。
具體實施例方式
本發(fā)明涉及一種為兒童設計的更加美味的西替利嗪片劑，在醫(yī)生推薦下可以提高治療順從性。西替利嗪是一種非?？嗟乃幬铮虼?，誘使兒童服用很是困難。經(jīng)市場調(diào)查研究表明，5-12歲的兒童偏愛葡萄味道。可是，申請人發(fā)現(xiàn)，向葡萄香味劑中添加香草香味劑，可以提高葡萄香味劑的味道，因此，可以使片劑更加美味，特別是對于兒童。
合適的葡萄香味劑包含天然和人工香味劑，通常可以通過許多世界常見生產(chǎn)廠商得到，例如Givaudan(Vernier，瑞士)、Ungerer & Company(LincolnPark，新澤西州)和International Flavors & Fragrances(New York，紐約)等。本領域普通技術(shù)人員將會認識到有很多種商業(yè)資源可用，包括常規(guī)混合者(custom blender)。優(yōu)選的葡萄香味劑系統(tǒng)是由Givaudan生產(chǎn)的人工葡萄香味劑486939(Artificial Grape Flavor 486939)。合適的香草香味劑包含天然和合成香味劑，并且可以通過許多世界常見生產(chǎn)廠商得到，例如，CHR Hansen，Inc.(Milwaukee，WI)、Givaudan(Vernier，瑞士)、Ungerer & Company(LincolnPark，新澤西州)和International Flavors & Fragrances(New York，紐約)等。本領域普通技術(shù)人員將會認識到有很多種商業(yè)資源可用，包括常規(guī)混合者(custom blender)。優(yōu)選香草香味劑是來自CHR Hansen，Inc.的藥用粉狀香草香味劑(PharmaSweet Powder Vanilla Flavor Enhancer)。葡萄香味劑與香草香味劑的重量比，通常在約4∶1到2∶1的范圍，優(yōu)選約3∶1到2∶1。片劑中的香味劑通常占重量的約0.2％到1.0％，優(yōu)選為約0.3％到0.4％。本領域普通技術(shù)人員會懂得，香味劑的準確用量將依據(jù)所用特定香味劑的強度而變化，也知道如何調(diào)整濃度，達到合適的味覺程度。所用的特定香味劑的量，也會受到管理機構(gòu)(即，美國食品藥品管理委員會)所批準的應用于藥物產(chǎn)品中時濃度的限制。葡萄和香草香味劑可以，在加入藥物組合物之前混和，或單獨添加。
西替利嗪屬于取代的二苯甲基哌嗪族，例如，2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙醇(羥嗪)，2-[2-[4-雙[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]醋酸(乙氟利嗪)，1-[(4-氯苯基)苯甲基]-4-[(3-甲苯基)-甲基]哌嗪(氯苯甲嗪)，或1-[(4-叔丁苯基)甲基]-4-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪(布克力嗪)，它們旋光異構(gòu)體，以及其藥物可接受鹽。相應地，本領域普通技術(shù)人員會懂得，本發(fā)明可用于上面提及的西替利嗪族，以及西替利嗪與其藥物可接受鹽。片劑中的西替利嗪的量，依據(jù)特定劑量需要而發(fā)生變化。通常，對于5mgA或10mgA的片劑，西替利嗪占片劑重量的比率約為2.0％到2.5％。
本領域普通技術(shù)人員會懂得，本發(fā)明可用于其他苦味藥物活性成分，特別是那些為本領域普通技術(shù)人員熟知的抗組胺劑和解充血藥。
