專利名稱：鹽酸賴氨酸凍干粉針制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體來(lái)說(shuō)涉及鹽酸賴氨酸凍干粉針制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
L-賴氨酸是人體8種必需氨基酸之一，能促進(jìn)人體發(fā)育、增強(qiáng)免疫功能，并有提高中樞神經(jīng)組織功能的作用。賴氨酸對(duì)人體記憶功能的有保護(hù)作用，用于治顱腦外傷、慢性腦組織缺血、缺氧性疾病的腦保護(hù)劑。
目前，鹽酸賴氨酸的注射劑只有水針，由于中國(guó)遼域廣闊，水針冬天易凍，影響其穩(wěn)定性，帶來(lái)藥物使用的安全性問(wèn)題，水針和輸液都存在運(yùn)輸不便的情況，其儲(chǔ)存期短。因此，開(kāi)發(fā)鹽酸賴氨酸凍干粉針?lè)浅Ｓ斜匾?，目前，還沒(méi)有注射用鹽酸賴氨酸凍干粉針的報(bào)道，本發(fā)明的注射用鹽酸賴氨酸凍干粉針將提高藥物的穩(wěn)定性，使得藥品的保質(zhì)期更長(zhǎng)、運(yùn)輸更為方便，更有利于其臨床應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服目前鹽酸賴氨酸的水針的不足，本發(fā)明的注射用鹽酸賴氨酸凍干粉針制劑將提高藥物的穩(wěn)定性，使得藥品的保質(zhì)期更長(zhǎng)、運(yùn)輸更為方便，更有利于其臨床應(yīng)用。
本發(fā)明注射用鹽酸賴氨酸凍干粉針制劑，其中含有鹽酸賴氨酸1～5g，并至少含有一種藥學(xué)上可接受的載體，如賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑等；并且以在容器中以單位劑量形式提供。
藥學(xué)上可接受的賦形劑為右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇、海藻糖、麥芽糖、木糖、木糖醇、糖類物質(zhì)、氯化鎂、氯化鈉、硫酸鈉、琥珀酸及其鹽、蘋(píng)果酸及其鹽、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、乳糖酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸鎂、肌醇、植酸、咪唑、煙酰胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽，如泛酸鈣、泛酸鈉，天冬酰胺、甘氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、組氨酸、纈氨酸、組氨酸、等氨基酸及氨基酸鹽，膽酸鹽、如甘氨膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、?；悄懰徕c、膽酸鈉、熊脫氧膽酸鈉等，注射用水、水解明膠、可溶性淀粉、可溶性纖維素類物質(zhì)，如羥丙基纖維素鈉等，環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物。
環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精，葡糖基-環(huán)糊精(G1-CYD)，包括葡萄糖基-α-環(huán)糊精(G1-α-CYD)、葡糖基-β-環(huán)糊精(G1-β-CYD)、二葡糖基-β-環(huán)糊精(2G1-β-CYD)、麥芽糖基-環(huán)糊精(G2-CYD)，麥芽糖基-α-環(huán)糊精(G2-α-CYD)、麥芽糖基-β-環(huán)糊精(G2-β-CYD)、麥芽糖基-γ-環(huán)糊精(G2-γ-CYD)，麥芽三糖基-環(huán)糊精(G3-CYD)，麥芽三糖基-α-環(huán)糊精(G3-α-CYD)，麥芽三糖基-β-環(huán)糊精(G3-β-CYD)，麥芽三糖基-γ-環(huán)糊精(G3-γ-CYD)，甲基β-環(huán)糊精、乙基β-環(huán)糊精、二甲基β-環(huán)糊精、2，6二甲基β-環(huán)糊精(DM-β-CYD)、2，3，6三甲基β-環(huán)糊精(TM-β-CYD)、β-環(huán)糊精磺烷基醚(SAE-β-CYD)、羥乙基β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、2-羥丙基β-環(huán)糊精(2-HP-β-CYD)、3-羥丙基β-環(huán)糊精(3-HP-β-CYD)、2，3-二羥丙基β-環(huán)糊精(DHP-β-CYD)、環(huán)糊精聚合物CDPS、CDPS-H、CDPS-L等。
其中賦形劑優(yōu)選葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、氯化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、乳糖、2-羥丙基β-環(huán)糊精、半胱氨酸、注射用水。
藥學(xué)上可接受的PH調(diào)節(jié)劑可以是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸銨、硼酸、乳酸及其鹽，如乳酸鈉，枸櫞酸及其鹽，如枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸櫞酸鉀，無(wú)水碳酸鈉、結(jié)晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、蘇打石灰、氧化鈣、注射用水、稀磷酸、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸氫鈉、DL-酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸銨、固體二氧化碳、液體二氧化碳、芳香胺醑、1，2-己二胺、次磷酸、偏磷酸鈉、