專利名稱：新型激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制生長因子受體(如VEGFR-2和FGFR-1)酪氨酸激酶活性的化合物，因此可用作抗癌藥。該化合物還可用于治療癌癥以外的疾病，所述疾病涉及通過生長因子和抗血管生成受體(如VEGFR-2)起作用的信號傳導(dǎo)途徑。
背景技術(shù)：
正常的血管生成在各種過程中起重要的作用，包括胚胎發(fā)育、傷口愈合、肥胖和某些女性生殖功能過程。不需要的或病理性血管生成涉及各種疾病，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、卡波西肉瘤和血管瘤、哮喘、癌癥和轉(zhuǎn)移性疾病(Fan et al，1995，Trend Pharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicme 127-31)。血管滲透性改變被認(rèn)為在正常和病理性過程中都起重要作用(Cullinan-Bove et al，1993，，Endocrinology 133829-837；Senger et al，1993 Cancer and Metastasis Reviews，12303-324)。
受體酪氨酸激酶(RTKs)在生化信號的跨細胞膜傳遞中十分重要。這些跨膜分子特征性組成為從外至內(nèi)依次連接的胞外配體結(jié)合域、質(zhì)膜段以及胞內(nèi)酪氨酸激酶域。配體與受體的結(jié)合導(dǎo)致受體相關(guān)酪氨酸激酶活性的刺激，導(dǎo)致受體和其它胞內(nèi)蛋白上酪氨酸殘基的磷酸化，引起各種細胞應(yīng)答。至今，根據(jù)氨基酸序列同源性，鑒定了至少19種不同RTK亞家族。其中一個亞家族目前由fms樣酪氨酸激酶受體Flt或Fltl(VEGFR-1)、包含激酶插入域的受體KDR(也稱為Flk-1或VEGFR-2)和另一個fms樣酪氨酸激酶受體Flt4(VEGFR-3)組成。其中兩種RTK(Flt和KDR)表現(xiàn)為可與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)高親合力結(jié)合(De Vries et al，1992，Science 255989-991；Terman etal，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。異源細胞表達的這些受體與VEGF的結(jié)合涉及細胞蛋白酪氨酸磷酸化狀態(tài)和鈣流出的改變。VEGF與酸性和堿性成纖維細胞生長因子(aFGF和bFGF)一起，被鑒定為在體外具有內(nèi)皮細胞生長促進活性。值得注意的是aFGF和bFGF結(jié)合并激活名為FGFR-1的受體酪氨酸激酶。由于其受體的限制性表達，與FGFS相比，VEGF的生長因子活性相對特異性的針對內(nèi)皮細胞。最近的證據(jù)表明，VEGF是正常和病理性血管生成(Jakeman et al，1993，Endocrinology，133848-859；Kolch etal，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36139-155)和血管滲透性(Connolly et al，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)中的重要刺激物。
在成人中，除組織再建(如傷口愈合和女性生殖循環(huán))以及脂肪形成的情況之外，內(nèi)皮細胞具有低增殖指數(shù)。但是在病理性狀態(tài)如癌癥、遺傳性血管疾病、子宮內(nèi)膜異位、牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、視網(wǎng)膜病和動脈粥樣硬化中，內(nèi)皮細胞活躍增殖并形成血管。當(dāng)置于生長因子如VEGF和bFGF的血管生成刺激下時，內(nèi)皮細胞重新進入細胞周期，增殖、遷移并組織形成三維網(wǎng)絡(luò)?，F(xiàn)在廣泛接受的是腫瘤擴散和轉(zhuǎn)移的能力依賴血管網(wǎng)絡(luò)的形成。
VEGF或bFGF與其相應(yīng)受體的結(jié)合導(dǎo)致二聚化、酪氨酸殘基自身磷酸化和酶活化。這些磷酸化酪氨酸殘基用作特殊下游信號分子的“對接”位點，酶的活化導(dǎo)致EC活化。這些途徑的破壞會抑制內(nèi)皮細胞活化。FGFR-1途徑的破壞也會影響腫瘤細胞增殖，這是由于除增殖的內(nèi)皮細胞外，該激酶還在許多腫瘤類型中被活化。最后，最近的證據(jù)還表明，VEGF信號途徑的破壞抑制內(nèi)皮細胞遷移，該遷移是血管網(wǎng)絡(luò)形成中決定性的過程。
VEGFR-2和FGFR-1在腫瘤性血管系統(tǒng)中的過度表達和活化表明這些分子在腫瘤血管生成中起重要作用。血管生成和隨后的腫瘤生長被抗VEGF配體和VEGF受體的抗體抑制，還可被截短的可溶性VEGFR-2受體(缺少跨膜序列和胞質(zhì)激酶域)抑制。在VEGFR-2或FGFR-1中引入導(dǎo)致酶活性損失的顯性突變抑制體內(nèi)腫瘤生長。這些受體或其關(guān)連配體的靶向反義物也抑制血管生成和腫瘤生長。最近的證據(jù)部分表明了腫瘤生長中對這些受體的時間性需求。看起來VEGF信號傳遞在早期腫瘤生長中更重要，而bFGF在后期腫瘤擴散增大中更重要。
發(fā)明詳述本發(fā)明下式I化合物， 它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、前藥或溶劑合物抑制生長因子受體如VEGFR-2的酪氨酸激酶活性。在式I和整個說明書中，上述符號定義如下Z選自O(shè)、S、N、OH和Cl，前提條件為當(dāng)Z為O或S時，R41不存在；當(dāng)Z為OH或Cl時，R41和R42都不存在；當(dāng)Z為N時，R41為H；X和Y獨立選自O(shè)、OCO、S、SO、SO2、CO、CO2、NR10、NR11CO、NR12CONR13、NR14CO2、NR15SO2、NR16SO2NR17、SO2NR18、CONR19、鹵素、硝基、氰基，或者X或Y不存在；R1為氫、CH3、OH、OCH3、SH、SCH3、OCOR21、SOR22、SO2R23、SO2NR24R25、CO2R26、CONR27R28、NH2、NR29SO2NR30R31、NR32SO2R33、NR34COR35、NR36CO2R37、NR38CONR39R40、鹵素、硝基或氰基；R2和R3獨立為氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、芳烷基、取代芳烷基、雜芳基、取代雜芳基、雜環(huán)烷基或取代雜環(huán)烷基；前提條件為當(dāng)X為鹵素、硝基或氰基時，R2不存在；當(dāng)Y為鹵素、硝基或氰基時，R3不存在；R6為H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、NR7R8、OR9或鹵素；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35、R36、R38、R39和R40獨立選自氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環(huán)基或取代雜環(huán)基；R22、R23、R33和R37獨立選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環(huán)基或取代雜環(huán)基；R42為 (R43)n中n等于0、1或2，每個R43獨立選自氫、氟、氯和甲基；R44為甲基或氫，進一步前提條件為a.如果X為SO、SO2、NR13CO2或NR14SO2，R2可不為氫；且b.如果Y為SO、SO2、NR13CO2或NR14SO2，R3可不為氫。
在一個優(yōu)選實施方案中，R1為氫或甲基；R6為氫；R3為低級烷基；Z為氧或氮。
在另一個優(yōu)選實施方案中，R1為氫；R3為低級烷基；Y不存在；X為氧或氮；R43為氟或氫；R44為氫或甲基。
在另一個優(yōu)選實施方案中，X為氧；R2為取代烷基；R43為氟。
本發(fā)明優(yōu)選化合物包括4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇，1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-4-(氨基磺?；?氨基丁-2-醇，N-{3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-2-羥基-丙基}-甲磺酰胺，(2S)-3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-1，2-二醇，(2R)-3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-1，2-二醇，(2R)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-醇，(2S)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-醇，(2R)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇，(2S)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇，2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-乙醇，N-{2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-乙基}-甲磺酰胺，(2R)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-4-甲磺酰-丁-2-醇，(2S)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-4-甲磺酰-丁-2-醇，5-甲基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-6-(2-哌啶-4-基-乙氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，{1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基甲基]-3-甲磺酰-丙基}-二甲基-胺，712-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙胺，{2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙基}-甲胺，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-6-(嗎啉-2-基甲氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，[(1R)，2S]-2-二甲基氨基丙酸-[2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f]-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]]-1-甲基乙基酯，[(1R)，2S]-2-氨基-4-甲基戊酸[2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]]-1-甲基乙基酯，[(1R)，2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙基酯，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-(3-甲磺酰-丙氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，N-{3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙基}-甲磺酰胺。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物為4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇，(2S)-3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-1，2-二醇，
(2R)-3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-1，2-二醇，(2R)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-醇，(2S)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-醇，(2R)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇，(2S)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇，5-甲基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-6-(2-哌啶-4-基-乙氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙胺，[(1R)，2S]-2-二甲基氨基丙酸-[2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]]-1-甲基乙基酯，[(1R)，2S]-2-氨基-4-甲基戊酸[2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]]-1-甲基乙基酯，[(1R)，2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙基酯，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-(3-甲磺酰-丙氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，N-{3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙基}-甲磺酰胺。
本發(fā)明還提供包含式I或II化合物和藥學(xué)可接受載體的藥用組合物。
本發(fā)明還提供包含式I或II化合物和藥學(xué)可接受載體以及其它抗癌或細胞毒性藥物的藥用組合物。在一個優(yōu)選實施方案中，所述抗癌或細胞毒性藥物選自利諾胺；整聯(lián)蛋白αvβ3功能抑制劑；血管生長抑素；雷佐生；他莫昔芬；托瑞米芬；雷洛昔芬；屈洛昔芬；iodoxifene；醋酸甲地孕酮；阿那曲唑；來曲唑；硼嗪；依西美坦；氟他胺；尼魯米特；比卡魯胺；醋酸環(huán)丙孕酮；醋酸戈舍瑞林；亮丙立德；非那雄胺；金屬蛋白酶抑制劑；尿激酶型纖溶酶激活物功能抑制劑；生長因子抗體；生長因子受體抗體如Avastin(貝伐單抗)和Erbitux(西妥昔單抗)；酪氨酸激酶抑制劑；絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；甲氨蝶呤；5-氟尿嘧啶；嘌呤；腺苷類似物；阿糖胞苷；多柔比星；道諾霉素；表柔比星；伊達比星；絲裂霉素C；放線菌素D；普卡霉素；順鉑；卡鉑；氮芥；美法侖；苯丁酸氮芥；白消安；環(huán)磷酰胺；異環(huán)磷酰胺亞硝基脲；賽替派；長春新堿；Taxol(紫杉醇)；Taxotere(多西他賽)；埃坡霉素類似物；盤皮海綿內(nèi)酯類似物；軟珊瑚醇類似物；依托泊苷；替尼泊苷；安吖啶；托泊替康；flavopyridols；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑如Velcade(Bortezomib)。
本發(fā)明提供抑制生長因子受體蛋白激酶活性的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物可有效抑制蛋白激酶活性劑量的式I化合物。
