專利名稱：包含α－硫辛酸(衍生物)的自由流動(dòng)的粉狀組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含α-硫辛酸(衍生物)的自由流動(dòng)的粉狀組合物，涉及其生產(chǎn)方法和涉及其用途。
α-硫辛酸(硫辛酸，1，2-二硫戊環(huán)-3-戊酸)約50年來已知為微生物中的生長因子，但它也在較高級(jí)植物和動(dòng)物中以低濃度的R-(+)對(duì)映體出現(xiàn)。α-硫辛酸在親水性和疏水性介質(zhì)中的生理學(xué)作用是作為α-酮羧酸(如丙酮酸，α-酮戊二酸)氧化脫羧基的輔酶。此外，α-硫辛酸也涉及作為某些氨基酸降解中的輔因子。它另外有益于維生素C、維生素E、谷胱甘肽和輔酶Q10的再生。此外，α-硫辛酸和它的相關(guān)氧化還原配對(duì)物二氫硫辛酸具有強(qiáng)烈的抗氧化劑性能和偶而也具有助氧化劑性能；α-硫辛酸因此通常稱為“通用抗氧化劑”。外消旋α-硫辛酸用作活性藥物成分或用作食品添加物，其不僅作為與其它組分混合的純固體，用于固體藥物配劑中，而且也用于輸液溶液中。批準(zhǔn)外消旋α-硫辛酸用于肝病和神經(jīng)病(如糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變)的治療；已經(jīng)討論了它用作HIV-1病毒復(fù)制的有效抑制劑(參照Klin.Wochenschr.1991，69(15)，722-724)。α-硫辛酸的注射液優(yōu)選主要用于相應(yīng)臨床治療的初始階段。在德國從2000年12月和在美國從2001年5月開始，α-硫辛酸的R對(duì)映體在臨床階段II中用于II型糖尿病方面。
用于合成外消旋α-硫辛酸和對(duì)映體純R-或S-α-硫辛酸的方法例如描述或總結(jié)于如下文獻(xiàn)Crévisy等人，Eur.J.Org.Chem.1998，1949，F(xiàn)adnavis等人，Tetrahedron Asym.1998，9，4109，Dhar等人，J.Org.Chem.1992，57，1699，Adger等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1995，1563，Dasaradhi等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1990，729，Gopalan等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1990，1897，Yadav等人，J.Sci.Ind.Res.1990，49，400，Tolstikov等人，Bioorg.Khim.1990，16，1670，Gopalan等人，Tetrahedron Lett.1989，5705。
具有低固化點(diǎn)的化合物，如60-62℃的外消旋α-硫辛酸或47-50℃的對(duì)映體純R-(+)-或S-(-)-α-硫辛酸，在它們?nèi)埸c(diǎn)附近的溫度下形成軟表面，該軟表面導(dǎo)致單個(gè)顆粒彼此間的粘合。外消旋或?qū)τ丑w純?chǔ)?硫辛酸對(duì)光和溫度影響的敏感性，和可聚合的一般傾向另外具有不利的效果。此敏感性的原因在于分子親脂鏈中張緊五元環(huán)的特征二硫鍵可以特別容易地?cái)嗔?。隨著這樣的斷裂，隨之形成分子間二硫橋，這導(dǎo)致形成二聚、寡聚和聚合的硫辛酸衍生物(參照DE 1617740)。這可通過光或溫度影響而發(fā)生，但也可通過親核試劑的存在發(fā)生(J.Org.Chem.1969，34，3131)。氧化分解也公開于文獻(xiàn)中(J.Org.Chem.1975，40，58-62)。與外消旋物相比，α-硫辛酸純對(duì)映體聚合的傾向明顯更強(qiáng)烈。由于這些硫辛酸聚合物的宏觀性能，產(chǎn)物具有形成粘合物和結(jié)塊的一般傾向。另外，這些聚合物的更高含量意味著結(jié)塊的更大傾向和產(chǎn)物流動(dòng)性的更突出降低。
