專利名稱：神經(jīng)再生和/或保護劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于神經(jīng)再生和/或保護劑。更具體地說，涉及神經(jīng)再生和/或保護劑，其中含有可具有EP3激動作用的EP2激動劑。 發(fā)明背景神經(jīng)系統(tǒng)大致分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，特別是周圍神經(jīng)系統(tǒng) 通過連接大腦和具有軀體末梢的脊髓而負責(zé)神經(jīng)傳遞。周圍神經(jīng)系統(tǒng)可以分 為軀體神經(jīng)系統(tǒng)(腦脊髓神經(jīng)系統(tǒng))和自律神經(jīng)系統(tǒng)。另外，軀體神經(jīng)系統(tǒng)分 為顱神經(jīng)和脊髓神經(jīng)。同樣，在對軀體神經(jīng)系統(tǒng)按功能分類時，將向中樞神 經(jīng)傳遞由感覺受體生成的神經(jīng)信號(刺激)的軀體神經(jīng)系統(tǒng)分為傳入或感覺神 經(jīng)纖維，將向效應(yīng)器官例如肌肉和腺傳遞直接來自大腦和脊髓的神經(jīng)信號的 軀體神經(jīng)系統(tǒng)分為傳出或運動神經(jīng)纖維。顱神經(jīng)是由大腦擴展開的周圍神 經(jīng)，其中12對顱神經(jīng)是已知的。其中部分由感覺神經(jīng)纖維組成；部分由運 動神經(jīng)纖維組成；部分由混合神經(jīng)纖維組成。第1-12神經(jīng)對被稱作嗅覺神 經(jīng)、視覺神經(jīng)、眼球運動神經(jīng)、滑車神經(jīng)、三叉神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)、 聽神經(jīng)、舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)、副神經(jīng)和舌下神經(jīng)。其中，作為由感覺或混 合神經(jīng)纖維組成的神經(jīng)，已知有嗅覺神經(jīng)、；f見覺神經(jīng)、三叉神經(jīng)、面神經(jīng)、 聽神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)。脊髓神經(jīng)是由脊髓擴展的周圍神經(jīng)，已知存 在31對脊髓神經(jīng)。名義上已知8對頸神經(jīng)、12對胸神經(jīng)、5對腰神經(jīng)、5 對骶骨神經(jīng)和1對尾骨神經(jīng)。所有這些脊髓神經(jīng)均由混合神經(jīng)纖維組成，含 有向皮膚等擴展的感覺纖維(背側(cè)跟)和向骨骼肌擴展的運動纖維(腹跟)。感覺神經(jīng)纖維也稱感覺纖維，承擔(dān)著向中樞神經(jīng)系統(tǒng)精確傳遞刺激例如 由感覺受體如視覺器官、聽覺器官、嗅覺器官、味覺器官和皮膚所接收到的 光、聲、溫度和觸覺的功能。傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)信號最終傳遞至大 腦皮層的每個感覺區(qū)，例如碎見覺區(qū)、聽覺區(qū)等，知覺通常由此獲得。然而， 存在這樣一種情形，其中這些感覺神經(jīng)的各種神經(jīng)病變例如細胞死亡和脫髓 鞘由軸突、髓鞘、施萬氏細胞等遭破壞而誘導(dǎo)產(chǎn)生，后者由例如病毒感染、腫瘤、癌癥、糖尿病、缺血、損傷、壓迫、藥物、放射治療等引起。由于未 在引起障礙的感覺神經(jīng)中進行正確的神經(jīng)傳遞，結(jié)果導(dǎo)致例如疾病如聽力缺失和神經(jīng)性疼痛的產(chǎn)生。除此以外，還存在一種神經(jīng)病變，其中不僅特異性 感覺神經(jīng)、而且各種周圍神經(jīng)包括感覺神經(jīng)均同時遭受由例如代謝性疾病、 自體免疫疾病等疾病、損傷、藥物中毒等引起的破壞。在上述疾病中， 一種 神經(jīng)、存在于不同區(qū)域中的兩種或多種神經(jīng)或者大量神經(jīng)往往同時出現(xiàn)障 礙。其癥狀非常復(fù)雜且多變，包括在外周區(qū)域出現(xiàn)疼痛、麻木和灼熱感以及 深感覺減輕、振動感覺減退、疼痛(包括神經(jīng)性疼痛)、感覺異常、冷、熱等。 另外，運動單元包括前角細胞、其傳出軸突以及由軸突控制的全部肌纖 維。已知當(dāng)運動單元出現(xiàn)某些障礙時，就會出現(xiàn)各種周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病，同 時伴發(fā)運動功能障礙，包括肌肉(骨骼肌等)萎縮、虛弱或消耗。周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病分為神經(jīng)原性疾病、^L原性疾病及其混合類型疾病。神經(jīng)原性疾病的實例包括當(dāng)運動單元中的運動神經(jīng)細胞至神經(jīng)肌肉接點的任何區(qū)域出現(xiàn)障 礙時產(chǎn)生的疾病等。神經(jīng)原性疾病特別是在當(dāng)細胞體、軸突或運動單元中的 神經(jīng)肌肉接點出現(xiàn)障礙時產(chǎn)生，其癥狀大多數(shù)情況下是出現(xiàn)在腿和手臂的外周。周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病的實例包括下位和上位動神經(jīng)元疾病(例如肌萎縮性 脊髓側(cè)索硬化、瘤外綜合征、進行性延髓性麻痹、進行性肌萎縮、原發(fā)性側(cè) 索硬化、進行性假延髓性麻痹、脊髓灰質(zhì)炎后綜合征、遺傳性脊髓性肌萎縮(I型脊髓性^l萎縮)(Werdnig-Hoffman疾病)、II型(過渡性)脊髓性肌萎縮、III 型脊髓性肌萎縮(Wohlfart-Kugelberg-Welander疾病)、(IV型脊髓性肌萎縮) 等)；神經(jīng)根疾病(例如推間盤突出、推管狹窄癥、頸推關(guān)節(jié)強硬等)；神經(jīng)叢 疾病(例如急性臂神經(jīng)叢炎等)；胸廓出口壓迫綜合征；周圍神經(jīng)障礙(例如單 神經(jīng)病變、多發(fā)性單神經(jīng)病變、多神經(jīng)病、格-巴二氏綜合征、遺傳性神經(jīng) 病(例如腓側(cè)肌萎縮(Chalcot-Marie-Tooth疾病)、肥大間質(zhì)性神經(jīng)病變 (Dejerine-Sottas疾病)、糖尿病性周圍神經(jīng)障礙、神經(jīng)纖維瘤(例如周圍神經(jīng) 纖維瘤(Recklinghausen疾病)、中柩神經(jīng)纖維瘤等)、/Votew綜合征等)等)； 或神經(jīng)肌肉傳遞疾病(例如重癥肌無力、先天性肌張力缺失綜合征、伊頓-蘭 伯特綜合征、肉毒桿菌中毒、全身性手足抽搐綜合征、Isaacs綜合征等)等。 然而，由于前述周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病屬于產(chǎn)生機理未知或者神經(jīng)出現(xiàn)物理 性損傷的疾病，使得其對癥治療主要是借助于改善它們在治療中的癥狀。目幾乎還沒有。一方面，已知前列腺素是花生四烯酸級聯(lián)的代謝產(chǎn)物。已知上述作用具 有細胞保護活性、子宮收縮活性、疼痛誘導(dǎo)效應(yīng)、促消化性蠕動效應(yīng)、喚醒 效應(yīng)、抑制胃酸分泌效應(yīng)、低血壓活性和利尿活性等。最新研究證實，存在各種^f皮此具有不同生理或藥理作用的不同PGE亞 型受體。目前，已知有四種受體亞型，它們被稱作EP1、 EP2、 EP3和EP4 (iVeg^/z/M等人，J丄^^MeW"/ora Ce〃 ^^"http://"g, 12, 379-391 (1995》。據(jù)記載，描述在EP860430A1中'的前列腺素樣化合物具有EP2激動作用， 因而可用于預(yù)防和/或治療免疫疾病、哮喘、骨形成異常、神經(jīng)元細胞死亡、 干細胞損害、早產(chǎn)、流產(chǎn)或視網(wǎng)膜神經(jīng)病變例如青光眼等(專利參考文獻1)。據(jù)記載，描述在W098/34916中的前列腺素樣化合物具有EP3激動作用， 因而可用于預(yù)防和/或治療肝病、腎臟疾病、胰腺炎或心肌梗塞等(專利參考 文獻2)。據(jù)記載，描述在WO03/074483中的前列腺素樣化合物具有EP2激動作 用，因而可用于預(yù)防和/或治療免疫疾病、變應(yīng)性疾病、神經(jīng)元細胞死亡、痛 經(jīng)、早產(chǎn)、流產(chǎn)、殼頂、視網(wǎng)膜神經(jīng)病、勃起功能障礙、關(guān)節(jié)炎、肺損傷、 肺纖維化、肺氣胂、支氣管炎、慢性阻滯性肺病、肝損傷、急性肝炎、肝硬 化、休克、腎衰竭、循環(huán)疾病、全身性炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥、吞噬血細 胞綜合征、巨噬細胞活化綜合征、斯蒂爾病(still disease)、川崎病、灼傷、 全身性肉芽腫、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、透析時高細胞因子血癥 (hypercytokinemia at dialysis)、多發(fā)性器官衰竭或骨疾病等(專利參考文獻3)。據(jù)W004/089411中記載，組合具有EP2激動作用的化合物與具有EP3 激動作用的化合物可用于推管狹窄癥(專利參考文獻4)。據(jù)WO05/053707中記載，前列腺素樣化合物可用作增強馬尾血流的藥 物(專利參考文獻5)。一方面，已知EP2受體作為PGE2受體的亞型與大腦神經(jīng)的保護效應(yīng)有關(guān)(非專利參考文獻1)。然而，既未顯示也未記載過可具有EP3激動作用的EP2激動劑具有對 周圍神經(jīng)的再生或保護效應(yīng)。[專利參考文獻i] EP860430A1[專利參考文獻2] W098/34916 [專利參考文獻3] WO03/074483 [專利參考文獻4] WO04/089411 [專利參考文獻5] WO05/053707[非專利參考文獻1] Nurobiology of Disease, 21， 1， 257-268 (2004) 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決問題特別關(guān)注高度安全和有效的神經(jīng)再生和/或保護劑，在周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病 中其直接作用于出現(xiàn)障礙的神經(jīng)。解決問題的手段本發(fā)明人經(jīng)深入研究后，結(jié)'果發(fā)現(xiàn)可具有EP3激動作用的EP2激動劑 對神經(jīng)具有再生和保護作用。此外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，可具有EP3激動作用的 EP2激動劑對血壓和心率等幾乎沒有影響，對循環(huán)系統(tǒng)具有輕微影響，因而 可以作為用于預(yù)防和/或治療周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病的高度安全和有效的藥物，從 而使本發(fā)明得以完成。也就是說，本發(fā)明涉及1. 神經(jīng)再生和/或保護劑，其中含有可具有EP3激動作用的EP2激動劑；2. 上述1所述的神經(jīng)再生和/或保護劑，其中含有具有EP3激動作用的 EP2激動劑；3. 上述2所述的神經(jīng)再生和/或保護劑，其中具有EP3激動作用的EP2 激動劑是式(I)所述化合物、其鹽、其N-氧化物、其S-氧化物、其溶劑化物 或其前藥、或其環(huán)糊精包合物其中環(huán)A是5或6-元環(huán)基，所述環(huán)A除X和Y以外還可以含有1-3個 選自氮、氧和硫中的雜原子，且還可以具有取代基， X和Y各自獨立地是氮或碳， D是可以具有取代基的烴， E是化學(xué)鍵、氧原子或任選被氧化的硫原子，G是化學(xué)鍵、可以具有取代基的烴或可以具有取代基的雜環(huán)基， J是可以被保護的酸性基團， W是可以具有取代基的烴基。4.上述3所述的神經(jīng)再生和/或保護劑，其中式(I)所示化合物是式(I-1)其中環(huán)A1是5或6-元環(huán)基，所述環(huán)A1除X和Y以外還可以含有1-3 個選自氮、氧和硫中的雜原子，且還可以具有取代基， E1是氧原子或任選被氧化的疏原子，R是氫原子或Cl-8脂肪烴，以及其它符號具有與上述3所述相同的含義；5.上述4所述的神經(jīng)再生和/或保護劑，其中式(I-1)所示化合物是式(1-5) 所示化合物其中R'是氫或Cl-4脂肪烴基，W是可以具有取代基的烴基，Z是卩-構(gòu)型，以及其它符號具有與上述4所述相同的含義；6. 藥物，其中具有EP3激動作用的EP2激動劑及一種或多種選自EP2 激動劑和EP3激動劑的物質(zhì)組合；7. 如上述1所述的神經(jīng)再生和/或保護劑，其中所述神經(jīng)再生和/或保護 是指預(yù)防和/或治療周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾??；8. 藥物，其中組合含有可具有EP3激動作用的EP2激動劑和一種或多 種選自前列腺素類、前列腺素衍生物、非甾體抗炎藥物、維生素、肌松藥、 抗抑郁藥、 一氧化氮合成酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、聚ADP-核糖聚合 酶抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑、自由基清除劑、星形膠質(zhì)細胞調(diào)節(jié)劑、 磷酸二酯酶抑制劑和免疫抑制劑中的物質(zhì)組合；所示化合物:9. 用于神經(jīng)再生和/或保護的方法，所述方法包括向哺乳動物給藥有效 量的可具有EP3激動作用的EP2激動劑；10. 可具有EP3激動作用的EP2激動劑在制備用于神經(jīng)再生和/或保護 劑中的用途；11. 式(I-2)所示化合物P.. N、 /COOB其中環(huán)八2是5或6-元環(huán)，所述環(huán)A 除X和Y以外還可以含有1-3個選 自氮、氧和硫中的雜原子，且可以具有取代基，以及其它符號具有與上述4 所述相同的含義，但是不包括下述化合物2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE，3S，5S)-3-羥基-5-曱基-l-壬烯基]-5-氧代環(huán)戊基〉乙 基)硫基]-l，3-p塞唑-4-羧酸，2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE，3R)-3-羥基-4,4-二曱基-l-辛烯基]-5-氧代環(huán)戊基〉 乙基)硫基]-l ，3-噢唑-4-羧酸，2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE)-4-羥基-4-曱基-l-壬烯基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)疏 基]-l,3-噻唑-4-羧酸，2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE)-5-環(huán)己基-4-羥基-4-甲基-l-戊烯基]-5-氧代環(huán)戊基〉 乙基)硫基]-1,3-遂唑-4-羧酸和2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE)-5-環(huán)己基-4-羥基-4-曱基-l-戊烯基]-5-氧代環(huán)戊基》 乙基)磺?；鵠-l,3-噻唑-4-羧酸，其鹽、其N-氧化物、其S-氧化物、其溶劑化物或其前藥、或其環(huán)糊精 包合物；12.上述11所述的化合物，其為式(I-3)所示其中是a-構(gòu)型，以及其它符號具有與上述4和上述5所述相同的 含義；13.如上述12所述的化合物，其中R'是氬或Cl-4烷基，W是可以具有取代基的Cl-8脂肪烴基或可以具有取代基的(C3-8環(huán)烷基HCl-4脂肪烴)基；14. 如上述ll所述的化合物，選自2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE,4S)-5-環(huán)己基-4-羥基-4-曱基-l-戊烯-l-基]-5-氧代 環(huán)戊基}乙基)^L基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物17)，2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE)-4-羥基-4,8-二曱基-l，7-壬二烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊 基}乙基)硫基]-1,3-噢唑-4-羧酸(化合物18-5),2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE)-4-羥基-4,7-二曱基-l,7-辛二烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊 基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物18-6),2-[(2-{(lR,2R)-2-[(lE，4S)- -4-羥基-4-曱基-1-壬烯-1-基]-5-氧代環(huán)戊基} 乙基)硫基]-1 ，3 -p塞唑-4-羧酸(化合物17-1)，2-[(2-{(lR,2R)-2-[(lE)-4-羥基-4-曱基-l，7-辛二烯-i-基]-5-氧代環(huán)戊基} 乙基)硫基]-l，3-p塞唑-4-羧酸(化合物32),2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE，4R)-4-羥基-4,8-二曱基-l-壬烯-5-炔-l-基]-5-氧代 環(huán)戊基}乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-2a)，2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE，4S)-4-羥基-4，7-二曱基-l-辛烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基) 乙基)硫基]-l,3-蓬唑-4-羧酸(化合物25-3a),2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE，4S)-6-環(huán)丁基-4-輕基-4-曱基-l-己烯-l-基]-5-氧代 環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物25-4a)，2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE,4R)-4-羥基-4-曱基-l-癸烯-5-炔-l-基]-5-氧代環(huán)戊 基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物25-5a),2-[(2-"lR,2R)-2-[(lE，4S)-4-羥基-7-曱基-l,7-辛二烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基》 乙基)硫基]-l,3-p塞唑-4-羧酸(化合物31a)和2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE,4S)-6-環(huán)丁基-4-羥基-1-己烯-1-基]-5-氧代環(huán)戊基} 乙基)硫基]-1,3-。塞唑-4-羧酸(化合物31-1);15. 2-[(2-{(211)-2-[(1￡)-5-環(huán)己基-4-羥基-4-曱基-1-戊烯基〗-5-氧代-1- p比 咯烷基}乙基)硫基]-1,3_蓬唑-4-羧酸(化合物24-1),2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-4-羥基-4,7-二曱基-l-辛烯-l-基]-5-氧代-l-p比咯烷基〉 乙基)硫基]-l ,3-漆唑-4-羧酸(化合物24-2),2-[(2-K2R)-2-[(lE)-4-羥基-4-曱基-1-癸烯-5-炔-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基} 乙基)硫基]-l,3-漆唑-4-羧酸(化合物24-3),2-[(2-((2R)-2-[(lE,4R)-4-羥基-4-甲基-l-癸烯-5-炔-l-基]-5-氧代-l-吡咯烷基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物34),2-[(2-((2R)-2-[(lE，4S)-4-羥基-4，7-二曱基-l-辛烯-l-基]-5-氧代-l-吡咯烷 基}乙基)硫基]-l，3-p塞唑-4-羧酸(化合物34-1)或2-[(2-{(210-2-[(1￡，48)-4-羥基-4,7-二曱基-1,7-辛二烯-1-基]-5-氧代-1-吡 咯烷基}乙基)硫基]-l,3-遂唑-4-羧酸(化合物34-2)，其鹽、其N-氧化物、其S-氧化物、其溶劑化物或其前藥、或其環(huán)糊精 包合物；16. 用于神經(jīng)再生和/或保護劑或者用于增強馬尾血流的藥物，其中含有 式(I-2)所示化合物或如上述15所述的化合物、其鹽、其N-氧化物、其S-氧 化物、其溶劑化物或其前藥、或其環(huán)糊精包合物；17. 如上述16所述的神經(jīng)再生和/或保護劑，是用于推管狹窄癥和/或頸 推病的預(yù)防和/或治療劑。環(huán)A所示的"5或6元環(huán)"除X和Y以外還可以含有1-3個選自氮、氧和 硫中的雜原子。環(huán)A所示的"5或6元環(huán)"為例如"5或6元單碳環(huán)"或"5或6 元單雜環(huán)"等。"5或6元單碳環(huán)"包括例如環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、 環(huán)戊二烯、環(huán)己二燁或苯等。"5或6元單雜環(huán)"作為含有l(wèi)-5個選自氮、氧 和硫中的雜原子的5或6元單雜環(huán)，包括例如p比咯、咪唑、三唑、四唑、吡 唑、吡咬、吡。秦、嘧咬、噠。秦、三。秦、呋喃、p塞p分、-惡唑、異-惡唑、蓬唑、 異p塞唑、呋咱、嗜二唑、噻二唑、吡喃、p塞喃、-惡。秦、p惡二。秦、噻嗪、噻二 口秦、p比咯啉、咪唑淋、三唑啉、四唑啉、p比哇啉、二氫吡啶、四氫吡啶、二 氫吡嗪、四氫吡嗪、二氫嘧。定、四氫嘧t定、二氪p達。秦、四氬。達。秦、四氫三。