此外，本發(fā)明公開了抑制至少一種生長因子受體酪氨酸激酶活性的方法，例如包括給予有需要的哺乳動物治療有效劑量的式I或式II化合物。在一個優(yōu)選實施方案中，所述生長因子受體選自VEGFR-2和FGFR-1。
最后，本發(fā)明公開了治療增殖性疾病的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物治療有效劑量的式I化合物。在一個優(yōu)選實施方案中，該增殖性疾病為癌癥。
下面為可用于本發(fā)明說明書的術(shù)語的定義。除另有說明外，本文對基團或術(shù)語最初的定義適用于整個本發(fā)明說明書中單獨使用或作為其它基團的一部分的該基團或術(shù)語。
術(shù)語“烷基”指1-20個碳原子的直鏈或支鏈未取代烴基，優(yōu)選1-7個碳原子。詞語“低級烷基”指1-4個碳原子的未取代烷基。
術(shù)語“取代烷基”指被例如1-4個取代基取代的烷基，取代基如鹵基、羥基、烷氧基、氧代、烷?；?、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代胺(其中2個氨基取代基選自烷基、芳基或芳烷基)、烷酰基氨基、芳?；被⒎纪轷；被?、取代烷?；被?、取代芳基氨基、取代芳烷?；被€基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷硫羰基、芳硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；⒎纪榛酋；?、氨磺?；鏢O2NH2、取代氨磺?；?、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；鏑ONH2、取代氨基甲酰基(如CONH-烷基、CONH-芳基、CONH-芳烷基或氮上有2個選自烷基、芳基或芳烷基的取代基)、烷氧基羰基、芳基、取代芳基、胍基和雜環(huán)基如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。當(dāng)提及取代基被進一步取代時，其可被烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。
術(shù)語“鹵素”或“鹵基”指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“芳基”指環(huán)部分中有6-12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳烴基，如苯基、萘基、聯(lián)苯基和二苯基，各個基團可被取代。
術(shù)語“芳烷基”指通過烷基直接結(jié)合的芳基，如苯甲基。
術(shù)語“取代芳基”指被例如1-4個取代基取代的芳基，取代基如烷基、取代烷基、鹵基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷?；⑼轷Ｑ趸?、氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被€基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲?；⑼檠趸驶?、烷硫羰基、芳硫羰基、芳基磺酰胺基、磺酸基、烷基磺?；?、氨磺酰基、芳氧基等。取代基可進一步被羥基、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、取代烷基或芳烷基取代。
術(shù)語“雜芳基”指任選取代的芳性基團，例如4-7元單環(huán)、7-11元雙環(huán)或10-15元三環(huán)系統(tǒng)，其含有至少一個雜原子和至少一個含碳環(huán)，例如吡啶、四唑、吲唑、吲哚。
術(shù)語“烯基”指2-20個碳原子、具有1-4個雙鍵的直鏈或支鏈烴基，優(yōu)選2-15碳原子，最優(yōu)選2-8個碳原子。
術(shù)語“取代烯基”指被例如1-2個取代基取代的烯基，取代基例如鹵基、羥基、烷氧基、烷?；⑼轷Ｑ趸?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巰基、烷硫基、烷硫羰基、烷基磺?；被酋；?、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?、取代氨基甲?；?、胍基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
術(shù)語“炔基”指2-20個碳原子、具有1-4個三鍵的直鏈或支鏈烴基，優(yōu)選2-15個碳原子，最優(yōu)選2-8個碳原子。
術(shù)語“取代炔基”指被例如1個取代基取代的炔基，取代基例如鹵基、羥基、烷氧基、烷?；?、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被?、巰基、烷硫基、烷硫羰基、烷基磺?；?、氨磺?；?、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代氨基甲?；?、胍基、雜環(huán)基(如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等)。
術(shù)語“環(huán)烷基”指任選取代的飽和環(huán)烴系統(tǒng)，優(yōu)選含有1-3個環(huán)，每個環(huán)3-7個碳原子，環(huán)可進一步與不飽和C3-C7碳環(huán)稠合。示例性基團包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基和金剛烷基。實例性取代基包括一個或多個上述烷基，或一個或多個上述作為烷基取代基的基團。
術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”和“雜環(huán)基”指任選取代的飽和或不飽和的芳族或非芳族環(huán)基，例如4-7元單環(huán)，7-11元雙環(huán)或10-15元三環(huán)系統(tǒng)，其中至少一個含碳環(huán)中含有至少一個雜原子。每個含雜原子的雜環(huán)基可具有1、2或3個雜原子，所述雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子，其中氮和硫雜原子也可任選被氧化，氮雜原子還可任選被季銨化。雜環(huán)基可于任何雜原子或碳原子相連。
實例性單環(huán)雜環(huán)基包含吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧雜氮雜基、氮雜基、4-哌啶酮基、吡啶基，N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基(thiamorpholinyl)、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)基和四氫-1，1-二氧代噻吩基、二噁烷基、異噻唑烷基、硫雜環(huán)丁烷基、硫雜丙環(huán)基、三嗪基和三唑基等。
實例性雙環(huán)雜環(huán)基包括2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、N-氧化喹啉基(quinolinyl-N-oxide)、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、苯并二氫吡喃基、香豆基、肉啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并二嗪基、苯并咪唑基、苯并呋咱基、苯并硫代吡喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并硫代吡喃基、二氫苯并硫代吡喃基砜、二氫苯并吡喃基、二氫吲哚基、吲哚基、異苯并二氫吡喃基、異二氫吲哚基、1，5-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
實例性取代基包含一個或多個上述烷基或芳烷基，或一個或多個上述烷基取代基。還包括較小的雜環(huán)基，如環(huán)氧化物和環(huán)乙亞胺。
術(shù)語“雜原子”應(yīng)包含氧、硫和氮。
式I的化合物可形成鹽，該鹽也在本發(fā)明范圍以內(nèi)。優(yōu)選藥學(xué)可接受的(即無毒、生理學(xué)可接受的)鹽，雖然其它的鹽也可用于如分離或純化本發(fā)明化合物。
式I的化合物可與堿金屬如鈉、鉀和鋰成鹽，可與堿土金屬如鈣和鎂成鹽，可與有機堿如二環(huán)己胺、三丁胺、吡啶和氨基酸(如精氨酸和賴氨酸)等成鹽。這類鹽可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法形成。
式I的化合物可與各種有機或無機酸成鹽。這類鹽包括與鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、草酸、順丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸和各種其它酸(如硝酸、磷酸、硼酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸、苯甲酸、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽等)成鹽。這些鹽可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法形成。
此外，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)。
本發(fā)明包括所有所述化合物的立體異構(gòu)體，無論是混合物還是純或大致純的形式。本發(fā)明化合物的定義包括所有可能立體異構(gòu)體及其混合物。該定義還特別包括外消旋形式和分離的具有特殊活性的光學(xué)異構(gòu)體。外消旋形式可用物理方法拆分，如分級結(jié)晶、非對映異構(gòu)體衍生物的分離或結(jié)晶、或手性柱層析分離。各種光學(xué)異構(gòu)體可用傳統(tǒng)方法從外消旋體獲得，所述方法如與光學(xué)活性酸成鹽后結(jié)晶。
式I的化合物還可具有前藥形式。任何可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為生物活性藥物(即式I的化合物)的化合物為本發(fā)明范圍和精神內(nèi)的前藥。
各種前藥形式是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。該前藥衍生物的實例見a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard主編，(Elsevier，1985)和Methods in Enzvmology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等主編，(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaaard主編，Chapter 5，″Design and Application ofProdrugs，″H.Bundgaard，p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；應(yīng)進一步理解的是式I化合物的溶劑合物(如水合物)也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。溶劑化方法是本領(lǐng)域已知的。
應(yīng)用與用途本發(fā)明基于這一發(fā)現(xiàn)某些吡咯并三嗪是蛋白激酶的抑制劑。更具體的說，它們抑制VEGF的效果，這一性質(zhì)的價值在于可用于治療涉及血管生成和/或增加血管滲透性的疾病狀態(tài)，如癌癥。本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物與藥學(xué)可接受載體的藥用組合物，該藥用組合物用于治療哺乳動物高增殖性失調(diào)。具體的說，所述藥用組合物可抑制原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實體腫瘤的生長，所述腫瘤與VEGF有關(guān)，尤其是生長和擴散明顯依賴VEGF的腫瘤，包括例如膀胱癌、鱗狀細胞癌、頭癌、結(jié)腸直腸癌、食道癌、婦科癌癥(如卵巢癌)、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、外陰癌、皮膚癌、腦癌、泌尿生殖道癌、淋巴系統(tǒng)癌(如甲狀腺癌)、胃癌、喉癌和肺癌。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物還可用于治療非癌性失調(diào)，如糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肥胖病、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病(包含增殖性腎小球性腎炎和糖尿病引起的腎臟疾病)、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫疾病、急性炎癥、視網(wǎng)膜血管增殖性眼病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和黃斑退化。本發(fā)明還涉及阻止哺乳動物的胚細胞植入以及動脈粥樣硬化、excema、硬皮病和血管瘤的治療。本發(fā)明化合物具有良好的抗VEGF受體酪氨酸激酶活性，并具有某些抗其它酪氨酸激酶的活性。
因此，本發(fā)明的另一個方面提供了式I化合物或其藥學(xué)可接受鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在哺乳動物如人類中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性的作用。
本發(fā)明的另一個方面提供了在需要這種治療的哺乳動物如人類中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的如本文前面定義的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
本文介紹的化合物也抑制其它受體酪氨酸激酶，包括HER1和HER2，因此可用于治療增殖性失調(diào)(如牛皮癬和癌癥)。HER1受體激酶在許多實體腫瘤中表達和活化，包括非小細胞性肺癌、結(jié)腸直腸癌和乳腺癌。類似的，HER2受體激酶在乳腺癌、卵巢癌、肺癌和胃癌中過度表達。下調(diào)HER2受體豐度或抑制HER1受體信號傳導(dǎo)的單克隆抗體在臨床前和臨床試驗中表現(xiàn)出抗腫瘤活性。因此預(yù)期HER1和HER2激酶抑制劑具有治療依賴兩種受體中任一種受體信號傳導(dǎo)的腫瘤的活性。這些抑制化合物抑制HER1的能力進一步有助于其用作抗血管生成藥物?？蓞⒁娤率鑫募推渲幸玫膮⒖嘉墨ICobleigh，M.A.，Vogel，C.L.，Tripathy，D.，Robert，N.J.，Scholl，S.，F(xiàn)ehrenbacher，L.，Wolter，J.M.，Paton，V.，Shak，S.，Lieberman，G.andSlamon，D.J.，″Multinational study of the efficacy and safety ofhumanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed afterchemotherapy for metastatic disease″，J.of Clin.Oncol.17(9)，p.2639-2648(1999)；Baselga，J.，Pfister，D.，Cooper，M.R.，Cohen，R.，Burtness，B.，Bos，M.，D′Andrea，G.，Seidman，A.，Norton，L.，Gunnett，K.，F(xiàn)alcey，J.，Anderson，V.，Waksal，H.and Mendelsohn，J.，″Phase I studies ofanti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone andin combination with cisplatin″，J.Clin.Oncol.18(4)，p.904-914(2000)。