用于純化粗α-硫辛酸的通常方法是從有機(jī)溶劑，例如正戊烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、乙酸乙酯或溶劑混合物(如乙酸乙酯和己烷的溶劑混合物)中的再結(jié)晶，例如描述于Brooke等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1 1988，9，Segre等人，J.Am.Chem.Soc.1957，3503，Walton等人，J.Am.Chem.Soc.1955，77，5144，Acker等人，J.Am.Chem.Soc.1954，76，6483。
同樣工業(yè)上實(shí)施的是α-硫辛酸的萃取和/或結(jié)晶方法，其規(guī)定使用介電常數(shù)ε為2.5-5.5(DE 4235912)或1.92-2.4(EP 1100793)的有機(jī)溶劑。
處理母液以增加收率，因此工藝效率在技術(shù)上是非常復(fù)雜的，并一般導(dǎo)致流動(dòng)性的劣化和導(dǎo)致結(jié)塊傾向的增加。DE 19726519A1提出作為純化硫辛酸的替代另外方法，該硫辛酸預(yù)先從環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物中再結(jié)晶，即采用流體或超臨界二氧化碳處理富含硫辛酸的粗原料。根據(jù)DE-OS 19938621，通過在稀堿性水溶液中溶解粗α-硫辛酸，過濾除去存在的固體雜質(zhì)和再酸化而獲得結(jié)晶α-硫辛酸，該結(jié)晶α-硫辛酸的特征在于不存在雜質(zhì)如1，2，3-三噻烷-4-戊酸(表硫辛酸)和不存在有機(jī)溶劑。
EP-A 733363描述了由如下方式獲得的α-硫辛酸附聚顆粒在向流化床設(shè)備中引入α-硫辛酸之后，借助于精細(xì)工藝通過將α-硫辛酸溶液噴霧到引入材料上并同時(shí)除去溶劑。這種α-硫辛酸的比表面積為＞0.7m2/g和具有一定比例的直徑為2-30nm的中孔。與不同的粒度結(jié)合，此高比表面積通常導(dǎo)致反混合，在此更大顆粒比小顆粒移動(dòng)更快，特別是在運(yùn)輸，轉(zhuǎn)移或輸送期間。此附聚顆粒的顆粒形狀也損害產(chǎn)物的流動(dòng)性，因?yàn)椴灰?guī)則表面導(dǎo)致增加的摩擦和導(dǎo)致粒子彼此間的更多捕獲。此外，這種附聚顆粒中的殘余溶劑含量導(dǎo)致產(chǎn)物中的增加的顆粒粘合，部分或完全填充的中孔空間中的毛細(xì)管流體是引起這種粘合的媒介。
盡管工藝復(fù)雜性的顯著增加和具有對(duì)于α-硫辛酸商業(yè)生產(chǎn)不利的收率，現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法使得僅可以獲得非常有限的和另外對(duì)于許多技術(shù)應(yīng)用而言產(chǎn)物流動(dòng)性不足夠的改善。迄今為止可獲得的α-硫辛酸質(zhì)量因此也只以這樣的形式存在，即對(duì)于進(jìn)一步加工成固體劑型不利的形式。如下也是公知的事實(shí)在α-硫辛酸固體劑型的生產(chǎn)中，甚至本身顯然經(jīng)證明良好的配方有時(shí)也在遵循所有處理規(guī)定的情況下在用不同來源的α-硫辛酸批料時(shí)提供出費(fèi)解的結(jié)果，這通常表現(xiàn)為不足的產(chǎn)物質(zhì)量。此外，盡管肯定知道，例如，所使用的α-硫辛酸批料的粒度分布是壓片性的重要參數(shù)，可是迄今仍然還不能恰當(dāng)?shù)匾?guī)定關(guān)鍵參數(shù)。如果不是已知所有的重要結(jié)合機(jī)理(燒結(jié)橋接，結(jié)晶和結(jié)構(gòu)改變，液體橋接，化學(xué)鍵合，通過毛細(xì)管流體的粘合)，通常不能防止顆粒附聚。