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鉀，三羥甲基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及鹽，多羥基羧酸包括葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、蘋(píng)果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸、延胡索酸、雙(羥基甲基)乙酸、三羥基丁酸等，羥基乙酸、二羥基戊酸、二羥基丁酸、二羥基異戊酸、二羥基異丁酸、2，3-二羥基戊二酸、二羥基己二酸、煙酸、濃氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、□-葡萄糖酸內(nèi)酯，甘草酸鹽、植酸(肌醇六磷酸)及鹽、如肌醇六磷酸鈉、肌醇六磷酸鉀、苯甲酸及其鹽，如苯甲酸鈉，甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乳糖醛酸、甘油酸、甘氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸鹽的一種或多種。PH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選葡萄糖酸、鹽酸、氫氧化鈉、蘇糖酸、植酸、琥珀酸。
其抗氧劑和穩(wěn)定劑可以是無(wú)機(jī)硫化合物，亞硫酸、亞硫酸鹽化合物(亞硫酸鈉、亞硫酸等)、亞硫酸氫鹽化合物(亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀等)、焦亞硫酸鹽焦(包括焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀等)、連二亞硫酸鹽(鈉鹽、鉀鹽等)、硫代硫酸鹽(包括鈉鹽、鉀鹽等)，有機(jī)硫化合物硫脲、谷胱甘肽、巰基乙酸鈉、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、如巰基乙酸鈉等，甲醛次硫酸鈉、硫甘油、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、硫代山梨醇、硫代水楊酸、二硫代草酰胺、8-羥基喹啉、吡多胺及鹽、苯酚類化合物，如沒(méi)食子酸及鹽、沒(méi)食子酸乙酯、沒(méi)食子酸丙酯、沒(méi)食子酸辛酯、沒(méi)食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二丁基羥基甲苯、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二叔丁基對(duì)苯酚、去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、葡萄糖酸、植酸(肌醇六磷酸)及鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其金屬鹽；氨基酸類化合物，包括谷氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、氨基酸以及其鹽；甘草次酸鹽、甘草酸鹽、烯醇類化合物，如抗壞血酸及抗壞血酸鹽(包括抗壞血酸鈉等)、抗壞血酸棕櫚酯、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、丙酮合抗壞血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、煙酰胺、酒石酸、EDTA及EDTA一鈉、EDTA二鈉、EDTA四鈉、依地酸鈣鈉、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸、N-(2-羥乙基)-乙二胺三乙酸三鈉鹽、N-二(2-羥乙基)甘氨酸中的一種或多種；優(yōu)選L-半胱氨酸鹽酸鹽、亞硫酸氫鈉、EDTA二鈉、焦亞硫酸鈉。
鹽酸賴氨酸凍干粉針制劑，其制備方法為a在潔凈條件下，取鹽酸賴氨酸于溫度20℃左右適量的注射用水中，攪拌溶解；取藥用輔料(賦形劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑等)于適量注射用水，攪拌溶解；b.按配制量加0.005％～5％針用活性炭(優(yōu)選0.05％～0.5％)，攪拌10～120min(優(yōu)選15-30min)，5～30μm濾器過(guò)濾脫炭，加注射用水，攪勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，含量測(cè)定合格后，用0.45～0.8um微孔濾膜過(guò)濾、再用0.2～0.22um微孔濾膜過(guò)濾，按劑量灌裝；或5-30μm濾棒或板框等濾器過(guò)濾，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量灌裝。超濾膜可選用平板式、卷式、管式和中空纖維式等，優(yōu)選中空纖維式超濾膜，采用截留相對(duì)分子質(zhì)量規(guī)格為5萬(wàn)至30萬(wàn)的濾膜除去大部分發(fā)熱性物質(zhì)和細(xì)菌后，再采用截留相對(duì)分子質(zhì)量1000～30000的超濾膜除去剩余熱源，優(yōu)選相對(duì)分子質(zhì)量1000～10000的超濾膜。
c.將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，冷凍0.5～9個(gè)小時(shí)，優(yōu)選為1～4小時(shí)，使溫度達(dá)到-15～-85℃，優(yōu)選-20～-70℃。使機(jī)內(nèi)真空度為0.01～200Pa，優(yōu)選為1～50Pa，低溫真空干燥10～60小時(shí)，優(yōu)選18～32小時(shí)，將溫度升至不高于60℃，真空干燥1～18小時(shí)，優(yōu)選為3-10小時(shí)，加塞、壓蓋即得。
