專利名稱：雜環(huán)胺類化合物作為神經(jīng)保護(hù)劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防或減少受治療者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元損傷的治療方法。
背景技術(shù)：
已知，許多病理疾病或障礙是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)細(xì)胞損失或神經(jīng)元功能降低引起或者能夠?qū)е律窠?jīng)細(xì)胞損失或神經(jīng)元功能降低，這些疾病或障礙包括急性或慢性神經(jīng)元變性疾病。慢性神經(jīng)元變性疾病的實例包括阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、AIDS癡呆、與韋-科氏病有關(guān)的癡呆(酒精引起的癡呆)、與年齡有關(guān)的癡呆、與年齡有關(guān)的記憶損傷、由腦創(chuàng)傷引起的腦細(xì)胞損傷、中風(fēng)、低血糖、局部缺血、缺氧、低氧、腦水腫、動脈硬化、血腫或癲癇、由列入腦細(xì)胞損失的任何疾病引起的脊髓細(xì)胞損失以及外周神經(jīng)病。其它已知的能夠引起神經(jīng)細(xì)胞損失或神經(jīng)細(xì)胞功能降低的疾病一般被稱為繼發(fā)性神經(jīng)元變性疾病，它們通常起因于代謝或中毒。
很多慢性和急性神經(jīng)元變性疾病和急性神經(jīng)細(xì)胞損傷以及相關(guān)的死亡率和發(fā)病率通過現(xiàn)有方法不能得到治療。由這些疾病引起的患者病廢會導(dǎo)致生活質(zhì)量顯著下降。此外，由于需要長期護(hù)理，這些疾病給患者和社會造成了高負(fù)擔(dān)。因此，需要有效的治療方法，用于預(yù)防或減少與神經(jīng)元變性疾病和急性神經(jīng)細(xì)胞損傷有關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞死亡或損傷。具體地講，需要用于治療由神經(jīng)元損失引起的腦部疾病的有效方法，該方法較為無毒并且能輕易透過血-腦屏障進(jìn)入腦中。
令人吃驚且出乎意料的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，sumanirole及其類似物適合有益用作預(yù)防或減少神經(jīng)細(xì)胞死亡或損傷的治療方法。本發(fā)明化合物不僅具有神經(jīng)保護(hù)作用，而且還表現(xiàn)出驚人的安全特性，且容易穿透血-腦屏障。
公開資料US專利6,458,820公開了用作神經(jīng)保護(hù)劑的多巴胺受體激動劑pramipexole。
US專利5,273,975和5,436,240以及國際專利申請WO 00/40226公開了可用于治療帕金森氏病癥狀的化合物。
US專利6,426,342公開了使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑來預(yù)防或減少患者神經(jīng)細(xì)胞損失和神經(jīng)細(xì)胞功能降低的方法。
US專利6,451,837公開了使用天然或合成生物黃酮類作為MAPK級聯(lián)拮抗劑以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免于惡化和細(xì)胞死亡的方法。
據(jù)報道，與許多受體(包括多巴胺受體)結(jié)合的血管舒張藥吡貝地爾會影響全腦局部缺血沙土鼠模型的功能和生化參數(shù)。參見，例如，Society forNeuroscience Abstracts，19673(1993)；同上，1645。
麥角乙脲(Lisuride)結(jié)合幾種不同的受體，包括多巴胺D2和5-Htla受體。據(jù)報道，對于腦梗塞大鼠模型，如果在發(fā)病前給藥，則麥角乙脲能減輕腦水腫并延長存活期。Miya Zawa，et al.Nippon-Yakurigaku-Zasshi 98(6)449-561，(1991)。
發(fā)明概述本發(fā)明公開了一種預(yù)防或減輕人類神經(jīng)元損傷或神經(jīng)元損傷發(fā)展的方法，其中人類患有或易患能夠?qū)е滤錾窠?jīng)元損傷的疾病，該方法包括對人類施用神經(jīng)保護(hù)劑量的式(A)化合物或其可藥用鹽， 式(A)其中R1、R2和R3各自獨立地是氫、C1-6烷基、C3-5鏈烯基、C3-5炔基、C3-7環(huán)烷基、C4-10環(huán)烷基-或苯基-取代的C1-6烷基，或者R1和R2相連形成可含有其它雜原子和/或不飽和的C3-7環(huán)狀胺；
X是氫、C1-6烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、甲酰胺、羧基或烷氧羰基，A是CH、CH2、CH-鹵素、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、SO2或N；B是CH2、CH、CH-鹵素、C＝O、N、NH或N-CH3或O；n是0或1；和D是CH、CH2、CH-鹵素、C＝O、O、N、NH或N-CH3。