添加各種類型的流動(dòng)助劑在將活性物質(zhì)配制成固體劑型的制藥技術(shù)中廣泛應(yīng)用，以降低顆粒之間的粘合力，該粘合力由顆粒粘合，靜電粘合，范德華力或液體橋接引起。適于防止燒結(jié)過程且形式為合成硅酸的這種流動(dòng)助劑的例子是Aerosil200或Aerosil380(DegussaAG的兩種由高溫水解工藝生產(chǎn)的、合成的、高度分散的硅酸)(Pharm.Ind.1970，32，478)。然而，不能預(yù)測與α-硫辛酸結(jié)合使用流動(dòng)助劑是否會(huì)導(dǎo)致改進(jìn)的產(chǎn)物質(zhì)量，或合適的流動(dòng)助劑應(yīng)當(dāng)具有哪些規(guī)格。
本發(fā)明的目的因此是提供包含α-硫辛酸(衍生物)的組合物，該組合物盡可能不顯示附聚的傾向和不易于結(jié)塊和粘合。此外，該組合物應(yīng)進(jìn)一步容易地和沒有較大耗費(fèi)地被加工成用于藥物、飲食或化妝品目的的固體劑型。
借助于自由流動(dòng)的粉狀組合物達(dá)到此目的，該組合物包括硫辛酸組分和基于組合物總重量的0.1-25wt％硅酸基流動(dòng)助劑，該流動(dòng)助劑的粒度(x100數(shù)值)為＜800μm和夯實(shí)密度為50-600g/l。
在此方面，與d50數(shù)值不同，“x100數(shù)值”表示100％所使用的顆粒最大具有在每種情形下規(guī)定的尺寸。
要求保護(hù)的組合物在可流動(dòng)性、流動(dòng)行為、燒結(jié)傾向和堆積穩(wěn)定性方面具有明顯改進(jìn)的性能，并促進(jìn)了轉(zhuǎn)移或輸送期間其作為固體的操作。因此這是不能預(yù)期的。
組合物與現(xiàn)有技術(shù)的質(zhì)量相比，其特征特別為顯著改進(jìn)的可流動(dòng)性和另外為顯著改進(jìn)的流動(dòng)行為。這是由于，令人驚奇地，通過使用與其它流動(dòng)助劑不同的特殊流動(dòng)助劑而在本發(fā)明的組合物中幾乎完全抑制所謂的“核流動(dòng)”(core flow)。因此，幾乎總粉末數(shù)量在轉(zhuǎn)移、傾注或倒空期間移動(dòng)，和幾乎完全抑制不希望的“死角”(dead zone)形成。
外消旋α-硫辛酸和二氫硫辛酸、對(duì)映體純R-(+)-或S-(-)-α-硫辛酸和-二氫硫辛酸或其任意混合物是優(yōu)選的硫辛酸組分。此外，α-硫辛酸或它的天然硫辛酸氧化還原配對(duì)物二氫硫辛酸可以完全或部分地以它們的鹽形式存在。在此方面的合適鹽特別地是硫辛酸鈉、硫辛酸鉀、硫辛酸銨、硫辛酸鎂或肌酸硫辛酸鹽和/或二氫硫辛酸鈉、二氫硫辛酸鉀、二氫硫辛酸鎂或肌酸二氫硫辛酸鹽。硫辛酸和/或二氫硫辛酸另外可以完全或部分地以與堿性氨基酸例如賴氨酸、精氨酸或鳥氨酸的鹽的形式存在。
如上所述，通過向α-硫辛酸中加入某種流動(dòng)助劑可以達(dá)到本發(fā)明所要實(shí)現(xiàn)的目的。在此方面證明特別適用于獲得力求達(dá)到的α-硫辛酸的質(zhì)量和操作改進(jìn)的流動(dòng)助劑是親水性噴霧干燥的沉淀硅酸例如Sipernat22S、Sipernat50S和Sipernat500LS(Degussa AG)，或者例如Aerosil200類型的親水性高度分散型硅酸以及如AerosilR972類型的疏水性硅酸。Sipernat22S、Sipernat50S和Sipernat500LS類型的親水性沉淀硅酸另外符合對(duì)于EU準(zhǔn)則2000/63/EU的食品添加劑E551的要求，因此例如被批準(zhǔn)以最高10g/Kg的數(shù)量用于粉末形式的干燥食品(包括糖類)，和以最高1000mg/kg的量用于粉狀香料。同樣證明適用于本發(fā)明目的的流動(dòng)助劑是無定形硅膠，例如為Sylox 2、15&T450類型的那些(GRACE Davison，Columbia)。