秦、 二氫呋喃、二氬吡喃、二氫噻吩、二氫噻喃、二氫嗜、唑、二氫異"惡唑、二氫 噻唑、二氫異噻唑、二氫呋咱、二氫喝二唑、二氫哺嗪、二氫"惡二嗪、二氫 p塞二唑、二氬p塞。秦、二氪p塞二漆、p比咯烷、咪唑烷、三唑烷、四唑烷、吡唑 烷、哌啶、哌溱、全氫嘧咬、全氬喊。秦、四氫吹喃、四氫吡喃、全氫氧雜萆、 四氫噻吩、四氫噻喃、四氬嗜唑(p惡唑烷)、四氫異p惡唑(異嗜唑烷)、四氬p塞唑 (p塞峻烷)、四氬異p塞哇(異p塞。坐烷)、四氫咬咱、四氫p惡二唑(-惡二峻烷)、四氫 噹噪、四氫嚅二。秦、四氫p塞二哇(p塞二喳烷)、四氫p塞，秦、四氫p塞二嗪、嗎啉、 硫嗎啉或氧硫雜環(huán)己烷(oxathiane)等。5或6元橋接二雜環(huán)例如(lR,5S)-3-氮 雜二環(huán)[3.1.0]己烷環(huán)也包括在"5或6元環(huán)"中。環(huán)A優(yōu)選是環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、吡咯烷、咪唑烷、四氫嗜峻、四氫漆唑或(lR，5S)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷環(huán)等，更優(yōu)選環(huán)戊烷或吡咯烷等。環(huán)A可以具有任選的取代基。1-5個、優(yōu)選1-3個取代基可取代在任何 可取代位置上。當(dāng)取代基數(shù)目是2或更多時，每個取代基可以相同或不同。 當(dāng)環(huán)A的取代基數(shù)目是2或更多時，例如環(huán)A上的兩個取代基與環(huán)A上的 原子一起可以形成環(huán)。所形成的環(huán)包括C3-7環(huán)烷烴(例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、 環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷等)。環(huán)A的取代基包括例如(l)可以具有取代基的烴基，(2)可以具有取代 基的雜環(huán)基團，(3)可以具有保護基團的氨基，(4) Cl-4烷基磺?；鐣趸?酰基和乙磺?；?，(5)苯磺?；?，(6)卣素原子例如氟、氯、溴和碘，(7)羧 基，(8)氰基，(9)硝基，(IO)氧代，(11)疏代(thioxo), (12)可以具有保護基團 的羥基，(13)可以具有保護基團的巰基，(14)可以具有保護基團的氨曱酰基, (15)可以具有保護基團的氨磺?；?(16)烷氧羰基(例如Cl-6烷氧羰基，如 曱氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧破基等)，(17)磺基(-S03H)， (18)亞磺基，(19) 膦?；?，(20)脒基，(21)亞氨基，(22) -8(0印2或(23) Cl-6?；鐣貂；?乙?；⒈；投□；?。作為環(huán)A的取代基中的"(l)可以具有取代基的烴基"中的"烴基"包括 例如直鏈或支鏈脂肪烴基；環(huán)狀烴基；C7-16芳烷基例如千基和苯乙基; (C3-8環(huán)烷基)-(Cl-8脂肪烴)基例如環(huán)己基曱基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙 基、l-曱基-l-環(huán)己基曱基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)丁基丙基、環(huán)丁 基丙烯基、環(huán)丁基丁烯基、環(huán)戊基曱基、環(huán)戊基乙基、環(huán)戊基丙基、環(huán)戊 基丙烯基、環(huán)丙基甲基和環(huán)丙基乙基等。"直鏈或支鏈脂肪烴基"包括例如"C1-12脂肪烴基"。"C1-12脂肪烴基"包 括例如C1-12烷基例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、 戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基等；C2-12烯 基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯 基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、 庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基、十一碳二烯基、十二碳二烯基、 己三烯基、庚三烯基、辛三烯基、壬三烯基、癸三烯基、十一碳三烯基和十 二碳三烯基等，C2-12炔基例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、 庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一碳炔基、十二碳炔基、丁二炔基、 戊二炔基、己二炔基、庚二炔基、辛二炔基、壬二炔基、癸二炔基、十一碳二炔基、十二碳二炔基、己三炔基、庚三炔基、辛三炔基、壬三炔基、癸三 炔基、十一碳三炔基或十二碳三炔基等。"環(huán)狀經(jīng)基"中的"環(huán)狀烴"包括"飽和環(huán)狀烴"或"不飽和環(huán)狀烴"等。"飽和環(huán)狀烴"包括例如"3-15元飽和環(huán)狀烴"。"3-15元飽和環(huán)狀烴"包括例如3-15 元環(huán)烷烴例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、環(huán)壬烷、 環(huán)癸烷、環(huán)十一烷、環(huán)十二烷、環(huán)十三烷、環(huán)十四烷和環(huán)十五烷等；或者3-15 元飽和多環(huán)烴例如全氫并環(huán)戊二烯(perhydropentalene)、 全氫奠 (perhydroazulene)、全氪茚、全氬萘、全氬庚搭烯(perhydroheptalene)、螺[4.4] 壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[5.5]十一烷、二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[3丄1]庚烷、二環(huán) [2.2.2]辛烷、金剛烷或降金剛烷(noradamantane)等。"不飽和環(huán)狀烴"包括例如"3-15元不飽和環(huán)狀烴"。"3-15元不飽和環(huán)狀烴 "包括例如3-8元環(huán)烯烴例如環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)辛烯、環(huán)戊二烯、 環(huán)己二烯、環(huán)庚二烯和環(huán)辛二烯等；3-15元芳香烴例如苯、奠、萘、菲和蒽 等；3-15元不飽和多環(huán)烴例如并環(huán)戊二烯、茚、茚滿、二氪萘、四氫萘、庚 搭烯、聯(lián)苯撐、不對稱引達省(as-indacene)、對稱引達省(s-indacene)、苊、 苊烯、藥、非那烯(phenalene)、 二環(huán)[2.2.1]庚-2-烯、二環(huán)[3.1.1]庚-2-烯或二 環(huán)[2.2.2]辛-2-烯等。作為環(huán)A取代基的"可以具有取代基的烴基"中的"取代基"包括例如(l) 烴基(這里"烴基"具有與上述作為環(huán)A取代基的"可以具有取代基的烴基"中 的"烴基"所述相同的含義)，其可以具有取代基(例如氨基、磺基、囟素原子、 羧基、氰基、硝基、氧代、硫代、羥基、Cl-8烷氧基(例如曱氧基、乙氧基、 丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)己基曱 氧基、芐氧基等)、三氟曱基、三氟曱氧基等)，(2)雜環(huán)(這里"雜環(huán)"具有與 下述作為環(huán)A取代基的"(2)可以具有取代基的雜環(huán)"中的"雜環(huán)"所述相同的 含義)，其可以具有取代基(例如烴基(這里"烴基"具有與上述作為環(huán)A取代基 的"(l)可以具有取代基的烴基"中的"烴基"所述相同的含義)、氨基、磺基、 鹵素原子、羧基、氰基、硝基、氧代、硫代、羥基、曱氧基、三氟曱基、三 氟曱氧基、乙酰基等),(3)氨基，(4)Cl-6酰氨基例如乙酰氨基和丙酰氨基等， (5)被烴基取代的伯或仲氨基例如曱氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁 氨基、二甲氨基、二乙氨基、環(huán)己氨基、l-氨曱?；?2-環(huán)己基乙氨基、N-丁基-N-環(huán)己基曱氨基、苯氨基和丁氧苯氨基(這里"烴基"具有與上述作為環(huán)A取代基的"(l)可以具有取代基的烴基"中的"烴基"所述相同的含義，且可以 被Cl-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧 基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、氧代、氨基、氨曱?；热〈?，(6)Cl-4烷基 磺酰氨基，例如曱磺酰氨基和乙磺酰氨基等，(7)苯磺酰氨基，(8) Cl-4烷基 磺?；鐣趸酋；鸵一酋；?，(9)苯磺酰基，(IO)面素原子(氟、氯、溴、 碘)，(11)羧基，(12)氰基，(13)硝基，(14)氧代，(15)硫代，(16)羥基，(17) Cl-8烷氧基例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、 仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)己基曱氧基或芐氧基(這里烷氧基可以被卣素原子 等取代)，(18) C3-8環(huán)烷氧基例如環(huán)己氧基(C3-8環(huán)烷氧基可以被卣素原子等 取代)，(19)苯氧基，可以被曱基和卣素原子等取代，(20)巰基，(21) Cl-4 烷硫基例如曱硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基和叔丁硫基等，(22) 苯硫基，(23)氨甲?；?24)被烴基取代的氨基羰基，例如N-丁氨基羰基、 N-環(huán)己基甲氨基羰基、N-丁基-N-環(huán)己基甲氨基羰基、N-環(huán)己氨基羰基和 笨氨基羰基("烴基"具有與上述作為環(huán)A取代基的"(l)可以具有取代基的烴 基"中的"烴基"所述相同的含義)，(25)氨磺?；?，(26)被烴基取代的氨磺酰 基例如曱氨基磺?；?"烴基"具有與上述作為環(huán)A取代基的"(l)可以具有取 代基的烴基"中的"烴基"所述相同的含義)，(27)被氨基取代的烴基取代的氨 磺酰基，例如二曱氨基乙基氨磺?；投醢被被酋；?這里"烴基" 具有與上述作為環(huán)A取代基的"(l)可以具有取代基的烴基"中的"烴基"所述 相同的含義)，(28) Cl-6烷氧羰基，例如曱氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基等, (29)磺基(-S03H), (30)亞磺基，(31)膦?；?，(32)脒基，(33)亞氨基，(34) -B(OH)2， (35) Cl-4烷基亞磺?；?，例如甲基亞磧酰基和乙基亞磺?；龋?36) Cl-6?；鐣貂；⒁阴；?、丙酰基和丁?；?，(37)苯曱?；?，(38)羥 基亞氨基，或(39)烷氧基亞氨基例如曱氧基亞氨基和乙氧基亞氨基等。" 可以具有取代基的烴基"可以具有1-5個選自上述(l)-(39)中的取代基。當(dāng) 取代基數(shù)目為2或更多時，每個取代基可以相同或不同。另外，例如兩個 取代基與烴基上的碳一起可以形成環(huán)。作為環(huán)A取代基的"(2)可以具有取代基的雜環(huán)"中的"雜環(huán)"包括例如 可以含有1-7個選自氮、氧和硫中的雜原子的單-、二-或三-雜環(huán)。"雜環(huán)" 包括例如"3-15元不^:包和單-、二-或三-雜環(huán)"、"3-15元飽和單-、二-或三-雜環(huán)"等。"3-15元不飽和單-、二-或三-雜環(huán)"包括例如芳香單雜環(huán)例如吡咯、咪 唾、三峻、四。坐、p比峻、p比p定、吡。秦、嘧。定、p達。秦、三。秦、吹喃、p塞p分、 哺唑、異喵唑、，塞唑、異"塞唑、呋咱、-惡二唑和p塞二唑等，芳香稠合雜環(huán) 例如吲哚、異吲哚、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲 唑、會啉、異奮淋、噪呤、酞,、蝶啶、萘啶、*喔啉、喹唑啉、噌淋、 苯并-惡峻、苯并p塞唑、苯并咪哇、苯并吹咱、苯并p塞二。坐、苯并三哇、口, 唑、P-咕啉、吖啶、吩。秦、二苯并呋喃、二苯并噻吩、菲啶、菲咯啉或萘 嵌間二氮雜苯基(perimidine)等，非芳香不飽和雜環(huán)例如氮雜革、二氮雜萆、 吡喃、氧雜簞、噻喃、硫雜萆、喁嗪、嗜、二嗪、氧氮雜萆、氧二氮雜萆、噻 嗪、噻二嗪、硫氮雜簞、疏二氮雜革、p引漆、二硫雜萘、喹嗪、色烯、苯并 氧雜萆、苯并氧氮雜萆、笨并氧二氮雜萆、苯并硫雜萆、苯并硫氮雜革、苯并硫二氮雜萆、苯并氮雜萆、苯并二氮雜革、夾氧雜蒽、吩噻嗪、吩"惡嗪、 氣硫雜蒽(phenoxathiin)、噻蒽、"比咯啉、咪唑啉、三唑啉、四唑啉、吡唑啉、 二氫吡，定、四氫。比。定、二氫他。秦、四氫吡。秦、二氫嘧，定、四氫嘧。定、二氫p達 嗪、四氬噠嗪、四氫三嗪、二氫氮雜革、四氫氮雜萆、二氫二氮雜萆、四氫 二氮雜簞、二氫呋喃、二氫吡喃、二氫氧雜萆、四氫氧雜萆、二氫噻吩、二 氫噻喃、二氫硫雜萆、四氫硫雜革、二氫"惡唑、二氫異喝唑、二氫噻唑、二 氫異噻唑、二氫呋咱、二氫噌、二唑、二氫^惡嗪、二氫-惡二嗪、二氫氧氮雜萆、 四氫氧氮雜革、二氬氧二氮雜蕈、四氫氧二氮雜蕈、二氫遙二唑、二氫噻嗪、 二氫p塞二嗪、二氫疏氮雜萆、四氫硫氮雜萆、二氫石克二氮雜萆、四氫硫二氮 雜革、二氫吲味、異二氫吲咮、二氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、二氫苯并 噻吩、二氫異苯并噻吩、二氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、二氫異喹啉、四 氫異喹啉、二氫酞。秦、四氫酞嗪、二氫萘啶、四氫萘啶、二氫p奎喔啉、四氫 喹喔啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、二氫噌啉、四氫噌啉、苯并氧碌l雜環(huán)己 烷、二氳苯并"惡嗪、二氫苯并噻嗪、吡嗪并嗎啉、二氫笨并嚅唑、二氫苯并 噻唑、二氫苯并咪唑、二氫笨并氮雜革、四氫苯并氮雜萆、二氫苯并二氮雜 萆、四氬苯并二氮雜萆、苯并二氧雜革、二氫苯并氧氮雜萆、四氫苯并氧氮 雜革、二氫?？ㄟ?、四氫?？ň⒍?p-。卡啉、四氫-p-咔啉、二氫吖咬、四氫 吖啶、二氫二苯并呋喃、二氫二苯并噻吩、四氫二苯并呋喃、四氫二苯并p塞喻、二氧雜茚滿、苯并二"惡烷、色滿、苯并二碌u雜環(huán)戊烷、苯并二石克雜環(huán)己烷(benzodithiane)、 6，7，8,9-四氫-511-吡啶并[4',3':4，5]吡咯并[2,3- b]吡啶、2，3，4，5-四氫-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚或6，7，8，9-四氫-5H-吡咬并[3'，4':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶等。另外，"3-15元飽和單-、二-或三-雜環(huán)"包括例如氮丙啶、 吖丁p定、p比p各烷、口米峻烷、三唑烷、四哇火克、p比峻》克、口底-定、p底n秦、全氬 嘧啶、全氫。達。秦、全氫氮雜萆、全氫二氮雜蕈、全氫氮雜環(huán)辛四烯(azocine)、 環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、四氬呋喃、四氬吡喃、全氬氧雜革、硫雜環(huán)丙烷、 硫雜環(huán)丁烷(thietane)、四氫謹:吩、四氫。塞喃、全氫石克雜革、四氫嗜唑(-惡唑 烷)、四氫異哺唑(異嗜唑烷)、四氫噻唑(p塞唑烷)、四氬異噻唑(異噻唑烷)、 四氫呋咱、四氫哺二唑G惡二唑烷)、四氫-惡溱、四氫哺二溱、全氫氧氮雜革、 全氫氧二氮雜革、四氫噻二唑(噻二唑烷)、四氫噻嗪、四氫噻二嗪、全氫 硫氮雜萆、全氫硫二氮雜簞、嗎啉、硫嗎啉、氧硫雜環(huán)己烷、全氫苯并呋 喃、全氫異苯并呋喃、全氫苯并噻吩、全氫異苯并噻吩、全氫吲唑、全氫 喹啉、全氫異喹啉、全氫酞嗪、全氬萘啶、全氫喹喔啉、全氫喹唑啉、全 氫噌啉、全氫苯并"惡唑、全氫苯并噻唑、全氫苯并咪唑、全氫咔唑、全氮 -P-呼啉、全氫吖啶、全氫二苯并呋喃、全氫二苯并噻吩、二氧戊環(huán)、二"惡 烷、二硫戊環(huán)或二p塞烷等。作為環(huán)A取代基的"(2)可以具有取代基的雜環(huán)"中的"取代基"包括例 如烴基("烴基"具有與上述作為環(huán)A取代基的"(l)可以具有取代基的烴基"中 的"烴基"所述相同的含義)、氨基、磺基、卣素原子、羧基、氰基、硝基、 氧代、硫代、羥基、曱氧基、三氟曱基、三氟曱氧基或乙?；?。"(2)可 以具有取代基的雜環(huán)"可以具有1-5個選自上述"取代基"中的取代基。當(dāng)取 代基數(shù)目為2或更多時，每個取代基可以相同或不同。作為環(huán)A取代基的"(3)可以具有保護基團的氨基"中的"保護基團"包 括例如烴基、磺基或與可以具有取代基的烴基結(jié)合的磺?；取＿@里"可 以具有取代基的烴基"具有與上述作為環(huán)A取代基的"(l)可以具有取代基 的烴基"相同的含義。"(3)可以具有保護基團的氨基"可以具有1或2個選 自上述"保護基團"中的保護基團。當(dāng)保護基團數(shù)目為2時，每個保護基團 可以相同或不同。作為環(huán)A取代基的"(12)可以具有保護基團的羥基"或"(13)可以具有 保護基團的巰基"中的"保護基團"包括例如可以具有取代基的烴基等。這 里"可以具有取代基的烴基"具有與上述作為環(huán)A取代基的"(l)可以具有取 代基的烴基"相同的含義。作為環(huán)A取代基的"(14)可以具有取代基的氨曱酰基"或"(15)可以具 有取代基的氨磺?；?中的"取代基"包括例如可以具有取代基的烴基等。 這里"可以具有取代基的烴基"具有與上述作為環(huán)A取代基的"(l)可以具有 取代基的烴基"相同的含義。環(huán)A的取代基優(yōu)選包括Cl-4烷基，例如曱基、乙基、丙基和丁基、氧 代、羥基或卣素原子。環(huán)A1所示的"5或6元環(huán)"除X和Y以外還可以含有1-3個選自氮、 氧和硫中的雜原子。環(huán)A1所示的"5或6元環(huán)"包括例如"5或6元單碳環(huán)"或"5或6元單雜 環(huán)"等。"5或6元單碳環(huán)"包括例如環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán) 戊二烯或環(huán)己二烯等。"5或6元單雜環(huán)"包括例如吡咯啉、咪唑啉、三唑 淋、四唾啉、p比口坐啉、四氬吡t定、四氫吡。秦、四氬嘧卩定、四氪。達。秦、四氫 三。秦、二氬呋喃、二氫吡喃、二氫噻吩、二氫噻喃、二氫異嘈、唑、二氫異 p塞唑、二氫嗜、。秦、二氪喁二喚、二氫噻嗪、二氫p塞二嗪、吡咯烷、咪唑烷、 三唑烷、四唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、全氫嘧。定、全氫噠嗪、四氫吹喃、 四氫他喃、全氫氧雜萆、四氬漆吩、四氫逸喃、四氫"惡哇("惡峻烷)、四氫異嘌唑(異p惡唑烷)、四氫漆唑(，塞唑烷)、四氫異p塞唑(異p塞唑烷)、四氬呋咱、四氬-惡二唑(p惡二。坐:院)、四氫"惡t秦、四氫"惡二p秦、四氫"塞二唑(p塞二哇》克)、 四氫噻。秦、四氫噻二嗪、嗎啉、硫嗎啉或氧硫雜環(huán)己烷等。另外，5或6 元橋接二雜環(huán)例如(lR，5S)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷也包括在"5或6元環(huán)"中。另夕卜，環(huán)A'除式(I-1)所示取代基(例如氧代)以外還可以具有1-3個任 選取代基。所述任選取代基可以取代在環(huán)A1任何可取代位置上。當(dāng)取代 基數(shù)目為2或更多時，每個取代基可以相同或不同。另外，當(dāng)環(huán)A'的取 代基數(shù)目為2或更多時，例如環(huán)A'的兩個取代基與環(huán)A1上的原子一起可 以形成環(huán)。所形成的環(huán)包括例如C3-7環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、環(huán)庚基)等。環(huán)A1的取代基包括例如上述環(huán)A的取代基中所述的 取代基。環(huán)A1優(yōu)選是例如環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、吡咯烷、咪唑烷、四氫嗜唑、四 氮p塞唑或(lR,5S)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷等，更優(yōu)選環(huán)戊烷或吡咯烷等。除式(I-1)所示取代基以外，環(huán)A1的取代基優(yōu)選是Cl-4烷基，例如曱 基、乙基、丙基和丁基、羥基或鹵素原子。環(huán)八2所示的"5或6元環(huán)"可以含有1-3個選自氮、氧和硫中的雜原子。環(huán)八2所示的"5或6元環(huán)"包括例如"5或6元單碳環(huán)"或"5或6元單雜 環(huán)"等。"5或6元單碳環(huán)"包括例如環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán) 戊二烯或環(huán)己二烯等。"5或6元單雜環(huán)"包括例如吡喃、噻喃、喝嗪、噻 嗪、吡咯啉、吡唑啉、二氫吡咬、四氫吡，定、二氬嘧吱、四氫嘧，定、二氫 噠嗪、四氬噠。秦、四氫三嗪、二氫呋喃、二氫吡喃、二氫p塞吩、二氫p塞喃、 二氫異喝唑、二氫異噻唑、二氫嚅嗪、二氫噻嗪、吡咯烷、吡唑烷、哌啶、 全氫嘧。定、全氫。達。秦、四氫咬喃、四氫吡喃、四氬謹:，，分、四氬。塞喃、四氫 異嘈、唑(異-惡唑烷)、四氬異噻唑(異噻唑烷)、四氫喝嗪或四氫噻嗪等。另外，環(huán)八2除式(1-2)所示取代基(例如氧代)以外還可以具有1-3個任 選取代基。所述任選取代基可以取代在環(huán)A^壬何可取代位置上。當(dāng)取代 基數(shù)目為2或更多時，每個取代基可以相同或不同。另外，當(dāng)環(huán)八2的取 代基數(shù)目為2或更多時，例如環(huán)A2的兩個取代基與環(huán)A2上的原子 一起可 以形成環(huán)。所形成的環(huán)包括例如C3-7環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、環(huán)庚基)等。環(huán)A2除式(I-2)所示的取代基以外的取代基包括例 如上述環(huán)A的取代基中所述的取代基。環(huán)A"優(yōu)選是例如環(huán)戊烷或環(huán)戊烯。