本發(fā)明還公開了一種患者治療方法，其中，患者患有或易患已知導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損失或神經(jīng)細(xì)胞功能降低的疾病或者患有或易患由神經(jīng)細(xì)胞損失或神經(jīng)細(xì)胞功能降低引起的疾病，該方法包括對需要這種治療的患者施用神經(jīng)保護(hù)劑量的式(A)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還公開了含有式(A)化合物或其可藥用鹽作為活性組分的神經(jīng)保護(hù)藥物組合物及其制備方法。這些藥物組合物可以配制成適合于患者通過各種給藥途徑給藥的單位劑型，給藥途徑包括，但不限于，口服、經(jīng)頰、舌下、胃腸外、經(jīng)皮和直腸給藥。在一個實施方案中，配制劑型用以控釋活性組分。
優(yōu)選實施方案的描述一方面，本發(fā)明提供了預(yù)防或減輕人類神經(jīng)元損傷或神經(jīng)元損傷發(fā)展的方法，其中人類患有或易患能夠?qū)е逻@種神經(jīng)元損傷的疾病，該方法包括對需要這種治療的患者施用神經(jīng)保護(hù)劑量的式(A)化合物或其可藥用鹽。神經(jīng)元損傷通常以神經(jīng)細(xì)胞損失或神經(jīng)細(xì)胞功能降低為特征。能夠?qū)е律窠?jīng)元損傷的疾病的實例包括中風(fēng)，癲癇發(fā)作，神經(jīng)外傷以及眾多的源于各種不同病因的神經(jīng)變性疾病，如亨廷頓舞蹈病、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病以及其它的記憶障礙、血管性癡呆、多發(fā)性腦梗塞性癡呆、雷維小體性癡呆、或神經(jīng)變性癡呆。本發(fā)明化合物的特別適應(yīng)癥是帕金森氏病。在此意義上，術(shù)語帕金森氏病也包括術(shù)語帕金森氏綜合征。
另一方面，本發(fā)明提供了一種治療人類的方法，其中人類患有或易患能夠?qū)е禄虍a(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞損失或神經(jīng)細(xì)胞功能降低的疾病，該方法包括對人類施用神經(jīng)保護(hù)劑量的式(A)化合物或其可藥用鹽。
再一方面，本發(fā)明提供了含有式(A)化合物或其可藥用鹽作為活性組分的神經(jīng)保護(hù)藥物組合物。
又一方面，本發(fā)明提供了制備含有式(A)化合物或其可藥用鹽作為活性組分的神經(jīng)保護(hù)藥物組合物的方法。
優(yōu)選的式(A)化合物包括式(AI)和(AII)化合物及其可藥用鹽。
式(AI)化合物的化學(xué)名稱為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮(未轉(zhuǎn)化的CAS命名)或(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(由ACD/命名軟件產(chǎn)生。對于本發(fā)明，優(yōu)選(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮以可藥用鹽的形式存在。
式(AII)化合物的化學(xué)名稱是(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮。優(yōu)選(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮以可藥用鹽的形式存在?？伤幱名}包括無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽。
合適的可藥用鹽包括無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽；其實例包括但不限于下列酸的鹽甲磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、CH3-(CH2)n-COOH(其中n是0-4)、HOOC-(CH2)N-COOH(其中n定義同上)。其它可藥用鹽參見Int.J.Pharm.，33，201-217(1986)。
特別優(yōu)選的(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮和(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮的鹽是馬來酸鹽，即，(2)-2-丁烯二酸鹽(butenedioate)，它們分別是(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)和(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)的屬名為“sumanirole”。
可用于本發(fā)明方法的式(A)化合物及其可藥用鹽是已知的，參見，例如，US專利5,273,975和5,436,240以及國際專利申請WO 00/40226。上述US專利5,273,975和5,436,240以及國際專利申請WO 00/40226的全部公開內(nèi)容在本發(fā)明中引作參考。制備優(yōu)選式(A)化合物范圍內(nèi)的優(yōu)選方法列于制備例1和用數(shù)字表示的實施例以及圖表A中。另外，(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮可以由相應(yīng)的非-硫類似物(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-(2H)-酮制得。一種將(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-(2H)-酮轉(zhuǎn)化為(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮的方法列于實施例8中。