控制其其制劑中水份的重量百分比在0.01～8％之間，優(yōu)選0.01～3.2％，其pH值到3～7之間，優(yōu)選pH值到4.8～6.2之間，以利于該制劑的穩(wěn)定。
盡管普通橡膠、安瓿瓶均可為包裝材料，但本發(fā)明的粉針制劑優(yōu)選丁基橡膠，氯化丁基橡膠、溴化丁基橡膠膠塞、西林瓶作為包裝材料，組成鹽酸賴氨酸凍干粉針制劑粉針制劑。
通過(guò)以下試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明。
鹽酸賴氨酸凍干粉針制劑實(shí)施例5家兔耳靜脈刺激性試驗(yàn)采用健康家兔12只、體重2.5-2.7kg，，雌、雄各半，鹽酸賴氨酸凍干粉針制劑用10％葡萄糖注射液稀釋后，兔耳靜脈注射給藥一天一次，給藥1h、24h、7天后肉眼觀察未見(jiàn)明顯的靜脈充血、水腫、硬結(jié)、變性和壞死，病理切片顯示為正常血管，說(shuō)明鹽酸賴氨酸凍干粉針制劑家兔耳靜脈給藥無(wú)刺激性。
本發(fā)明克服鹽酸賴氨酸水針制劑的不足，有利于藥物運(yùn)輸和保存，避免水針在冬天易結(jié)凍，影響藥物的質(zhì)量，提高藥物的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物的儲(chǔ)存期，提高藥物的質(zhì)量，以便更安全，更有效地用于顱腦外傷、慢性腦組織缺血、缺氧性疾病的治療。
本發(fā)明藥物的用法用量用法與用量成人每日一次，每次3克，用生理鹽水或5％葡萄糖注射液壓250ml稀釋后，緩慢靜脈滴注，20次為一個(gè)療程，或遵醫(yī)囑。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1在潔凈條件下，分別取鹽酸賴氨酸100g、山梨醇40g、半胱氨酸20g，2-羥丙基β-環(huán)糊精10g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用琥珀酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸度，加0.5g針用活性炭，攪拌20min，10μm鈦材濾棒過(guò)濾脫炭，pH值及含量測(cè)定合格后，用0.45～0.8um微孔濾膜過(guò)濾、再用0.2～0.22um微孔濾膜過(guò)濾；除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中鹽酸賴氨酸單位劑量為1g、加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，預(yù)冷凍2個(gè)小時(shí)，使溫度達(dá)到-60℃，使機(jī)內(nèi)真空度為10Pa，低溫真空干燥18小時(shí)，將溫度升18℃，真空干燥5小時(shí)，加塞、壓蓋即得，控制其水份的重量百分比在0.5～2％，pH值在5～6之間。
實(shí)施例2在潔凈條件下，分別取鹽酸賴氨酸300g、葡萄糖30g、2-羥丙基β-環(huán)糊精30g、L-半胱氨酸鹽酸鹽0.2g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用葡萄糖酸調(diào)節(jié)酸度，5μm鈦材濾棒過(guò)濾，加注射用水，待pH值及含量測(cè)定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中鹽酸賴氨酸單位劑量為3g、加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，冷凍3個(gè)小時(shí)，使溫度達(dá)到-55℃，使機(jī)內(nèi)真空度為10Pa，低溫真空干燥30小時(shí)，將溫度升至10℃，真空干燥10小時(shí)，加塞、壓蓋即得，控制其水份的重量百分比在0.5～2％以內(nèi)，pH值在5～6之間。
實(shí)施例3在潔凈條件下，分別取鹽酸賴氨酸600g、木糖醇10g、磷酸氫二鈉10g、纈氨酸30g，2-羥丙基β-環(huán)糊精5g、焦亞硫酸鈉2g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用植酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸度，10μm鈦材濾棒過(guò)濾脫炭，加注射用水，攪勻，pH值及含量測(cè)定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中鹽酸賴氨酸的單位劑量為3g，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，冷凍2個(gè)小時(shí)，使溫度達(dá)到-70℃，使機(jī)內(nèi)真空度為10Pa，低溫真空干燥30小時(shí)，將溫度升至10℃，真空干燥10小時(shí)，控制其水份的重量百分比在0.5～2％，pH值在4.5～6之間，加塞、壓蓋即得。
實(shí)施例4在潔凈條件下，分別取鹽酸賴氨酸200g、纈氨酸20g，乳糖600g、2-羥丙基β-環(huán)糊精50g、EDTA二鈉0.5g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用蘇糖酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸度，攪拌溶解，按配制量加2 g針用活性炭，攪拌20min，10μm鈦材濾棒過(guò)濾，pH值及含量測(cè)定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中鹽酸賴氨酸的單位劑量為2g，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，冷凍8個(gè)小時(shí)，使溫度達(dá)到-60℃，使機(jī)內(nèi)真空度為5Pa，低溫真空干燥40小時(shí)，將溫度升至10℃，真空干燥18小時(shí)，控制其水份的重量百分比在在0.5～2％，pH值在4.5～6之間，加塞、壓蓋即得。