除式(I-2)所示取代基以外，環(huán)八2的取代基優(yōu)選是(31-4烷基，例如曱 基、乙基、丙基和丁基、羥基或卣素原子。D和G所示"可以具有取代基的烴基"中的"烴基"包括例如二價直鏈或 支鏈脂肪烴基等。"二價直鏈或支鏈脂肪烴基"包括例如"Cl-8 二價脂肪烴 基"等。"C1-8 二價脂肪烴基"包括例如Cl-8亞烷基例如亞曱基、亞乙基、 亞丙基、亞異丙基、亞丁基、亞仲丁基、亞叔丁基、亞戊基、亞己基、亞庚 基或亞辛基，C2-8亞烯基例如亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、 亞己烯基、亞庚烯基、亞辛蹄基、亞丁二烯基、亞戊二烯基、亞己二烯基、 亞庚二烯基、亞辛二烯基、亞己三烯基、亞庚三烯基、亞辛三烯基，C2-8 亞炔基例如亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基、亞己炔基、亞己炔 基、亞庚炔基、亞辛炔基、亞丁二炔基、亞戊二炔基、亞己二炔基、亞庚二 炔基、亞辛二炔基、亞己三炔基、亞庚三炔基、亞辛三炔基等。"烴基"可以 被上述作為環(huán)A取代基的"(l)可以具有取代基的烴基"中的"取代基"取代。D優(yōu)選是例如Cl-6亞烷基或C2-6亞烯基等。G所示"可以具有取代基的雜環(huán)"具有與上述作為環(huán)A取代基的"(2) 可以具有取代基的雜環(huán)"相同的含義。G所示"可以具有取代基的雜環(huán)"優(yōu)選 包括例如5或6元單雜環(huán)("5或6元單雜環(huán)"具有與上述環(huán)A中的"5或6元 單雜環(huán)"相同的含義)，更優(yōu)選為<formula>formula see original document page 21</formula>(其中箭頭是E與J的連接部分)等。E、 E"和EZ所示"任選被氧化的硫"包括例如-S-、 -80-或-802-。 E、 E'和EM尤選是任選被氧化的硫，更優(yōu)選是-S-或-S02-。 J所示"可以被保護的酸性基團"中的"酸性基團"是指可以被"保護基團" 保護的"酸性基團"。"酸性基團"的實例包括羧基(-COOH)、磺基(-S03H)、亞 磺基(-S02H)和磺酰胺(-S02NH2或-NR^S03H (R1Q1是氫或可以具有取代基的 烴基。這里"可以具有取代基的烴基"表示上述作為環(huán)A取代基的"(l)可以具 有取代基的烴基"))、膦酰基(-PO(OH)2)、苯酚(-C6H4OH)或各種類型的 Br加sted酸，例如具有可作為質(zhì)子除去的氫的含氮環(huán)殘基。"Br^nsted酸"是 指給與其它物質(zhì)氫離子的物質(zhì)。"具有可作為質(zhì)子除去的氫的含氮環(huán)殘基"包括<formula>formula see original document page 21</formula>"酸性基團"優(yōu)選是例如羧基等。另外，"保護基團"包括可以具有取代基的烴基、可以具有保護基團的氨 基、可以具有保護基團的羥基等。這里"可以具有取代基的烴基"、"可以具有保護基團的氨基"和"可以具有保護基團的羥基"分別具有與上述環(huán)A取代基的"(l)可以具有取代基的烴基"、"(3)可以具有保護基團的氨基"和 "(12)可以具有保護基團的輕基"相同的含義。"保護基團"優(yōu)選包括"可以具 有取代基的烴基"，具體為例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基等。J優(yōu)選包括例如可以具有保護基團的羧基，更優(yōu)選-COOR(其中R表示 氫或Cl-8脂肪烴基)，更優(yōu)選-COOH。R所示"Cl-8脂肪烴基"包括Cl-8烷基，例如曱基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基等，C2-8烯基 例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、丁二 烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、己三烯基、庚三烯基 或辛三烯基等，C2-8炔基例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔 基、庚炔基、辛炔基、丁二炔基、戊二炔基、己二炔基、庚二炔基、辛二 炔基、己三炔基、庚三炔基或辛三炔基等。W所示"可以具有取代基的烴基"具有與上述作為環(huán)A取代基的"(l)可 以具有取代基的烴基"相同的含義。W優(yōu)選是例如是(3-構(gòu)型。R'所示Cl-4脂肪烴基包括例如Cl-4烷基，如甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、仲丁基或叔丁基等；C2-4烯基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基 或丁二烯基等；C2-4炔基例如乙炔基、丙炔基或丁炔基等。R'優(yōu)選是氫或Cl-4脂肪烴基等，具體是例如氫、曱基和乙基等。112所示"可以具有取代基的烴基"具有與上述作為環(huán)A取代基的"(l)可 以具有取代基的烴基"相同的含義。R"尤選包括可以具有取代基的Cl-8脂肪烴基("Cl-8脂肪烴基"取決于被 定義為上述環(huán)A取代基的"(l)可以具有取代基的烴基"中的"烴基"的"C1-12其中R'是氫或Cl-4脂肪烴基，W是可以具有取代基的烴基，脂肪烴基"的含義，其碳數(shù)目可以選自1-8)、可以具有取代基的3-8元飽和環(huán) 狀經(jīng)基("3-8元飽和環(huán)狀烴基"取決于被定義為上述環(huán)A取代基的"(1)可以具 有取代基的烴基"中的"烴基"的"3-15元飽和環(huán)狀烴基"的含義，其碳數(shù)目可以脂肪烴)基團(這里"C3-8環(huán)烷基"包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán) 庚基或環(huán)辛基，"Cl-4脂肪烴基"包括甲基、乙基、丙基或丁基)，更優(yōu)選Cl-8 脂肪烴基或可以具有取代基的(C3-8環(huán)烷基)-(Cl-4脂肪烴)基團。作為R2的" 可以具有取代基的烴基"中的"取代基"優(yōu)選包括(l)可以具有取代基的環(huán)狀 烴基(例如Cl-4烷基、氨基、磺基、卣素原子、羧基、氰基、硝基、氧代、 硫代、羥基、曱氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和乙?；?，(2)可以具有取 代基的雜環(huán)基團(例如Cl-4烷基、氨基、磺基、卣素、羧基、氰基、硝基、 氧代、硫代、羥基、曱氧基、三氟曱基、三氟甲氧基和乙酰基等),(IO)鹵素 原子(氟、氯、溴、碘)，(ll)羧基，(14)氣代、(16)羥基，(17)Cl-8烷氧基例 如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔 丁氧基、環(huán)己基曱氧基和節(jié)氧基(這里烷氧基可以被例如囟素原子取代)，(18) C3-8環(huán)烷氧基例如環(huán)己氧基(環(huán)烷氧基可以^^f列如卣素原子取代)，(19)可以 被曱基和卣素原子等取代的苯氧基,(28)Cl-6烷氧羰基例如曱氧羰基、乙氧 羰基和叔丁氧羰基等，(36)Cl-6?；鐣貂；?、乙酰基、丙?；投□；?等，或(37)苯曱酰基。 '在本說明書中，可具有EP3激動作用的EP2激動劑是指除了具有EP2 激動作用可具有EP3激動作用的化合物，包括不具有EP3激動作用的EP2 激動劑和可具有EP3激動作用的EP2激動劑，優(yōu)選是可具有EP3激動作用 的EP2激動劑。另外，含有本發(fā)明的可具有EP3激動作用的EP2激動劑的神經(jīng)再生和/ 或保護劑(下文中簡稱本發(fā)明藥物)，可以將(i)一種或多種可具有EP3激動作 用的EP2激動劑與 一種或多種選自(ii) EP2激動劑和(iii) EP3激動劑中的激 動劑組合使用。上述(i)可具有EP3激動作用的EP2激動劑優(yōu)選是具有EP3 激動作用的EP2激動劑。上述(ii) EP2激動劑優(yōu)選是選擇性作用于EP2的化 合物，其可以具有、也可以不具有EP3激動作用。上述(iii)EP3激動劑優(yōu)選 是選擇性作用于EP3的化合物，其可以具有、也可以不具有EP2激動作用。 例如一種或多種(i)可具有EP3激動作用的EP2激動劑、 一種或多種(ii)EP2激動劑和/或一種或多種(iii)EP3激動劑可以包含在同一制劑中，可以將一種 或多種(i)可具有EP3激動作用的EP2激動劑、 一種或多種(ii) EP2激動劑和 /或一種或多種(iii)EP3激動劑制成單獨的藥物并給藥，換句話說就是采取組 合給藥的形式。上述組合給藥包括同時給藥以及以時間差給藥。間隔短時間 給藥可以通過例如先給藥(i)可具有EP3激動作用的EP2激動劑、再給藥(ii) EP2激動劑和/或(iii) EP3激動劑?；蛘呦冉o藥(ii) EP2激動劑和/或(iii) EP3 激動劑，再給藥(i)可具有EP3激動作用的EP2激動劑。各給藥方法可以相 同或不同。另外， 一種或多種(i)可具有EP3激動作用的EP2激動劑、 一種 或多種(ii) EP2激動劑和/或一種或多種(iii) EP3激動劑可以包含在同一制劑 中。另外，(i)可具有EP3激動作用的EP2激動劑、(ii) EP2激動劑和(iii) EP3 激動劑不僅是已知的化合物可包括所有將來新發(fā)現(xiàn)的化合物。(ii) EP2激動劑包括例如描述在EP860430A1 、 W099/33794 、 EP974580A1 、 W095/19964 、 US5698598 、 US6376533 、 W098/28264 、 WO99/19300 、EP0911321A1 、W098/58911 、WO2003/074483 、 WO2004/078103、 WO2005/012232中的化合物以及ONO-8815Ly、 AH-13205、 CP-533536、布他前列素、利奧前列素、米索前列醇或AY23626等。(iii) EP3激動劑包括例如描述在W098/34916 、 JP07-233145 、 JP10-168056 、 JP11-012249、 W099/25358 、 JP7-215929 、 JP8-239356 、 WO97/05091中的化合物以及TEI-3356、 M&B-28767、 GR63799X、 SC-46275 、 恩前列素或硫前列酮等。具有EP3激動作用的EP2激動劑包括例如式(I)所述化合物、其鹽、其 N-氧化物、其S-氧化物、其溶劑化物或其前藥、或其環(huán)糊精包合物其中所有符號具有與上述相同的含義。 式(I)所示化合物優(yōu)選包括式(I-1)所示化合物:<formula>formula see original document page 25</formula>(1-1)其中環(huán)A'是5或6元環(huán)，所述環(huán)A1除X和Y以外可以含有1-3個選自 氮原子、氧原子和硫原子中的雜原子，且可以具有取代基，E'是氧原子或任 選被氧化的硫原子，R是Cl-8脂肪烴基，以及其它符號具有與上述相同的 含義。更優(yōu)選式(I-2)所示化合物<formula>formula see original document page 25</formula>(1-2)其中環(huán)八2是5或6元環(huán)，所述環(huán)八2可以含有1-3個選自氮原子、氧原 子和硫原子中的雜原子，且可以具有取代基，以及其它符號具有與上述相同 的含義。更優(yōu)選式(I-3)所示化合物<formula>formula see original document page 25</formula>(1-3)其中R1是氬原子或C1 -4脂肪烴基,R2是可以具有取代基的烴基,是a-構(gòu)型，一^是P-構(gòu)型，以及其它符號具有與上述相同的含義等, 另外，式(I-3)所示化合物更優(yōu)選包括式(I-4)所示化合物<formula>formula see original document page 25</formula>(1-4)其中EZ是任選被氧化的硫原子，以及其它符號具有與上述相同的含義, 另外，式(I-l)優(yōu)選包括式(I-5)所示化合物其中所有符號具有與上述相同的含義。式(I)所示化合物優(yōu)選包括實施例中描述的化合物、其鹽、其N-氧化物、 其S-氧化物、其溶劑化物或其前藥、或其環(huán)糊精包合物等，更優(yōu)選包括 2-[2-KlR，2R)-2-[(lE，4S)-5-環(huán)己基-4-羥基-4-曱基-l-戊烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基〉 乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物17)， 2-[2-((lR，2R)-2-[(lE,4S)-4-羥基-4-甲 基小壬烯小基]—5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物17-1)， 2-[(2-((lR,5R)-2-氧代-5-[(lE)-8,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-l-辛烯基]環(huán)戊基〉乙 基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物18-1), 2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE)-5-環(huán)戊基-4-羥 基_4-甲基-1-戊烯基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物18-2)， 2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE)-8-氟-4-羥基-4-曱基-l-辛烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基〉乙基) 硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-3), 2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE)-4-羥基-4，8-二曱 基一1—壬烯-1_基]_5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-4)， 2-[(2-((IR,2R)-2-[(lE)-4-羥基-4,8-二甲基-l，7-壬二烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基〉乙 基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物18-5)， 2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE)-4-羥基-4，7-二 曱基-口—辛二烯小基]-5-氧代環(huán)成基)乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物 18-6), 2-[(2-KlR，2R)-2-[(lE)-4-羥基-7-曱氧基-4-曱基-l-庚烯-l-基]-5-氧代環(huán) 戊基}乙基)硫基]-l，3-遂唑-4-羧酸(化合物18-10), 2-[(2-((lR，2R)-2-[(E)-9-氟 -4-羥基-4-曱基-1-壬烯-1-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合 物18-12), 2-[(2-K2R)-2-[(lE)-5-環(huán)己基-4-羥基-4-曱基-l-戊烯基]-5-氧代-l-吡 咯烷基}乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物24-1), 2-[(2-K2R)-2-[(lE)-4-羥基 -4，7-二曱基-1-辛烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化 合物24-2)， 2-[(2-KlR,2R)-2-[(lE)-4-羥基-4-曱基-l，7-辛二烯-l-基]-5-氧代環(huán) 戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物32)， 2-[(2-{(lR,2R)-2-[(1E,4R)-4-羥 基-4,8-二甲基-卜壬烯-5-炔-1-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸 (化合物25-2a), 2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE，4S)-4-羥基-4,7-二曱基-l-辛烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物 25_3a),2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE,4S)-6-環(huán)丁基-4-羥基-4-曱基-l-己烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊 基}乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-4a)， 2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE，4R)-4-羥 基_4-曱基-1-癸烯-5-炔-1-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-1,3-喀唑-4-羧酸(化合 物25-5a), 2-[(2-{(1 R，2R)-2-[( 1 E，4S)-4-羥基-7-曱基-1,7-辛二烯-1 -基]-5-氧代環(huán) 戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物 31a), 或 2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE，4S)-6-環(huán)丁基-4-羥基-l-己烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基)乙基) 硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物31-l)等，特別優(yōu)選2-[(2-{(111,211)-2-[(1￡,45)-5-環(huán)己基-4-羥基-4-曱基-1 -戊烯-1-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-羧 酸(化合物17)， 2-[(2-{(1民211)-2-[(1￡)-4-羥基-4,8-二曱基-1,7-壬二烯-1-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑4-羧酸(化合物 18-5)， 2-[(2-KlR,2R)-2-[(lE)-4-羥基-4，7-二曱基-l,7-辛二烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基〉乙 基)硫基]-l,3-蓬唑-4-羧酸(化合物18-6), 2-[(2-{(111，211)-2-[(1￡，48)-4-羥基-4-曱基-l-壬烯-1-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-羧酸(化合物17-1), 2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE)-4-羥基-4-曱基-l,7-辛二烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基〉乙基) 硫基]-l,3-蓬唑-4-羧酸(化合物32), 2-[(2-KlR,2R)-2-[(lE，4R)-4-羥基-4，8-二曱 基-1-壬烯-5-炔-1-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物 25-2a)， 2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE,4R)-4-羥基-4,7-二曱基-l-辛烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊 基}乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-3a), 2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE，4S)-6-環(huán) 丁基-4-羥基-4-曱基-1-己烯-1-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸 (化合物25-4a), 2-[(2-{(111,211)-2-[(1￡,411)-4-羥基-4-甲基-1-癸烯-5-炔-1-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-羧酸(化合物 25-5a)， 2-[(2-KlR，2R)-2-[(lE，4R)-4-羥基-7-曱基-l,7-辛二烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基)乙 基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物31a)或2-[(2-KlR,2R)-2-[(lE，4S)-6-環(huán)丁基 _4_羥基_1 —己烯—1_基]_5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-羧酸(化合物31-1) 等。