此外，本發(fā)明的式I化合物可用作哺乳動物的避孕藥。
本文前面定義的抗增殖、抗血管生成和/或降低血管滲透性治療可單獨用于治療，或除本發(fā)明化合物外還涉及一種或多種其它物質(zhì)和/或治療。這種聯(lián)合治療可通過同時、依次或分別給予各個治療成分的方式完成。本發(fā)明的化合物還可與已知的抗癌和細胞毒性藥物和治療(包括放射療法)聯(lián)合應(yīng)用。若制成固定劑量，這種組合產(chǎn)品中的本發(fā)明化合物使用劑量范圍見下文，其它藥學(xué)活性藥物的用量為在其獲得批準(zhǔn)的劑量范圍。當(dāng)組合制劑不適用時，可依次使用式I化合物與已知抗癌或細胞毒性藥物和治療(包括放射療法)。
在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)領(lǐng)域內(nèi)，使用不同形式治療的組合治療每個癌癥患者是常見的方法。醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中，除本文前面定義的抗增殖性、抗血管生成和/或降低血管滲透性治療外，所述聯(lián)合治療的其它治療可為外科手術(shù)、放射療法和化學(xué)療法。所述化學(xué)療法可包括三種主要治療藥物(i)通過與前面定義不同的機制起作用的抗血管生成藥物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能抑制劑、血管生長抑素、雷佐生)；(II)細胞生長抑制性藥物，如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxifene)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳化酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、硼嗪、依西美坦)、抗激素、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、醋酸環(huán)丙孕酮)、LHRH激動劑和拮抗劑(例如醋酸戈舍瑞林、亮丙立德)、睪丸酮5α-二氫還原酶抑制劑(例如非那雄胺)、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、抗侵襲藥(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司它和尿激酶型纖溶酶激活物受體功能抑制劑)和生長因子功能抑制劑(所述生長因子包括例如EGF、FGF、血小板衍生生長因子和肝細胞生長因子，所述抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體例如Avastin(貝伐單抗)和Erbitux(西妥昔單抗)；酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；以及(iii)如醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗腫瘤藥及其聯(lián)合藥物，例如抗代謝物(例如抗葉酸代謝物如甲氨蝶呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷類似物、阿糖胞苷)；嵌入性抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)霉素如多柔比星、道諾霉素、表柔比星和伊達比星、絲裂霉素C、放線菌素D、普卡霉素)；鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)；烷基化藥物(例如氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、賽替派)；抗有絲分裂藥物(例如長春花生物堿如長春新堿和紫杉類如Taxol(紫杉醇)、Taxotere(多西他賽)和新的微管藥物如埃坡霉素類似物、盤皮海綿內(nèi)酯類似物和軟珊瑚醇類似物)；拓撲異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康)；細胞周期抑制劑(例如flavopyridols)；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑如Velcade(Bortezomib)。
如上所述，對本發(fā)明式I化合物的興趣在于其抗血管生成和/或降低血管滲透性作用。預(yù)期本發(fā)明所述化合物可用于各種疾病，包括癌癥、糖尿病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、肥胖、急性和慢性腎病、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫疾病、急性炎癥和與視網(wǎng)膜血管增殖性眼病如糖尿病性視網(wǎng)膜病。
更具體的說，式I化合物可用于治療各種癌癥，包括(但不限于)下列癌癥-癌，包括膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細胞性肺癌)、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)；-淋巴系造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞白血病、急性成淋巴細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；-骨髓系造血腫瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合癥和早幼粒細胞性白血??；-間質(zhì)性腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；-中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括星形細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；以及-其它腫瘤，包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤。
由于激酶普遍性在調(diào)控細胞增殖中起關(guān)鍵作用，抑制劑可作為反向細胞抑制劑，可用于治療特征為異常細胞增殖的任何疾病，如良性前列腺增生、家族性腺瘤病性息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、動脈粥樣硬化、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、腎小球性腎炎、血管成形術(shù)或血管手術(shù)后的再狹窄、肥大性疤痕形成、炎性腸疾病、移植排斥、內(nèi)毒素休克和真菌感染。
式I的化合物可誘導(dǎo)或抑制凋亡。凋亡反應(yīng)在各種人類疾病中是異常的。式I化合物作為凋亡調(diào)節(jié)劑，可用于治療癌癥(包括但不限于上述提到的癌癥類型)、病毒感染(包括但不限于皰疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、Sindbis病毒和腺病毒)、阻止HIV感染個體的AIDS進展、自身免疫疾病(包括但不限于系統(tǒng)性狼瘡、紅斑、自身免疫性腎小球性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病和自身免疫性糖尿病)、神經(jīng)變性失調(diào)(包括但不限于阿爾茨海默病、AIDS相關(guān)癡呆、帕金森氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、色素性視網(wǎng)膜炎、脊柱肌萎縮和小腦退化)、脊髓增生異常綜合癥、再生障礙性貧血、與心肌梗塞、中風(fēng)和再灌注損傷有關(guān)的局部出血性損傷、心律失常、動脈粥樣硬化、毒素或酒精性肝病、血液疾病(包括但不限于慢性貧血和再生障礙性貧血)、肌肉骨骼系統(tǒng)的退化性疾病(包括但不限于骨質(zhì)疏松癥和關(guān)節(jié)炎)、阿司匹林敏感的鼻竇炎、囊性纖維化、多發(fā)性硬化、腎病和癌癥疼痛。
式I化合物尤其可用于治療常見酪氨酸激酶活性的腫瘤，如結(jié)腸腫癌、肺癌和胰腺癌。通過給予本發(fā)明的組合物(或聯(lián)合藥物)，阻止哺乳動物腫瘤的進展。
式I化合物可用于治療癌癥以外的疾病，所述疾病涉及通過生長因子受體(如VEGFR-2和FGFR-1)起作用的信號傳導(dǎo)途徑。
本發(fā)明化合物可與藥用賦形劑或稀釋劑配制，用于口服、靜脈內(nèi)或皮下給藥。所述藥用組合物可用適合所需給藥模式的固體或液體賦形劑、稀釋劑和添加劑，以經(jīng)典方法配制?？诜r，所述化合物可以片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等形式給予。所述化合物也可使用適合給藥形式的懸浮液載體，以懸浮液的形式給予。所述化合物可以單劑量或2-4分劑量形式，在約0.05-300mg/kg/日的劑量范圍內(nèi)給藥，優(yōu)選少于200mg/kg/日。
生物測定VEGFR-2和FGFR-1激酶測定試劑 最終濃度儲存溶液 VEGFR-2 FGFR-1Tris pH7.020mM 20mMBSA 10mg/ml 25μg/ml 25μg/mlMnCl2(1M)1.5mM0.5mMMgCl2(1M)---------0.5mMDTT(1M) 0.5mM0.5mM10％甘油中的酶原液(1mg/ml)7.5ng/rxn30ng/rxn聚谷氨酸/酪氨酸(10mg/ml) 75μg/ml 30μg/mlATP(1mM) 2.5μM 1.0μMγ-ATP(10μCi/μl)0.5μCi/ml 0.5μCi/ml用于VEGFR-2或FGFR-1測定的保溫混合物包含合成底物聚谷氨酸/酪氨酸(4∶1)、ATP、ATP-γ-33P和含有Mn++和/或Mg++、DTT、BSA和Tris的緩沖液。加入酶開始反應(yīng)，室溫60分鐘后加入30％TCA至終濃度為15％，中止反應(yīng)。抑制劑制成10mM的100％DMSO溶液。測定在96孔板上進行，一式四份?；衔镌?00％DMSO中1∶500稀釋，然后1∶10稀釋于水至DMSO終濃度為10％。96孔板的B-H排加入10μl的10％DMSO。A排加入20μl化合物，其濃度比測定環(huán)境高5倍。6次連續(xù)稀釋混和后每排轉(zhuǎn)移入10μl，F(xiàn)排棄去10μl。G排為沒有化合物的對照，H排為沒有化合物和酶的對照。酶和底物用Tomtec Quadra工作站傳遞。
板用粘性板蓋覆蓋，在27℃保溫60分鐘，然后在冰上用TCA酸沉淀20分鐘。沉淀用Tomtec或Packard FilterMate收集器轉(zhuǎn)移到UniFilter-96，GF/C微量板。在每個UniFilter微量板的干孔中加入Microscint-20混合物，用Packard TopCount微量板閃爍計數(shù)儀定量摻入放射性，從而測定活性。
本發(fā)明化合物抑制VEGFR-2和FGFR-1激酶，其IC50值在0.001-10μM之間。優(yōu)選化合物的IC50值小于0.3μM。
所述化合物選擇性針對VEGFR-2和FGFR-1激酶。它們對HER-2、CDK激酶、LCK和Src激酶的活性最低。它們對這些激酶的活性＞2μM。
制備方法某些式I化合物可通過以下流程圖和本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識制備。
除另有說明外，所有溫度表示為攝氏度(℃)。制備性反相(RP)HPLC純化在C18反相(RP)柱上進行，用含0.1％TFA的水/甲醇混合物為緩沖溶液。所有合成的化合物至少通過質(zhì)子NMR和LC/MS鑒定。除另有說明外，在進行后續(xù)反應(yīng)時，有機提取物用無水硫酸鎂(MgSO4)干燥。
使用常用試劑的下述縮寫。NMM；N-甲基嗎啉，DIBAL；氫化二異丁基鋁，BOP試劑；苯并三唑-1-基氧基-三(三甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽，DCE；二氯乙烷，K2CO3；碳酸鉀，KOH；氫氧化鉀，DCC；二環(huán)己基碳二亞胺，EDCI；1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，RT；室溫，HOBt；羥基苯并三唑，DCM；二氯甲烷，CbzCl；氯苯甲酰氯，mCPBA；間-氯過苯甲酸，NaHCO3；碳酸氫鈉，HCl；氫氯酸，TFA；三氟乙酸，NH4Cl；氯化銨，DIPEA；二異丙基胺，Et3N；三乙基胺，Na2SO4；硫酸鈉，DEAD；偶氮二甲酸二乙酯，DPPA；二苯氧基磷酰疊氮，DMF；二甲基甲酰胺，THF；四氫呋喃。
流程

圖1 X1＝鹵基第1步第1步用任選取代的丙二酸酯(1)(例如XR2為酯，YR3為甲基)在溫和堿的存在下與甘氨酸酯進行反應(yīng)，獲得化合物2。
第2步本流程的化合物2可在堿如叔丁醇鉀存在下環(huán)化，獲得化合物3。
第3步本流程的產(chǎn)物3在堿如KOH或氫化鈉存在下與氨基化試劑如羥胺-O-磺酸或氯胺反應(yīng)，形成產(chǎn)物4。
第4步通過在堿(如甲醇鈉的甲醇溶液)存在下用甲酰胺加熱處理，本流程的化合物4環(huán)化形成流程1的產(chǎn)物5。
第5步本流程的化合物5鹵化(例如在高溫下與氯氧化磷反應(yīng))形成流程1的產(chǎn)物6。
第6步化合物6在有機溶劑如乙腈或DMF中與胺(如苯胺)或酚反應(yīng)，形成流程1的產(chǎn)物7。
流程圖2 第1步流程1的化合物7(其中YR3為烷基如甲基，XR2基團為酯)可用親核試劑如甲基鎂化溴或甲基鎂化氯在低溫下處理，獲得流程2的化合物2。
第2步本流程化合物2然后可在Lewis酸如三氟化硼存在下用過氧化物如過氧化氫或過硼酸鈉于低溫下處理，獲得流程2的酚類化合物3。
第3步用烷基化試劑如溴乙烷在堿如氫化鈉存在下將本流程化合物3的酚羥基烷基化，獲得流程2的化合物4?；蛘撸贛itsunobu條件下用醇處理化合物3(其中化合物3和醇在三苯基膦和DEAD存在下攪拌)，獲得流程2的化合物4。
流程圖3 其中X＝NR10、NR11CO、NR12CONR13、NR14COO、NR15SO2或NR16SO2NR17，如上文所述。
第1步流程2的化合物1用堿如KOH水溶液處理，轉(zhuǎn)化為羧酸。該酸在有機溶劑如1，4-二氧六環(huán)中，在醇如苯甲醇存在下用二苯氧基磷酰疊氮處理，經(jīng)歷Curtius重排，獲得本流程的化合物1。
第2步當(dāng)任選被例如苯甲氧甲酰基(Cbz)保護時，氨基甲酸酯基團通過催化(如鈀)氫化去保護，獲得本流程的化合物2。
第3步將本流程化合物2的氨基?；?例如在偶聯(lián)試劑如DCC存在下用羧酸處理)或磺酰化(例如用磺酰氯處理)?；蛘撸玖鞒袒衔?的氨基用烷基鹵烷基化，或在還原劑如氰基硼氫鈉或氫硼化鈉存在下，與醛還原氨基化。
流程圖4 X1＝鹵基Rd＝Re＝R6如上文所述第1步流程1的化合物6在4位轉(zhuǎn)化為醚(醚化)(例如用酚陰離子或甲醇陰離子處理)。
第2步在有機溶劑如甲苯中，用還原劑如氫化二異丁基鋁(DIBAL)還原，獲得本流程的醇2。
第3步處理本流程的化合物2(例如在有機溶劑如甲苯中，高溫下用二氧化錳(MnO2)處理)，使醇氧化。
第4步在有機溶劑如二氯甲烷(DCM)中，用氧化劑如間氯過苯甲酸(m-CPBA)處理本流程的化合物3，然后用堿如碳酸氫鉀水解，獲得含羥基化合物4。
第5步在堿如NaH存在下，在0℃-100℃之間，用親電子試劑如碘代甲烷使化合物4的酚羥基烷基化，獲得化合物5。
第6步在高溫下用酸如HCl水溶液處理本流程的化合物5，使其水解，獲得化合物6。
第7步本流程的化合物6用與流程1類似的方法轉(zhuǎn)化為化合物7。
流程圖5 C，D獨立為Me、OMe、NHNH2、H第1步流程1的化合物5(其中XR2＝羧酸)可在偶聯(lián)劑如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下，用胺如氨、N，O-二甲基羥胺或取代肼處理，獲得酰胺或酰肼類化合物1。
第2步當(dāng)?shù)?步中所用的胺為N，O-二甲基羥胺時，所得化合物可用烷基化試劑如甲基鋰處理，獲得化合物2。