常規(guī)藥物制劑，例如，基本上由惰性藥用載體與有效劑量式(A)化合物或其可藥用鹽作為活性組分組成的藥物制劑，可以用于本發(fā)明化合物。適當(dāng)?shù)膭┬桶ǖ幌抻谄胀ㄆ瑒┗虬缕瑒?、膠囊、錠劑、粉劑、溶液、懸液、乳劑、糖漿、栓劑、透皮貼劑等，優(yōu)選劑型為片劑。
可行的式(A)化合物神經(jīng)保護(hù)劑量為大約0.2至大約8mg/人/劑。優(yōu)選神經(jīng)保護(hù)劑量為大約0.5至大約5mg/人/劑。更優(yōu)選神經(jīng)保護(hù)劑量為大約1至大約3mg/人/劑。如果使用的劑量低于該劑量，則不能獲得所需的效果。如果使用的劑量高于該劑量，則可能發(fā)生不期望的副作用。根據(jù)本發(fā)明方法使用的本發(fā)明化合物的神經(jīng)保護(hù)劑量取決于患者健康狀況及給藥方式，并且，根據(jù)患者情況和所觀察的對初始劑量的臨床反應(yīng)，主治醫(yī)師可以調(diào)高或調(diào)低本發(fā)明化合物的神經(jīng)保護(hù)劑量。本發(fā)明的治療通常包括1-4次本發(fā)明化合物日劑量。將本發(fā)明化合物配制成控釋劑型(用于腸胃外給藥或口服給藥)，那么，每天一或兩次的給藥方案是有效的。
本發(fā)明化合物可以口服、腸胃外給藥、吸入噴霧、局部給藥、經(jīng)直腸、鼻、頰、陰道給藥或者通過在含常規(guī)無毒可藥用載體、輔劑和賦型劑的劑型中植入的存儲器給藥。優(yōu)選口服給藥，當(dāng)然，如果患者病情是急性的，則胃腸外給藥被認(rèn)為是更適當(dāng)/有效的。本發(fā)明化合物通常持續(xù)給藥，直至患者情況正常或直至確定患者不再易患神經(jīng)變性疾病或不再有神經(jīng)變性疾病進(jìn)一步發(fā)展或復(fù)發(fā)的傾向。為了預(yù)防患者的病情，可以采用相同或遞減劑量制度持續(xù)劑量給藥。
另一方面，本發(fā)明提供了含有神經(jīng)保護(hù)劑量式(A)化合物或其可藥用鹽和可藥用載體的神經(jīng)保護(hù)藥物組合物。在一個實施方案，以單位劑型制備藥物組合物，例如，片劑、膠囊或口服劑型小膠囊(caplet)。
再一方面，本發(fā)明提供了制備可用于預(yù)防人類神經(jīng)損傷或神經(jīng)損傷進(jìn)一步發(fā)展的藥物組合物的方法，其中所述的人類患有或易患這種損傷。該方法包括制備含有式(A)化合物或其可藥用鹽和可藥用載體的藥物混合物的步驟。然后，將數(shù)份混合物用于制備含有神經(jīng)保護(hù)劑量式(A)化合物或其可藥用鹽的單位劑型。
用于形成藥物組合物的式(A)化合物或其可藥用鹽的量是在通過預(yù)定給藥途徑遞送時，能夠在需要保護(hù)的神經(jīng)元組織中有效提供神經(jīng)保護(hù)濃度式(A)化合物或其可藥用鹽的量。
本發(fā)明使用的化合物可以與一種或多種可藥用載體混合并可以使用諸如片劑、膠囊、小膠囊、可分散粉劑、粒劑、錠劑、粘膜貼劑、小藥囊等劑型進(jìn)行例如口服給藥。在這些劑型中，本發(fā)明化合物單獨或聯(lián)合一種或多種配制賦型劑與可藥用載體(例如，淀粉、乳糖或海藻糖)混合，并被壓制成片劑或錠劑或被填充到膠囊中。任選，用于口服給藥的劑型，如片劑、小膠囊或膠囊，可以包腸溶衣，以使胃中的水解/降解最小化。在另一個實施方案中，配制用于口服給藥的劑型，并使用本領(lǐng)域公知的配制技術(shù)形成緩釋劑型，以便釋放本發(fā)明化合物經(jīng)歷預(yù)定時間。
本發(fā)明神經(jīng)保護(hù)方法中也可以使用局部給藥劑型，包括含有式(A)化合物或其可藥用鹽和常規(guī)無毒可藥用載體、輔劑和賦型劑并適用于所述給藥途徑的透皮貼劑、鼻內(nèi)和栓劑劑量單位制劑。
適合在本發(fā)明中注射使用的藥物組合物包括無菌水溶液或分散液以及無菌粉劑或用于即時配制無菌注射溶液或分散液的lyopholysates。這種劑型必須無菌且在制備和存儲條件下必須穩(wěn)定。用于注射制劑的載體通常是水，但也可以包括乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其混合物和植物油。
也可以將可用于本發(fā)明的胃腸外劑型配制成可注射緩釋制劑，其中，本發(fā)明化合物與一種或多種天然或合成的可生物降解或可生物分散聚合物混合，所述聚合物是例如碳水化合物，包括淀粉、樹膠和酯化纖維素類衍生物、聚醚、聚酯、聚乙烯醇、凝膠或藻酸鹽。這種劑型可以配制成，例如，微球懸液、凝膠或成形聚合基質(zhì)植入體，本領(lǐng)域公知，這種植入體起到“貯藏-型”藥物遞送體系作用，提供延時釋放生物活性組分。這種組合物可以采用本領(lǐng)域公知的配制技術(shù)制備，并設(shè)計成可用于各種藥物釋放特性的任何一種。
本發(fā)明化合物的任何一種的給藥可以包括使用單一化合物或使用神經(jīng)保護(hù)化合物的混合物。
如下列實施例1所詳細(xì)描述的那樣，通過試驗已顯示了由本發(fā)明方法獲得的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。
定義和規(guī)定下列定義和解釋用于本申請文件(包括說明書和權(quán)利要求書)中使用的術(shù)語。