另外，式(I)所示化合物優(yōu)選包括2-([2-((4S)-4-KlE,3R)-3-[l-(4-氟丁基) 環(huán)丁基]-3-羥基-1-丙烯基}-2-氧代-1,3--惡唑烷-3-基)乙基]硫基(311^1^1)}-1,3-噻唑-4-羧酸(下文中簡稱化合物A)， 2-[(2-((4S)-4-[(lE,3R)-8-氟-3-羥基-4,4-二 曱基—1_辛烯基]_2-氧代-1,3-哺唑烷-3-基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸， (2E)-7-{(lR,2R)-2-[(lE,3S,5S)-3-羥基-5-曱基-l-壬烯基]-5-氧代環(huán)戊基}-2-庚 烯酸，2-([2-((4S)-4-((lE，3R)-3-羥基-3-[l-(3-甲氧丙基)環(huán)丁基]-l-丙烯基}-2-氧代-1,3- p惡唑坑-3-基)乙基]硫基}-1，3-噻唑-4-羧酸， 2-([2-((4S)-4-((lE，3R)-3-[l-(2-環(huán)己基乙基)環(huán)丁基]-3-羥基-l-丙烯基^2-氧代 -1,3--惡唑烷-3-基)乙基]硫基}-1,3-噻唑-4-羧酸，2-([2-((4S,5S)-4-((lE)-3-羥基 _3-[1-(3-曱氧丙基)環(huán)丁基]-1-丙烯基}-5-曱基-2-氧代-1，3--惡唑烷-3-基)乙基] 硫基}-1，3-噻唑-4-羧酸，2-[(2-((4S，5S)-4-[(lE)-4-羥基-4-曱基-l-壬烯基]-5-曱 基_2-氧代-1,3-嗜唑烷-3-基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸或 2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE)-5-環(huán)己基-4-羥基-4-曱基-l-戊烯基]-5-氧代環(huán)戊基)乙 基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸等。、、、、、根據(jù)本發(fā)明，除非另外指明以及對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見，符號"'是指連接在紙平面的對側(cè)(即a-構(gòu)型)，Z是指連接在紙平面的前側(cè)(即卩-構(gòu)型)，^是指ot-構(gòu)型、P-構(gòu)型或者它們的任選混合物。例如，在式(I)中，X-D鍵或Y-W鍵可以是a-構(gòu)型、P-構(gòu)型或者它們的任選混合物。除非另外特別指明，所有異構(gòu)體均包括在本發(fā)明中。例如烷基、烯基、 炔基、烷氧基、烷硫基、亞烷基、亞烯基和亞炔基包括直鏈和支鏈形式。另 外，所有由雙鍵、環(huán)和稠環(huán)引起的異構(gòu)體(E-、 Z-、順式-和反式-形式)，由于 存在不對稱碳引起的異構(gòu)體(R-、 S-、 a-和(3-構(gòu)型，對映體和非對映體)等， 具有旋光性的光學(xué)活性化合物(D-、 L-、 d-和l-形式)、通過色譜法分離的極 性化合物(高極性化合物和低極性化合物)、平衡化合物、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、它們 的任意混合物和外消旋混合物均包括在本發(fā)明中。鹽優(yōu)選為藥理學(xué)上可接受的鹽并優(yōu)選具有水溶性。適宜的鹽包括與石成金 屬(例如鉀、鈉等)的鹽、與堿土金屬(例如鈣、鎂等)的鹽、銨鹽、與可藥用 有機胺(例如四曱銨、三乙胺、曱胺、二乙胺、環(huán)戊胺、千胺、苯乙胺、哌 啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三(羥曱基)氨基曱烷、賴氨酸、精氨酸、N-曱基 -D-葡萄糖胺等)的鹽或者酸加成鹽等。酸加成鹽優(yōu)選具有水溶性。適宜的酸加成鹽包括例如無機酸鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽等，或有機酸鹽例如醋酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、苯曱酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、曱苯磺酸鹽、異硫代硫酸鹽(isothionate)、葡萄糖醛酸鹽和葡萄糖酸 i^答本發(fā)明化合物及其鹽可以轉(zhuǎn)化為溶劑化物。溶劑化物優(yōu)選為無毒性且可水溶。適宜的溶劑化物包括例如水或醇(例 如乙醇化物等)的溶劑化物。本發(fā)明化合物及其藥理學(xué)上可接受鹽均是優(yōu)選的。具體包括實施例中描 述的化合物及其藥理學(xué)上可接受鹽。另外，鹽包括季銨鹽。季銨鹽是指本發(fā)明化合物中的氮原子通過W等季銨化。RG是Cl-8烷基和被苯基取代的Cl-8烷基。本發(fā)明化合物通過任意方法可以轉(zhuǎn)化為N-氧化物。N-氧化物是指其中 氮原子被氧化的本發(fā)明化合物等。本發(fā)明化合物通過任意方法可以轉(zhuǎn)化為S-氧化物。S-氧化物是指其中硫 原子被氧化的本發(fā)明化合物等。本發(fā)明化合物通過描述在JP50-3362、 JP52-31404或JP61-52146中的方 法使用a-、 p-或Y-環(huán)糊精或其混合物，可以轉(zhuǎn)化為其環(huán)糊精包合物 (cyclodextrin clathrates)。轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的環(huán)糊精包合物可提高化合物的穩(wěn)定性 和水溶解性，因而可用于藥物。本發(fā)明化合物的前藥包括通過在活體內(nèi)與酶、胃酸等反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為本發(fā) 明化合物的化合物。例如，對于本發(fā)明化合物的前藥而言，當(dāng)本發(fā)明化合物 具有氨基時，可以為其中氨基被例如?；?、烷基化或磷酸化的化合物(例如 其中本發(fā)明化合物的氨基被eicosanoylated、 alanylated、戊基氨基羰基化、(5-曱基-2-氧代-l,3-二氧環(huán)戊烯(dioxolen)4-基)曱氧羰基化、四氫呋喃化、吡咯 烷基曱基化、特戊酰氧基曱基化、乙酰氧基曱基化、叔丁基化的化合物等)； 當(dāng)本發(fā)明化合物具有羥基時，可以為其中羥基被?；?、烷基化、磷酸化或硼 酸化的化合物(例如其中本發(fā)明化合物的羥基被乙?；⒆貦磅；⒈；?、 特戊?；?、琥珀酰化、富馬?；?、alanylated或二曱氨基曱基羰基化的化合 物)；以及當(dāng)本發(fā)明化合物具有羧基時，可以為其中羧基被例如酯化或酰胺 化的化合物(例如其中本發(fā)明化合物的羧基被制成乙基酯、苯基酯、羧曱基 酯、二曱基氨基曱基酯、特戊酰氧基曱基酯、乙氧羰基氧基乙基酯、酞基酯 (phthalidyl ester)、 (5-曱基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)曱基酯、環(huán)己氧基羰 基乙基酯或曱酰胺的化合物)。上述化合物可以由本身已知的方法制備。本 發(fā)明化合物的前藥可以是水合物或非水合物。本發(fā)明化合物的前藥還可以是在'7ya^/n'" wo ^h7w加,Vol.7 (Bunshi-sekkei), pp. 163~198 (Hirokawa-Shoten), 1990"所述的生理學(xué)條件下轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的化合物。本發(fā)明化合物還 可以通過放射性同位素(例如？H、 14C、 35S、 1251等)標記。制備本發(fā)明化合物的方法式(I)所示化合物可以按照經(jīng)適當(dāng)改進和合并的已知方法制備得到，例如JP52-27753、 JP55匿100360、 WO03/074483、 WO05/053707、 Synlett 2002， No.l,239-242或Comprehensive Organic Transformations: A Guide to FunctionalGroup Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock， John Wiley & Sons Inc,1999)中描述的方法、下述方法或者實施例中描述的方法。 在式(I)所述化合物中，其中-W是(其中W1是可以具有取代基的烴基)的化合物即式(Ia)所示化合物:H(其中環(huán)ap、 Dp、 gp和jp分別具有與環(huán)A、 D、 G和J中相同的含義， 條件是如果需要的話，環(huán)ap、 Dp、 gp和jp中的羧基、羥基、氨基或巰基 可以被保護。其它符號具有與上述相同的含義。)和式(III)所示化合物,使用式(II)所示化合物:<formula>formula see original document page 31</formula>(其中R^是Cl-4烷基，W"具有與W'相同的含有，條件是如果需要 的話，W'P中的羧基、羥基、氨基或巰基可以被保護。)，如果需要的話，接 著除去保護基團。上述反應(yīng)是已知的，例如在-15至30。C下、在氫化鈉存在下、在有機溶 劑(例如無水四氫呋喃、二曱基曱酰胺、二嗜烷等)中進行。保護基團的脫保護反應(yīng)是眾所周知的，可以通過下述方法進行。羧基保護基團包括例如曱基、乙基、烯丙基、叔丁基、三氯乙基、千基 (Bn)和苯曱酰甲基等。羥基保護基團包括例如曱基、三苯曱基、曱氧曱基(MOM)、 1-乙氧乙基 (EE)、甲氧乙氧曱基(MEM)、 2-四氫吡喃基(THP)、三曱基曱硅烷基(TMS)、 三乙基曱硅烷基(TES)、叔丁基二曱基曱硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基曱 硅烷基(TBDPS)、乙酰基(Ac)、特戊酰基、苯曱酰基、卡基(Bn)、對甲氧千 基、烯丙氧羰基(Alloc)或2，2,2-三氯乙氧羰基(Troc)等。氨基保護基團包括例如千氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、 1-曱基小(4—聯(lián)苯)乙氧羰基(Bpoc)、三氟乙酰基、9-芴基曱氧羰基、芐基(Bn)、 對曱氧芐基、芐氧曱基(BOM)或2-(三曱基曱硅烷基)乙氧甲基(SEM)等。巰基保護基團包括例如千基、曱氧爺基、曱氧曱基(MOM)、 2-四氫吡喃 基(THP)、 二苯基曱基或乙酰基(Ac)等。至于羧基、羥基、氨基或巰基的保護基團，不存在特殊限制，只要該基 團能夠方便且選擇性地解離即可。例如，可以按照"7: W Oee"e，戶ra&"/ve Ogam'c 5y"Ae^， Wiley, New York, 1999"中提及的方法進行脫保護反應(yīng)。除去羧基、羥基、氨基或巰基的保護基團的方法是眾所周知的，其實例(1) 與;咸進行水解反應(yīng)，(2) 在酸性條件下進行脫保護反應(yīng)，(3) 通過氫解進行脫保護反應(yīng)，(4) 曱硅烷基的脫保護反應(yīng)，(5) 使用金屬的脫保護反應(yīng)，以及(6) 使用金屬絡(luò)合物的脫保護反應(yīng)。 上述方法具體示例如下(1) 通過使用堿進行水解反應(yīng)完成脫保護，例如在大約0-40。C下、使用 堿金屬的氫氧化物(例如氬氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰等)、堿土金屬的氫 氧化物(例如氫氧化鋇和氫氧化鈣等)或碳酸鹽(例如碳酸鈉和碳酸鉀等)或其 水溶液或者它們的混合物在有機溶劑.(例如曱醇、四氫呋喃和二喝烷等)中進行；(2) 在酸性條件下進行脫保護反應(yīng)，例如在大約(MOO。C下、在有機酸(例 如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和對曱苯磺酸鹽等)或無機酸(例如鹽酸和硫酸等) 或其混合物(例如溴化氫/乙酸等)、有機溶劑(例如二氯曱烷、氯仿、二"惡烷、 乙酸乙酯和苯曱醚等)中基；(3) 通過氫解進行脫保護反應(yīng)，例如在大約0-200。C、常壓或高壓的氫 氣氛下，或者使用曱酸銨在催化劑(例如把-碳、鈀黑、氫氧化鈀、鈀氧化物 和蘭尼鎳(Raneynickel)等)存在下、在溶劑(例如醚類(例如四氫呋喃、二^惡烷、 二曱氧乙烷和乙醚等)、醇類(例如曱醇和乙醇等)、苯類(例如苯和曱苯等)、 酮類(例如丙酮、曱基乙基酮等)、腈類(例如乙腈等)、酰胺類型(例如二曱基 曱酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或者含有其中兩種或多種的混合溶劑等)中 進行；(4) 進行曱硅烷基的脫保護反應(yīng)，例如在大約0-40。C下、使用氟化四丁 基銨、在與水混溶的有機溶劑(例如四氫呋喃和乙腈等)中進行；(5) 使用金屬進行脫保護反應(yīng)，例如在大約0-40。C下、使用或不使用超 聲波、在鋅粉存在下、在酸性溶劑(例如乙酸、pH4.2-7.2的緩沖液或者溶液 與溶劑例如四氬呋喃的混合物溶劑)中進行；(6) 使用金屬絡(luò)合物進行脫保護反應(yīng)，例如在大約0-40。C下、使用金屬 絡(luò)合物(例如四(三苯基膦)鈀(O)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、醋酸鈀(II)和三 (三苯基膦)氯化銠(I)等)、在存在或不存在膦試劑(例如三苯基膦等)下、在捕捉試劑(trapreagent)(例如氫化三丁基錫、三乙基曱硅烷、雙甲酮、嗎啉、二 乙胺和吡咯烷等)、有機酸(例如乙酸、曱酸和2-乙基己酸等)和/或有機酸鹽(例 如2-乙基己酸鈉和2-乙基己酸鉀鹽)存在下、在有機溶劑(例如二氯曱烷、二曱基曱酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二嗝烷和乙醇等)、水或者它們的 混合溶劑中進行。除上述以外，脫保護反應(yīng)還可以在例如按照T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999中所述的方法進行。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以方便地理解，本發(fā)明的目標化合物能夠方便地使用 上述脫保護反應(yīng)中適宜的 一種反應(yīng)制備。在式(I)所述化合物中，其中-W是<formula>formula see original document page 33</formula>(其中所有符號具有與上述相同的含義)的化合物，即式(Ia-l)所示化合物<formula>formula see original document page 33</formula>(其中所有符號具有與上述相同的含義)，如果需要的話，再除去保護基團。上述反應(yīng)是眾所周知的，例如在大約-78至30°C下、使用還原劑(例如 硼氫化鈉、硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物和硼烷-二曱基石克化物的絡(luò)合物等)、在存在 或不存在(R)-2-曱基-CBS-氧氮雜硼烷(oxazaborolidin)或(S)-2-曱基-CBS-氧氮 雜硼烷下、在存在或不存在氯化鈰、在有機溶劑(例如無水四氫呋喃、曱醇 和二氯曱烷等)中進行。保護基團的脫保護反應(yīng)可以按照與上述相同的步驟進行。制備:在式(I)所述化合物中，其中-w是 OH<formula>formula see original document page 34</formula>(其中所有符號具有與上述相同的含義)的化合物，即式(Ib)所示化合物:OH (lb)R1(其中所有符號具有與上述相同的含義)可以按照下述反應(yīng)制備，使用式(n)所示化合物和式(v)所示化合物OR<formula>formula see original document page 34</formula>(其中R犯是芳基(例如l-苯基-lH-四唑基和苯基等)，R朋是保護基團(例 如三曱基曱硅烷基和叔丁基二曱基曱硅烷基等)，以及R'p和R^分別具有與 R'和W相同的含義。條件是11115和112 中的羧基、羥基、氨基或巰基如果 需要的話，可以被保護。)，如果需要的話，再除去保護基團。上述反應(yīng)是眾所周知的，例如在大約-100至-20。C下、在堿(例如鉀、六 曱基二曱硅烷疊氮化物、二異丙基胺化鋰和丁基鋰等存在下)、在有機溶劑(例 如無水四氫呋喃、二曱氧乙烷、曱苯和二曱基曱酰胺等)中進行。另外，式(Ib)所示化合物可以按照下述反應(yīng)制備，使用式(II)所示化合物 和式(VI)所示化合物<formula>formula see original document page 34</formula>(其中r2g4<formula>formula see original document page 34</formula>rW和r^各自獨立地是芳基(例如苯基等)，q-是鹵素離子以及其它符號具有與上述相同的含義)，如果需要的話，再除去保護基團。 上述反應(yīng)是眾所周知的，例如在大約-100至-20。C下、在堿(例如二異丙基胺化鋰、丁基鋰和氫化鈉等)存在下、在有機溶劑(例如無水四氫呋喃、二 甲氧乙烷、甲苯和二曱基曱酰胺等)中進行。在式(I)所述化合物中，其中-w是(其中W"是可以具有取代基的烴基)的化合物，即式(Ic)所示化合物:合物和式(VII)所示化合物制備 H2N、W2P (VII)(其中W"具有與W^目同的含義。條件是W化中的羧基、羥基、氨基 或巰基如果需要的話，可以被保護。)，如果需要的話，再除去保護基團。上述還原胺化反應(yīng)是眾所周知的，例如在大約0-100。C下、在還原劑(例 如氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氬化鈉和吡啶硼烷等)存在下、 在有機溶劑(例如曱醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、二曱氧乙烷和乙醚等) 中進行。保護基團的脫保護反應(yīng)可以按照與上述相同的方法進行。 在本發(fā)明化合物中，除上述以外的其它化合物可以方侵J也通過聯(lián)合各種 已知方法制備得到，例如JP52-277.53、 JP55-100360、 WO2003〃4483 、 WO05/053707 、 Synlett 2002， No.l, 239-242或Co甲e/2,.ve Og謹'c rra附y(tǒng)brm油'ora.. 爿 GWtfe to尸w"c"'owa/ Grawp iVe/ or加'ora, 2nd Edition (Richard C. Larock， John Willey & Sons Inc， 1999)中所述的方法或者對其進行 部分改變的方法。用作試劑的其它起始化合物是已知的化合物，可以方便地通過聯(lián)合各種 已知方法制備得到，例如JP52-27753、 JP55-100360、 WO2003/074483 、 WO05/053707 、 Synlett 2002, No.l， 239-242或C0甲e/2醋/ve Ogamc 7hm^/b潛加'omv J Gw/de /o尸wwcriowa/ Gro^ /Ve/ ara/"/o"5， 2nd Edition (Richard C. Larock, John Willey & Sons Inc, 1999)或Elmer J.Rauckman等人，^N、(其中所有符J.Org.Chem., vol.41, No.3, 1976, p564-565等中所述的方法。另外，起始化合 物可以以其鹽形式使用。作為鹽，可例舉使用上述描述的本發(fā)明化合物的鹽。在本說明書的每個反應(yīng)中，加熱反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的，可 以使用水浴、油浴、沙浴和微波等進行。在本說明書的每個反應(yīng)中，可以使用由聚合物支持的固相試劑(例如聚 苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯或聚乙二醇等)。在本說明書的每個反應(yīng)中，所得到的產(chǎn)物可以通過常規(guī)技術(shù)純化。例如， 純化可以通過在常壓或真空氣壓下蒸餾、硅膠或硅酸鎂高效液相色i普法、薄 層色語法、離子交換樹脂、清潔樹脂(scavengerresin)、柱色譜法、洗滌或重 結(jié)晶實現(xiàn)。純化可以在每步反應(yīng)或數(shù)步反應(yīng)之后進行。毒性本發(fā)明化合物的毒性極低，因此可以認為該化合物對于藥學(xué)用途而言是 安全的。藥學(xué)用途可具有EP3激動作用的EP2激動劑具有神經(jīng)再生和/或保護作用，因而 可用于預(yù)防和/或治療周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如下位和上位運動神經(jīng)元疾病 (例如月幾萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、瘤外綜合征(paraneoplastic syndrome)、進行 性延髓性麻痹、進行性肌萎縮、原發(fā)性側(cè)索硬化癥、進行性假延髓性麻痹、 脊髓灰質(zhì)炎后綜合征、遺傳性脊髓性肌萎縮(I型脊髓性肌萎縮) (Werdnig-Hoffman疾病)、II型(中間型)脊髓性肌萎縮、III型脊髓性肌萎縮 (Wohlfart-Kugelberg-Welander疾病)、(IV型脊髓性肌萎縮)等)；神經(jīng)根疾病(例 如推間盤突出、推管狹窄癥、頸推病等)；神經(jīng)叢疾病(例如急性臂神經(jīng)叢炎 等)；胸廓出口壓迫綜合征；周圍神經(jīng)障礙(例如單神經(jīng)病變、多發(fā)性單神經(jīng) 病變、多神經(jīng)病、格-巴二氏綜合征(Guillain-Barre syndrome)、遺傳性神經(jīng)病 (例如腓側(cè)肌萎縮(Chalcot-Marie-Tooth疾病)、肥大間質(zhì)性神經(jīng)病變 (Dejerine-Sottas疾病)、糖尿病性周圍神經(jīng)障礙、神經(jīng)纖維瘤(例如周圍神經(jīng) 纖維瘤(Recklinghausen疾病)、中樞神經(jīng)纖維瘤等)、尸rafews綜合征等)、神經(jīng) 肌肉傳遞疾病(例如重癥肌無力、先天性肌張力缺失綜合征、伊頓-蘭伯特綜 合征、肉毒桿菌中毒、全身性手足抽搐綜合征、Isaacs綜合征等)等。另外，具有EP3激動作用的EP2激動劑對血壓和心室率幾乎沒有影響， 對循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生嚴重副作用的可能性較小。此外，本發(fā)明的藥物還具有增強馬尾血流的作用，因而可用于預(yù)防和/ 或治療例如腰痛、下肢疼痛、下肢麻木、間歇性跛行、膀胱障礙、直腸障礙 或性功能障礙，還可用作例如推管狹窄癥和/或頸推病的預(yù)防和/或治療劑。在本說明書中，神經(jīng)保護作用包括預(yù)防神經(jīng)功能低下和神經(jīng)壞死的作用。本發(fā)明的藥物可以與組合滿足下述目的的其它藥物以組合制劑形式給 藥1)補充和/或增強化合物的預(yù)防和/或治療作用，2)改善化合物的藥代動 力學(xué)和吸收以及減少化合物的劑量和/或3)減輕化合物的副作用。本發(fā)明的藥物與其它藥物的組合制劑可以以其中將兩種組分配制在同 一制劑中的組合藥物(compounded agent)形式給藥，也可以以通過單獨制劑給 藥的形式給藥。通過單獨制劑給藥的情形包括同時給藥以及以一定時間間隔 給藥。