一種硫辛酸組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的硫辛酸組合物及其制備方法。所述組合物中抗氧化劑BHT和硫辛酸的重量比例為0.1～0.3:100，可以顯著提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在所述制備方法中，將BHT溶于濃度為70%以上的乙醇，與硫辛酸及其他輔料濕法制粒，可以進一步提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。相比傳統(tǒng)的物理混合，其氧化雜質(zhì)有明顯改善。
【專利說明】一種硫辛酸組合物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種穩(wěn)定的硫辛酸組合物及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 硫辛酸是一種存在于線粒體的酶，類似維他命，消除加速老化與致病的自由基。硫 辛酸在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收后進入細胞，兼具脂溶性與水溶性的特性，因此可以在全身通行無 阻，到達任何一個細胞部位，提供人體全面效能，是具脂溶性與水溶性的萬能抗氧化劑。
[0003] 硫辛酸具備一般抗氧化劑所不能及的抗氧化性，在德國用于治療糖尿病性神經(jīng)病 已有數(shù)十年歷史，其他醫(yī)用價值也正得到認可。國內(nèi)一些廠家亦將其用作肝保護劑，并不斷 有新用途的報道1
[0004] 硫辛酸屬于維生素 B類化合物，在丙酮酸脫氫酶、α-酮戊二酸脫氫酶、氨基己酸 脫羧酶等多酶復(fù)合體中作為輔酶起作用。硫辛酸具有氧化型（a-lipoic acid, LA)和還原 型（dihydrolipoic acid, DHLA)，相對分子質(zhì)量比水溶性抗壞血酸（ascorbate, AsA)大，但 比脂溶性生育酚小，因此它既具水溶性又具脂溶性υ。
[0005] 衰老是抗氧化系統(tǒng)能力下降，活性氧累積導(dǎo)致細胞DNA、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)氧化損傷而 引起的不可避免的生理過程。Arivazhagan等對DL-LA的抗衰老功效做了比較全面、系統(tǒng)的 研究。系列實驗條件均為：生長期約3?4, 22個月，老鼠分別為小鼠、大鼠，按每lkg體重腹 膜內(nèi)注射DL-LA100mg/d，7、14d后取樣測試。對比實驗結(jié)果為：1)大鼠血漿中的GSH、AsA、 VE含量、抗氧化酶活性降低，-0H濃度上升，DL-LA能有效控制各生化指標變化；2 ) DL-LA能 提高大鼠肝、腎線粒體中的GSH、AsA、VE的含量以及細胞色素 C氧化酶等線粒體酶的活性， 增加肝、腎、脾的核酸、蛋白質(zhì)含量；3)大鼠腦部不同組織的GSH、AsA、VE、核酸、蛋白質(zhì)、多 巴胺等神經(jīng)傳遞素的含量下降、抗氧化酶的活性提高，補充DL-LA能有效的逆轉(zhuǎn)上述生化 參數(shù)的變化；4) DL-LA能降低大鼠的脂質(zhì)過氧化（LP0)水平，使其和小鼠的LP0水平相當 2-5) 〇
[0006] 有關(guān)硫辛酸抗氧化應(yīng)用的大量研究目前仍局限于體外、動物實驗。在德國，硫辛酸 用于糖尿病性神經(jīng)病等疾病的臨床研究廣泛而深入，卻因個體、給藥方式、劑量、時間等差 異，并且通常都是單獨給藥，而難以達成一致滿意的效果。但是，考慮到糖尿病性神經(jīng)病長 期氧化損傷的嚴重性以及缺乏更有效的治療途徑，LA仍不失為首選藥物，長期適量的飲食 補充硫辛酸或許能更有效地預(yù)防糖尿病以及其并發(fā)癥的發(fā)生。有關(guān)硫辛酸對于肝臟相關(guān)的 疾病和其他疾病影響的研究卻比較少，有待作進一步的研究。
[0007] BHT化學(xué)名稱為2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚，它以對甲酚、異丁醇為原料，以濃硫 酸作為催化劑，氧化鋁為脫水劑，反應(yīng)生成2, 6-二叔丁基對甲酚。在食品加工中用作抗氧 化劑?？寡鮿┦侵敢恍┠軌蛞种苹蛘哐泳徃呔畚锖推渌袡C化合物在空氣中熱氧化的有機 化合物。通俗來說，即是能防止聚合物材料因氧化引起變質(zhì)的物質(zhì)。Maria A.Moyano6)等人 報道過硫辛酸與輔料BHT有相互作用。這導(dǎo)致硫辛酸與輔料BHT聯(lián)用時產(chǎn)生許多問題，如 何正確使用BHT以發(fā)揮抗氧化作用卻不對主成份產(chǎn)生影響成為急需改善的技術(shù)點。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，BHT用量在一定范圍內(nèi)可以提高硫辛酸的穩(wěn)定性。進一步地，本發(fā) 明人還發(fā)現(xiàn)，當將BHT溶于濃度高于70%的乙醇后，對硫辛酸進行濕法制粒，BHT可均勻分 布在硫辛酸顆粒表面，對硫辛酸的保護作用顯著好于BHT和硫辛酸的物理混合物，從而可 以進一步提高硫辛酸的穩(wěn)定性。基于此，本發(fā)明的目的是提供一種利用BHT的硫辛酸組合 物及其制備方法。本發(fā)明開發(fā)出的硫辛酸組合物比常規(guī)的硫辛酸制劑更穩(wěn)定。
[0009] 具體地，一方面，本發(fā)明提供了一種硫辛酸組合物，其包含2, 6-二叔丁基-4-甲基 苯酚（BHT)與活性成分硫辛酸，且其中BHT與活性成分硫辛酸的重量比為0. 1?0. 3:100。 [0010] 在一個實施方式中，在硫辛酸組合物中，抗氧化劑BHT與活性成分硫辛酸的重量 比為 0· 1:100、0· 2:100 或 0· 3:100。
[0011] 在一個實施方式中，所述硫辛酸組合物還包含其他輔料，其中，預(yù)膠化淀粉作為填 充劑，占總重量的百分比為5%?10%，優(yōu)選5%?8% ;膠態(tài)二氧化硅作為助流劑，占總重量的 百分比為0. 5%?2%。