I.公式規(guī)定及變量定義不同取代基的碳原子含量以兩種方法之一來表示。第一個方法是給變量全名加前綴，如″C1-C4″，其中″1″和″4″是表示變量中碳原子數(shù)最小和最大值的整數(shù)。通過空格使前綴與變量分開。例如，″C1-C4烷基″表示具有1-4個碳原子的烷基(包括其異構(gòu)體，除非另有說明)。當(dāng)給出了單個前綴時，該前綴表明定義了變量的總碳原子含量。因此，C2-C4烷氧基羰基是指基團(tuán)CH3-(CH2)n-O-CO-，其中n是0、1或2。第二種方法是，將″Ci-Cj″括入圓括號內(nèi)并直接放在所定義部分的前方(不插入空格)，從而僅單獨指出各部分定義的碳原子含量。通過這種任選的規(guī)定，(C1-C3)烷氧基羰基與C2-C4烷氧基羰基的含義相同，因為，″C1-C3″僅指烷氧基的碳原子數(shù)。類似地，雖然C2-C6烷氧基烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基都定義含2-6個碳原子的烷氧基烷基，但是，這兩個定義不同，因為，前一個定義允許烷氧基或烷基部分獨自含4或5個碳原子，而后一個定義則限制了這兩個基團(tuán)中的任一個最多含3個碳原子。
II.定義所有的溫度均為攝氏度。
TLC是指薄層色譜法。
HPLC是指高壓液相色譜法。
鹽水是指飽和氯化鈉水溶液。
色譜法(柱色譜法和閃式色譜法)是指化合物的提純/分離(載體、洗脫液)。顯然，合并適當(dāng)?shù)酿s分并濃縮，得到所需的化合物。
NMR是指核(質(zhì)子)磁共振波譜法，化學(xué)位移為與四甲基甲硅烷峰的低場距離，用ppm(δ)表示。
CMR是指C-13磁共振波譜法，化學(xué)位移為與TMS的低場距離，用ppm(δ)表示。
本發(fā)明可互換使用的術(shù)語“神經(jīng)細(xì)胞”和“神經(jīng)元”或“神經(jīng)元細(xì)胞”是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)(包括腦)中的細(xì)胞。
本發(fā)明可互換使用的術(shù)語“神經(jīng)細(xì)胞”和“神經(jīng)元”或“神經(jīng)元細(xì)胞”是指組成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞，包括，例如，神經(jīng)元、神經(jīng)支持細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)、許旺細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含有的構(gòu)成脈管系統(tǒng)的細(xì)胞，所述脈管系統(tǒng)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)(包括腦、腦干、脊髓和末梢神經(jīng)系統(tǒng))中的這些細(xì)胞供養(yǎng)。
本發(fā)明進(jìn)行描述和定義時使用的″神經(jīng)保護(hù)″是指對導(dǎo)致病人神經(jīng)細(xì)胞功能死亡或損失的神經(jīng)細(xì)胞損傷的預(yù)防、避免、改善或減輕作用，其中，病人患有影響神經(jīng)細(xì)胞的疾病。該術(shù)語還用于指保護(hù)和/或復(fù)活細(xì)胞的能力或功能，其中所述細(xì)胞是損傷的細(xì)胞或者是暴露于或已暴露于細(xì)胞損傷環(huán)境之下的細(xì)胞。
“神經(jīng)保護(hù)劑量”是指足以如上所述對受治療患者起到神經(jīng)保護(hù)作用的本發(fā)明化合物的量。
在說明書和權(quán)利要求書中，“神經(jīng)變性疾病”被定義為在外周神經(jīng)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元發(fā)生進(jìn)行性損失的疾病。神經(jīng)變性疾病的實例包括慢性神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、糖尿病性外周神經(jīng)病、多發(fā)性硬化、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、衰老，急性神經(jīng)變性疾病，包括中風(fēng)、外傷性腦損傷、精神分裂癥、外周神經(jīng)損傷、低血糖、脊髓損傷、癲癇癥、缺氧和低氧。這些實例并不全面或不以任何方式限制本發(fā)明，而僅僅對術(shù)語“神經(jīng)變性疾病”起說明作用。
“(Z)-2-丁烯二酸鹽”是指馬來酸鹽。
實施例無需更多的詳細(xì)描述，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠根據(jù)上文的描述在最大程度上實施本發(fā)明。下列詳細(xì)的實施例描述了如何制備本發(fā)明各種化合物和/或進(jìn)行本發(fā)明各種方法，這些實施例僅用于說明性解釋，不以任何方式限制上文公開的任何內(nèi)容。就反應(yīng)物、反應(yīng)條件和技術(shù)而言，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠迅速認(rèn)識到對操作步驟的適當(dāng)改變。
制備例1.(R)-萘普生氯化物R-萘普生(260g)、二氯甲烷(3.33kg)和DMF(8.2ml)加入反應(yīng)器中。向混合物中緩慢加入草酰氯(191.8g)。加入草酰氯后，在5-10°攪拌漿料，然后慢慢升至20-25°。將得到的混合物濃縮，除去二氯甲烷，向濃縮物中加入支鏈辛烷，再次濃縮混合物。向混合物中加入更多支鏈的辛烷，冷卻混合物至0°并攪拌使結(jié)晶。過濾結(jié)晶漿料，用辛烷洗滌結(jié)晶濾餅，在20-25°干燥，得到標(biāo)題化合物。
將第一批收獲的濾液濃縮，加入支鏈辛烷，冷卻混合物并攪拌，得到第二批收獲標(biāo)題化合物。過濾漿料，用辛烷洗滌結(jié)晶濾餅并在20-25°干燥。