組合物中還可以包含著色劑，以提高片劑外觀，尤其是，著色劑賦予的吸引人的著色可以提高患者的合作程度。在本發(fā)明中，應用藍色顏料和紅色顏料可以代表性地得到紫色，以與葡萄的香味相匹配。藍色與紅色著色劑的相對數(shù)量可以發(fā)生變化，這取決于各著色劑特定的色澤，以及需要紫色的顏色深淺。一般來說，被管理機構(gòu)認可的，可以應用在藥學領域的任何紅、藍或紫色著色劑(天然或合成)均可應用。
任何標準的、藥用的賦形劑均可應用于咀嚼片劑制造中，它們可以提供足夠的壓縮，例如稀釋劑(如，甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、壓縮糖，例如可以從Austin Products Inc.，Holmdel，NJ得到的DiPacTM(糊精化蔗糖))，崩解劑或溶脹劑(例如，聚乙烯聚吡咯烷酮，交聯(lián)羧甲纖維素鈉(例如可以從FMC BioPolymer，Philadelphia，PA得到的Ac-Di-SolTM)，淀粉及衍生物，纖維素及衍生物，微晶纖維素，例如均從FMC BioPolymer，Philadelphia，PA得到的AvicelTMPH 101或AvicelTMCE-15(瓜耳膠改性的微晶纖維素)，潤滑劑(例如硬脂酸鎂)，以及流動劑(例如，膠質(zhì)二氧化硅，如可以從CabotCorporation，Kokomo，IN得到的Cab-O-Sil M5)。
甜味劑經(jīng)常應用于給予組合物愉悅的香味。本發(fā)明中應用的甜味劑包含天然甜味劑，例如蔗糖、葡萄糖、果糖、轉(zhuǎn)化糖、甘露醇、三片梨醇及其相似物，和合成甜味劑，例如糖精、阿司帕坦、乙酰舒泛鉀，環(huán)己氨磺酸鹽以及為本領域普通技術(shù)人員熟悉的其他商業(yè)人工甜味劑。一種優(yōu)選甜味劑是乙酰舒泛鉀(可以從Nutrinova，F(xiàn)rankfort，德國，得到的SunettTM)。加入一定數(shù)量此甜味劑以得到期望的甜度。典型的，甜味劑加入量約為1.0％到5.0％。對于本領域普通技術(shù)人員會懂得，甜味劑的量，隨著特定甜味劑的強度和管性機構(gòu)批準的應用于藥物產(chǎn)品中的濃度而改變。
應用于本發(fā)明中合適的環(huán)糊精包含α，β，或γ環(huán)糊精，或烷基化或者羥烷基化衍生物，例如七(2，6-二-o-甲基)-β-環(huán)糊精(DIMEB)，隨機甲基化β環(huán)糊精(RAMEB)，以及羥丙基β-環(huán)糊精(HPβCD)。優(yōu)選環(huán)糊精是β-環(huán)糊精(可以從Cerestar USA，Inc.，Hammond，Indiaha或以商品名KleptoseTM從RoquetteAmerica，Inc.，Keokuk.IA得到)。如若需要，可以事先制備活性物質(zhì)與環(huán)糊精的復合物，例如，在水存在下揉搓活性物質(zhì)和環(huán)糊精，或者準備一種包含有希望摩爾比的活性物質(zhì)和環(huán)糊精的水溶液。選擇性地，活性物質(zhì)和環(huán)糊精可以與賦形劑和佐劑簡單的混和。優(yōu)選的活性物質(zhì)與環(huán)糊精的摩爾比為約1.0到4.0。
制造單層或雙層片的典型的制作工藝，通常包括混和所需成分，使西替利嗪、著色劑和香味劑均勻分布。如若需要，摻合成混合物之前，可以在水存在下在行星式攪拌機中揉搓西替利嗪和環(huán)糊精20分鐘生成西替利嗪和環(huán)糊精(例如β-環(huán)糊精)包合復合物。混合物在干燥箱里干燥。干燥后，使復合物與著色劑/香味劑混和物混合。然后，用為本領域普通人員熟知的標準方法，將混合物壓制成單層或雙層片(例如，KilianT-100壓片機或Courtoy 292/43旋轉(zhuǎn)雙層壓片機)。優(yōu)選地，含有羥基基團的賦形劑(例如甘露醇)，因其羥基可以與西替利嗪形成酯類，所以需要與西替利嗪分開，以避免形成酯類。因此，優(yōu)選劑型是雙層結(jié)構(gòu)，使西替利嗪與糖類如甘露醇處在不同片層上。為形成片劑的統(tǒng)一包裝規(guī)格，可以向兩層中加入著色劑和香味劑。