第3步本流程化合物2可如流程1所述轉(zhuǎn)化為化合物3。
流程圖6 C，D獨立選自Me、OMe、NHNH2、H第1步當(dāng)流程5的第1步所用的胺為氨時，所得化合物可用脫水劑如氯氧化磷處理，獲得化合物1。
第2步本流程化合物1可在醇如乙醇中用強酸如硫酸處理，獲得亞氨酸，該亞氨酸可再用取代肼如甲基肼處理，獲得化合物2。
第3步本流程的化合物2可再用脫水劑如氯氧化磷處理，得到中間體亞氨酰氯，該中間體可進一步如流程1所述用合適的苯胺或酚處理，獲得本流程的化合物3。
流程圖7 G＝取代甲基或亞甲基或取代氮或取代硫等第1步當(dāng)流程5的步驟1使用的胺為肼時，所得化合物可在脫水劑如氯氧化磷或取代乙亞氨酸酯或二氯亞甲基·二甲基氯化銨存在下用酸如二氟乙酸處理，獲得化合物1。
第2步化合物1可如流程2中所述轉(zhuǎn)化為化合物2。
此外，其它式I化合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。具體的說，下述實施例提供了其它制備本發(fā)明化合物的方法。
下列工作實施例進一步說明本發(fā)明，所述實施例是本發(fā)明的優(yōu)選方案。這些實施例為說明性而不是限制性，并且應(yīng)理解的是，在本文后權(quán)利要求所定義的本發(fā)明精神和范圍內(nèi)還存在其它實施方案。
實施例1 4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇A.4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯4-羥基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯(60.0g，271.2mmol，制備參見WO0071129)、氯氧化磷(30.3ml，325.4mmol)和二異丙基乙胺(37.7ml，217mmol)的甲苯混合物(800ml)在氬氣中加熱至回流，持續(xù)18小時，然后冷卻至室溫?；衔镌谛D(zhuǎn)蒸發(fā)儀(rotovap)上濃縮，殘留物用二氯甲烷(1000ml)和冷碳酸氫鈉溶液(300ml)稀釋。所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。分離的有機相用冷鹽水(300ml)洗滌，干燥，真空濃縮。粗品硅膠層析純化，用二氯甲烷洗脫，獲得所需化合物黃色固體(64.8g，99％)。
B.4-乙氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯0℃下在氬氣中，向本實施例化合物A(23g，96mmol)四氫呋喃(0.6L)溶液中加入乙醇鈉的乙醇溶液(21％w/w，43ml，115.2mmol)，用20分鐘滴完。反應(yīng)物在0℃攪拌1小時，用乙酸乙酯稀釋，用氯化銨溶液和鹽水洗滌。干燥有機相，濃縮，殘留物用硅膠層析純化，依次用二氯甲烷和50％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得所需化合物白色固體(23.5g，98％)。LC/MS；(M+H)+＝250.17。
C.2-(4-乙氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)-丙-2-醇0℃下，向本實施例化合物B的THF(2.5L)溶液中用加液漏斗緩慢加入甲基鎂化溴(3M的Et2O溶液，360ml，1.08mol)?；衔锷潦覝?，攪拌持續(xù)4小時。反應(yīng)物用氯化銨溶液猝滅，用乙酸乙酯提取。有機相用氯化鈉溶液洗滌，干燥，獲得所需化合物黃色固體(78g，100％)。LC/MS；(M+H)+＝236.1。
D.4-乙氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇過氧化氫(30％，10.3ml，178.5mmol)和二乙醚合三氟化硼(271.4ml，2.14mol)的混合物在0℃攪拌30分鐘。將其冷卻至-20℃，加入-15℃的本實施例化合物C(30g，129.5mmol)的二氯甲烷(1.45L)溶液。使反應(yīng)混合物達到-3℃，然后冷卻至-40℃。邊攪拌邊向該混合物中加入飽和亞硫酸鈉溶液。所得混合物用乙酸乙酯提取，干燥，真空濃縮，獲得化合物D(26g，76％)。LC/MS；(M+H)+＝194.2。
E.6-苯甲氧氧基-4-乙氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪室溫下攪拌本實施例化合物D(1g，5.2mmol)、苯甲基溴(0.62ml，5.2mmol)和碳酸鉀(2.1g，15.5mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)混合溶液12小時。反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用水、10％氯化鋰溶液和鹽水洗滌。干燥有機相(Na2SO4)，真空濃縮獲得化合物E黃色固體(1g)，該固體無需進一步純化可直接用于下一步驟。
F.6-苯甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇本實施例化合物E(90g，粗品)的1N HCl(600ml)和乙醇(800ml)溶液加熱至回流，持續(xù)4小時。過濾收集固體沉淀，用混合溶劑(水/乙醇/甲醇＝4/4/2)洗滌，干燥得到黃白色固體，用二氯甲烷洗滌該固體，得到化合物F白色固體(65g)。LC/MS；(M+H)+＝256.2。
G.6-苯甲氧基-4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪本實施例化合物F(10g，39.2mmol)、氯氧化磷(4.4ml，47.1mmol)和二異丙基乙胺(5.5ml，31.4mmol)的甲苯混合物(150ml)在85℃攪拌2小時，然后再次加入氯氧化磷(1.1ml，11.8mmol)。2小時后，再加入氯氧化磷(1.1ml，11.8mmol)。反應(yīng)混合物在85℃持續(xù)攪拌1小時，然后濃縮。殘留物溶于二氯甲烷，用冷碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，真空濃縮。粗品用硅膠層析純化，用二氯甲烷洗脫，獲得化合物G黃色固體(9.9g，93％)。
H.6-苯甲氧基-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-醇(6.47g，39.2mmol，制備見下文)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液用氬氣脫氣，然后冷卻至-20℃。一次性加入氫化鈉(60％的油懸浮液，1.57g，39.2mmol)。使反應(yīng)混合物升至0℃，并攪拌30分鐘，再冷卻至-20℃，然后一次性加入本實施例化合物G的二甲基甲酰胺溶液(100ml)。反應(yīng)物升至室溫。30分鐘后，混合物用1N HCl(200ml)酸化，用乙酸乙酯(1.8L)稀釋，依次用10％氯化鋰溶液(0.4L×2)、1N NaOH溶液(0.3L×2)、緩沖液(pH＝2，200ml)和NaCl溶液(0.4L)洗滌。干燥有機相，真空濃縮，獲得化合物H黃褐色固體(15g，95％)。LC/MS；(M+H)+＝403.1。
I.4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇本實施例化合物H(15g，37.3mmol)、甲酸銨(12g，190mmol)和Pd/C(10％，1.5g)混合物的二甲基甲酰胺(100ml)溶液在室溫下攪拌2小時?；旌衔镉肅elite過濾，濾液用乙酸乙酯稀釋，依次用10％氯化鋰溶液(2×)、5％碳酸氫鈉溶液(2×)和鹽水洗滌。干燥有機相(Na2SO4)，真空濃縮獲得淺褐色固體，該固體用二氯甲烷洗滌，獲得標(biāo)題化合物黃白色固體(7.8g，64％)。MS[M+H]+＝313.2。1H NMR(CDCl3)δ2.44(s，3H)，2.51(s，3H)，6.31(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.07(d，1H，J＝8.8Hz)，7.38(s，1H)，7.78(s，1H)。
實施例1可通過下述另外的途徑制備。
A-1.4-氯-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯向10L反應(yīng)器中加入4-羥基-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯(155.1g，0.70mol)和甲苯(2.7L)。然后加入氯氧化磷(128.8g，78ml，0.84mol)和二異丙基乙胺(94.2g，127ml，0.70mol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物5分鐘，然后加熱回流，持續(xù)20小時。HPLC分析表明起始原料完全消失。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入冷K2HPO4溶液(527g溶于2.4L水)，調(diào)整其加入速率使反應(yīng)混合物內(nèi)部溫度保持在5℃以下。混合物最終pH為8。混合物在0℃～5°攪拌20分鐘，然后室溫攪拌1小時。分離有機相，用K2HPO4溶液(85g溶于405ml水)和水(345ml)洗滌，然后過濾并真空濃縮至開始析出黃色固體。加入二甲基甲酰胺(1L)，真空除去剩余甲苯(溫度＝38℃，壓力＝9Torr)。濃縮后，通過HPLC觀察到約4％的甲苯。
J.4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯前一步驟A-1的殘留物轉(zhuǎn)移到10L反應(yīng)器中，加入二甲基甲酰胺(1.1L)、K2CO3(276g，2.1mol)和4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-醇(109.5g，0.70mol)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時，然后冷卻至0℃。加入水(2.0L)和乙酸乙酯(2L)，調(diào)整其加入速率使內(nèi)部溫度保持在20℃以下。分離各相，水相用乙酸乙酯(2L)提取。合并有機提取物，依次用水(2L)、10％LiCl水溶液(2L)和水(2L)洗滌。然后加入甲苯(1L)，真空濃縮有機提取物。再加入甲苯(500ml)，真空濃縮混合物。LC/MS；(M+H)+＝369.4。1H NMR(CDCl3)δ1.41(t，3H，J＝7.15Hz)，2.45(s，3H)，2.87(s，3H)，4.39(q，2H，J＝7.15Hz)，6.34(s，1H)，6.98(dd，1H)，7.08(d，1H，J＝8.25Hz)，7.90(s，1H)，8.15(s，1H)。
K.2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-丙-2-醇前一步驟(步驟J)的殘留物轉(zhuǎn)移到10L反應(yīng)器中，加入足夠量的甲苯，使總反應(yīng)體積達到1.1L。然后依次加入THF(1.1L)和LiCl(140g)，反應(yīng)混合物冷卻至0℃。然后加入甲基鎂化溴(1.4M的甲苯/THF(75∶25)溶液，2.1L，2.8mol)，調(diào)整其加入速率使內(nèi)部溫度保持在5℃以下?？偧尤霑r間約為2小時。反應(yīng)混合物在0℃再攪拌2小時，然后經(jīng)3小時升至15℃，此時HPLC仍觀察到5％的起始原料。然后反應(yīng)混合物重新冷卻至5℃，再加入100ml甲基鎂化溴，混合物再攪拌1.5小時。然后加入乙酸乙酯(1.5L和15％NH4Cl溶液(3.2L))，使內(nèi)部溫度保持在5℃以下。分離各相，水相用乙酸乙酯(2L)提取。合并有機相，用15％NH4Cl(2×2L)和水(2×2L)洗滌，真空濃縮，獲得所需產(chǎn)物的無定形黃色固體。粗品溶于二氯甲烷(5L)，水浴(T＝37℃)幫助溶解。溶液通過短硅膠墊(400g)，用二氯甲烷(7L)和5％乙酸乙酯/二氯甲烷(1.2L)洗滌墊板。蒸干濾液，獲得黃白色固體，向其中加入乙酸乙酯(1.2L)。所得漿液轉(zhuǎn)移至10L反應(yīng)器中，50℃攪拌2小時后獲得澄清溶液。溶液冷卻至環(huán)境溫度，有白色固體析出。然后加入庚烷(2.6L)，混合物在室溫下攪拌20小時。過濾所得固體，用庚烷(1L)洗滌，在50℃下減壓干燥24小時。獲得2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-丙-2-醇的白色固體(186g，75％，3步反應(yīng))。LC/MS；(M+H)+＝355.4。
I-1.4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇0℃下向BF3·OEt2(120ml，0.948mol)的二氯甲烷溶液(200ml)中加入H2O2(50％水溶液，4.6ml，0.0790mol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，然后冷卻至-20℃。在另一個燒瓶中，前一步驟的2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-丙-2-醇(20g，0.0564mol)溶于二氯甲烷(400ml)，用間接加熱使其完全溶解。該溶液通過套管快速加入過氧化物溶液中(加入時間＝20分鐘)。加入時反應(yīng)物溫度為-15℃～-25℃。加入完成后，反應(yīng)物溫度升至-15℃，再保持該溫度40分鐘。反應(yīng)混合物通過加入Na2SO3(200ml，20％水溶液)和乙醇胺(33％水溶液，300ml)猝滅。加入兩種反應(yīng)試劑的速度應(yīng)使反應(yīng)物內(nèi)部溫度保持在0℃以下。除去冷浴，反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后傾入分液漏斗。分離各相，水相用乙酸乙酯(100ml)提取。合并有機相，依次用5％檸檬酸水溶液(100ml)、10％NaHCO3(100ml)、水(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌，然后干燥，過濾，真空濃縮獲得橙色泡沫。粗品上樣于Florisil柱，用四氫呋喃作為上樣溶劑，柱用30％乙酸乙酯/庚烷洗脫。收集含有所需產(chǎn)物的級分，真空濃縮，用乙酸乙酯/庚烷重結(jié)晶。收集固體，用庚烷洗滌，獲得9.1g(52％)所需產(chǎn)物的黃白色固體。真空濃縮濾液，用40％乙酸乙酯/庚烷作為洗脫液在硅膠上純化，獲得另外2.5g(14％)所需產(chǎn)物。4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇總產(chǎn)率為11.6g，66％。
反相HPLC3.75min(YMC S5 ODS柱，4.6×50mm，含0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液，梯度變化時間4分鐘，4ml/分鐘，220nm處監(jiān)測)。LC/MS；(M+H)+＝313.2。
4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-醇的制備 L.1-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-丙-2-酮向10L反應(yīng)器中裝入叔丁醇鉀(570.6g，5.082mol)和四氫呋喃(2L)。開始頂部攪拌，所得懸浮液冷卻至11℃，然后加入乙酰乙酸乙酯(668ml，5.082mol)。乙酰乙酸乙酯的加入需要1小時，可觀察到放熱現(xiàn)象?？刂萍尤胨俾?，使反應(yīng)器內(nèi)部溫度不超過25℃。所得混合物變?yōu)閯蛸|(zhì)，顏色變?yōu)榈S色。加入完成后，反應(yīng)混合物冷卻至10℃～15℃，然后滴加1，2，3-三氟硝基苯(260ml，600g，2.259mol)的四氫呋喃溶液(1L)。加入需35分鐘，可觀察到放熱現(xiàn)象?？刂萍尤胨俾剩箖?nèi)部溫度不超過21℃。加入完成后，所得褐色反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌2.5小時，此時LC分析表明沒有1，2，3-三氟硝基苯殘留痕跡，達到100％轉(zhuǎn)化率。反應(yīng)混合物再冷卻至15℃，用15分鐘緩慢加入3L 1N HCl，褐色溶液最終成為澄清黃色溶液。水相的pH約為4。混合物用乙酸乙酯(2×1L)提取，合并有機提取物，用鹽水(1L)洗滌，真空濃縮獲得橙色油狀物。