實施例1.1-芐基-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(11)將4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(I，J.HeterocyclicChem.，19，837-49(1982)，1.0g，5.8mmol)在DMF(10ml)中的混合物冷卻至0°，保持反應(yīng)溫度為0°，用叔丁醇鉀的THF溶液(1.98M，3.2ml，6.3mmol)處理。在0°攪拌得到的混合物10分鐘。然后，保持反應(yīng)溫度為0°，加入芐基溴(0.73ml，6.1mmol)。1小時后，用甲基叔丁基醚(MTBE)從水中分配混合物，然后進(jìn)行數(shù)次水洗。減壓濃縮MTBE相。冷卻濃縮物至0°，過濾并用0°MTBE洗滌2次。在氮氣吹洗條件下，在50°減壓干燥產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，CMR(CDCl3，100MHz)L 153.78，136.44，128.69，127.67，127.60，126.73，125.86，122.90，122.78，121.28，116.92，116.17，108.36，44.95和42.37。
實施例2.(5R*，6R*)-1-芐基-5-溴-6-羥基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(III)混合1-芐基-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(II，實施例1，240g)、乙腈(1.086kg)、水(227ml)和氟硼酸(48.5％，13.4g)并冷卻至0-5°。使Dibromantin(163.5g)在乙腈中形成漿料并加入反應(yīng)混合物中。在0-5°反應(yīng)大約3小時。反應(yīng)結(jié)束后，用大約45分鐘加入甲基叔丁基醚，保持罐中反應(yīng)溫度低于10°。冷卻漿料至-10--15°，攪拌1小時，然后過濾。用預(yù)先冷卻的甲基叔丁基醚洗滌產(chǎn)物，用40°氮氣干燥，得到標(biāo)題化合物，CMR(CDC13)δ156.0，137.8，130.5，129.6，129.3，129.1，126.6，123.6，122.5，119.6，110.4，69.9，49.6，47.7，46.9和43.8。
實施例3.(5S，6S)-1-芐基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸鹽(IVA)和(5R，6R)-1-芐基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸鹽(IVB)
將(5R，6R)-1-芐基-5-溴-6-羥基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(III，實施例2，143g)、二氯甲烷(3,136g)、N-甲基嗎啉(100.2g)和4-二甲基氨基吡啶(497mg)加入反應(yīng)器中，并冷卻混合物至0-5°。用大約1小時，將溶解在二氯甲烷(694ml)中的(R)-萘普生氯化物(制備例1，118.5g)加入反應(yīng)器，在0-5°下攪拌混合物，使反應(yīng)結(jié)束。如果需要，加入另外的萘普生氯化物使反應(yīng)完成。向混合物中加入用水稀釋的碳酸鉀溶液。用二氯甲烷萃取水相并用水洗滌合并后的二氯甲烷相。通過真空蒸餾濃縮洗滌的混合物，用乙酸乙酯進(jìn)行溶劑交換。冷卻濃縮物至-10°并攪拌。過濾結(jié)晶的漿料，用預(yù)先冷卻的甲基叔丁基醚洗滌結(jié)晶的濾餅，在50°干燥，得到固態(tài)標(biāo)題化合物(5S，6S)-1-芐基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸鹽(IVA)，CMR(CDCl3)δ173.2，157.8，153.4，136.1，134.6，133.7，129.2，128.8，127.8，127.8，127.6，127.2，125.9，125.9，125.6，121.5，121.4，119.1，113.2，109.0，105.，105.6，69.2，55.3，45.4，45.2，42.5，41.7和18.3。
不需要的異構(gòu)體(5R，6R)-1-芐基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸鹽(IVB)在濾液中，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法加以回收，(5R，6R)-1-芐基-5-羥基-6-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮，CMR 173.2，157.9，153.4，136.1，135.0，133.8，129.2，128.9，128.8，127.8，127.6，127.4，125.8，125.8，125.7，121.6，121.5，119.3，113.1，109.1，105.7，68.7，55.3，45.3，45.2，42.2，41.3和18.18。