本發(fā)明組合物中流動(dòng)助劑組分的比例應(yīng)當(dāng)為基于本發(fā)明產(chǎn)物的總重量的0.1-25wt％。流動(dòng)助劑的優(yōu)選重量比例是1.0-10.0wt％的范圍，和特別優(yōu)選1.5-5.0wt％的范圍。最優(yōu)選是2.0-3.0wt％的范圍。關(guān)于流動(dòng)助劑在此所述的所有重量比例是基于外消旋或光學(xué)純?chǔ)?硫辛酸。這意味著在使用硫辛酸衍生物或鹽時(shí)，所述的劑量相應(yīng)于游離硫辛酸的劑量，因此必須依照改變的分子量來調(diào)整劑量。
本發(fā)明組合物中活性成分組分的比例優(yōu)選為50-99.9wt％。特別優(yōu)選是75-99.0wt％的活性成分組分比例，和最優(yōu)選是90.0-98.0wt％的比例。
親水性或疏水性流動(dòng)助劑通常具有優(yōu)異的固有流動(dòng)性，和可以通過研磨就其在本發(fā)明中重要的特征粒度和夯實(shí)密度而進(jìn)行有針對(duì)性的調(diào)節(jié)。
在此方面，證明特別合適的流動(dòng)助劑的粒度(x100數(shù)值)為＜600μm，特別地為50-400μm。夯實(shí)密度參數(shù)的優(yōu)選范圍是75-100g/l，在此應(yīng)當(dāng)注意到這些數(shù)據(jù)涉及非篩分流動(dòng)助劑。
對(duì)于特定的應(yīng)用，流動(dòng)助劑的比表面積也可能是重要的，因此本發(fā)明認(rèn)為如下范圍為優(yōu)選的30-1000m2/g的范圍，和特別地為190-450m2/g的范圍。在此采用Areameter并使用氮?dú)鈦頊y定比表面積。
在每種情形下使用的流動(dòng)助劑在水溶液中達(dá)到的pH值可能同樣是重要的。在此方面，本發(fā)明規(guī)定在水溶液中5％濃度下得到3.0-11.5和特別地為6.0-7.0的pH值的流動(dòng)助劑是優(yōu)選的。
本發(fā)明組合物的進(jìn)一步優(yōu)點(diǎn)可認(rèn)為是如下事實(shí)采用的硫辛酸組分可以為任何來源，即獲得改進(jìn)的流動(dòng)性與用于制備的合成途徑無關(guān)。硫辛酸組分的溶劑和聚合物含量在通常規(guī)格范圍內(nèi)也是不重要的。同樣適用于本發(fā)明組合物的是如在DE-OS 19938621中描述的無溶劑的α-硫辛酸，或者根據(jù)DE 19726519A1、DE-OS 4235912、DE 19834608A1、EP 586987、DE 19845517A1、EP 733363或EP 593896制備或純化得到的外消旋或?qū)τ丑w純?chǔ)?硫辛酸。
除所述組合物以外，本發(fā)明也要求保護(hù)其生產(chǎn)方法，其中(a)將粉狀硫辛酸組分與固體流動(dòng)助劑混合，和然后(b)從獲得的固體混合物中分離除去＞800μm的顆粒。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，另外可以任意次重復(fù)工藝步驟(a)和/或(b)。
本發(fā)明方法的簡單性和直接性也是本發(fā)明的顯著優(yōu)點(diǎn)。可以采用簡單方式通過在Turbula混合機(jī)中混合3分鐘和然后篩分，從而生產(chǎn)較小數(shù)量的本發(fā)明組合物。對(duì)于工業(yè)批料，具有低剪切力的混合工具在工藝步驟(a)中是優(yōu)選的，如以下形式的自由沉降混合機(jī)，例如，鼓式、V型和搖擺混合機(jī)，水平操作槳葉或犁鏵混合機(jī)(如，Ldige混合機(jī))，特別地具有Nauta類型平切螺桿的立式操作錐形混合機(jī)，或者具有對(duì)角混合工具的Eirich混合機(jī)；也合適的是具有快速旋轉(zhuǎn)混合工具的混合機(jī)，采用脈動(dòng)空氣的混合機(jī)，以及螺桿或雙螺桿混合機(jī)。5-30分鐘持續(xù)時(shí)間和特別地10-15分鐘的短混合時(shí)間，以及α-硫辛酸盡可能地細(xì)分布在總體上可以是有利的。因此值得推薦的是噴霧硫辛酸組分的溶液到載體硅酸上并同時(shí)脫除溶劑而引入硫辛酸組分。或者，流動(dòng)助劑在噴霧塔中的計(jì)量加入也是本發(fā)明的特別優(yōu)選實(shí)施方案。