在按照一定時間間隔給藥的情形中，可以先給藥本發(fā)明的藥物，再給 藥其它藥物，也可以先給藥其它藥物，再給藥本發(fā)明的藥物。各給藥方法可 以相同或不同。對于上述組合給藥進行預(yù)防和/或治療的疾病并無具體限制。包括補充和 /或增強本發(fā)明藥物的預(yù)防和/或治療效果的任何疾病。滿足補充和/或增強本發(fā)明藥物對椎管狹窄癥的預(yù)防和/或治療效果的其 它藥物包括例如前列腺素類、前列腺素衍生物、非甾類抗炎藥物(NSAID)、 維生素、肌松藥、抗抑郁藥、 一氧化氮合成酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、 聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑(例如NMDA 受體拮抗劑和AMPA受體拮抗劑等)、自由基清除劑、星形膠質(zhì)細胞調(diào)節(jié)劑、 磷酸二酯酶(PDE)抑制劑和免疫抑制藥物(例如環(huán)孢霉素A和FK506)等。前列腺素(下文中簡稱PG)的實例包括PG受體激動劑等。PG受體的實 例包括PGE受體(EP1、 EP2、 EP3和EP4)、 PGD受體(DP和CRTH2)、 PGF 受體(FP)、 PGI受體(IP)、 TX受體(TP)等。此外，前列腺素衍生物的實例包 括利馬前列素、利馬前列素阿法環(huán)糊精、貝前列素等。非甾體抗炎藥物(NSAID)的實例包括雙水楊酸(sasapyrine)、水楊酸鈉、 阿司匹林、阿司匹林二鋁酸鹽、二氟尼柳、吲咮美辛、舒洛芬、烏芬那酯、 二曱基異丙基奠(dimethyl isopropylazulene)、 丁苯羥酸、聯(lián)苯乙酸、雙氯芬酸、托美丁鈉、舒林酸(clinoril)、芬布芬、萘丁美酮、丙谷美辛、吲哚美辛 吉法酯、阿西美辛、丙谷美辛馬來酸酯、氨芬酸鈉、莫苯唑酸、依托度酸、 布洛芬、布洛芬吡啶曱醇、萘普生、氟比洛芬、氟比洛芬鈉(flurbiprofenaxetil)、 酮洛芬、非諾洛芬鈣、噻洛芬酸、奧沙普秦、普拉洛芬、洛索洛芬鈉、阿明 洛芬、扎托洛芬、曱芬那酸、曱芬那酸鋁、托芬那酸、夫洛非寧、凱布宗 (ketophenylbutazone)、羥布宗、吡羅昔康、替諾昔康、安吡昔康、聯(lián)苯乙酸 軟膏(napageln ointment)、依匹唑、鹽酸噻拉米特、鹽酸替諾立定、依莫法宗、 安乃近(sulpyrine)、米格來寧、散利痛、SedesG、氛丙班比嗣-N、 solvon、 pyrine 類感冒藥(compoundingcoldmedicine)、樸熱息痛、非那西丁、 二曱替溱曱磺 酸鹽、西托溴銨組合藥物、非pyrine感冒藥等。肌松藥的實例包括鹽酸托哌酮、氯唑沙宗、氯美扎酮、美索巴莫、苯丙 氨酯、曱磺酸普立地諾、氯苯甘醚氨甲酸酯、巴氯芬、鹽酸乙哌立松、氟喹 酮、鹽酸替扎尼定、雙烯丙毒馬錢堿氯化物、氯琥珀膽堿、氯筒堿毒堿、丹 曲林鈉、泮庫溴銨、維庫溴銨溴化物(vecuronium)等?？挂钟羲幇ㄈh(huán)抗抑郁藥或四環(huán)抗抑郁藥。三環(huán)抗抑郁藥的實例包括 鹽酸丙米。秦、鹽酸地昔帕明、鹽酸氯米帕明、馬來酸曲米帕明、鹽酸阿米替 林、鹽酸去曱替林、洛非帕明、阿莫沙平、鹽酸度石克平等。四環(huán)抗鹽酸抑郁 藥的實例包括馬普替林、米安色林等。磷酸二酯酶(PDE)抑制劑包括例如PDE3抑制劑、PDE4抑制劑或PDE5 抑制劑等。PDE4抑制劑的實例包括西洛司特(商標名稱Ariflo)、羅氟司特 (BY-217)、阿羅茶堿、OPC-6535 、 ONO-6126、 IC-485 、 AWD-12-281、 CC-10004、 CC-1088、 KW-4490、 Iirimilast、 ZK-117137、 YM-976、 BY-61-9987、 CC-7085、 CDC-998、 MEM-1414、 ND-1251 、 Bay 19-8004、 D-4396、 PD-168787、 Atizoram (CP-80633)、西潘茶堿(BRL-61063)、咯利普蘭、NIK-616、 SCH-351591或 V-11294A等。PDE5抑制劑的實例包括西地那非、檸檬酸西地那非等。其它 PDE抑制劑的實例包括NT-702等。氧化氮合成酶抑制劑的實例包括1ST-單曱基-L-精氨酸(L-NMMA)、 Nw-硝基-L-精氨酸(L-NNA)、 N^硝基-L-精氨酸曱基酯(L-NAME)、礦-氨基丄-精氨酸(L-NAA)、 N"-環(huán)丙基-L-精氨酸(L-CPA)、 Nw-烯丙基-L-精氨酸 (L-ALA)、 N"-硝基-L-精氨酸-對硝基苯胺、N",NW-二曱基精氨酸、2-亞氨基 生物素、S-甲基-L-硫瓜氨酸、S-乙基-L-硫瓜氨酸、L-硫瓜氨酸、L-高硫瓜氨酸(homothiocitrulline)、 2-亞氨基哌啶、2-亞氨基高哌啶、S-曱基異硫脲、S-乙基異硫脲(EIT)、 S-異丙基異硫脲、83'-(1，3-亞苯基雙(1，2-乙二基 (ethanediyl)))雙異硫脲、2-氨基噻唑啉、2-氨基噻唑、N-(3-(氨曱基)芐 基)-acetamigine、 #-(4,5-二氫噻唑-2-基)鳥氨酸、N"-亞氨基乙基-鳥氨酸 (L-NIO)、 L-N6-(l-亞氨基乙基)-賴氨酸(lysin)、 2-氨基-5，6-二氫-6-曱基-4H-l，3-噻嗪(AMT)或者(+)-反式-3-亞氨基-5-曱基-7-氯-2-氮雜二環(huán)[4丄0]庚烷等。醛糖還原酶抑制劑的實例包括托瑞司他、依帕司他、3,4-二氫-2，8-二異 丙基-3-硫代-2H-l，4-苯并哺溱-4-乙酸、咪瑞司他、折那司他等。聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制劑的實例包括1,5-二羥基異喹啉等。 對于本發(fā)明藥物和其它藥物的重量比例沒有特殊限制 其它藥物可以通過任意組合兩種或多種相同或不同類型的藥物給藥。 另外，用于補充和/或增強本發(fā)明藥物的預(yù)防和/或治療效果的其它藥物 的實例不僅僅包括已知的化合物，還包括基于上述機理的新化合物。為了使用本發(fā)明藥物，通常將其口服或胃腸外給藥至人體全身或局部。 給藥本發(fā)明藥物的劑量取決于本發(fā)明中所用的藥物，同時，取決于年齡、 體重、癥狀、希望的治療效果、給藥途徑和治療持續(xù)時間等。在成人中，每 個人的劑量通常為口服1 ng-100 mg、每天1次至多數(shù)次，胃腸外給藥0.1 ng-10mg、每天l次至多數(shù)次，或者每天在l-24小時內(nèi)由靜脈連續(xù)給藥。如上所述，劑量取決于各種條件。因此，存在所使用劑量高于或低于上 述范圍的情形。 '本發(fā)明藥物或者本發(fā)明藥物與其它藥物的組合藥物可以是經(jīng)口給藥的 內(nèi)服的固體制劑形式和用于內(nèi)服的液體制劑形式以及胃腸外給藥的注射劑、 外用、栓劑、滴眼劑或吸入劑等形式給藥。用于口服給藥的內(nèi)服固體制劑的實例包括片劑、丸劑、膠嚢劑、散劑和 顆粒劑等。膠嚢劑包括硬膠嚢劑和軟膠嚢劑。在上述內(nèi)服固體制劑中，可以將例如一種或多種活性物質(zhì)與賦形劑(例 如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纖維素或淀粉等)、粘合劑(例如羥丙基纖維 素、聚乙歸p比咯烷酮或硅酸4美鉛(magnesium metasilicate aluminate)等)、崩解 劑(例如羥乙酸纖維素鈣等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂等)、穩(wěn)定劑和溶液佐劑(例 如谷氨酸或抗壞血酸等)混合，然后按照標準藥學(xué)實踐中熟知的方法制備。 如果需要的話，內(nèi)用固體制劑可以使用包衣劑包衣(例如糖、明膠、羥丙基纖維素或羥丙基曱基纖維素酞酸酯等)，或者使用兩種或多種薄膜包衣。而 且，可以包含能吸收的材料例如明膠的膠嚢。用于口服的內(nèi)服液體制劑包括可藥用溶液劑、混懸劑和乳劑、糖漿劑和 酏劑。在這類液體制劑中，可以將一種或多種活性物質(zhì)溶解、懸浮或乳化在 本領(lǐng)域常用的稀釋劑(例如純化水、乙醇或其混合物等)中。除上述以外，液 體制劑還可以含有某些添加劑，例如潤濕劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、芳 香劑、矯味劑、防腐劑或緩沖劑。用于非腸道給藥的外用制劑劑型包括例如軟膏劑、凝膠劑、乳膏、糊劑(poultice)、貼劑、搽劑、噴射劑Q)ropellant)、吸入劑、噴霧劑、滴眼劑和滴 鼻劑等。這些產(chǎn)品含有一種或多種活性物質(zhì)，且可以通過已知方法或者常用 方法制備。軟膏劑通過已知方法或常用方法制備。例如，通過將一種或多種活性物 質(zhì)研磨或溶解在基質(zhì)中制備。軟膏劑的基質(zhì)選自已知或常用的基質(zhì)。例如， 選自高級脂肪酸或高級脂肪酸酯(例如脂肪酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、 油酸、脂肪酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蠟(例如 蜂蠟、鯨蠟、石蠟等)、表面活性劑(例如聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)、高級醇 (例如十六醇(cetanol)、十八醇、十六十八醇(cetostearyl alcohol)等)、硅油(例 如二曱基聚硅氧烷(polysiloxane)等)、烴(例如親水性凡士林、白凡士林、純 化羊毛脂、液體石蠟等)、二醇(例如乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇 (polyethylene glycol)、聚乙二S孚(macrogol)等)、植物油(例如蓖麻油、橄欖油、 芝麻油、松節(jié)油等)、動物油(例如水貂油、蛋黃油、角鯊?fù)?、鯊烯?、水、 吸收促進劑、接觸性皮炎預(yù)防劑中的基質(zhì)可以單獨或多種組合使用。另外， 可以使用潤濕劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、芳香劑等。凝膠劑通過已知方法或常用方法制備。例如，通過將一種或多種活性物 質(zhì)溶解在基質(zhì)中制備。凝膠劑的基質(zhì)選自已知或常用的基質(zhì)。例如，選自低 級醇(例如乙醇、異丙醇等)、凝肢劑(例如羧曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥 丙基纖維素、乙基纖維素等)、中和劑(例如三乙醇胺、二異丙醇胺等)、表面 活性劑(例如聚乙二醇單硬脂酸酯等)、樹膠、水、吸收促進劑以及接觸性皮 炎預(yù)防劑中的基質(zhì)可以單獨或組合使用。另外，可以含有防腐劑、抗氧化劑、 芳香劑等。乳膏通過已知方法或常用方法制備。例如，通過將一種或多種活性物質(zhì)溶解或乳化在基質(zhì)中制備。乳膏的基質(zhì)選自已知或常用的基質(zhì)。例如，選自 高級脂肪酸酯、低級醇、烴、多元醇(例如丙二醇、1,3-丁二醇等)、高級醇(例如2-己基癸醇、十六醇等)、乳化劑(例如聚氧乙烯烷基醚、脂肪酸酯等)、水、吸收促進劑以及接觸性皮炎的預(yù)防劑中的基質(zhì)可以單獨或組合使用。另外， 可以含有防腐劑、抗氧化劑、芳香劑等。濕布劑(fomentation)通過已知方法或常用方法制備。例如，通過將一種 或多種活性物質(zhì)溶解在基質(zhì)中，得到捏和混合物，然后將該捏合混合物鋪展 在底物上制備。濕布劑的基質(zhì)選自已知或常用的基質(zhì)。例如，選自增稠劑(例 如聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠、淀粉、明膠、曱基纖維素等)、 潤濕劑(例如尿素、甘油、丙二醇等)、填充劑(例如高嶺土、氧化鋅、滑石、 鈣、鎂等)、水、增溶劑、增粘劑以及接觸性皮炎的預(yù)防劑中的基質(zhì)單獨或 組合使用。另外，可以含有防腐劑、抗氧化劑、芳香劑等。貼劑通過已知方法或常用方法制備。例如，通過將一種或多種活性物質(zhì) 溶解在基質(zhì)中，溶液隨后鋪展在底物上制備。貼劑的基質(zhì)選自已知或常用的 基質(zhì)。例如，選自聚合物基質(zhì)、脂肪和油、高級脂肪酸、增粘劑以及接觸性 皮炎的預(yù)防劑中的基質(zhì)單獨或組合使用。另外，可以含有防腐劑、抗氧化劑、 芳香劑等。搽劑通過已知方法或常用方法制備。例如，通過將一種或多種活性物 質(zhì)溶解、懸浮、乳化在一種或多種選自水、醇(例如乙醇、聚乙二醇等)、高 級脂肪酸、甘油、肥皂、乳化劑和助懸劑中的物質(zhì)中。另外，可以含有防腐 劑、抗氧化劑、芳香劑等。噴射劑、吸入劑和噴霧劑除常用稀釋劑以外，還可以含有穩(wěn)定劑例如亞 硫酸氫鈉和等滲緩沖劑例如氯化鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸。用于胃腸外給藥的注射劑包括溶液劑、混懸劑、乳劑以及在使用之前溶 解或懸浮于溶劑中進行注射的固體形式。注射劑在將一種或多種活性物質(zhì)溶 解、懸浮或乳化在溶劑后使用。作為溶劑，例如注射用蒸餾水、生理鹽水、 植物油和醇例如丙二醇、聚乙二醇或乙醇可以單獨或組合使用。注射劑可以 含有穩(wěn)定劑、溶液佐劑(例如谷氨酸、抗壞血酸或POLYSORBATE80 (注冊商 標)等)、助懸劑、乳化劑、緩解劑(soothing agent)、緩沖劑、防腐劑。這些注 射劑可以在最后一步滅菌，也可以通過無菌操作制備。另外，這些注射劑還 可以制備成無菌固體形式，例如凍干產(chǎn)品，其在使用之前可以溶解于無菌水或某些其它無菌稀釋劑中進行注射。用于胃腸外給藥的滴眼劑包括眼用溶液劑、眼用混懸劑、眼用乳劑、眼 用溶液劑和眼膏劑。這些滴眼劑按照已知方法制備。例如，在使用前，將一 種或多種活性物質(zhì)溶解、懸浮或乳化在溶劑中。作為用于滴眼劑的溶劑，例 如無菌純化水、生理鹽水以及用于注射劑的其它含水溶劑或非水溶劑(例如 植物油等)可以單獨或組合使用。如果需要的話，滴眼劑可以含有適當(dāng)選擇 的等滲劑(例如氯化鈉、濃甘油等)、緩沖劑(例如磷酸鈉、醋酸鈉等)、表面活性劑(例如聚山梨酯80(商品名稱)、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯硬化 蓖麻油等)、穩(wěn)定劑(例如檸檬酸鈉、依地酸鈉等)和防腐劑(例如氯千烷銨、 尼泊金(paraben)等)。這些滴眼劑通過在最后一步中滅菌、或者通過無菌處理 制備。另外，在使用前溶解于用于無菌注射的無菌蒸餾水或無菌純化水或者 其它溶劑中后，可以制備得到無菌固體例如凍千產(chǎn)品。用于胃腸外給藥的吸入劑型包括氣溶膠、吸入粉末劑或吸入液體。吸入 液體在使用時可以溶解或懸浮在水或者其它適宜溶劑中。吸入劑按照已知方法制備。例如，視需要從防腐劑(例如氯千烷銨或尼 泊金等)、著色劑、緩沖劑(例如磷酸鈉或醋酸鈉等)、等滲劑(例如氯化鈉或 濃甘油等)、增稠劑(例如羧乙烯基聚合物等)或者吸收促進劑等中選擇適當(dāng)?shù)?添加劑制備p及入液體。視需要從潤滑劑(例如硬脂酸及其鹽等)、粘合劑(例如淀粉、糊精等)、 稀釋劑(例如乳糖、纖維素等)、著色劑、防腐劑(例如氯千烷銨或?qū)Π被綍?酸等)、吸收促進劑等中選擇適當(dāng)?shù)奶砑觿┲苽湮敕勰﹦Ｔ诮o藥吸入液體的情形中，通常使用噴霧劑(例如霧化器、噴霧器等)， 在給藥吸入粉末劑的情形中，通常使用用于粉末劑的吸入給藥裝置。用于胃腸外給藥的其它組合物包括其中含有一種或多種活性物質(zhì)的用 于直腸內(nèi)給藥的栓劑和用于陰道給藥的陰道栓劑，它們可以通過已知方法制 備。本發(fā)明的藥物可用于人和除人以外的哺乳動物(例如猴、牛、馬、豬、 羊、狗、貓、大鼠、小鼠等)。發(fā)明效果本發(fā)明的藥物可用于基礎(chǔ)性治療各種周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其中提供了神經(jīng)再生和/或保護作用。完成發(fā)明的最佳模式下面根據(jù)實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但是本發(fā)明并不受這些實施例 的限制。在色語法分離和TLC中，括號內(nèi)的溶劑是指洗脫和展開溶劑，溶劑的 比例為體積比。除非另外指明，NMR數(shù)據(jù)為'H-NMR數(shù)據(jù)。 NMR括號內(nèi)的數(shù)據(jù)顯示了用于測量的溶劑。本說明書中描述的所有化合物通常使用基于IUPAC計算機程序命名， 使用ACD/Name Batch (注冊商標)或者根據(jù)IUPAC命名體系。例如將下示化 合物O命名為2-[(2-((lR,5R)-2-氧代-5-[(lE)-8,8，8-三氟-4-羥基-4-曱基-l-辛烯基] 環(huán)戊基}乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸。實施例l:4-環(huán)己基-3-羥基-3-曱基丁酸乙酯(化合物1)在室溫下，向l-環(huán)己基丙酮(10g)的1，4-二哺烷(70mL)溶液中加入溴代乙 酸乙酯(llmL)、鋅(9.1g)和碘(1.7g),混合物通過超聲波處理2小時。向反應(yīng) 溶液中逐滴加入1N鹽酸，反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗 滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮。所得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(正己 烷:乙酸乙酯=15 : 1)得到標題化合物(15.8g)，具有下述物理參數(shù)。TLC:Rf0.15 (正己烷乙酸乙酯=10:1);NMR (CDC13): 5 0.84-1.92， 2.37-2.58， 4.18。實施例2: 4-環(huán)己基-3-曱基-l,3-丁二醇(化合物2)在0。C下，向氫化鋁鋰(3.68g)的四氫呋喃(70mL)懸浮液中逐滴加入化合物l (15.8g)的四氫呋喃(30mL)溶液，混合物攪拌35分鐘。在0。C下，向反 應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯直到泡沫消失，逐滴加入5N鹽酸(10mL)。使反應(yīng)溶 液升至室溫，攪拌過夜。反應(yīng)溶液用無水硫酸鎂干燥，濃縮。所得到的殘余 物通過硅膠柱色鐠法純化(正己烷:乙酸乙酯=1 : 1)得到標題化合物(9.0g)， 具有下述物理參數(shù)。TLC:Rf0.24(正己烷:乙酸乙酯=2:1);NMR(CDC13): 5 0.84-2.13， 3.77-3.98。實施例3: 1-環(huán)己基-2-曱基-4-[(l-苯基-lH-四唑-5-基)硫基]-2-丁醇(化合物3)在0°C下，向化合物2 (5.95g)的曱苯(60mL)溶液中加入渙化四丁基銨 (l.lg)和5N氳氧化鈉(27mL)，逐滴加入曱苯磺酰氯(6.7g)的曱苯(20mL)懸浮 液。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入l-苯基-lH-四唑-5-硫醇(6.8g)，反應(yīng)溶液在60°C下攪拌3.5小時。反應(yīng)溶液用叔丁氧曱基醚萃 取。有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮。所得到的殘余物通過硅膠 柱色譜法純化(正己烷:乙酸乙酯=17 : 3)得到標題化合物(9.56g),具有下述 物理參數(shù)。TLC:Rf0.45(甲苯:乙酸乙酯=4: 1);NMR (CDC13): S 0.84-1.87, 1.92-2.11， 3.40-3.56， 7.45-7.67。實施例4: l-環(huán)己基-2-曱基-4-[(l-苯基-lH-四唑-5-基)磺酰基]-2-丁醇(化 合物4)在0。C下，向化合物3 (9.56g)的二氯甲烷(138mL)溶液中加入間氯過苯 曱酸(16.7g)。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉 水溶液。反應(yīng)溶液濃縮，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和 鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮得到標題化合物(10.4g)，具有下述物理參數(shù)。TLC:Rf0.50(正己烷:乙酸乙酯=2:1);NMR(CDC13): 5 0.88-1.89, 1.96-2.20, 3.82-3.95, 7.55-7.74。實施例5: 5-({4-環(huán)己基-3-甲基-3-[(三曱基甲硅烷基)氧基]丁基}磺?；?-l-苯基-lH-四唑(化合物5)在0°C下，向化合物4 (10.4g)的二氯曱烷(28mL)溶液中加入咪唑(3.8g) 和三曱基曱硅烷基氯化物(5.3mL),混合物攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入 水，反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮。 所得到的殘余物通過硅膠柱色鐠法純化(正己烷:乙酸乙酯=9 : l)得到標題 化合物(10.2g)，具有下述物理參數(shù)。TLC:Rf0.67(正己烷乙酸乙酯=4:1);NMR(CDC13): 5 0.13, 0.84-1.81, 1.90-2.15， 3.72-3.88， 7.54-7.76。實施例6: 2-((2-[(lR，2S，5S)-2-(([叔丁基(二苯基)曱硅烷基]氧基)曱基)-5-羥基環(huán)戊基]乙基}硫基)-1,3-噻唑-4-羧酸乙酉旨(化合物6)在0。C下，向(3aR,4S,6aS)-4-(([叔丁基(二苯基)曱硅烷基]氧基)曱基)六 氬-2H-環(huán)戊二烯并(cyclopenta)[b]呋喃-2-酮(1 .OOg)的無水四氫呋喃(9.00mL) 溶液中加入氬化鋁鋰(97.0mg),混合物攪拌20分鐘。在0。C下，向反應(yīng)溶液 中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。反應(yīng)溶液用飽和酒石酸鈉水溶液和鹽水 洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮。在-5。C下，向曱磺酰氯(0.23mL)的無水四氫 呋喃(5.00mL)溶液中加入所得到的殘余物和二異丙基乙胺(1.29mL)的無水四 氫呋喃(9.00mL)溶液，混合物攪拌20分鐘。在-5。C下，向反應(yīng)溶液中加入 無水曱醇(43.0pL),混合物攪拌15分鐘。在-5。C下，向反應(yīng)溶液中加入三曱 基曱硅烷基氯化物(0.49mL)，混合物在室溫下攪拌10分鐘。向反應(yīng)溶液中 加入碳酸鐘(U0g)、硫代乙酸鉀(578mg)和無水二曱基曱酰胺(20.0mL)，混合 物在50。C下攪拌5小時。將反應(yīng);溶液傾入水水中，用叔丁基曱基醚萃取， 水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。向所得到的殘余物的乙醇(13.0mL) 溶液中加入三正丁基膦(0.07mL)、 2-溴-l,3-噻唑-4-羧酸乙酯(657mg)和碳酸鉀 (770mg)，混合物在室溫下攪拌l小時。此外，反應(yīng)溶液在50。C下攪拌過夜。 反應(yīng)溶液在乙酸乙酯中稀釋，用飽和氯化銨水溶液、水和鹽水洗滌。反應(yīng)溶 液用無水硫酸鈉干燥，濃縮。所得到的殘余物溶解于四氫呋喃(8.60mL)中。 在0。C下，向其中加入1N鹽酸(1.86mL),混合物在室溫下攪拌30分鐘。反 應(yīng)溶液在乙酸乙酯中稀釋，用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。所得 到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(正己烷:乙酸乙酯=4 : l)得到標題化合 物(624mg)，具有下述物理參數(shù)。TLC:Rf0.36(正己烷乙酸乙酯=2:1);