獲得的油狀物加入10L反應(yīng)器，溶于冰乙酸(1L)。然后加入硫酸(濃硫酸，1L)，可觀察到劇烈的氣體釋放和輕微的放熱。開始機械攪拌，反應(yīng)混合物在70℃加熱3小時，加熱后LC分析表明達到100％轉(zhuǎn)化。反應(yīng)混合物冷卻至15℃～20℃，加入乙酸乙酯(3L)和水(6L)。沒有觀察到可見的界面。分離7L的水相，用乙酸乙酯(2×2L)提取。此時，可觀察到可見的界面。合并有機提取物，用1N NaOH(6×1L)(水相的pH為6.6)和鹽水(3×1L)洗滌。減壓濃縮褐色有機提取物(溫度35℃，36torr)約10小時，獲得569g所需化合物的褐色油狀粗品，經(jīng)HPLC分析AP為82％。
GC分析顯示，殘留乙酸乙酯為3％。KF0.25％。1H和13C NMR與報道資料相符。主要雜質(zhì)對位區(qū)域異構(gòu)體(para regioisomer)。
M.1-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-丙-2-酮(183g)和碳酸鉀(100g)混合物的甲醇溶液(1L)加熱回流3小時。然后冷卻反應(yīng)混合物，真空濃縮除去大部分甲醇。殘留物用乙酸乙酯(1L)稀釋，過濾并用水洗滌。分離的水相用2N HCl中和，用乙酸乙酯(2×500ml)提取。合并有機相，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮，獲得褐色固體。固體用二乙醚研磨，過濾獲得1-(2-氟-3-甲氧基-6-硝基苯基)-丙-2-酮的黃色固體(121g，71％)。LC/MS；(M+H)+＝228.2。
N.前一步驟的1-(2-氟-3-甲氧基-6-硝基苯基)-丙-2-酮(454mg，21mmol)和氯化吡啶鎓(0.9g，7.8mmol)的混合物在180℃攪拌75分鐘。反應(yīng)物冷卻至室溫，用1N HCl(3ml)和乙酸乙酯(10ml)稀釋，過濾。濾液用鹽水(2x)洗滌，干燥并真空濃縮，獲得1-(2-氟-3-羥基-6-硝基苯基)-丙-2-酮的灰色固體(410mg，96％)，該固體無需進一步純化可用于下一步驟。LC/MS；(M+H)+＝214。1H NMR(CDCl3)δ2.37(s，3H)，4.22(s，2H)，6.95(dd，1H)，7.95(d，1H，J＝9.35Hz)。
O.前一步驟的1-(2-氟-3-羥基-6-硝基苯基)-丙-2-酮(50g，0.234mol)加入到2L圓底燒瓶中。加入水(1L)，所得黃色懸浮液在室溫下攪拌。一次性加入連二亞硫酸鈉(225g，5.5當(dāng)量)，攪拌反應(yīng)混合物并使其保持＜30℃，直到HPLC分析表明無起始原料殘留(通常少于1小時)。完成后，反應(yīng)混合物冷卻至0℃，真空過濾收集黃褐色固體產(chǎn)物。濕產(chǎn)物在＜50℃時真空(under house vacuum)干燥，獲得4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-醇(31.4g，81％產(chǎn)率)，該產(chǎn)物分離為黃褐色晶狀粉末。該產(chǎn)物的HPLC純度＞99.8。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.8(s，1H)，6.9-6.7(m，2H)，6.2(s，1H)，4.7(s，1H)，2.4(s，3H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ145.7，143.4，137.5，136.7，134.4，120.1，112.7，106.8，95.4，13.3。
而且，1-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-丙-2-酮可通過下述其它方法轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
P.1-(3-苯甲氧基-2-氟-6-硝基-苯基)-丙-2-酮向1-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-丙-2-酮(2.5g，HPLC分析的純度為82％，9.54mmol)的溶液中加入苯甲醇(2.5ml)和LiOH·H2O(1.07g，25.58mmol)。然后加熱反應(yīng)混合物至100～110℃，攪拌4小時，直到HPLC分析表明反應(yīng)完全。冷卻至室溫后，用二氯甲烷(18ml)稀釋反應(yīng)混合物，用1N HCl中和至pH6-7。分離各相，用鹽水洗滌并收集有機相。邊攪拌邊向有機溶液中加入庚烷(30-25ml)，因此開始結(jié)晶。所得漿液冷卻至0～5℃，再攪拌1小時。然后過濾漿液，濾餅用庚烷洗滌。在50℃真空干燥黃褐色固體12-15小時，獲得1.6g所需化合物，HPLC分析其純度為95％。HPLC方法柱YMC Pack Cyano3um 4.6×50mm，溶劑A0.05％TFA的MeOH溶液∶水(20∶80)，溶劑B0.05％TFA的MeOH溶液∶水(20∶80)，波長254nm，流速3ml/min。梯度時間3分鐘。最終％B100，起始溶劑保留0.5分鐘。起始％B0。典型保留時間起始原料，1.2分鐘；產(chǎn)物，2.2-2.3分鐘。
Q.4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-醇在氮氣環(huán)境中，室溫下向前一步驟化合物P(20.00g，66.03.30mmol)的甲醇溶液(300ml)避光加入10％ Pd/C(2.0g)和甲酸銨(60.0g，0.95mol)。反應(yīng)混合物攪拌3.5小時，然后用乙酸乙酯(200ml)稀釋，用Celite/硅膠墊過濾。殘留物用任一種下述方法純化真空濃縮后，所得殘留物用層析純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，用二氯甲烷/己烷研磨后，獲得(7.32g，67％)所需化合物的白色固體。
真空濃縮后，殘留物溶于二氯甲烷，流過硅膠墊，用二氯甲烷洗滌。濾液真空濃縮，獲得(6.66g，61％)標(biāo)題化合物的白色固體。
1-(3-苯甲氧基-2-氟-6-硝基-苯基)-丙-2-酮也可用下述兩種其它的方法轉(zhuǎn)化為1-(2-氟-3-羥基-6-硝基苯基)-丙-2-酮。
1-(2-氟-3-羥基-6-硝基苯基)-丙-2-酮方法R-1室溫下向1-(3-苯甲氧基-2-氟-6-硝基苯基)-丙-2-酮(3.03g，10mmol)的乙酸酐(5ml)和乙酸(5ml)溶液中加入氫溴酸(48％水溶液，3ml)。加入后，反應(yīng)物100℃加熱30分鐘，然后冷卻至室溫。邊攪拌邊向該混合物中加入10ml己烷。倒出溶液并濃縮。殘留物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用鹽水(3×20ml)洗滌。干燥有機相，真空濃縮，獲得1-(2-氟-3-羥基-6-硝基苯基)-丙-2-酮的褐色固體(1.70g，80％)，該固體無需純化即可用于下一步驟。LC/MS；(M+H)+＝213.2。
方法R-21-(3-苯甲氧基-2-氟-6-硝基苯基)-丙-2-酮(65.0g，0.214mol)和氯化吡啶鎓(60.74g，0.526mol)的混合物在180℃攪拌1小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用3N HCl(100ml)和乙酸乙酯(500ml)稀釋，過濾。水相用乙酸乙酯(2×)提取，合并有機相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，用硅膠墊過濾，真空濃縮。殘留物用活性碳/甲醇脫色，過濾，真空濃縮，獲得1-(2-氟-3-羥基-6-硝基苯基)-丙-2-酮的褐色固體(37g，81％)。LC/MS；(M+H)+＝213.2。
或者，1-(3-苯甲氧基-2-氟-6-硝基苯基)-丙-2-酮可如下述環(huán)化為5-苯甲氧基-4-氟-2-甲基-1H-吲哚，該產(chǎn)物可如前述去苯甲基。
S.1-(3-苯甲氧基-2-氟-6-硝基苯基)-丙-2-酮(9.09g，30mmol)和阮內(nèi)鎳(～5g)混合物的甲醇溶液(100ml)加熱至40℃，然后劇烈攪拌下用30分鐘滴加肼的甲醇溶液(15ml)?；亓?小時后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用Celite過濾，濃縮。粗品流過硅膠墊，用二氯甲烷洗脫，真空濃縮，獲得5-苯甲氧基-4-氟-2-甲基-1H-吲哚的淡黃油狀物(6.1g，80％)。LC/MS；(M+H)+＝256.3+。
實施例2
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-6-環(huán)氧乙烷基甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(實施例1)(200mg，0.64mmol)、3-氯1，2-環(huán)氧丙烷(297mg，3.21mmol)和碳酸鉀(445mg，3.21mmol)混合物的DMF溶液(1ml)在50℃攪拌6小時。冷卻至室溫后，真空濃縮，粗品用硅膠層析純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得標(biāo)題化合物的淡黃色固體(190mg，81％)。
MS(M+H)+＝369。
實施例3 1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-3-甲磺酰-丙-2-醇實施例2(10mg，0.027mmol)和甲磺酸鈉(120mg，85％，1.0mmol)混合物的DMSO溶液105℃加熱1小時。濃縮混合物，用硅膠層析純化，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脫，獲得標(biāo)題化合物的白色固體(5.5mg，45％)。MS(M+H)+＝449.3。
實施例4
1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-4-(二甲基氨基磺酰)氨基丁-2-醇實施例2化合物(40mg，0.11mmol)、N，N-二甲基磺酰胺(94mg，0.66mmol)和碳酸鉀(91mg，0.66mmol)混合物的DMF溶液(0.5ml)在80℃攪拌1.5小時。混合物用二氯甲烷稀釋，過濾并真空濃縮。粗品用制備性HPLC和硅膠層析純化，硅膠層析時用10％甲醇/乙酸乙酯洗脫，獲得標(biāo)題化合物的白色固體(13.7mg，25％產(chǎn)率)。MS(M+H)+＝493.1。
用與實施例4所述類似的方法，使用表中所示的合適的親核試劑制備下列化合物。
實施例13
(2S)-3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-1，2-二醇實施例1化合物(45mg，0.14mmol)、S-(-)縮水甘油(330mg，4.2mmol)和三乙胺(5μL)混合物的乙醇溶液(15ml)在75℃加熱2小時。真空濃縮反應(yīng)物。粗品用硅膠層析純化，用100％乙酸乙酯洗脫，獲得+標(biāo)題化合物的白色固體(26mg，48％產(chǎn)率)。MS(M+H)+＝387.2。
用與實施例13所述類似的方法，使用合適的環(huán)氧化物制備下列化合物。對于實施例15和16，使用合適的手性氧化丙烯(10當(dāng)量)。對于實施例17和18，使用合適的手性縮水甘油甲醚(7當(dāng)量)。
實施例14的元素分析C19H19FN4O4的計算值；C59.06％，H4.95％，N14.50％，測定值；C58.96％，H4.96％，N14.43％。HRMMS；(M+H)+387.1455。
實施例15的元素分析C19H19FN4O3的計算值；C61.61％，H5.17％，N15.12％，F(xiàn)5.13％，測定值；C61.35％，H5.06％，N14.99％，F(xiàn)4.88％。HRMS；(M+H)+371.1522。
實施例17的元素分析C20H21FN4O4的計算值，C59.99％，H5.28％，N13.99％，測定值；C60.19％，H5.12％，N13.91％。HRMS(M+H)+401.1638。
實施例18的元素分析C20H21FN4O4的計算值，C59.99％，H5.28％，N13.99％，測定值；C59.98％，H5.23％，N13.88％。HRMS(M+H)+401.1621。
實施例19
3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-1-醇實施例1化合物(50mg，0.16mmol)、3-溴-1-丙醇(100μL，1.1mmol)和碳酸鉀(100mg，0.72mmol)混合物的乙腈溶液(1.5ml)在35℃攪拌過夜。過濾混合物，濃縮，用硅膠層析純化，用30％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，獲得標(biāo)題化合物的淡棕色固體(26mg，39％產(chǎn)率)。MS(M+H)+＝371。
實施例20 2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][ 1，2，4]三嗪-6-基氧基]-乙醇實施例1化合物采用與實施例19類似的方法，用溴代乙醇(13當(dāng)量)處理，獲得標(biāo)題化合物(49％)。LC/MS；(M+H)+＝357。
實施例21 6-(2-溴乙氧基)-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪實施例1(300mg，0.96mmol)、1，2-二溴乙烷(1.5ml，17.4mmol)和碳酸鉀(1.0g，7.2mmol)混合物的乙腈溶液(10ml)在50℃加熱6小時?；旌衔镉枚燃淄橄♂?，過濾并真空濃縮。粗品用硅膠層析純化，用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，獲得標(biāo)題化合物的白色固體(405mg，100％)。MS(M+H)+＝419。
用與實施例21所述類似的方法，使用合適的溴化物制備下列化合物。
實施例24
N-{2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]}-(二甲基氨基磺酰基)乙胺在氬氣中，實施例21化合物(80mg，0.19mmol)、N，N-二甲基磺酰胺(150mg，1.2mmol)和碳酸鉀(400mg，2.9mmol)混合物的DMF溶液(1.5ml)在80℃攪拌2小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2稀釋，過濾并濃縮。粗品用制備性HPLC純化，獲得標(biāo)題化合物的白色固體(48mg，55％產(chǎn)率)。MS(M+H)+＝463.2。
用與實施例24所述類似的方法，使用合適的親核試劑制備下列化合物。使用甲酰脲制備實施例27化合物。
實施例28 {3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙基}-膦酸二乙酯A.6-(3-溴-丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪在氬氣中0℃下，向?qū)嵤├?化合物(40mg，0.13mmol)、3-溴-1-丙醇(36mg，0.26mmol)和三苯基膦(68mg，0.26mmol)的溶液中加入DEAD(45mg，0.26mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，真空濃縮。殘留物用硅膠層析純化，用20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，獲得化合物A的白色固體(37mg，66％)。LC/MS；(M+H)+＝433。