另外，流動(dòng)助劑和硫辛酸組分的加入順序?qū)τ诒痉椒ㄊ菬o關(guān)緊要的。然而，本發(fā)明規(guī)定在工藝階段(a)中優(yōu)選地將兩種組分的至少一種分批地加入。然而總地說來，可以采用任何頻率和比例和在任何速度下加入組分。
因此可以通過在低剪切力的作用下借助于簡單工藝而快速和有效地混合硫辛酸組分與親水性或疏水性流動(dòng)助劑組分。
尤其以此方式生產(chǎn)的含硫辛酸組分的組合物可以容易地進(jìn)一步加工成適當(dāng)?shù)膭┬停瑢?duì)此本發(fā)明提供以固體劑型用于藥物、飲食和/或化妝品的應(yīng)用。這尤其使得可以采用簡化方式生產(chǎn)壓縮的給藥形式，特別優(yōu)選為具有高活性成分含量的用于口服應(yīng)用的片劑，如在例如在臨床治療的范圍內(nèi)用于糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變或2型糖尿病的那些。
此外，本發(fā)明也包括所述組合物用于生產(chǎn)輸液溶液的用途。
與迄今為止在現(xiàn)有技術(shù)中公開的含硫辛酸的組合物相比，本發(fā)明的組合物顯示涉及流動(dòng)性，流動(dòng)行為，燒結(jié)傾向和堆積穩(wěn)定性方面的總體改進(jìn)的性能。此外，顯著促進(jìn)在轉(zhuǎn)移，傾注和/或輸送期間的固體操作，因此本發(fā)明是迄今為止公開的含硫辛酸的組合物的顯著改進(jìn)。
通過如下實(shí)施例說明包含α-硫辛酸(衍生物)的自由流動(dòng)的粉狀組合物的這些優(yōu)點(diǎn)。
實(shí)施例如下方法用于評(píng)定產(chǎn)物的性能。
(a)通過孔口設(shè)備的流動(dòng)性通過使用具有不同孔口直徑的硅化玻璃孔口容器測定沒有壓力處理的流動(dòng)性(Seifen，le，F(xiàn)ette，Wachse 1968，94，12)。根據(jù)(評(píng)級(jí))等級(jí)進(jìn)行評(píng)定1＝非常良好的流動(dòng)行為(要研究的粉末連續(xù)流出具有最小孔口的孔口設(shè)備No.1)到等級(jí)6＝不滿足要求的流動(dòng)行為(粉末甚至不能流出通過具有最大孔口的測量容器No.5)?？偸遣捎每卓谌萜?-6的相同順序進(jìn)行測量方法。確定在其中粉狀組合物剛剛?cè)阅苓B續(xù)流出的測量容器(表1)。
表1采用玻璃孔口容器的流動(dòng)性評(píng)定
(h＝80mm，(內(nèi)部)＝38mm)(b)通過錐形堆高度的流動(dòng)性在直徑為50mm和高度為約80mm的實(shí)心金屬圓筒上30-100mm的距離處緊固金屬篩網(wǎng)。在金屬篩網(wǎng)和金屬圓筒之間的距離依賴于要測量的粉末流動(dòng)性，和在稍稍大于在各個(gè)測試系列中具有最差流動(dòng)性的粉末的錐形堆高度。在此高度處固定篩網(wǎng)，并將粉末傾注在篩網(wǎng)上和借助于刮刀手動(dòng)讓粉末緩慢通過篩網(wǎng)。下降的粉末因此在金屬圓筒上形成錐形堆。然后將粉末通過篩網(wǎng)直至在圓筒上形成具有幾何規(guī)則形狀的錐體。然后除去篩網(wǎng)，和測量錐形堆的高度?？梢詮腻F形堆的高度和金屬圓筒的直徑確定測試粉末的休止角。由于錐體的直徑恒定，錐形堆的高度也可以用作流動(dòng)性的直接量度。具有非常良好流動(dòng)性的粉末具有15-20mm的錐形堆高度；錐形堆高度為＞50mm的粉末具有差的流動(dòng)行為(表2)。
表2采用錐形堆高度的流動(dòng)性評(píng)定