NMR (CDC13): 5 1.05， 1.38, 1.77, 2.82， 3.20， 3.58, 4.41， 7.41, 7.65, 7.96。
實施例7: 2-((2-[(lR,2S，5S)-2-(乙?；趸?-5-(羥曱基)環(huán)戊基]乙基)硫 基)-l,3-p塞唑-4-羧酸乙S旨(化合物7)
在0。C下，向化合物6 (422g)的吡啶C75mL)溶液中加入醋酸酐(13mL), 再加入4-N,N-二曱氨基吡啶(453mg),混合物在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)溶 液在乙酸乙酯中稀釋，用1N鹽酸和鹽水洗滌，無水」琉酸鈉干燥，濃縮。在 0。C下，向所得到的殘余物的四氫呋喃(140mL)溶液中加入1M氟化四丁基銨 的四氫呋喃(110mL)溶液，混合物在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入 水，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃 縮。所得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(正己烷:乙酸乙酯=7:3)得到標 題化合物(20.2g),具有下述物理參數(shù)。
TLC:Rf0.48(正己烷:乙酸乙酯=1:1);
NMR (CDC13): 5 1.39， 1,44-2.16, 3.16-3.37， 3.53-3.75， 4.40， 5,23-5.35， 8.02。
實施例8: 2-({2-[(lR，2S,5S)-2-(乙酰氧基)-5-曱酰基環(huán)戊基]乙基}硫 基)-l,3-p塞唑-4-羧酸乙酯(化合物8)
在10°C下，向化合物7 (2.95g)的二曱亞砜(20mL)/乙酸乙酯(30mL)溶液 中加入三乙胺(7.8mL)和三氧化硫-吡啶復(fù)合物(4.5g)，混合物在室溫下攪拌1 小時。向反應(yīng)溶液中加入1N鹽酸，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水和 鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到標題化合物(2.93g)，具有下述物理參 數(shù)。
TLC:Rf0.27(正己烷:乙酸乙酯=2:1);
NMR (CDC13): 5 I.32-I.49, 1.78-2.15, 2.35-2.51, 2.69-2.84, 3.10-3.31， 4.32-4.48, 5.29-5.37， 8.02, 9.67。
實施例9: 2-([2-((lR,2S,5S)-2-(乙酰基氧基)-5-((lE)-5-環(huán)己基-4-曱基 -4-[(三甲基曱硅烷基)氧基]-1-戊烯基}環(huán)戊基)乙基]硫基}-1,3-噻唑-4-羧酸乙 酯(化合物9)
46在-78。C下,向化合物5 (7.20g)的二甲氧乙烷(40.0mL)溶液中緩慢地逐滴 加入雙(三曱基曱硅烷基)胺化鉀(0.5M曱苯溶液，32.0mL)，混合物在-78。C下 攪拌60分鐘。向反應(yīng)溶液中緩慢地逐滴加入化合物8 (2.93g)的二甲氧乙烷 (40.0mL)溶液，混合物在-78。C下攪拌25分鐘。反應(yīng)溫度升至0°C，反應(yīng)溶 液攪拌50分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用乙酸乙 酯萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮。 所得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(正己烷:乙酸乙酯=9 : l)得到標題 化合物(2.23g),具有下述物理參數(shù)。
TLC:Rf0.63(正己烷乙酸乙酯=2:1);
NMR (CDC13): 5 0.08-0.11， 0.79-2.24， 2.30-2.45， 3.11-3.37, 4.40, 5.16-5.32， 5.35-5.53， 8,02。
實施例10: 2-[(2-KlR,2S,5R)-2-(乙?；趸?-5-[(lE)-5-環(huán)己基-4-羥基-4-曱基-1-戊烯基]環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸乙酯(化合物10)
在0。C下，向化合物9 (2.23g)的乙酸乙酯(10mL)溶液中緩慢地逐滴加入 4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(9.4mL),混合物攪拌10分鐘。向反應(yīng)溶液中緩慢 加入飽和碳酸氬鈉水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉 水溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮。所得到的殘余物通過硅膠柱色 譜法純化(正己烷:乙酸乙酯=3 : 1)得到標題化合物(1.41g),具有下述物理參 數(shù)。
TLC:Rf0.33(正己烷乙酸乙酯=2:1);
NMR (CDC13): 5 0.81-2.23， 2.31-2.50， 3.16-3.35， 4.40, 5.19-5.40, 5.42-5.62, 8.02。
實施例11: 2-[(2-KlR,2R,5S)-2-[(lE)-5-環(huán)己基-4-羥基-4-曱基-l-戊烯 基]-5-羥基環(huán)戊基}乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物11)
在0。C下，向化合物10(1.32g)的甲醇(25mL)溶液中逐滴加入2N氫氧化 鈉水溶液(6.4mL)。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌45分鐘。冷卻至0。C后，向反應(yīng) 溶液中加入2N鹽酸，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌，無 水硫酸鎂干燥，濃縮得到標題化合物(1.14g)，具有下述物理參數(shù)。
TLC: Rf0.39(乙酸乙酯曱醇乙酸=15 : 1 : 1);NMR (CDC13): 5 0.84-2.25， 2.33-2.53， 2.77-3.92， 4.48-4.57， 5.28-5.40， 5.42-5.57， 8.08。
實施例12: 2-[(2-{(111，28,511)-2-(乙酰基氧基)-5-[(圧)-5-環(huán)己基-4-羥基-4-曱基-1-戊烯基]環(huán)戊基}乙基)硫基]-l，3-瘞唑-4-羧酸(化合物12)
將化合物ll (486mg)溶解于吡啶(6.00mL)中，在0。C下向其中加入醋酸 酐(0.21mL)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。反應(yīng)溶液在乙酸乙酯中稀釋，用1N 鹽酸和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到標題化合物(540mg)，具有下 述物理參數(shù)。
TLC:Rf0.72(乙酸乙酯:曱醇乙酸=15 : 1 : 1);
NMR (CDC13): 5 0.83-2.28， 2.31-2.51, 3.06-3.53, 5.27-5.44， 5.45-5.62， 8.09。
實施例13: (10S,12E,13aR,16S,16aR)-10-(環(huán)己基曱基)-10-曱基-8-氧代 -1,10,1 l，13a,14,15，16，16a-八氫-2H,8H-7,4-(次氮基(azeno))環(huán)戊二烯并 (cyclopenta)[j] [ 1,5,7]氧雜二石克雜王不十五》克六錄(oxadithiacyclopentadecine)-16隱 基乙酸酯(化合物13)
在0。C下，向化合物12 (531mg)的無水四氫呋喃(llmL)溶液中加入三乙 胺(0.18mL)和2,4,6-三氯苯曱酰氯(0.19mL)，混合物攪拌1小時后，在室溫下 攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入無水曱苯(90mL)，將混合物過濾。在100°C 下，所得到的濾液加入至4-(二曱氨基)吡啶(654mg)的無水曱苯(100mL)溶液 中，混合物恢復(fù)至室溫。反應(yīng)溶液加入至1N鹽酸中，混合物用乙酸乙酯萃 取。有機層用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉千燥，濃縮。所得到的殘余物通過 硅膠柱色譜法純化(正己烷:乙酸乙酯=19 : 1)得到標題化合物(225 mg),具有 下述物理參數(shù)。
TLC:Rf0.48(正己烷乙酸乙酯=4:1);
NMR(CDC13): 5 0.84-2.30, 2.38, 2.59-2.99, 3.25-3.42, 5.24-5.37, 5.37-5.53, 5.54-5.73, 7.92。
實施例14: 2-[(2-((lR,2R,5S)-2-[(lE，4S)-5-環(huán)己基-4-羥基-4-甲基-l-戊烯 基]-5-羥基環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物14)在0°C下，向化合物13 (225mg)在曱醇和四氫呋喃的混合溶液(8.0mL) 中的溶液中加入2N氬氧化鈉水溶液(0.71mL)，混合物在室溫下攪拌1小時。 向反應(yīng)溶液中加入2N鹽酸(2.0mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，用水和鹽水洗 滌。反應(yīng)溶液用無水硫酸鈉干燥，濃縮得到標題化合物(214mg)，具有下述 物理參數(shù)。
TLC:Rf0.39(乙酸乙酯:曱醇乙酸=15 : 1 : 1);
畫R (CDC13): 5 0.85-2.26， 2.34-2.56, 2.83-3.01, 3.18-3.69, 4.49-4.56， 5.34, 5.40-5.56, 8.07。
實施例15: 2-[(2-((lR，2R,5S)-2-[(lE，4S)-5-環(huán)己基-4-羥基-4-曱基-l-戊烯 基]_5-羥基環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸乙酯(化合物15)
在0°C下，向化合物14 (214mg)的N，N-二曱基曱酰胺(3.0mL)溶液中加 入碳酸鉀(261mg)和碘乙烷(0.08mL)，混合物在室溫下攪拌3小時。向反應(yīng)溶 液中加入飽和氯化鈉水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗 滌，無水疏酸鈉干燥，濃縮。所得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(正己 烷:乙酸乙酯=3 :2)得到標題化合物(225mg),具有下述物理參數(shù)。
TLC:Rf0.18(正己烷乙酸乙酯=2:1);
NMR (CDC13): 5 0.83-2.12, 2.16， 2.30-2.46, 2.82-2.95， 3.52-3.67, 4.39, 4.44-4.51,5.24-5.52,7.97。
實施例16: 2-[(2-{(lR，2R)-2-[(lE,4S)-5-環(huán)己基-4-羥基-4-曱基-l-戊烯 基]_5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸乙S旨(化合物16)
在10°C下，向化合物15 (225mg)的二曱亞砜(2.0mL) /乙酸乙酯(4.0mL) 溶液中加入二異丙基乙胺(0.65mL)和三氧化硫-吡啶復(fù)合物(298mg)，混合物 攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用1N 鹽酸、水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。所得到的殘余物通過硅膠柱 色譜法純化(正己烷:乙酸乙酯=7 : 3)得到標題化合物(188mg),具有下述物 理參數(shù)。
TLC: Rf0.26(正己烷乙酸乙酯=2:1);
固R (CDC13): S 0.81-2.28， 2.31-2.61, 3.37-3.47， 4.41， 5.47， 5.60-5.76， 8.01。實施例17: 2-[(2-{(111，211)-2-[(1￡,45)-5-環(huán)己基-4-羥基-4-曱基-1-戊烯-1-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-羧酸(化合物17):下文中簡稱化合向化合物16 (188mg)的二曱亞砜(20mL)/磷酸鹽緩沖溶液(20mL)溶液中 加入豬肝酯酶(l.lmL)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀 釋，用硫酸銨飽和水溶液、1N鹽酸、水和鹽水洗滌。反應(yīng)溶液用無水硫酸 鈉干燥，濃縮。所得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯)得到標題 化合物(156mg),具有下述物理參數(shù)。，TLC:Rf0.61 (乙酸乙酯:甲醇乙酸=15 : 1 : 1);顧R (CDC3): 5 0.85-1.87, 1.90-2.30， 2.32-2.58, 3.36， 5.52, 5.62-5.77，8.11。實施例17 (1): 2-[(2-KlR，2R)-2-[(lE,4S)-4-羥基-4-甲基-l-壬烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物17-1)按照與實施例9—實施例10—實施例11~>實施例12~>實施例13->實施 例14—實施例15—實施例16—實施例17所述相同的步驟，使用5-({3-曱基 -3-[(三曱基甲硅烷基)氧基]辛基)磺?；?-l-苯基-lH-四唑替代化合物5,得到 標題化合物，具有下述物理參數(shù)。TLC: Rf0.60(乙酸乙酉旨曱醇乙酸=15 : 1 : 1);函R (CDC13): 5 0.84-0.95， 1.09-1.79， 1.86-2.62, 3.36, 5.52, 5.62-5.77,8.11。實施例18(1)~(19)按照與實施例9~>實施例10—實施例11—實施例15~>實施例16~>實施 例17所述相同的步驟，使用相應(yīng)化合物替代化合物5，得到下述化合物。物17。實施例18 (1): 2-[(2-{(111，511)-2-氧代-5-[(1￡)-8，8,8-三氟-4-羥基-4-曱基-1-辛烯基]環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物18-1) TLC:Rf0.66(乙酸乙酯:甲醇乙酸=15 : 1 : 1);NMR(CDC13):S 1.19， 1.43-1.76， 1.85-2.61, 3.10， 3.30-3.45, 5.53, 5.61-5.798.11。實施例18 (2): 2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE)-5-環(huán)戊基-4-羥基-4-曱基-l-戊烯 基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物18-2)TLC:Rf0.55(乙酸乙酯曱醇乙酸=15 : 1 : 1);麗R (CDC13): 5 0.99-2.62, 3.36， 5.51, 5.60-5.78， 8.10。實施例18 (3): 2-[(2-{(1艮211)-2-[(1￡)-8-氟-4-羥基-4-曱基-1-辛烯-1-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l，3-p塞唑-4-羧酸(化合物18-3)TLC:Rf0.42(乙酸乙酉旨曱醇:水=40: 10:1);NMR (CDC13): 5 1.18， 1.39-2.33， 2.33-2.58, 3.36, 4.34-4.40， 4.47-4.60， 5.46-5.60， 5.60-5.76, 8.10。實施例18 (4): 2-[(2-{(lR，2R)-2-[(lE)-4-羥基-4,8-二曱基-l-壬烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-4)TLC:Rf0.63(乙酸乙酯曱醇乙酸=15 : 1 : 1);NMR (CDC13): 5 0.73-0.96, 0.99-1.77, 1.83-2.62, 2.62-3.62, 3.19-3.48, 5.45-5.60,5.61-5.78, 8.11。實施例18 (5): 2-[(2-{(111,211)-2-[(圧)-4-羥基-4,8-二曱基-1,7-壬二烯-1-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)石充基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-5)TLC:Rf0.50(乙酸乙酯曱醇乙酸=15 : 1 : 1);NMR(CDC13): 5 1.17-1.21, 1.44-1.56， 1.62, 1.68, 1.91-2.32, 2.36-2.53， 3.36, 5.03-5.15, 5.53,5.62-5.77,8.11。實施例18 (6): 2-[(2-{(111,210-2-[(1￡)-4-羥基-4，7-二曱基-1,7-辛二烯-1-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物18-6)TLC:Rf0.53 (乙酸乙酯:曱醇:.乙酸=15 : 1 : 1);NMR(CDC13): 5 1.18-1.22, 1.54-1.70， 1.73-1.75， 1.92-2.31， 2.35-2.58， 3.36， 4.66-4.75,5.53,5.63-5.78, 8.11。實施例18 (7): 2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE)-6-環(huán)丁基-4-羥基-4-曱基-1-己烯-1-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物18-7)TLC:Rf0.49(乙酸乙酯曱醇乙酸=15 : 1 : 1);NMR (CDC13): 5 1.12-1.21， 1.22-2.83, 3.26-3.45， 5.44-5.60, 5.60-5.77， 8.11。實施例18 (8): 2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE)-4-羥基-4,7-二曱基-l-辛烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-p塞哇-4-羧酸(化合物18-8) TLC:Rf0.47(乙酸乙酯甲醇乙酸=15 : 1 : 1);畫R (CDC13): 5 0.83-0.93， 1.11-1.31， 1.39-1.57， 1.57-1.78， 1.90-2.30， 2.34-2.59, 3.36， 5.52, 5.59-5.78, 8.10。實施例18 (9): 2-[(2-{(111,211)-2-[(1￡)-6-環(huán)丙基-4-羥基-4-甲基-1-己烯-1-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-羧酸(化合物18-9)TLC: Rf0.30(乙酸乙酉旨甲醇乙酸=15 : 1 : 1);NMR (CDC13): 5 -0.21-0.15， 0.30-0.54, 0.52-0.73， 0.80-4.57， 1.02-1.39， 1.46-1.77， 1.85-2.34, 2.33-2.59， 3.21-3.47, 5.43-5.58， 5.59-5.79, 8.10。實施例18 (10): 2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE)-4-羥基-7-甲氧基-4-曱基-l-庚烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-嗥唑-4-羧酸(化合物18-10)TLC: Rf 0.33 (二氯曱烷:曱醇=4 : 1);麗R(CDCb): 5 1.16, 1.46-2.61, 3.26-3.56, 5.43-5.57, 5.60-5.80, 8.07。 實施例18 (11): 2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE)-4-羥基-4-曱基-l-辛烯-5-炔-l-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物18-11) TLC: Rf0,40(乙酸乙酯甲醇乙酸=15 : 1 : 1);畫R(CDCb):S 1.02-1.18, 1.40-1.53， 1.58-1.79, 1.89-2.61,3.28-3.45,5.57, 5.68-5.85,8.11。實施例18 (12): 2-[(2-KlR,2R)-2-[(lE)-9-氟-4-羥基-4-曱基-l-壬烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-12) TLC: Rf0.59(乙酸乙西旨曱醇:水=40 : 10 :1);NMR (CDC13): S 1.17, 1.32-2.63， 3.37, 4.36, 4.52, 5.46-5.59， 5.61-5.80, 8.11。