B.{3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙基}-膦酸二乙酯化合物A(8mg，0.018mmol)的亞磷酸三乙酯溶液(0.5ml)在110℃加熱過夜。粗品用硅膠層析純化，用乙酸乙酯和10％甲醇/乙酸乙酯洗脫，獲得澄清油狀標(biāo)題化合物(7mg，79％)。MS(M+H)+＝491。
實施例29
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-6-(3-甲硫基-丙氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪除使用3-甲硫基-1-丙醇作為醇外，用與實施例28步驟A所述類似的方法制備(32％)標(biāo)題化合物。LC/MS；(M+H)+＝400。
實施例30 4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-(3-甲基亞磺?；?丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪0℃下，向?qū)嵤├?9(25mg，0.0625mmol)的二氯甲烷溶液中加入m-CPBA(77％，14mg，0.0625mmol)。在0℃攪拌混合物30分鐘后，加入三苯基膦(5mg，0.019mmol)。在0℃再攪拌30分鐘后，真空濃縮反應(yīng)混合物。粗品用制備性HPLC純化，獲得標(biāo)題化合物的白色固體(11mg，42％產(chǎn)率)。MS(M+H)+＝417。
實施例31 (2S)-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-6-環(huán)氧乙烷基甲氧基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪實施例1化合物(311mg，1mmol)、(2S)-(+)-對硝基苯磺酸縮水甘油酯(311mg，1.2mmol)和K2CO3(200mg，1.45mmol)的DMF溶液(3ml)在室溫下攪拌4小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾固體。濾液用鹽水洗滌，干燥，濃縮。殘留物用快速柱層析純化(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)，獲得標(biāo)題化合物(340mg，92％產(chǎn)率)。LC/MS；(M+H)+＝369.1。
實施例32 (2R)-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-6-環(huán)氧乙烷基甲氧基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪通過與實施例31類似的方法，將實施例1化合物用(2R)-(-)-對硝基苯磺酸縮水甘油酯處理，獲得標(biāo)題化合物。LC/MS；(M+H)+＝369.2。
實施例33 (2R)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-4-甲磺酰-丁-2-醇在氬氣中-78℃下，向二甲砜(282mg，3mmol)的THF溶液(2ml)中加入正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，1.12mmol)。反應(yīng)物在-78℃攪拌10分鐘，加入實施例32化合物(30mg，0.08mmol)。所得化合物在0℃攪拌30分鐘，用二氯甲烷稀釋，用1％ NaH2PO4溶液洗滌。粗品用制備性HPLC純化，獲得標(biāo)題化合物的白色固體(20mg，53％)。MS(M+H)+＝463.2。
實施例34 (2S)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-4-甲磺酰-丁-2-醇實施例31化合物用實施例33所述方法轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(40％)。LC/MS；(M+H)+＝463.2。
用實施例2化合物轉(zhuǎn)化為實施例4化合物類似的方法，用三唑處理實施例31和實施例32手性環(huán)氧化物，制備下列實施例化合物。

實施例43 5-甲基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪A.5-甲基-4-苯氧基-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪在氬氣中0℃下，向5-甲基-4-苯氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(1.47g，6.1mmol，制備參見WO0071129)、1-哌啶基丙醇(1.74g，12.2mmol)和三苯基膦(3.2g，12.2mmol)混合物的四氫呋喃溶液(20ml)中加入DEAD(1.9ml，12.2mmol)。所得混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌1小時。真空除去揮發(fā)物。殘余物用硅膠快速柱層析純化，用5％(2M NH3的MeOH溶液)/20％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脫，獲得所需產(chǎn)物的淡棕色固體(1.6g，72％產(chǎn)率)。MS(M+H)+＝367。
B.5-甲基-4-羥基-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪上述化合物A(1.7g，5.05mmol)在HCl水溶液(1N，15mmol)中的混和液于70℃加熱3小時。真空除去溶劑。產(chǎn)物用快速柱層析純化[硅膠，2M NH3的MeOH溶液/EtOAc＝2/8(v/v)]，獲得5-甲基-4-苯氧基-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪的白色固體(1.1g，75％產(chǎn)率)。MS(M+H)+＝291。
C.4-氯-5-甲基-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪化合物B(0.45g，1.55mmol)的POCl3溶液(8ml)在80℃攪拌5小時。真空除去揮發(fā)物。殘留物溶于二氯甲烷，依次用冰冷卻的NaHCO3溶液和鹽水洗滌，干燥，過濾。濃縮濾液，獲得4-氯-5-甲基-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪的黃色固體(0.47g，98％產(chǎn)率)。LC/MS；(M+H)+＝309。
D.5-甲基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪化合物C(40mg，0.13mmol)、2-甲基-5-羥基吲哚(40mg，0.27mmol)和K2CO3(100mg，0.72mmol)混合物的DMF溶液(1ml)在80℃加熱2小時。過濾固體，用CH2Cl2洗滌，濃縮濾液。殘留物用快速柱層析純化[硅膠，20％ NH3(2M的MeOH溶液)/乙酸乙酯]，獲得標(biāo)題化合物的黃色固體(24mg，44％產(chǎn)率)。LC/MS；(M+H)+＝420.2。
用與實施例43所述類似的方法，使用合適的羥基吲哚或氨基吲哚制備下列化合物。
實施例51 4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-6-(2-哌啶-4-基-乙氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪0℃下，向三苯基膦(168mg，0.640mmol)的THF溶液(1.5ml)中緩慢加入DEAD(76μL，0.48mmol)。攪拌5分鐘后，加入4-哌啶基乙醇(0.48mmol)，所得混合物再攪拌5分鐘。然后加入實施例1化合物，反應(yīng)混合物緩慢升至室溫，攪拌18小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，用制備性HPLC和快速柱層析純化。加入1N HCl水溶液，真空濃縮混合物，獲得粉紅色固體(30mg，74％)。MS(M+H)+＝424.23。
用與實施例51類似的方法，用合適的醇處理實施例1化合物，制備下列實施例化合物。


實施例71 {1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基甲基]-3-甲磺酰-丙基}-二甲基-胺步驟A 0℃下，向?qū)嵤├?4化合物(20mg，0.0336mmol)的DMF/THF溶液(1∶1，1ml)中加入NaH(1mg，0.0336mmol)，所得化合物攪拌20分鐘。然后加入碘代甲烷(0.2ml，過量)，反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，傾入水(20ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物中，分離各相。水相用二氯甲烷(10ml)提取，合并有機相，Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，無需純化可用于下一步驟。
步驟B 向前一步驟獲得產(chǎn)物的DMF溶液(1ml)中加入NH4CO2H(21mg，0.336mmol)和5％ Pd/C(3mg)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。再加入NH4CO2H(21mg)和Pd/C(5mg)，反應(yīng)混合物加熱至70℃，持續(xù)15分鐘，然后室溫保持14小時。反應(yīng)混合物用Celte過濾，用二氯甲烷(50ml)洗滌。濾液用水(20ml)洗滌，Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用制備性HPLC純化，溶于二氯甲烷(20ml)，用NaHCO3(20ml)洗滌，真空濃縮，獲得標(biāo)題化合物(3.5mg，21％，2步)。MS(M+H)+＝490。
制備實施例64化合物所需的中間體制備如下。
(1-羥甲基-3-甲磺酰-丙基)-氨基甲酸苯甲酯在0℃下，向Cbz-L-甲硫氨酸甲酯(500mg，1.68mmol)的MeOH溶液(12ml)中加入Oxone(1.53g，5.044mmol)的水溶液(8ml)。除去冰浴，反應(yīng)混合物攪拌1小時，真空濃縮除去揮發(fā)物，然后殘留物傾入二氯甲烷(50ml)和水(50ml)。分離各相，水相用二氯甲烷(2×40ml)提取，合并有機提取物，用水(40ml)洗滌，MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，獲得612mg產(chǎn)物(產(chǎn)率＞100％)，該產(chǎn)物無需純化可直接使用。
-78℃下，向前一步驟獲得產(chǎn)物(350mg)的二氯甲烷溶液(6ml)中加入DIBAL(1.0M己烷溶液，2.33ml，2.33mmol)，反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后在低溫下用Rochelle鹽猝滅(鹽的水溶液，10ml)，再在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物倒入分液漏斗，分離各相。水相用二氯甲烷(2×25ml)提取，合并提取物，Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，獲得醛和醇混合物的白色固體。將該物質(zhì)溶于二氯甲烷(6ml)，冷卻至-78℃，加入DIBAL-H(1.0M己烷溶液，1.59ml，1.41mmol)，重新反應(yīng)。反應(yīng)混合物用2小時緩慢升至0℃，然后用Rochelle鹽(鹽的水溶液，10ml)猝滅，再在室溫下攪拌1小時。分離各相，水相用二氯甲烷(2×25ml)提取，合并提取物，Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。殘留物與二氯甲烷∶己烷(1∶2)研磨，獲得(1-羥甲基-3-甲磺酰-丙基)-氨基甲酸苯甲酯的白色固體(118mg，42％產(chǎn)率)。
實施例72 5-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-戊-2-醇0℃下，向?qū)嵤├?8化合物(16mg，0.0404mmol)的THF溶液(1ml)和MeOH(0.1ml)中加入NaBH4(3mg，0.0808mmol)，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。再加入5mg NaBH4，混合物在10℃攪拌2小時，然后在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物傾入NaHCO3(20ml)和二氯甲烷(30ml)中。分離各相，有機相干燥，過濾并真空濃縮。殘留物吸收于硅膠，用快速柱層析純化(50％乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯)，獲得標(biāo)題化合物(10mg，63％產(chǎn)率)。MS(M+H)+＝399.5。
實施例73 2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙胺A.1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-酮實施例1化合物(3.1g，10mmol)、氯丙酮(1.02g，11mmol)和K2CO3(4.1g，30mmol)混合物的丙酮溶液(100ml)在50℃加熱6小時。冷卻混合物，濃縮獲得淡棕色固體，該固體用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)洗滌。濾液通過流經(jīng)短硅膠墊純化，獲得所需產(chǎn)物的淡棕色固體(3.34g，91％產(chǎn)率)。MS(M+H)+＝369。
B.2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙胺上述化合物A(56mg，0.15mmol)、甲酸銨(100mg，1.6mmol)、NaBH(OAc)3(84mg，0.4mmol)、乙酸(0.2ml)和分子篩(100mg)混合于THF(2ml)中，室溫下攪拌過夜。再加入一部分甲酸銨(100mg，1.6mmol)和NaBH(OAc)3(84mg，0.4mmol)，混合物再攪拌5小時。過濾固體，濾液用制備性HPLC純化。冷凍干燥所需級分，獲得所需化合物的TFA鹽的白色固體(20mg，28％產(chǎn)率)。MS(M+H)+＝370。
實施例74 {2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙基}-甲胺實施例73化合物A(56mg，0.15mmol)、甲胺(2M的THF溶液，0.2mmol)、NaBH(OAc)3(42mg，0.2mmol)、乙酸(20μL)和3分子篩(100mg)的混合于THF(2ml)，在室溫下攪拌20小時。過濾固體，濾液用制備性HPLC純化，獲得標(biāo)題化合物的白色固體(21mg，37％產(chǎn)率)。MS(M+H)+＝384。
實施例75 [4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-甲醇-78℃在氬氣中，向4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯(68mg 0.19mmol)的無水二氯甲烷溶液(2.0ml)中滴加DIBAL(0.48mmol，0.48ml，1.0M，2.5當(dāng)量)。在5分鐘后，混合物升至-15℃，再攪拌15分鐘。加入一滴乙醇淬滅反應(yīng)，然后加入1N氫氧化鈉(0.2ml)和1.0ml乙酸乙酯和1.0ml THF。30分鐘后，過濾混合物除去得到的固體。干燥濾液，真空濃縮，硅膠層析，用40-75％乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脫。濃縮所需級分，獲得澄清油狀標(biāo)題化合物(39mg，63％)。LC/MS；(M+H)+＝327.3。