(c)耐壓力性粉狀產(chǎn)物在袋、轉(zhuǎn)鼓或料斗中堆積時(shí)傾向于結(jié)塊在一起。如下測試用于評(píng)定它們的“堆積穩(wěn)定性”將內(nèi)徑為50mm的鋼圓筒用要測試的粉末填充到約20mm的高度，該粉末承載重1.2kg的活塞和確定的附加重量。可以對(duì)于包裝，運(yùn)輸和貯存期間粉末上的特定應(yīng)力相應(yīng)地選擇壓力承載持續(xù)時(shí)間。用于此測試的附加重量總計(jì)等于約0.16-0.17kg/cm2，相應(yīng)于給定尺寸的10-12個(gè)相互疊加的袋的重量，每個(gè)袋的填充重量為50kg。在對(duì)壓力承載24小時(shí)之后，除去附加的重量，由手仔細(xì)旋轉(zhuǎn)兩個(gè)圓筒180°，和從套管中借助于活塞壓出粉末片劑。粉末片劑的硬度認(rèn)為是耐壓力性的量度；它可以主觀測量或借助于滾筒篩測量；為了測量，將粉末片劑放入圓筒形滾筒篩。借助于電機(jī)在60rpm下旋轉(zhuǎn)滾筒篩，和測定在其后片劑僅具有一半重量的時(shí)間。為此目的，將顯示磨蝕掉的粉末重量的天平置于篩網(wǎng)之下。
表3耐壓力性的目測評(píng)定
測試結(jié)果采用僅包含根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的硫辛酸的組合物進(jìn)行對(duì)比實(shí)施例1-2。(實(shí)施例1根據(jù)EP 593896；實(shí)施例2根據(jù)DE-OS 19938621)采用包含根據(jù)實(shí)施例2所依據(jù)的現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的硫辛酸和非本發(fā)明的流動(dòng)助劑的組合物進(jìn)行對(duì)比實(shí)施例3-5。
采用包含根據(jù)實(shí)施例2生產(chǎn)的硫辛酸和本發(fā)明的流動(dòng)助劑的組合物進(jìn)行本發(fā)明實(shí)施例6-19。
通過在Turbula混合機(jī)中混合3分鐘，并隨后經(jīng)過600μm篩網(wǎng)篩分來生產(chǎn)與流動(dòng)助劑聯(lián)合的所有硫辛酸組合物。
與實(shí)施例2(對(duì)照)相比，在實(shí)施例6-19中所獲得的在流動(dòng)得分方面的結(jié)果總是明顯更好。
對(duì)比例5用作錐形堆高度的對(duì)照。在此方面的結(jié)果同樣總是在實(shí)施例6-17中更好。
耐壓力性在本發(fā)明實(shí)施例中依賴于濃度而增加。在采用3.0wt％的硫辛酸比例時(shí)，與實(shí)施例2相比，得分增加至少1.5(實(shí)施例19在采用2.0wt％時(shí)為2.5得分)。
表4結(jié)果
“n/a”不可確定
權(quán)利要求
1.一種自由流動(dòng)的粉狀組合物，其特征在于它包含硫辛酸組分和基于組合物總重量的0.1-25wt％硅酸基流動(dòng)助劑，該流動(dòng)助劑的粒度(x100數(shù)值)為＜800μm和夯實(shí)密度為50-600g/l。
2.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于它包含作為硫辛酸組分的外消旋α-硫辛酸、二氫硫辛酸、對(duì)映體純R-(+)-或S-(-)-α-硫辛酸或-二氫硫辛酸或其混合物。
3.權(quán)利要求1或2中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于硫辛酸組分至少部分地以鹽的形式存在，特別是作為硫辛酸鈉、硫辛酸鉀、硫辛酸銨、硫辛酸鎂或肌酸硫辛酸鹽和/或作為二氫硫辛酸鈉、二氫硫辛酸鉀、二氫硫辛酸鎂或肌酸二氫硫辛酸鹽，和/或完全或部分作為與堿性氨基酸例如賴氨酸、精氨酸或鳥氨酸的鹽。
4.權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于它包括比例為1.0-10.0wt％和特別優(yōu)選比例為1.5-5.0wt％的流動(dòng)助劑，在每種情況下都基于組合物的總重量。