片劑可以保存在玻璃或高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，可含有或不含有熱誘導封口瓶。瓶中可以含有干燥劑。選擇性地，片劑還可以用本領域普通技術(shù)人員熟知的標準方法包裹成泡包裝(blister packs)。
為了更好地披露和揭示本發(fā)明的實施方案，以及本發(fā)明中可咀嚼片劑的制作方法，提供了以下實施例。本領域普通技術(shù)人員應當理解，這些實施例僅僅作為闡明目的所用，在不脫離由所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以對這些公式進行細小的修改。
實施例西替利嗪雙層可咀嚼片劑使用下列兩種配方制備雙層可咀嚼片劑。先分別制備各配方，然后在雙層壓片機上壓縮。
配方1活性層

配方2安慰劑層

*可以從Warner-Jenkinson，South Plainfields，新澤西州，得到。
權(quán)利要求
1.一種美味可咀嚼片劑，包含(a)西替利嗪或藥學可接受鹽，(b)甜味劑，(c)葡萄香味劑與香草香味劑的比率約為4∶1到2∶1的混合物，(d)環(huán)糊精，和(e)一種或多種其他賦形劑。
2.權(quán)利要求1所述的片劑，其藥學可接受鹽為西替利嗪二氫氯酸鹽。
3.權(quán)利要求1所述的片劑，還包含有紅色、藍色或紫色著色劑。
4.權(quán)利要求1所述的片劑，其環(huán)糊精為β-環(huán)糊精。
5.權(quán)利要求2所述的片劑，其環(huán)糊精為β-環(huán)糊精。
6.權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述的一種或多種其他賦形劑選自硬脂酸鎂、膠質(zhì)二氧化硅、無水乳糖、微晶纖維素、以瓜耳膠改性的微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、甘露醇、蔗糖和糊精化蔗糖。
7.權(quán)利要求1，2，3，4，5或6所述的片劑，其中所述的甜味劑為乙酰舒泛鉀。
8.一種美味雙層可咀嚼片劑，包括(a)第一層，其包含(i)西替利嗪或藥學可接受鹽，(ii)葡萄香味劑與香草香味劑的比率約為4∶1到2∶1的混合物，(iii)β-環(huán)糊精，(iv)著色劑，和(v)一種或多種其他賦形劑；以及(b)第二層，其包含(i)甘露醇或糊精化蔗糖，(ii)葡萄香味劑與香草香味劑的比率約為4∶1到2∶1的混合物，(iii)著色劑，和(iv)一種或多種賦形劑。
9.權(quán)利要求8所述的片劑，其中所述的藥學可接受鹽為西替利嗪二氫氯酸鹽。
10.權(quán)利要求8或9所述的片劑，其中所述的一種或多種其他賦形劑選自硬脂酸鎂、膠質(zhì)二氧化硅、無水乳糖、微晶纖維素、以瓜耳膠改性的微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、甘露醇、蔗糖和糊精化蔗糖。
11.權(quán)利要求8或9所述的片劑，其中第二層中的一種或多種其他賦形劑為硬脂酸鎂。
12.權(quán)利要求10所述的片劑，其中第二層中的一種或多種其他賦形劑為硬脂酸鎂。
全文摘要
本文公開了一種經(jīng)口給藥的西替利嗪二氫氯酸的美味咀嚼片劑。通過添加葡萄和香草香味劑，提高其美味。
文檔編號A61K47/26GK1642531SQ03807044
公開日2005年7月20日 申請日期2003年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月4日
發(fā)明者卡斯拉·卡斯雷安, 坦亞·哈夫利爾 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司