實施例76 [5-甲基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸3-哌啶-1-基-丙酯A.在氬氣中，邊攪拌邊向4-氯-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸甲酯(0.5g，2.22mmol)和2-甲基-5-羥基吲哚(424mg，2.9mmol)的乙腈溶液(10.0ml)中加入三乙胺(6.65mmol，0.93ml)。在室溫下攪拌混合物17小時后，真空除去溶劑，殘留物用硅膠層析，用20-30％乙酸乙酯(梯度)/己烷洗脫。真空除去溶劑，獲得5-甲基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸甲酯的白色固體(0.58g，85％)。LC/MS；(M+H)+＝337.2。
B.向化合物A(575mg，1.71mmol)的吡啶溶液(20ml)中加入碘化鋰(17mmol，2.3g)。混合物在回流溫度下攪拌45小時。冷卻混合物，真空除去吡啶。殘留的固體用制備性HPLC純化。真空除去洗脫劑，獲得5-甲基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸的褐色固體(228mg，41％)。LC/MS；(M+H)+＝323.1。
C.向化合物B(35mg，0.11mmol)的二氧六環(huán)溶液(7ml)中加入約5mg粉碎的4分子篩、三乙胺(0.13mmol，18μL)和DPPA(0.13mmol，28μL)?；旌衔镌跉鍤庵?0℃下加熱6小時，然后加入3-哌啶基丙醇(1.1mmol，156mg)的二氧六環(huán)溶液(2.0ml)，升至76℃，攪拌約16小時。反應(yīng)混合物用制備性HPLC純化。獲得的產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(100ml)，用30ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，過濾并真空濃縮。所得油狀物用硅膠層析，用1％三乙胺/10％甲醇/氯仿洗脫。真空除去溶劑，獲得橙色油狀標(biāo)題化合物(9.2mg，18％)。LC/MS；(M+H)+＝323.2。
實施例77 4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-6-(嗎啉-2-基甲氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪A.0℃下，向(2S)-4-叔丁氧基羰基-2-羥基甲基嗎啉[28.6mg，0.13mmol，制備參見Heterocycles(1993)，35(1)，105]和三乙胺(16mg，0.16mmol)的二氯甲烷溶液(0.5ml)中加入甲磺酰氯(18mg，0.157mmol)?；旌衔镌?℃攪拌1小時，然后用乙酸乙酯(5ml)稀釋?；旌衔镆来斡?M KHSO4溶液和鹽水洗滌。分離有機相，干燥，濃縮獲得油狀粗產(chǎn)物38mg(99％)，該產(chǎn)物可直接用于下一步。
該化合物粗品(38mg，0.13mmol)、實施例1化合物(45mg，0.14mmol)和K2CO3(50mg，0.36mmol)混合物的DMF溶液(0.5ml)在室溫下攪拌48小時。混合物用二氯甲烷稀釋，過濾。濾液用水洗滌，干燥并濃縮。殘留物用制備性HPLC純化，獲得(2S)-2-甲磺酰氧基甲基-嗎啉-4-甲酸叔丁酯的凝膠(15mg，22.6％)。LC/MS；(M+H)+＝512。
B.0℃下，化合物A(15mg)溶于4M HCl的二氧六環(huán)溶液(0.1ml)，在此溫度下攪拌10小時，在冰箱中儲存72小時。混合物用NaHCO3水溶液中和，用制備性HPLC純化。含有所需產(chǎn)物的級分用NaHCO3中和，用乙酸乙酯提取。干燥提取物，濃縮，冷凍干燥殘留物，獲得標(biāo)題化合物的固體(2mg，16％)。LC/MS；(M+H)+＝412。
實施例78 6-(5-二氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并-[2，1-f][1，2，4]三嗪A.4-羥基-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯(1.5mmol，331mg)溶于肼/乙醇的4∶1混合物(2ml)中，混合物在90℃加熱8小時。冷卻混合物至室溫，真空濃縮，獲得4-[[2，4-二氟-5-[(甲氧基氨基)羰基]苯基]氨基]-5-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰肼的黃白色固體(300mg，97％)。
B.向氯氧化磷(3ml)中加入化合物A(100mg，0.43mmol)和二氟乙酸，所得混合物在120℃加熱10小時。反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，真空濃縮。殘留物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3溶液之間分配。分離有機相，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。所得油狀殘留物溶于DMF(2ml)，加入4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-醇(0.13g，0.63mmol)和碳酸鉀。所得混合物在50℃攪拌5小時，然后冷卻至環(huán)境溫度，用二氯甲烷稀釋。用水洗滌有機相，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。用制備性HPLC純化，獲得標(biāo)題化合物的白色固體(22mg，31％總產(chǎn)率)。LC/MS；(M+H)+＝415.14。
實施例79 [(1R)，2S]-2-二甲基氨基丙酸-[2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]]-1-甲基乙酯實施例15化合物(80mg，0.22mmol)、N，N-二甲基-1-丙氨酸(41mg，0.35mmol)、HATU(132mg，0.69mmol)、DIPEA(91mg，0.69mmol)和DMAP(3mg)混合物的DMF溶液(1.5ml)攪拌16小時。真空除去揮發(fā)物，殘留物用制備性HPLC純化。收集所需級分，用HCl水溶液(1M)處理，冷凍干燥，獲得標(biāo)題化合物的白色固體(69mg，63％產(chǎn)率)。LC/MS；(M+H)+＝470。1HNMR(CD3OD)δ1.45(d，3H，J＝6.6Hz)；2.43(s，3H)；2.45(s，3H)；2.98(s，6H)；3.65(s，2H)；4.19(d，2H，J＝2.75Hz)；5.10(m 1H)；6.23(s，1H)；6.90(m，1H)；7.10(d，1H)；7.66(s，1H)，7.75(s，1H)。
實施例80 [(1R)，2S]-2-氨基-4-甲基戊酸[2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]]-1-甲基乙酯步驟A實施例15化合物(93mg，0.3mmol)、N-Cbz-L-亮氨酸(159mg，0.6mmol)、HATU(228mg，0.6mmol)、DIPEA(154mg，1.2mmol)和DMAP(5mg)混合物的DMF溶液(1.5ml)攪拌過夜。真空除去揮發(fā)物，殘留物用制備性HPLC純化，獲得2-苯甲氧基羰基氨基-4-甲基戊酸[2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]]-1-甲基乙酯的白色固體(145mg，78％產(chǎn)率，單一非對映異構(gòu)體)。
步驟B前一步驟A的化合物(130mg，0.21mmol)、Pd/C(10％，26mg)和甲酸銨(400mg)的DMF溶液(4ml)在室溫下攪拌4小時?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂專?jīng)Celite板過濾，濃縮。殘留物用制備性HPLC純化。收集所需級分，與1N HCl水溶液混和，冷凍干燥，獲得標(biāo)題化合物的白色固體(92mg，84％產(chǎn)率)。MS(M+H)+＝484。1H NMR(CD3OD)δ0.99(m，6H)，1.45(d，3H，J＝8.2Hz)，1.70(m，1H)，1.80(m，2H)，2.44(s，3H)，2.46(s，3H)，4.03(t，1H)，4.20(d，2H，J＝4.40Hz)，5.45(m1H)，6.23(s，1H)，6.90(m，1H)，7.11(d，1H，J＝10.4Hz)，7.67(s，1H)，7.75(s，1H)。
實施例81 [(1R)，2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙酯步驟A實施例15化合物(60mg，0.0.16mmol)、N-Cbz-L-丙氨酸(89mg，0.4mmol)、HATU(253mg，0.4mmol)、DIPEA(103mg，0.8mmol)和DMAP(5mg)混合物的DMF溶液(1ml)攪拌過夜。真空除去揮發(fā)物，殘留物用制備性HPLC純化，獲得純手性2-苯甲氧基羰基氨基-丙酸[2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]]-1-甲基乙酯的白色固體(77mg，84％產(chǎn)率)。
步驟B上面步驟A的化合物(60mg，0.11mmol)、Pd/C(6mg)和甲酸銨(200mg)的DMF溶液(1.5ml)在室溫下攪拌30分鐘?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂專缓罅鹘?jīng)Celite墊板過濾。濾液用水洗滌，Na2SO4干燥，濃縮。產(chǎn)物與1N HCl水溶液混和，冷凍干燥，獲得標(biāo)題化合物的白色固體(53mg，99％產(chǎn)率)。MS(M+H)+＝442。1H NMR(CD3OD)δ1.45(d，3H，J＝6.60Hz)，1.56(d，3H，J＝7.47Hz)，2.44(s，3H)，2.46(s，3H)，4.13(q，1H)，4.18(d，2H，J＝3.96Hz)，5.45(m 1H)；6.23(s，1H)；6.90(dd，1H)；7.10(d，1H)；7.66(s，1H)，7.75(s，1H)。
實施例82 4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-(3-甲磺酰-丙氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪A.0℃下，向4-苯氧基-5-甲基-6-羥基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(1.0g，4.15mmol，制備參見WO00/71129，該文獻通過引用結(jié)合到本文中)、3-甲磺酰丙-1-醇(1.15g，8.3mmol)和PPh3(2.17g，8.3mmol)混合物的THF溶液(12ml)中加入DEAD(1.42g，8.3mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。真空除去溶劑。殘留物溶于二氯甲烷，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。真空除去揮發(fā)物，獲得的固體與二氯甲烷研磨，獲得6-(3-甲磺?；趸?-5-甲基-4-苯氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪的白色固體(1.1g，73％產(chǎn)率)。MS(M+H)+＝362。
B.6-(3-甲磺酰-丙氧基)-5-甲基-4-苯氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(1.1g，3.04mmol)、HCl(1N，20ml)和乙醇(20ml)在80℃加熱3小時。真空除去揮發(fā)物。所得白色固體與二乙醚/己烷(2∶1)研磨，獲得6-(3-甲磺酰-丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇的白色固體(820mg，95％)。MS(M+H)+＝286。
C.6-(3-甲磺酰-丙氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇(620mg，2.17mmol)和POCl3(10ml)的混合物在85℃加熱3小時。真空除去POCl3，獲得黃色固體，該固體溶于二氯甲烷，依次用冷的NaHCO3溶液和鹽水洗滌。干燥有機物，過濾，濃縮，獲得亞氨酰氯中間體的粗品(610mg)，0℃下將該粗品加入預(yù)先混和的4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-醇(664mg，4.02mmol)和NaH(60％的礦物油懸浮液，160mg，4.02mmol)的DMF溶液。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，用二氯甲烷稀釋，用10％LiCl水溶液洗滌，干燥并濃縮。殘留物用快速柱層析(硅膠，用從10％乙酸乙酯/二氯甲烷到30％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)純化。合并所需級分，真空濃縮得到固體，該固體用MeOH洗滌，獲得標(biāo)題化合物的白色固體(610mg，65％產(chǎn)率)。HRMS(M+H)+C20H21FN4O4S的計算值432.12675；測定值433.1329。1H NMR(d-DMSO)δ11.36(br，1H)，7.94(s，1H)，7.93(s，1H)，7.15(d，1H，J＝8.4Hz)，6.99(m，1H)，6.24(s，1H)，4.16(t，2H，J＝6.16Hz)，3.31(t，2H，J＝5.7Hz)，3.05(s，3H)，2.42(s，3H)，2.41(s，3H)，2.50(m，2H)。C20H21FN4O4S∶0.4H2O的計算值C54.58；H4.84；N12.56；S7.29。測定值C54.61；H4.92；N12.65；S7.33。
實施例83 N-{3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙基}-甲磺酰胺A.4-苯氧基-5-甲基-6-羥基吡咯并-[2，1-f][1，2，4]三嗪(1.05g，4.35mmol)、1，3-二溴丙烷(4.0g，20mmol)和K2CO3(3g，22mmol)的混合液在70℃加熱2小時。真空除去溶劑。殘留物用快速柱層析(硅膠，用從二氯甲烷到20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)純化，獲得中間體粗品(1.35g，86％產(chǎn)率)。該中間體(1.3g，3.59mmol)與甲磺酰胺(2.0g，21mmol)和K2CO3(4g，29mmol)的DMF溶液(15ml)加熱2小時。冷卻混合物，用二氯甲烷稀釋，用5％Na2CO3溶液洗滌兩次，干燥并濃縮。殘留物用快速柱層析(硅膠，20％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，獲得N-[3-(5-甲基-4-苯氧基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丙基]-甲磺酰胺的白色固體(1.1g，81％)。MS(M+H)+＝377。
B.通過與實施例24所述類似的方法，用甲磺酰胺處理上面步驟A的化合物，獲得N-[3-(4-羥基-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丙基]-甲磺酰胺(64％產(chǎn)率)。MS(M+H)+＝301。