5.權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于流動(dòng)助劑是親水性噴霧干燥的沉淀硅酸、親水性高度分散型硅酸或疏水性硅酸。
6.權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于流動(dòng)助劑為無定形硅膠。
7.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于流動(dòng)助劑的粒度(x100數(shù)值)為＜600μm，特別為50-400μm。
8.權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于流動(dòng)助劑的夯實(shí)密度為75-100g/l。
9.權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于流動(dòng)助劑的比表面積為30-1000m2/g，特別為190-450m2/g。
10.權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于流動(dòng)助劑5％濃度的水溶液帶來3.0-11.5，特別為6.0-7.0的pH值。
11.一種生產(chǎn)權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的組合物的方法，其特征在于(a)將粉狀硫辛酸組分與固體流動(dòng)助劑混合，和(b)從獲得的固體混合物中分離除去＞800μm的顆粒，其中工藝步驟(a)和/或(b)可以任意次重復(fù)。
12.權(quán)利要求11的方法，其特征在于自由沉降混合機(jī)，例如鼓式、V型和搖擺混合機(jī)，水平操作槳葉或犁鏵混合機(jī)如Ldige混合機(jī)，特別是具有Nauta類型平切螺桿的立式操作錐形混合機(jī)，或具有對(duì)角混合工具的Eirich混合機(jī)用于工藝階段(a)。
13.權(quán)利要求10或11的方法，其特征在于在工藝階段(a)中向混合過程中分批地加入兩種組分的至少一種。
14.權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的組合物以固體劑型用于生產(chǎn)用于制藥、飲食和/或化妝品應(yīng)用的組合物的用途。
15.權(quán)利要求14的用途，用于生產(chǎn)壓縮給藥劑型，特別地用于口服使用目的的片劑。
16.權(quán)利要求14的用途，用于生產(chǎn)輸液溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含α－硫辛酸(衍生物)的自由流動(dòng)的粉狀組合物，其特征在于，除硫辛酸組分以外，包含基于組合物總重量的0.1－25wt％親水性或疏水性硅酸基流動(dòng)助劑，該流動(dòng)助劑的粒度(x100數(shù)值)為＜800μm和夯實(shí)密度為50－600g/l。在此，硫辛酸組分不限于它的游離酸形式，而是也可以至少部分是它的鹽形式。優(yōu)選的流動(dòng)助劑是噴霧干燥的沉淀硅酸和/或高度分散的硅酸和/或無定形硅膠。除粒度和夯實(shí)密度之外，采用的流動(dòng)助劑的特征也可以為它的比表面積，它優(yōu)選應(yīng)當(dāng)為30－1000m
文檔編號(hào)A61P31/18GK1662222SQ03813966
公開日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2003年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月29日
發(fā)明者H·舒鮑爾, C－P·德雷塞爾, H·C·費(fèi)羅, H-P·克里默 申請(qǐng)人:底古薩股份公司