實施例18 (13): 2-[(2-{(111，211)-2-[(1￡)-4-羥基-4-曱基-1-壬烯-7-炔-1-基]_5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物18-13) TLC:Rf0.35(乙酸乙酯甲醇:乙酸=15 : 1 : 1);雨R (CDC13): 5 1.18, 1.56-1.74， 1.77， 1.88-2.60, 3.36， 3.70-4.00， 5.51，5.68, 8.10。實施例18 (14): 2-[(2-{(111,211)-2-[(1￡)-10-氟-4-羥基-4-甲基-1-癸烯-1-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-14) TLC:Rf0.50(乙酸乙酯:曱醇:水=40: 10:1);NMR (CDCI3): 5 1.18， 1.22-2,61， 3.26-3.46， 4.35， 4.51, 5.43-5.60， 5.59-5.78 8.10。實施例18 (15): 2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE)-4-羥基-4-曱基-l-辛烯-l-基]-5-氧 代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物18-15) TLC:Rf0.38(乙酸乙酯曱醇乙酸=15 : 1 : 1);NMR (CDC13): S 0.78-1.00, 1.15-1.20， 1.22-1.54， 1.57-1.80， 1.84-2.35, 2.34-2.61， 2.68-4.99， 3,17-3.52， 5.44-5.60， 5.61-5.79， 8.11。實施例18 (16): 2-[(2-KlR,2R)-2-[(lE)-5-環(huán)丁基-4-羥基-4-曱基-l-戊烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-16)TLC: Rf0.55 (二氯甲烷:曱醇=4: 1);NMR(CDC13): 5 1.09， 1.49-2.60, 3.22-3.48， 5.50, 5.59-5.79, 8.10。 實施例18 (17): 2-[(2-KlR,2R)-2-[(lE,5E)-4-羥基-4-曱基-l,5-壬二烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物18-17) TLC:Rf0.62(乙酸乙酯:曱醇乙酸=15 : 1 : 1);畫R (CDC13): S 0.81-0.96, 1.19-1.45， 1.57-1.75, 1.86-2.59, 3.28-3.45, 5.42-5.68， 8.08-8.14。實施例18 (18): 2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE)-4-羥基-4-曱基-l-癸烯-l-基]-5-氧 代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-18)TLC:Rf0.53 (乙酸乙酯:曱醇乙酸=15 : 1 : 1);NMR (CDC13): 5 0.23-4.53， 0.74-1.00， 1.03-1.55, 1.55-1.78, 1.84-2.64， 3.15-3.54, 5.43-5.59, 5.60-5.77， 8.09。實施例18 (19): 2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE,6E)-4-羥基-4-甲基-1，6-壬二烯-1-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-19)TLC:Rf0.48(乙酸乙酯曱醇:水=40: 10:1);薩R (CDC13): 5 0.99， 1.12-1.19， 1.56-1.77， 1.89-2,61, 3.36, 5.23-5.90， 8.09。實施例19: 2-((2-[(lR,2R)-2-((lE，5E)-4-U叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧 基}-1,5-壬二烯-1-基)-5-氧代環(huán)戊基]乙基}硫基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(化合物 19)按照與實施例9—實施例11~>實施例15—實施例16所述相同的步驟， 使用l-苯基-5-(((4E)-3-[(三甲基曱硅烷基)氧基]-4-辛烯-l-基H黃?；?-lH-四 唑替代化合物5，得到標題化合物(210mg),具有下述物理參數(shù)。TLC: Rf0.50(正己烷乙酸乙酉旨=2:1);薩R (CDC13): 5 -0.03-0.08， 0.83-0.96， 1.33-1.46， 1.56-1.70, 1,82-2.54， 3.21-3.54, 3.96-4.41, 4.40， 5.23-5.69, 8.02。實施例20: 2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE,5E)-4-羥基-l，5-壬二烯-l-基]-5-氧代環(huán) 戊基}乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物20)將化合物19 (119mg)和對曱苯磺酸單水合物(97mg)的曱醇(4.0mL)溶液 在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)溶液在乙酸乙酯中稀釋后，用水和鹽水洗滌， 無水硫酸鈉干燥，濃縮。所得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯 正己烷=1 :2—1 : 1)。按照與實施例17所述相同的步驟，使用所得到的化合 物替代化合物16,得到標題化合物，具有下述物理參數(shù)。TLC: Rf 0,58 (二氯曱烷:曱醇=4 : 1);NMR (CDC13): 5 0.89， 1,30-1.48, 1.54-1.77, 1.88-2.58， 3.21-3.55, 3.98-4.29, 5.26-5.86, 8.10。實施例20 (1) ~實施例20 (3)按照與實施例9—實施例11—實施例15—實施例16—實施例20所述相 同的步驟，使用相應(yīng)化合物替代化合物5,得到下述化合物。實施例20 (1): 2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE)-6-環(huán)丁基-4-羥基-l-己烯-l-基]-5-氧 代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物20-1)TLC:Rf0,51 (乙酸乙酯:曱醇乙酸=15 : 1 : 1);畫R (CDC13): 5 1.30-2.34, 2.36-2.55， 3.27-3.42， 3.59-3.71， 5.54， 5.59-5.71， 8.08-8.14。實施例20 (2): 2-[(2-{(111,211)-2-[(圧,5￡)-4-羥基-5-曱基-1，5-壬二烯-1-基〗-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物20-2) TLC: Rf 0.55 (二氯曱烷:曱醇=4 : 1);NMR(CDC13): S 0.89， 1.30-1.43, 1.53-1.74, L86-2.60, 3.22-3.49, 3.99-4.09, 5.37， 5.43-5.64， 8.09。實施例20 (3): 2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE)-4-羥基-l-壬烯-5-炔-l-基]-5-氧代環(huán) 戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物20-3)TLC:Rf0.26(乙酸乙酯曱醇乙酸=15 : 1 : 1);NMR (CDC13): S 0.90-1.06, 1.41-1.59, 1.60-2.27， 2.34-2.60， 3.14-3.51, 4.28-4.55， 5.57， 5.63-5.80, 8.09-8.12。實施例21: (511)-5-({[叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基}甲基)-1-(2-羥乙 基)-2-吡咯烷S同(化合物21)在冰浴中，向(5R)-5-(羥曱基)-2-吡咯烷酮(50g)的二曱基曱酰胺(434mL) 溶液中加入咪唑(35g)和叔丁基二曱基曱硅烷基氯化物(68.7g),混合物在室溫 下攪拌1.5小時。反應(yīng)溶液傾入冷水，用乙酸乙酯萃取。所得到的有機層用 水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮。在冰浴中，向所得到的殘余物的無 水四氫呋喃(869mL)溶液中加入^又丁醇鉀(53.6g),混合物攪拌10分鐘。向反 應(yīng)溶液中逐滴加入溴代乙酸乙酯(53mL)，混合物在室溫下攪拌1小時。反應(yīng) 溶液傾入冷卻至0。C的氯化銨飽和水溶液，用乙酸乙酯萃取。所得到的有機 層用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮。在冰浴中，向所得到的殘余物在四 氫呋喃/乙醇(7:1 )溶液(869mL)中的溶液中加入硼氫化鈉(49g)和曱醇(30mL), 攪拌2小時。反應(yīng)溶液傾入冷卻至0。C的氯化銨飽和水溶液，用乙酸乙酯萃 取。所得到的有機層用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到標題化 合物(118.8g)，具有下述物理參數(shù)。上述化合物直接用于接下來的反應(yīng)中不 再純化。TLC:Rf0.15(乙酸乙酯)；麗R (CDC13): 5 0.07, 0.89, 1.60, 1.75-1.94, 2.06-2.24， 2.24-2.58,3.21-4.07。實施例22: S-(2-[(2R)-2-(([叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基)曱基)-5-氧代 -1 -吡咯烷基]乙基}硫代乙酸酯(ethanethioate)(化合物22)在冰浴中，向化合物21 (118.8 g)和三乙胺(72.6 mL)的四氫呋喃(869 mL) 溶液中逐滴加入曱磺酰氯(37mL)，混合物在0°C下攪拌5分鐘。向反應(yīng)溶液 中力口入二曱基曱酰胺(1.2 L)、碳酸鉀(90 g)和硫代乙酸鉀(99 g),混合物在50°C 下攪拌50分鐘。反應(yīng)溶液傾入冷水，用乙酸乙酯萃取。所得到的有機層用 鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮得到標題化合物(143.99g)，具有下述物理 參數(shù)。上述化合物直接用于接下來的反應(yīng)中不再純化。TLC:Rf0.66(乙酸乙酯)；麗R (CDC13): 5 0.05， 0.06， 0.88, 1.77-1.94, 1.99-2.19, 2.19-2.57， 2.93-3,14, 3.14-3.32， 3.40-3.96。實施例23: 2-(口-[(2R)-2-(羥曱基)-5-氧代-l-吡咯烷基]乙基)硫基)-l，3-噻 唑一4-羧酸丁酯(化合物23)在水浴中，向化合物22 (143.99g)的正丁醇(869mL)溶液中加入2-溴-1，3-嚷唑-4-羧酸乙酯(102.53g)、三丁基膦(10.7mL)和碳酸鉀(96g)，混合物在80°C 下攪拌過夜。反應(yīng)溶液傾入冷水，用乙酸乙酯萃取。所得到的有機層用鹽水 洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮。向所得到的殘余物(205.75g)的乙酸乙酯(489mL) 溶液中加入4N鹽酸/乙酸乙酯的溶液(244mL)和正丁醇(400mL)，混合物在 45。C下攪拌l小時。向反應(yīng)溶液中加入曱苯，混合物濃縮。所得到的殘余物 分為兩等份，通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯:曱醇=9 : l)得到標題化合物 (143g)，具有下述物理參數(shù)。TLC: Rf 0.58 (乙酸乙酯:曱醇=9 : 1);NMR(CDC13): 5 0.35-4.75, 0.97, 1.35-1.54, 1.65-1.81， 1.82-1,98,2.06-2.23, 2.23-2.57， 3.30-3.96, 4.33， 7.99。實施例24 (1) ~實施例24 (3)^換照與實施例8—實施例9~>實施例10—實施例11所述相同的步驟，使 用化合物5，或使用5-({3,6-二甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]庚基}磺?；?小苯基-iH一四唑或5-({3-曱基-3-[(三曱基曱硅烷基)氧基]-4-壬炔-1-基}磺 ?；?-l-苯基-lH-四唑替代化合物5,化合物23替代化合物7，得到下述化 合物。實施例24 (1): 2-[(2-K2R)-2-[(lE)-5-環(huán)己基-4-羥基-4-曱基-l-戊烯基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物24-1)TLC:Rf0.30(乙酸乙酯:曱醇乙酸=15 : 1 : 1); NMR (CDC13): 5 0.81-1.89, 2.11-2.60, 3.23-3.44, 3.44-3.62, 3.72-3.90， 4.04-4.22， 5.36， 5.71-5.97， 8.09。實施例24 (2): 2-[(2-"2R)-2-[(lE)-4-羥基-4,7-二曱基-l-辛烯-l-基]-5-氧 代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-l，3-瘞唑-4-羧酸(化合物24-2) TLC:Rf0.28(乙酸乙酯曱醇乙酸=8:1: 1);NMR (CDC13): 5 0.67-1.01, 1.03-1.32, 1.34-1.58， 1.62-1.88, 2.10-2.59， 3.00-4.95, 3.18-3.43, 3.43-3.59， 3,71-3.90, 4.05-4.22, 5.19-5.48, 5,70-5.97, 8.09。實施例24 (3): 2-[(2-((2R)-2-[(lE)-4-羥基-4-曱基-l-癸烯-5-炔-l-基]-5-氧 代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物24-3)TLC:Rf0.50(乙酸乙酯曱醇乙酸=8:1:1);固R (CDCI3): 5 0.78-0.99， 1.28-1.57, 1.65-1.89, 2.08-2.61, 2.75-4.84， 3.19-3.46, 3.44-3.67， 3.68-3,94, 4.01-4.25, 5.20-5.58, 5.71-6.06, 8.08。實施例25: 2-[(2-KlR,2R)-2-[(lE,4R)-5-環(huán)己基-4-羥基-4-曱基-l-戊烯-l-基]_5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物25)<formula>formula see original document page 57</formula>按照與實施例14—實施例15~ 實施例16—實施例17所述相同的步驟， 使用按照與實施例13所述相同'的步驟得到的(10R，12E，13aR，16S,16aR)-10-(環(huán)己基曱基)-10-曱基-8-氧代-1,10,11,13a,14，15，16,16a-八氫 -211,811-7,4-(次氮基)環(huán)戊二烯并|]][1,5，7]氧雜二硫雜環(huán)十五烷六烯-16-基乙 酸酉旨(高極性)替代化合物13,得到標題化合物，具有下述物理參數(shù)。 TLC: Rf 0.61 (乙酸乙酯甲醇乙酸=15 : 1 : 1);麗R (CDC13): 5 0.77-1.87 (m， 18H), 1.86-2.59 (m, 8H), 3,24-3.47 (m， 4H), 5.52 (dd, J=15.40， 7.70Hz, 1H)， 5.61-5.76 (m， 1H)， 8.11 (s, 1H)。實施例25 (1) ~實施例25 (9)4安照與實施例9~>實施例10—實施例11—實施例12—實施例13—實施 例14~>實施例15—實施例16—實施例17所述相同的步驟，使用相應(yīng)化合物 替代化合物5，得到下述化合物。實施例25 (1): 2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE，4R)-4-羥基-4-曱基-l-壬烯-l-基]-5陽 氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物25-1)TLC: Rf 0.60 (乙酸乙酯曱醇:乙酸=15 : 1 : 1);薩R (CDC13): S 0.89 (t， J=6.68Hz， 3H)， 1.11-1.78 (m, 12H)， 1,86-2.61 (m， 9H)， 3.24-3.47 (m, 4H), 5.53 (dd， J=15.00， 8.25Hz, 1H)， 5.62-5.77 (m， 1H), 8.11 (s, 1H)。實施例25 (2):較弱極性2-[(2-KlR，2R)-2-[(lE，4R)-4-羥基-4,8-二曱基-l-壬烯-5-炔-l-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物25-2a) TLC: Rf0.64(乙酸乙酯曱醇乙酸=15 : 1 : 1);畫R (CDC13): 5 0.95 (d， J=6.60Hz， 6H)， 1.46 (s， 3H), 1.58-1.88 (m， 2H), 1.91-2.26 (m, 7H)， 2.27-2,57 (m， 4H)， 3.20-3.53 (m， 2H)， 4.49-6.26 (m， 2H)， 5.56 (dd， J=15.21, 7.88Hz， 1H)， 5.65-5.83 (m, 1H)， 8.10 (s, 1H)。較強極性2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE，4S)-4-羥基-4,8-二曱基-l-壬烯-5-炔-l-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物25-2b)TLC: Rf0.61 (乙酸乙酯曱醇乙酸=15 : 1 : 1);雨R (CDC13): 5 0.93 (d， J=6.97Hz, 6H)， 1.48 (s， 3H)， 1.57-1.84 (m, 2H), 1.87-2.26 (m， 7H), 2.26-2.62 (m， 4H), 3,23-3.54 (m, 2H), 3.63-5.17 (m， 2H), 5.56 (dd, J=15.21， 8.25Hz, 1H)， 5.67-5.88 (m, 1H), 8.09 (s， 1H)。實施例25 (3):較弱極性2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE,4S)-4-羥基-4，7-二曱基-l-辛蜂-l-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-瘞唑-4-羧酸(化合物25-3a) TLC: Rf0.53 (乙酸乙酯:曱醇乙酸=15 : 1 : 1);畫R (CDC13): 5 0.89 (d, J=6.59Hz, 6H), 1.11-1.32 (m, 5H), 1.39-1.56 (m， 3H), 1.56-1.76 (m, 1H), 1.88-2.28 (m, 7H), 2.35-2.57 (m, 2H), 3.36 (t, J=7,32Hz, 2H)， 5.52 (dd， J=15.57, 7.68Hz, 1H)， 5.61-5.78 (m， 1H), 8.10 (s, 1H)。較強極性2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE,4R)-4-羥基-4,7-二曱基-l-辛烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-3b)TLC:Rf0.53 (乙酸乙酯:曱醇乙酸=15 : 1 : 1);應(yīng)R (CDC13): 5 0.88 (d， J=6,59Hz， 6H)， 1.09-1.33 (m， 5H)， 1.36-1.56 (m， 3H), 1.56-1.75 (m, 1H)， 1.90-2.32 (m， 7H), 2.32-2.56 (m, 2H), 3.35 (t, J=7.68Hz, 2H), 5.51 (dd, J=15.21， 7.89Hz, 1H)， 5.62-5.75 (m, 1H)， 8.09 (s， 1H)。實施例25 (4):較弱極性2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE,4S)-6-環(huán)丁基-4-羥基-4-曱基-l-己歸-l-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物25-4a) TLC: Rf0.64(乙酸乙酯曱醇乙酸=15 : 1 : 1);麗R (CDC13): 5 1.16 (s, 3H), 1.29-2.30 (m， 19H), 2.33-2.58 (m， 2H), 3.36 (t， J=7.50Hz, 2H), 5.52 (dd, J=16.08， 8.04Hz, 1H), 5.61-5.80 (m, 1H), 8.11 (s, 1H)。較強極性2-[(2-KlR,2R)-2-[(lE,4R)-6-環(huán)丁基-4-羥基-4-曱基-l-己烯-l-基]_5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物25-4b) TLC:Rf0.64(乙酸乙酯曱醇乙酸=15 : 1 : 1);麗R (CDC13): 5 1.17 (s, 3H)， 1.25-2.32 (m， 19H)， 2,34-2.60 (m， 2H)， 3,36 (t, J=7.14Hz, 2H), 5.53 (dd, J=15.36, 7.86Hz, 1H), 5.60-5.77 (m, 1H), 8.11 (s， 1H)。