C.N-[3-(4-羥基-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丙基]-甲磺酰胺(530mg，1.77mmol)和POCl3在80℃加熱1.5小時。真空除去揮發(fā)物，殘留物用二氯甲烷稀釋，依次用冷的NaHCO3溶液和鹽水洗滌，干燥，真空濃縮，獲得亞氨酰氯中間體的粗品(610mg)，該中間體與4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-醇(495mg，3.0mmol)和K2CO3(3.0g，22mmol)的DMF溶液(8ml)在80-85℃下加熱2小時?；旌衔镉枚燃淄橄♂專^濾固體。濃縮濾液，殘留物用硅膠快速柱層析純化，用30％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫。所需產(chǎn)物進一步用制備性HPLC純化，獲得標(biāo)題化合物的黃褐色固體(290mg，34％產(chǎn)率)。HRMS(M+H)+C20H22FN5O4S的計算值447.1376；測定值448.1476。1H NMR(CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.24(s，1H)，7.03(d，1H，J＝8.32Hz)，6.88(m，1H)，4.04(t，2H，J＝5.72Hz)，3.31(t，2H，J＝6.16Hz)，2.90(s，3H)，2.42(s，3H)，2.37(s，3H)，2.04(m，2H)。C20H21FN4O4S∶1.0H2O∶0.18TFA的計算值C50.57；H4.73；N14.61；S6.80。測定值C50.44；H4.87；N14.51；S6.70。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、前藥或溶劑合物， 其中Z選自O(shè)、S、N、OH或Cl，前提條件為當(dāng)Z為O或S時，R41不存在；當(dāng)Z為OH或Cl時，R41和R42都不存在；當(dāng)Z為N時，R41為H；X和Y獨立選自O(shè)、OCO、S、SO、SO2、CO、CO2、NR10、NR11CO、NR12CONR13、NR14CO2、NR15SO2、NR16SO2NR17、SO2NR18、CONR19、鹵素、硝基、氰基，或者X或Y不存在；R1為氫、CH3、OH、OCH3、SH、SCH3、OCOR21、SOR22、SO2R23、SO2NR24R25、CO2R26、CONR27R28、NH2、NR29SO2NR30R31、NR32SO2R33、NR34COR35、NR36CO2R37、NR38CONR39R40、鹵素、硝基或氰基；R2和R3獨立為氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、芳烷基、取代芳烷基、雜芳基、取代雜芳基、雜環(huán)烷基或取代雜環(huán)烷基；前提條件為當(dāng)X為鹵素、硝基或氰基時，R2不存在；當(dāng)Y為鹵素、硝基或氰基時，R3不存在；R6為H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、NR7R8、OR9或鹵素；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35、R36、R38、R39和R40獨立選自氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環(huán)基或取代雜環(huán)基；R22、R23、R33和R37獨立選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環(huán)基或取代雜環(huán)基；R42為 (R43)n中n等于0、1或2，每個R43獨立選自氫、氟、氯和甲基；R44為甲基或氫，進一步前提條件為a.如果X為SO、SO2、NR13CO2或NR14SO2，R2不可為氫；b.如果Y為SO、SO2、NR13CO2或NR14SO2，R3不可為氫。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫或甲基；R6為氫；R3為低級烷基；Z為氧或氮。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫；R3為低級烷基；Y不存在；X為氧或氮；R43為氟或氫；R44為氫或甲基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X為氧；R2為取代烷基，R43為氟。
5.一種化合物，所述化合物選自4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇，1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-4-(氨基磺?；?氨基丁-2-醇，N-{3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-2-羥基-丙基}-甲磺酰胺，(2S)-3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-1，2-二醇，(2R)-3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-1，2-二醇，(2R)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-醇，(2S)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-醇，(2R)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇，(2S)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇，2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪6-基氧基]-乙醇，N-{2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-乙基}-甲磺酰胺，(2R)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-4-甲磺酰-丁-2-醇，(2S)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-4-甲磺酰-丁-2-醇，5-甲基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-6-(2-哌啶-4-基-乙氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，{1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基甲基]-3-甲磺酰-丙基}-二甲基-胺，712-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙胺，{2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙基}-甲胺，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-6-(嗎啉-2-基甲氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，[(1R)，2S]-2-二甲基氨基丙酸-[2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f]-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]]-1-甲基乙基酯，[(1R)，2S]-2-氨基-4-甲基戊酸[2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]]-1-甲基乙基酯，[(1R)，2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙基酯，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-(3-甲磺酰-丙氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，N-{3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙基}-甲磺酰胺。
6.一種化合物，所述化合物選自4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇，(2S)-3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-1，2-二醇，(2R)-3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-1，2-二醇，(2R)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-醇，(2S)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-醇，(2R)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇，(2S)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇，5-甲基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-6-(2-哌啶-4-基-乙氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙胺，[(1R)，2S]-2-二甲基氨基丙酸-[2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]]-1-甲基乙基酯，[(1R)，2S]-2-氨基-4-甲基戊酸[2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]]-1-甲基乙基酯，[(1R)，2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙基酯，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-(3-甲磺酰-丙氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，N-{3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙基}-甲磺酰胺。
7.一種藥用組合物，所述組合物包含至少一種權(quán)利要求1的化合物和其藥學(xué)可接受載體。
8.一種藥用組合物，所述組合物包含至少一種權(quán)利要求5的化合物和其藥學(xué)可接受載體。
9.一種藥用組合物，所述組合物包含至少一種權(quán)利要求6的化合物和其藥學(xué)可接受載體。
10.一種藥用組合物，所述組合物包含至少一種或多種權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受載體以及至少一種另外的抗癌藥或細胞毒性藥物。
11.一種藥用組合物，所述組合物包含至少一種或多種權(quán)利要求5的化合物和藥學(xué)可接受載體以及至少一種另外的抗癌藥或細胞毒性藥物。
12.一種藥用組合物，所述組合物包含至少一種或多種權(quán)利要求6的化合物和藥學(xué)可接受載體以及至少一種另外的抗癌藥或細胞毒性藥物。
13.權(quán)利要求8的藥用組合物，其中所述抗癌藥或細胞毒性藥物選自利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能抑制劑、血管生長抑素、雷佐生、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxifene、醋酸甲地孕酮、阿那曲唑、來曲唑、硼嗪、依西美坦、氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸戈舍瑞林、亮丙立德、非那雄胺、曲妥單抗、金屬蛋白酶抑制劑、尿激酶型纖溶酶激活物受體功能抑制劑、生長因子抗體、生長因子受體抗體、貝伐單抗、西妥昔單抗、酪氨酸激酶抑制劑、絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、嘌呤、腺苷類似物、阿糖胞苷、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素C、放線菌素D、普卡霉素、順鉑、卡鉑、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、賽替派、長春新堿、紫杉醇、多西他賽、埃坡霉素類似物、盤皮海綿內(nèi)酯類似物、軟珊瑚醇類似物、依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康、flavopyridols、包括bortezomib在內(nèi)的蛋白酶體抑制劑和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。
14.一種抗血管生成的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物有效抗血管生成劑量的至少一種權(quán)利要求1化合物。
15.一種降低血管滲透性的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物有效降低血管滲透性劑量的至少一種權(quán)利要求1化合物。
16.一種抑制生長因子受體蛋白激酶活性的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物有效抑制蛋白激酶活性劑量的至少一種權(quán)利要求1化合物。
17.一種抑制生長因子受體酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物有效抑制酪氨酸激酶活性劑量的至少一種權(quán)利要求1化合物。
18.一種治療增殖性疾病的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物治療有效劑量的權(quán)利要求7的組合物。
19.一種治療癌癥的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物治療有效劑量的權(quán)利要求7的組合物。
20.一種治療炎癥的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物治療有效劑量的權(quán)利要求7的組合物。
21.一種治療自身免疫疾病的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物治療有效劑量的權(quán)利要求7的組合物。
22.一種治療增殖性疾病的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物治療有效劑量的權(quán)利要求7的組合物。
23.一種治療癌癥的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物治療有效劑量的權(quán)利要求7的組合物。
24.一種治療炎癥的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物治療有效劑量的權(quán)利要求7的組合物。
25.一種治療自身免疫疾病的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物治療有效劑量的權(quán)利要求7的組合物。
26.一種治療疾病的方法，所述疾病涉及通過生長因子受體起作用的信號傳導(dǎo)途徑，所述方法包括給予有需要的哺乳動物治療有效劑量的至少一種權(quán)利要求1化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物及其藥學(xué)可接受的鹽。式(I)化合物抑制生長因子受體如VEGFR－2和FGFR－1的酪氨酸激酶活性，從而可用作抗癌藥物。式(I)化合物還可用于治療與通過生長因子受體起作用的信號傳導(dǎo)途徑有關(guān)的其它疾病。
文檔編號A61P13/08GK1681508SQ03821915
公開日2005年10月12日 申請日期2003年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月19日
發(fā)明者R·比希德, Z·-W·蔡, L·錢, S·巴博薩, L·洛姆巴多, J·羅布 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司