實施例4.(5R，6R)-1-芐基-5-羥基-6-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(V)使(5S，6S)-1-芐基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸鹽(IVA，實施例3,110g)在乙腈(1,297g)中形成漿料。加入甲胺水溶液(40wt％，327g)后，在大約30°反應(yīng)大約12小時。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮混合物并加入乙酸乙酯。加入稀鹽酸，得到標(biāo)題化合物的水溶性鹽。副產(chǎn)物(R-萘普生乙酰胺雜質(zhì))不溶于水，保留在乙酸乙酯相中。進(jìn)一步進(jìn)行萃取和洗滌，以便更好地分離出雜質(zhì)(萘普生乙酰胺)，同時目標(biāo)產(chǎn)物的損失最小。然后，向水相中加入氫氧化鈉溶液，將標(biāo)題化合物的鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為游離堿。該游離堿在水中溶解度較小，被萃取至乙酸乙酯中。濃縮產(chǎn)物混合物并用乙酸乙酯進(jìn)行溶劑交換以除去水。通過加入支鏈辛烷并冷卻進(jìn)行結(jié)晶。將得到的漿料過濾，洗滌并在50°干燥，得到標(biāo)題化合物，CMR(CDC13)δ153.7，136.3，128.7，127.8，127.7，125.7，121.3，119.9，118.6，107.5，66.2，60.1，45.1，42.6和34.0。
實施例5.(7aS，8aR)-4-芐基-8-甲基-7，7a，8，8a-四氫氮丙烯并(tetrahydroazireno)[2，3-c]咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-5(4H)-酮(VI)將(5R，6R)-1-芐基-5-羥基-6-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(V，實施例4，70g)和THF(1,389g)濃縮，除去溜出物的任何水分以防備正丁基鋰與水反應(yīng)。冷卻混合物至大約-10°，加入正丁基鋰，在發(fā)熱反應(yīng)中得到起始物料的鋰鹽，同時獲得正丁烷副產(chǎn)物。緩慢加入苯磺酰氯，在發(fā)熱反應(yīng)中形成苯磺酸鹽。使反應(yīng)混合物升至20-25°以完成反應(yīng)。加入碳酸鉀水溶液以除去苯磺酸，攪拌混合物形成結(jié)晶。加入水使結(jié)晶完全，攪拌漿料，冷卻并過濾。用水洗滌結(jié)晶濾餅，然后用支鏈辛烷洗滌，在40-50°干燥，得到標(biāo)題化合物，CMR(CDCl3)δ154.1，136.3，128.6，127.9，127.6，124.3，120.7，119.7，107.4，46.7，44.9，40.7，38.1和37.6。
實施例6.(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII)將(7aS，8aR)-4-芐基-8-甲基-7，7a，8，8a-四氫氮丙烯[2，3-c]咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-5(4H)-酮(VI，實施例5，40g)、叔戊醇(42.4g)和無水氨(1,200g)用鋰在-33°下處理，加入鋰完畢后，反應(yīng)混合物由黃色漿料變?yōu)樯钏{(lán)色混合物。攪拌該深藍(lán)色混合物30-60分鐘，然后加入水淬滅反應(yīng)。除去冷凝器的冷卻，并蒸發(fā)氨。將殘余物溶解在甲醇中。然后，濃縮混合物至干，多大標(biāo)題化合物，無需分離直接用于下一步驟。
實施例7.(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4II-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(VIII)將(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII，實施例6，28.0g)溶解在水中，添加鹽酸調(diào)節(jié)pH至10。將混合物分批加到XAD-16樹脂柱上，先用水然后用乙醇洗脫樹脂柱。首先用乙醇從柱中洗脫出目標(biāo)產(chǎn)物，然后從柱中洗脫出無機(jī)鹽。用馬來酸處理樹脂柱的乙醇洗脫物，通過乙醇的共沸蒸餾降低水含量。過濾分離出沉淀產(chǎn)物，用乙酸乙酯漂洗并干燥得到標(biāo)題化合物，CMR(DMSO-d6)δ167.6，153.9，136.4，127.1，121.5，119.6，114.1，107.5，51.9，31.3和26.5。
實施例8.(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮在氮氣氣氛下，在125°油浴中加熱(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII，實施例6，15.0g，73.8mmol)和十硫化四磷(36.1g，81.2mmol)在吡啶(300mL)中的混合物。攪拌反應(yīng)5小時。冷卻混合物至20-25°并減壓除去吡啶。加入氫氧化鈉(2.2N，200mL)。然后加入氫氧化鈉(1N)。用氯化鈉飽和混合物并用二氯甲烷(2.5L，分為數(shù)份)萃取。將有機(jī)相吸收到硅膠(40g)上，并通過柱色譜法提純(硅膠；225g；甲醇/二氯甲烷，3.5-5.0/96.5-95)，得到固體。將該物料從甲醇/乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，mp＝210-213°；IR(漂移)2940，2907，2884，1483，1458，1391，1366，1354，1254，1239，1229，895，762，734，630cm-1；NMR(300MHz，CDCl3)7.12，7.03，7.00，4.30，3.96，3.30-3.50，3.15，2.88和2.578；MS(EI，m/z)219(M+)，190，189，187，186，164，163，155，145；HRMS(快速原子轟擊離子源)C11H13N3S理論值(MH+)＝220.0908，測定值220.0904。