[0012] 在一個實施方式中，硫辛酸組合物中抗氧化劑BHT占組合物總重量的百分比為 0. 09% ?0. 27%。
[0013] 在本發(fā)明中，所述組合物可以為膠囊、顆粒劑、散劑或片劑。
[0014] 另一方面，本發(fā)明還提供了本發(fā)明的硫辛酸組合物的制備方法，所述方法包括將 重量比為0. 1?0. 3:100的抗氧化劑BHT與活性成分硫辛酸混合。
[0015] 在一個實施方式中，所述混合為物理混合。
[0016] 在一個實施方式中，所述混合包括將抗氧化劑BHT溶于濃度大于70%的乙醇。
[0017] 在本發(fā)明的實施方式中，所用乙醇的濃度可以為：70%、75%、80%、85%、90%、95%、 96%、97%、98%、99% 或 100%。
[0018] 在一個實施方式中，所述的制備方法為濕法制粒。
[0019] 所述"濕法制粒"是在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛的方法。在本發(fā)明中，所述的"濕 法制粒"具有本領(lǐng)域公知的含義。具體地，所述"濕法制粒"是指在藥物粉末中加入粘合劑， 靠粘合劑的橋架或粘合作用使粉末聚結(jié)在一起而制備顆粒的方法。在本領(lǐng)域中，所述"濕法 制粒"可包括例如擠壓制粒、轉(zhuǎn)動制粒、流化制粒和攪拌制粒等。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù) 實際需要選擇進行濕法制粒的具體條件，例如溫度、轉(zhuǎn)速等。
[0020] 所述"物理混合"是指待混合的原料和/或輔料直接進行混合。
[0021] BHT作為抗氧化劑會與硫辛酸反應(yīng)，但與主藥硫辛酸適當比例混合，可以顯著提高 產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
[0022] 本發(fā)明的效果
[0023] 1. BHT與硫辛酸的重量比例在0. 1?0. 3:100,可以顯著提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
[0024] 2.將BHT溶于70%以上的乙醇，與硫辛酸及其他輔料濕法制粒，可以進一步提高產(chǎn) 品的穩(wěn)定性。相比傳統(tǒng)的物理混合，其氧化雜質(zhì)有明顯改善。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0025] 圖1 :本發(fā)明配方1-8的制劑的氧化雜質(zhì)含量與BHT含量的曲線。
[0026] 圖2 :本發(fā)明濕法制粒的生產(chǎn)工藝的一個實施方式。
[0027] 圖3 :pH4.0溶出介質(zhì)時的溶出度與時間的曲線。
[0028] 圖4 :pH1.0溶出介質(zhì)時的溶出度與時間的曲線。
[0029] 圖5 :溶出介質(zhì)為水時的溶出度與時間的曲線。
[0030] 圖6 :pH6. 8溶出介質(zhì)時的溶出度與時間的曲線。

【具體實施方式】
[0031] 實施例1 :濕法制粒
[0032] 用于濕法制粒的制劑配方如下表1所示。
[0033] 表1 :用于濕法制粒的配方1-4
[0034]

【權(quán)利要求】
1. 硫辛酸組合物，其包含2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚與活性成分硫辛酸，且其中 2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚與活性成分硫辛酸的重量比為0. 1?0. 3:100。
2. 權(quán)利要求1所述的硫辛酸組合物，其中，2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚與活性成分硫 辛酸的重量比為〇. 1:1〇〇、〇. 2:100或0. 3:100。
3. 權(quán)利要求1或2所述的硫辛酸組合物，其還包含其他輔料，其中，預(yù)膠化淀粉作為填 充劑，占總重量的百分比為5%?10%，優(yōu)選5%?8% ;膠態(tài)二氧化硅作為助流劑，占總重量的 百分比為0. 5%?2%。
4. 前述任一項權(quán)利要求所述的硫辛酸組合物，其中，2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚占組 合物總重量的百分比為0. 09%?0. 27%。
5. 前述任一項權(quán)利要求所述的硫辛酸組合物，其中，所述組合物為膠囊、顆粒劑、散劑 或片劑。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項所述的硫辛酸組合物的制備方法，所述方法包括將重量比為 0. 1?0. 3:100的2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚與活性成分硫辛酸混合。
7. 權(quán)利要求6所述的制備方法，所述混合為物理混合。
8. 權(quán)利要求6所述的制備方法，所述混合包括將2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚溶于濃度 為70%以上的乙醇，然后與活性成分硫辛酸混合。
9. 權(quán)利要求9所述的制備方法，其中，所述乙醇的濃度為70%、75%、80%、85%、90%、95%、 96%、97%、98%、99% 或 100%。
10. 權(quán)利要求8或9所述的制備方法，其為濕法制粒。
【文檔編號】A61K9/20GK104146981SQ201310180167
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2013年5月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月15日
【發(fā)明者】閆學(xué)文, 方翼, 楊慧君, 成仁基 申請人:北京韓美藥品有限公司