實(shí)施例5在潔凈條件下，分別取鹽酸賴氨酸300g、L-半胱氨酸鹽酸鹽0.2g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用鹽酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸度，10μm鈦材濾棒過(guò)濾脫炭，加注射用水，攪勻，pH值及含量測(cè)定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中鹽酸賴氨酸的單位劑量為3g，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，冷凍1.5個(gè)小時(shí)，使溫度達(dá)到-50℃，使機(jī)內(nèi)真空度為10Pa，低溫真空干燥20小時(shí)，將溫度升至35℃，真空干燥10小時(shí)，控制其水份的重量百分比在0.5～2％，pH值在4.5～6之間，加塞、壓蓋即得。
可以理解，很多細(xì)節(jié)的變化是可能的，這并不因此限制本發(fā)明范圍和精神。
權(quán)利要求
1.鹽酸賴氨酸凍干粉針制劑，其特征在于其中含有鹽酸賴氨酸1～5g，并至少含有一種藥學(xué)上可接受的載體，載體包括賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑，并且以在容器中以單位劑量形式提供。
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸賴氨酸凍干粉針制劑，其特征在于賦形劑為右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇、海藻糖、麥芽糖、木糖、木糖醇、糖類物質(zhì)、氯化鎂、氯化鈉、硫酸鈉、琥珀酸及其鹽、蘋(píng)果酸及其鹽、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、乳糖酸及鹽、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸鎂、肌醇、植酸、咪唑、煙酰胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽、天冬酰胺、半胱氨酸、氨基酸及氨基酸鹽、膽酸鹽、注射用水、水解明膠、可溶性淀粉、可溶性纖維素類物質(zhì)、環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，其特征在于環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精，葡糖基-環(huán)糊精(G1-CYD)，包括葡萄糖基-α-環(huán)糊精(G1-α-CYD)、葡糖基-β-環(huán)糊精(G1-β-CYD)、二葡糖基-β-環(huán)糊精(2G1-β-CYD)、麥芽糖基-環(huán)糊精(G2-CYD)，麥芽糖基-α-環(huán)糊精(G2-α-CYD)、麥芽糖基-β-環(huán)糊精(G2-β-CYD)、麥芽糖基-γ-環(huán)糊精(G2-γ-CYD)，麥芽三糖基-環(huán)糊精(G3-CYD)，麥芽三糖基-α-環(huán)糊精(G3-α-CYD)，麥芽三糖基-β-環(huán)糊精(G3-β-CYD)，麥芽三糖基-γ-環(huán)糊精(G3-γ-CYD)，甲基β-環(huán)糊精、乙基β-環(huán)糊精、二甲基β-環(huán)糊精、2，6二甲基β-環(huán)糊精(DM-β-CYD)、2，3，6三甲基β-環(huán)糊精(TM-β-CYD)、β-環(huán)糊精磺烷基醚(SAE-β-CYD)、羥乙基β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、2-羥丙基β-環(huán)糊精(2-HP-β-CYD)、3-羥丙基β-環(huán)糊精(3-HP-β-CYD)、2，3-二羥丙基β-環(huán)糊精(DHP-β-CYD)、環(huán)糊精聚合物CDPS、CDPS-H、CDPS-L。
4.據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸賴氨酸凍干粉針制劑，其特征在于賦形劑為葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、氯化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、乳糖、2-羥丙基β-環(huán)糊精、半胱氨酸、注射用水。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸賴氨酸凍干粉針制劑，其特征在于其PH調(diào)節(jié)劑可以是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、甲酸、丙酸、醋酸及醋酸鹽、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸銨、硼酸、乳酸、乳酸藥用鹽、乳酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸櫞酸鉀、無(wú)水碳酸鈉、結(jié)晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、蘇打石灰、氧化鈣、注射用水、磷酸鹽、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸鹽、酒石酸氫鈉、DL-酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸銨、固體二氧化碳、液體二氧化碳、芳香胺醑、次磷酸、偏磷酸鈉、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鉀，三羥甲基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及鹽，多羥基羧酸包括葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、蘋(píng)果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸，雙(羥基甲基)乙酸、三羥基丁酸，羥基乙酸、二羥基戊酸、二羥基丁酸、二羥基異戊酸、二羥基異丁酸、2，3-二羥基戊二酸、二羥基己二酸，煙酸、濃氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、δ-葡萄糖酸內(nèi)酯、植酸(肌醇六磷酸)及鹽、苯甲酸及鹽、苯甲酸鈉、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甘油酸、甘氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸賴氨酸凍干粉針制劑，其特征在于；其抗氧劑和穩(wěn)定劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機(jī)硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、甲醛次硫酸鈉、硫甘油、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、硫代山梨醇、硫代水楊酸、二硫代草酰胺、8-羥基喹啉、吡多胺及鹽、苯酚類化合物，如沒(méi)食子酸及鹽、沒(méi)食子酸乙酯、沒(méi)食子酸丙酯、沒(méi)食子酸辛酯、沒(méi)食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二丁基羥基甲苯、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二叔丁基對(duì)苯酚、去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、植酸及鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其鹽；谷氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、氨基酸以及其鹽；甘草次酸鹽、甘草酸鹽、烯醇類化合物，如抗壞血酸及抗壞血酸鹽、抗壞血酸棕櫚酯、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、丙酮合抗壞血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、煙酰胺、酒石酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA一鈉、EDTA二鈉、EDTA四鈉、依地酸鈣鈉、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸、N-(2-羥乙基)-乙二胺三乙酸三鈉鹽、N-二(2-羥乙基)甘氨酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸賴氨酸凍干粉針制劑，其特征在于其水份的重量百分比在0.01-8％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸賴氨酸凍干粉針制劑，其特征在于其水份的重量百分比在0.01-2％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸賴氨酸凍干粉針制劑，其特征在于其pH值到3-7之間。
10.鹽酸賴氨酸凍干粉針制劑，其制備方法為a.在潔凈條件下，取鹽酸賴氨酸于適量注射用水中，攪拌溶解；取藥用輔料賦形劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑，于適量注射用水中，攪拌溶解；b.按配制量加0.005％～5％針用活性炭，攪拌10-120min，5-30μm濾器過(guò)濾脫炭，加注射用水，攪勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，當(dāng)含量測(cè)定合格后，用0.45-0.8um微孔濾膜過(guò)濾、再用0.2-0.22um微孔濾膜過(guò)濾除菌，按劑量灌裝；或5-30μm濾器過(guò)濾，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量灌裝；c將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，預(yù)冷凍0.5-9個(gè)小時(shí)，使溫度達(dá)到-15-85℃，使機(jī)內(nèi)真空度為0.01-200Pa，低溫真空干燥10-60小時(shí)，將溫度升至不高于60℃，真空干燥1-18小時(shí)，控制其pH值到3-7之間，加塞、壓蓋即得。
全文摘要
一種鹽酸賴氨酸凍干粉針制劑，其特征在于其中含有鹽酸賴氨酸1～5g，并至少含有一種藥學(xué)上可接受的載體，載體包括賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑；并且以在容器中以單位劑量形式提供。其優(yōu)點(diǎn)是克服鹽酸賴氨酸水針的不足，有利于藥物運(yùn)輸和保存，避免水針在冬天易結(jié)凍，影響藥物的質(zhì)量，提高藥物的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物的儲(chǔ)存期，提高藥物的質(zhì)量，以便更安全，更有效地用于顱腦外傷、慢性腦組織缺血、缺氧性疾病的治療。
文檔編號(hào)A61K9/19GK1631360SQ20031011162
公開(kāi)日2005年6月29日 申請(qǐng)日期2003年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月23日
發(fā)明者劉珍, 劉力, 陳祺 申請(qǐng)人:武漢佑德醫(yī)藥科技有限公司