實施例9(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮蘋果酸鹽將馬來酸(0.317g，2.36mmol)在最小量甲醇(1mL)中的混合物加入到(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1ij]喹啉2(1II)硫酮(實施例8，0.493g，2.25mmol)在二氯甲烷中的混合物中。過濾收集所得到的固體，獲得標(biāo)題化合物，mp＝195-196°；[α]25D＝-60°(c0.93，甲醇)；IR(漂移)3140，3112，3060，2969，1627，1619，1568，1481，1455，1398，1389，1361，1220，868和747cm-1；NMR(300MHz，CD3OD)7.20-7.30，7.10-7.20，6.26，4.49，4.31，4.05-4.20，3.47，3.28和2.83δ；CMR(100MHz，DMSO-d6+CD3OD)170.4，169.4，136.6，131.1，130.9，125.1，122.1，116.2，109.6，53.9，43.1，31.9和27.28；MS(ESI，m/z)220.1(MH+)。
實施例10.神經(jīng)保護(hù)性能試驗為了證明本發(fā)明化合物的神經(jīng)保護(hù)性能，在本領(lǐng)域已知的神經(jīng)毒性動物模型中進(jìn)行體內(nèi)研究。
試驗步驟給多組大鼠施用3-乙?；拎?3-AP)，一種煙酰胺拮抗劑和一種有效的大鼠神經(jīng)毒素。
在3-AP處理前或處理后，給動物施用Sumanirole(1-20mg/kg，PO)，96小時后處死動物。在下橄欖體和cGMP中進(jìn)行神經(jīng)細(xì)胞計數(shù)，使用ATP和轉(zhuǎn)棒(rotorod)性能作為替代毒性標(biāo)記。
結(jié)果3-AP處理顯著降低了小腦中cGMP和ATP，減弱了轉(zhuǎn)棒性能并明顯減少了下橄欖體神經(jīng)元。在3-AP之前或之后施用的Sumanirole通過與劑量相關(guān)的方式使得由3-AP誘導(dǎo)的cGMP、ATP和轉(zhuǎn)棒性能的降低明顯減弱。Sumanirole還大大減少了由3-AP導(dǎo)致的下橄欖體神經(jīng)細(xì)胞損失。用雷氯必利預(yù)處理不會阻斷summanirole的神經(jīng)保護(hù)作用。
總結(jié)數(shù)據(jù)表明，sumanirole具有體內(nèi)神經(jīng)保護(hù)性能，并且該性能看來與化合物的D2激動性能無關(guān)。
圖表


權(quán)利要求
1.一種人類治療方法，其中人類患有或易患能夠?qū)е律窠?jīng)細(xì)胞損失或神經(jīng)細(xì)胞功能損失的疾病或者患有或易患由神經(jīng)細(xì)胞損失或神經(jīng)細(xì)胞功能損失引起的疾病，該方法包括對所述人類施用神經(jīng)保護(hù)劑量的式(A)化合物或其可藥用鹽， 式(A)在式(A)中R1、R2和R3相同或不同，并且是-H、C1-C6烷基、C3-C5鏈烯基、C3-C5炔基、C3-C5環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基、苯基-取代的C1-C6烷基、-NR1R2，其中R1和R2與相連的氮原子一種成環(huán)，形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；X是-H、C1-C6烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-C6烷氧基、氰基、甲酰胺、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基；A是CH、CH2、CH-(鹵素)，其中鹵素是-F、-Cl、-Br、-I、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、SO2、N；B是CH2、CH、CH-(鹵素)，其中鹵素定義同上、C＝O、N、NH、N-CH3；D是CH、CH2、CH-(鹵素)，其中鹵素定義同上、C＝O、O、N、NH、N-CH3；并且n是0或1，其中—是單鍵或雙鍵，前提條件是；(1)當(dāng)n是0，并且A是CH2，CH-(鹵素)，其中鹵素定義同上，CHCH3，C＝O，C＝S，C＝NH，SO2時；則D是CH2，CH-(鹵素)，其中鹵素定義同上，C＝O，O，NH，N-CH3；(2)當(dāng)n是0，并且A是CH，C-SCH3，C-NH2，C-NHCH3，C-NHCOOCH3，C-NHCN，N時；則D是CH，N；(3)當(dāng)n是1，并且A是CH2，CH-(鹵素)，其中鹵素定義同上，CHCH3，C＝O，C＝S，C＝NH，SO2；和B是CH2，CH-(鹵素)，其中鹵素定義同上，C＝O，NH，NCH3時；則D是CH2，C＝O，O，NH，N-CH3；(4)當(dāng)n是1，并且A是CH，C-SCH3，C-NH2，C-NHCH3，C-NHCOOCH3，C-NHCN，N；和B是CH，N時；則D是CH2，C＝O，O，NH，N-CHs；(5)當(dāng)n是1，并且A是CH2，CHCH3，C＝O，C＝S，C＝NH，SO2；和B是CH，N時；則D是CH，N。
2.一種預(yù)防患者神經(jīng)元損傷或神經(jīng)元損傷發(fā)展的方法，其中所述患者患有或易患這種神經(jīng)元損傷，該方法包括對患者施用神經(jīng)保護(hù)劑量的式(A)化合物或其可藥用鹽， 式(A)在式(A)中R1、R2和R3相同或不同，并且是-H、C1-C6烷基、C3-C5鏈烯基、C3-C5炔基、C3-C5環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基、苯基-取代的C1-C6烷基、-NR1R2，其中R1和R2與相連的氮原子一種成環(huán)，形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；X是-H、C1-C6烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-C6烷氧基、氰基、甲酰胺、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基；A是CH、CH2、CH-(鹵素)，其中鹵素是-F、-Cl、-Br、-I、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、SO2、N；B是CH2、CH、CH-(鹵素)，其中鹵素定義同上、C＝O、N、NH、N-CH3；D是CH、CH2、CH-(鹵素)，其中鹵素定義同上、C＝O、O、N、NH、N-CH3；并且n是0或1，其中—是單鍵或雙鍵，前提條件是；(1)當(dāng)n是0，并且A是CH2，CH-(鹵素)，其中鹵素定義同上，CHCH3，C＝O，C＝S，C＝NH，SO2時；則D是CH2，CH-(鹵素)，其中鹵素定義同上，C＝O，O，NH，N-CH3；(2)當(dāng)n是0，并且A是CH，C-SCH3，C-NH2，C-NHCH3，C-NHCOOCH3，C-NHCN，N時；則D是CH，N；(3)當(dāng)n是1，并且A是CH2，CH-(鹵素)，其中鹵素定義同上，CHCH3，C＝O，C＝S，C＝NH，SO2；和B是CH2，CH-(鹵素)，其中鹵素定義同上，C＝O，NH，NCH3時；則D是CH2，C＝O，O，NH，N-CH3；(4)當(dāng)n是1，并且A是CH，C-SCH3，C-NH2，C-NHCH3，C-NHCOOCH3，C-NHCN，N；和B是CH，N時；則D是CH2，C＝O，O，NH，N-CHs；(5)當(dāng)n是1，并且A是CH2，CHCH3，C＝O，C＝S，C＝NH，SO2；和B是CH，N時；D是CH，N。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中疾病選自帕金森氏病、原發(fā)性神經(jīng)變性疾病、亨廷頓舞蹈病、中風(fēng)和其它低氧性或缺血性病變、神經(jīng)外傷、代謝誘導(dǎo)的神經(jīng)病學(xué)損傷、腦癲癇后遺癥、出血性中風(fēng)、繼發(fā)性神經(jīng)變性疾病(代謝性或中毒性)、阿爾茨海默氏病、其它記憶障礙或血管性癡呆、多發(fā)性腦梗塞性癡呆、雷維小體性癡呆、神經(jīng)變性癡呆。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中疾病是帕金森氏病。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中式(A)化合物經(jīng)口、鼻、頰、肺、胃腸外和直腸給藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中式(A)化合物口服給藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中神經(jīng)保護(hù)劑量為大約0.2-大約8mg/人/劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中神經(jīng)保護(hù)劑量為大約0.5-大約5mg/人/劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中神經(jīng)保護(hù)劑量為大約1-大約3mg/人/劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中可藥用鹽選自下列酸的鹽甲磺酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，富馬酸，馬來酸，CH3-(CH2)n-COOH，其中n是0-4，HOOC-(CH2)N-COOH，其中n定義同前。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中式(A)化合物是(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮或其可藥用鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮的可藥用鹽是(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中式(A)化合物是(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮或其可藥用鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮的可藥用鹽是(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。
全文摘要
本發(fā)明提供了雜環(huán)胺類化合物用于預(yù)防或減少患者神經(jīng)元損傷的用途，這些患者患有或易患能夠?qū)е禄蛞鹕窠?jīng)元損傷的疾病或病癥。
文檔編號A61K31/519GK1728998SQ200380102044
公開日2006年2月1日 申請日期2003年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月25日
發(fā)明者H·吳, J·A·奧斯特溫, V·H·賽斯, E·D·哈爾, R·B·麥卡爾 申請人:法瑪西雅厄普約翰有限責(zé)任公司