實施例25 (5):較弱極性2-[(2-{(111,211)-2-[(1￡,411)-4-羥基-4-曱基-1-癸烯-5-炔-1-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物25-5a) TLC:Rf0.63 (乙酸乙酯曱醇乙酸=15 : 1 : 1);畫R (CDC13): 5 0.38-3.85 (m, 2H)， 0.90 (t， J=7.14Hz, 3H)， 1.27-1.54 (m， 7H), 1.55-1.78 (m, 1H), 1.93-2.62 (m, 11H), 3.10-3.60 (m, 2H), 5.47-5.65 (m,1H)， 5.66-5.86 (m， 1H)， 8.11 (s, 1H)。較強極性2-[(2-KlR,2R)-2-[(lE，4S)-4-羥基-4-曱基-l-癸烯-5-炔-l-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-5b)TLC:Rf0.63(乙酸乙酯:曱醇乙酸=15 : 1 : 1);NMR (CDC13): S 0.35-3.01 (m， 2H), 0.89 (t, J=7.14Hz, 3H), 1.17-1.54 (m， 7H), 1.54-1.76 (m, 1H), 1.89-2.65 (m, 11H), 3.20-3.53 (m， 2H), 5.50-5.64 (m, 1H)， 5.68-5.88 (m， 1H)， 8.11 (s, 1H)。實施例25 (6): 2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE,4S)-6-環(huán)戊基-4-羥基-4-曱基-l-己烯 一1_基]_5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-6)TLC:Rf0.47(乙酸乙酯:曱醇乙酸=15 : 1 : 1);薩R (CDC13): S 0.95-1.73 (m, 17H), 1.76-2.34 (m, 8H)， 2.37-2.63 (m， 2H)， 3.35 (t， J=7.68Hz, 1H), 3.52-3.66 (m， 2H), 5.53 (dd, J=15.18, 7.86Hz, 1H), 5.63-5.80 (m， 1H), 8.11 (s, 1H)。實施例25 (7): 2-[(2-((lR，5R)-2-氧代-5-[(lE,4S)-9，9,9-三氟-4-羥基-4-曱 基-1_壬烯-1_基]環(huán)戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-羧酸(化合物25-7)TLC:Rf0.43 (乙酸乙酯曱醇乙酸=15 : 1 : 1);麗R (CDC13): 5 1.17 (s, 3H), 1.32-1.79 (m, 7H), 1.87-2.26 (m， 9H),2.34- 2.58 (m, 2H), 3.28-3.45 (m, 2H), 5.51 (dd, J=15.00, 8.04Hz， 1H), 5.60-5.77 (m, 1H)， 8.09 (s, 1H)。實施例25 (8): 2陽[(2-((lR,2R)-2-[(lE,4S，7S)畫4-羥基-4,7-二曱基-l-壬烯-l-基]_5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物25-8) TLC:Rf0.61 (乙酸乙酯:曱醇乙酸=15 : 1 : 1);雨R (CDC13): S 0.76-0.96 (m, 6H), 1.04-1.80 (m， 11H), 1.91-2.31 (m, 7H)， 2.33-2.58 (m, 2H)， 3.36 (t， J=7.32Hz， 2H), 5,52 (dd, J=15.36， 8.04Hz, 1H), 5.62-5.76 (m, 1H)， 8.11 (s， 1H)。實施例25 (9): 2陽[(2-((lR,5R)-2-氧代-5-[(lE，4S)-7,7，7畫三氟-4-羥基-4畫甲 基_1_庚烯_1—基]環(huán)戊基}乙基)硫基]-13—噻唑4-羧酸(化合物25-9)TLC: Rf0.55 (乙酸乙酯曱醇乙酸=15 : 1 : 1);麗R (CDC13): 5 U9 (s, 3H), 1.55-1.81 (m, 3H), 1.88-2.31 (m, 9H),2.35- 2.57 (m， 2H)， 3.37 (t, J=6.77Hz， 2H)， 5.53 (dd， J=15.18, 7.68Hz， 1H), 5.60-5.75 (m, 1H), 8.10 (s, 1H)。實施例26: 2-((2-[(lR，2S,5R)-2-(乙酰基氧基)-5-((lE)-4-U(l，l-二甲基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}-7-曱基-1,7-辛二烯-1-基)環(huán)戊基]乙基}硫基)-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯(化合物26)按照與實施例9所述相同的步驟，使用5-[(3-{(1,1-二曱基乙基)(二曱基) 曱硅烷基]氧基)-6-曱基-6-庚-l-基)磺酰基]-l-苯基-lH-四唑替代化合物5,得 到標題化合物(389mg)，具有下述物理參數(shù)。TLC:Rf0.51 (正己烷:乙酸乙酯=3:1);畫R (CDC13): 5 0.01-0.12 (m, 6H)， 0.80-0.97 (m, 9H), 1.30-2.23 (m, 22H), 2.24-2.48 (m， 1H)， 3.07-3.37 (m， 2H), 3.57-3.73 (m, 1H), 4.39 (q，聲7.14Hz， 2H), 4.57-4.74 (m, 2H), 5.13-5.34 (m， 2H), 5.36-5.55 (m， 1H)， 8,00 (s, 1H)。實施例27: 2-((2-[(lR,2R,5S)-2-((lE;HH[(l,l-二曱基乙基)(二甲基)曱硅 烷基]氧基}-7-曱基-1,7-辛二烯-1-基)-5-羥基環(huán)戊基]乙基}硫基)-1,3-噻唑-4-羧 酸(化合物27)向化合物26 (389mg)的乙醇(3mL)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液 (L5ml)，混合物在室溫下攪拌90分鐘。反應(yīng)溶液在冰浴中冷卻，通過加入 5。/o杵檬酸水溶液調(diào)節(jié)至pH 5，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌， 無水硫酸鎂干燥，濃縮得到標題化合物(314mg),具有下述物理參數(shù)。TLC:Rf0.38(二氯曱烷:曱醇-4 : 1);畫R (CDC13): 5 0.04 (s, 6H), 0.88 (s， 9H), 1.30-2.24 (m, 15H)， 2.27-2.50 (m, 1H), 2.74-2.97 (m, 1H), 3.47-3.78 (m， 3H)， 4.47-4.59 (m, 1H), 4.60-4.75 (m, 2H), 5.14-5.32 (m, 1H)， 5.32-5.54 (m， 1H)， 8.06 (s, 1H)。實施例28: 2-((2-[(lR，2R,5S)-2-((lE)-4-([(l，l-二曱基乙基X二甲基)甲硅 烷基]氧基}-7-曱基-1，7-辛二烯-1-基)-5-羥基環(huán)戊基]乙基}硫基)-1,3-噻唑-4-羧 酸乙酯(化合物28)向化合物27 (314mg)的N，N-二曱基曱酰胺(3mL)溶液中加入碳酸鉀 (334mg)和碘乙烷(96pL),混合物在室溫下攪拌5小時。反應(yīng)溶液在乙酸乙酯 中稀釋，用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮得到標題化合物(315mg)， 具有下述物理參數(shù)。TLC:Rf0.39(正己烷:乙酸乙酯=2:1);畫R (CDC13): 5 0.04 (s， 6H), 0.88 (s, 9H), 1.26-2.10 (m, 16H)， 2.16 (t， 7=6.50Hz, 2H), 2.23-2.45 (m, 1H), 2.76-2.98 (m, 1H), 3.48-3.74 (m, 3H)， 4.38 (q: ■7=7.14Hz， 2H)， 4.42-4.51 (m， 1H)， 4.58-4.73 (m, 2H)， 5.15-5.30 (m, 1H), 5.30-5.5(Hm, 1H), 7.95 (s, 1H)。實施例29: 2-((2-[(lR,2R)-2-((lE)-4-U(l，l-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷 基]氧基}-7-曱基-1,7-辛二烯-1-基)-5-氧代環(huán)戊基]乙基}硫基)-1,3-噻唑-4_羧酸 乙酯(化合物29)在水浴中，向化合物28 (315mg)的乙酸乙酯(l.5mL)溶液中加入二曱亞砜 (1.5mL)、 二異丙基乙胺(0.84mL)和三氧化疏-吡啶復(fù)合物(387mg),混合物攪 拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入5%檸檬酸水溶液，混合物劇烈攪拌。反應(yīng)溶 液用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮。所得 到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(正己烷:乙酸乙酯=90: 10—67 :33)得到 標題化合物(279mg),具有下述物理參數(shù)。TLC:Rf0.51 (正己烷:乙酸乙酉旨=2:1);固R (CDC13): 5 0.01-0.12 (m, 6H), 0.88 (s， 9H)， 1.39 (t， J:7.14Hz, 3H), 1.46-1.68 (m， 3H), 1.70 (s, 3H)， 1.81-2.53 (m， 11H), 3.24-3.55 (m, 2H)， 3.59-3.76 (m, 1H)， 4.39 (q，風(fēng)14Hz， 2H)， 4.58-4.74 (m， 2H), 5.32-5.50 (m， 1H)， 5.50-5.71 (m, 1H), 8,02 (s, 1H)。實施例30:較弱極性2-[(2-{(111,211)-2-[(1￡,48)-4-羥基-7-曱基-1,7-辛二烯-1-基]-5-氧代環(huán)戊基)乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸乙酯(化合物30a)較強極性2-[(2-{(1尺,211)-2-[(圧，411)-4-羥基-7-曱基-1,7-辛二烯-1-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸乙酯(化合物30b)將化合物29 (279mg)的曱醇(5mL)溶液在冰浴中冷卻，向其中加入對甲 苯石黃酸(17.6mg)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。向反應(yīng)溶液中加入水水?；?合物劇烈攪拌，用乙酸乙酯萃取。所得到的有機層用水和鹽水洗滌，無水硫 酸鎂干燥，濃縮。所得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(正己烷:乙酸乙酯= 75 : 25—55 : 45)得到標題化合物(化合物30a : 57mg,化合物30b : 66mg)，具有下述物理參數(shù)?；衔?0a:TLC:Rf0.50(正己烷:乙酸乙酯=1 : 1);NMR (CDC13): 5 1.39 (t,風(fēng)14Hz, 3H)， 1.48-1.69 (m, 3H)， 1.72 (s, 3H), 1.79-1.96 (m， 1H), 1.96-2.58 (m， IOH)， 3.25-3.43 (m, 1H)， 3.43-3.58 (m, 1H)， 3.58-3.75 (m, 1H), 4.38 (q, ".14Hz, 2H)， 4.60-4.76 (m， 2H)， 5.51 (dd, J=15.20， 8.00Hz， 1H), 5.68 (ddd，盧15.20, 7.50, 6.40Hz, 1H), 7.99 (s, 1H)。化合物30b:TLC:Rf0.46(正己烷乙酸乙酯=1:1);畫R (CDC13): 5 1.39 (t， J=7.14Hz， 3H), 1.48-1.70 (m， 3H)， 1.72 (s, 3H)， 1.79-2.60 (m, IIH)， 3.42 (t,聲7.32Hz， 2H)， 3.52-3.71 (m, 1H), 4.38 (q， J=7.14Hz， 2H)， 4.62-4,76 (m, 2H), 5.51 (dd, 7=15.30， 8.00Hz, 1H), 5.68 (dt， 7=15.30， 6.固z, 1H)， 8,00 (s, 1H)。實施例31:較弱極性來源2-[(2-{(111,211)-2-[(1￡，48)-4-羥基-7-曱基-1,7-辛二烯-1-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物31a)較強極性來源2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE，4R)-4-羥基-7-曱基-l，7-辛二烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物31b)向化合物30a (57mg)的乙醇(2mL)溶液中加入磷酸鹽緩沖溶液(10mL)和 豬肝酯酶(0.70mL),混合物在室溫下攪拌2天。向反應(yīng)溶液中加入好u酸銨水溶液，混合物劇烈攪拌。向反應(yīng)溶液中加入檸檬酸水溶液，混合物用乙酸乙 酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮。所得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(二氯曱烷:曱醇=9 : l)得到化合物31a(52mg)。按照與上述相同的步驟，使用化合物30b (66mg)替代化合物30a，得到化合物31b(38mg)。 化合物31a:TLC:Rf0.40(二氯曱烷:曱醇-4: 1);麗R (CDC13): S 1.51-1.71 (m， 3H), 1.73 (s, 3H), 1.84-2.60 (m， IIH)，3.22- 3.49 (m， 2H)， 3.59-3.79 (m， 1H), 4.64-4.76 (m， 2H), 5.53 (dd, J=15.20， 7.80Hz, 1H)， 5.66 (ddd, J=15.20, 7.80, 6.00Hz, 1H), 8.10 (s， IH)?；衔?1b:TLC:Rf0.40 (二氯曱烷:曱醇=4: 1);雨R(CDCb): 5 1.50-1.82 (m, 6H), 1.86-2.59 (m, UH)， 3.26-3.47 (m, 2H)， 3.58-3.78 (m, 1H), 4.71 (d, J=5.12Hz, 2H), 5.53 (dd， J=15.23， 7.80Hz, 1H)， 5.67 (dt， J=15.23， 6.72, 6.59Hz, 1H), 8.10 (s， 1H)。實施例31 (1)~實施例31 (5)按照與實施例26—實施例27—實施例28~>實施例29~>實施例30—實施 例31所述相同的步驟，使用相應(yīng)化合物替代化合物5，得到下述化合物。實施例31 (1): 2-[(2-{(111,211)-2-[(1￡，43)-6-環(huán)丁基-4-羥基-1-己烯-1-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物31-1)TLC:Rf0.46(乙酸乙酯曱醇乙酸=15 : 1 : 1);畫R (CDC13): 5 1.30-2.59 (m， 21H), 3.24-3.45 (m， 2H), 3.56-3.75 (m， 1H), 5.54 (dd， J=15.00, 7.50Hz， 1H)， 5.59-5.74 (m, 1H), 8.11 (s， 1H)。實施例31 (2): 2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE,4S)-4-羥基-8-曱基-l,8-壬二烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物31-2)TLC: Rf 0.56 (乙酸乙酯曱醇:乙酸=15:1:1);NMR(CDC13): 5 1.38-1.55 (m， 4H)， 1.54-2.35 (m， 13H)， 2.36-2.62 (m, 2H)，3.23- 3.51 (m, 2H), 3.56-3.88 (m, 3H), 4.69 (dd, J=10.06, 0.73Hz, 2H), 5.54 (dd, J=15.18， 7.86Hz, 1H)， 5.60-5.78 (m, 1H)， 8.10 (s, 1H)。實施例31 (3): 2-[(2-((lR，5R)-2-氧代-5-[(lE，4S)-7,7,7-三氟-4-羥基-l-庚烯-l-基]環(huán)戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4_羧酸(化合物31_3) TLC: Rf0.46(乙酸乙面旨:曱醇乙酸=15 : 1 : 1);畫R (CDC13): 5 1.53-1.85 (m, 3H), 1.84-2.60 (m， IIH)， 2.61-3.85 (m, 2H), 3.22-3.50 (m， 2H), 3.63-3.81 (m， 1H), 5.32-5.80 (m， 2H), 8.10 (s， 1H)。實施例31 (4): 2-[(2-{(111,211)-2-[(1￡，45，75)-4-羥基-7-曱基-1-壬烯匿1-基]_5-氧代環(huán)戊基}乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸(化合物31-4)TLC:Rf0.46(乙酸乙酯:曱醇乙酸=15 : 1 : 1);NMR (CDC13): 5 0.79-0.94 (m， 6H), 1.01-1.76 (m， 8H), 1.83-2.61 (m， 9H)， 3.22-3.45 (m， 2H), 3.57-3.72 (m, 1H)， 5,54 (dd， J=15.00, 7.68Hz, 1H), 5.60-5.76 (m， 1H)， 8.11 (s, 1H)。實施例31 (5): 2-[(2-{(111，211)-2-[(1￡，48)-4-羥基-7-曱基-1,7-辛二烯-1-基]-5-氧代環(huán)戊基}乙基)磺?；鵠-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物31-5)TLC:Rf0.44(乙酸乙酉旨曱醇乙酸=15 : 1 : 1);雨R (CDC13): 5 1.55-1.72 (m， 3H), 1.74 (s, 3H), 1,88-2.50 (m, 11H), 3.52-3.89 (m, 3H), 4.72 (d， J=5.49Hz, 2H)， 5.52 (dd, J=14.82, 8.04Hz, 1H)， 5.59-5.74 (m, 1H)， 8.58 (s， 1H)。實施例32:2-[(2-{(lR,2R)-2-[(lE)-4-羥基-4-曱基-l,7-辛二烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基)乙 基)硫基]-l,3-蓬唑-4-羧酸(化合物32)按照與實施例9—實施例10—實施例11—實施例15—實施例16~>實施 例17所述相同的步驟，使用5-({3-曱基-3-[(三曱基曱硅烷基)氧基]-6-庚-1-基〉磺?；?-l-苯基-lH-四唑替代化合物5,得到標題化合物，具有下述物理 參數(shù)。TLC:Rf0.60(乙酸乙酯曱醇乙酸=15 : 1 : 1);NMR (CDC13): 5 1.18 (s， 3H), 1.46-1.73 (m， 3H)， 1.84-2.29 (m， 9H)， 2.30-2.5S (m, 2H)， 3.35 (t， J=7.50Hz， 2H)， 4.89-5.09 (m, 2H)， 5,51 (dd, J=15.75，6.96Hz， 1H), 5.59-5.92 (m, 2H), 8.09 (s, 1H)。實施例33: (10R，12E,13aR)-10-(l-己炔-l-基)-10-曱基-l,2，ll,13a,14,15-六 氫-8H-7,4-(次氮基)吡咯并[1 ，2-j][l,5，7，10]氧雜二硫氮雜環(huán)十五烷六烯 (oxadithiazacyclopentadecine)-8， 16( 1 OH)-二酮(化合物33)在回流條件下，向化合物24-3 (50mg)和4-(二曱氨基)吡啶(70mg)的甲苯 (11.5mL)溶液中逐滴加入2，4，6-三氯苯曱酰氯(0.036mL)。 1小時后，反應(yīng)溶 液冷卻至室溫，向其中加入1N鹽酸。有機層用飽和碳酸氬鈉水溶液和鹽水 洗滌，無水硫酸鎂干燥。反應(yīng)溶液通過Celite (商品名稱)過濾，濃縮。所得 到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(正己烷:乙酸乙酯=60 : 40—45 : 55)得到 標題化合物(18.6mg),具有下述物理參數(shù)。TLC: Rf0.36(正己烷乙酸乙酯=2:3);麗R (CDC13): 5 O,卯(t,片l4Hz, 3H)， 1.31-1.59 (m， 4H)， 1.62-1.79 (m, 1H)， 1.81-1.87 (m, 3H), 2.09-2.58 (m, 6H), 2.92 (dd，聲14.27, 11.16Hz, 1H), 3.17-3.33 (m， 1H)， 3.32-3.48 (m， 1H), 3.60-3.87 (m, 2H)， 4.04-4.18 (m， 1H)， 5,58 (ddd， ^14.91, 8.87， 1.65Hz， 1H)， 5.81 (ddd，聲14.91, 11.16， 3.29Hz, 1H), 7.97 (s, 1H)。實施例34: 2-[(2-K2R)-2-[(lE，4R)-4-羥基-4-曱基-l-癸烯-5-炔-l-基]-5-氧 代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸(化合物34)向化合物33 (18.6mg)在乙醇(0.44mL)/二曱氧乙烷(0.44mL)溶液中的溶 液中逐滴加入2N氬氧化鈉(0.067mL),混合物攪拌過夜。向反應(yīng)溶液中加入 lN鹽酸(1.0mL),混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌，無水硫 酸鎂干燥，濃縮得到標題化合物(19.4mg)，具有下述物理參數(shù)。TLC:Rf0.45(乙酸乙酯:曱醇乙酸=8:1: 1);畫R (CDC13): 5 0.90 (t， J=7.14Hz, 3H), 1.12-1.57 (m， 7H)， 1.64-1.88 (m， 1H)， 2.01-2.65 (m, 7H)， 3.00-4.93 (m, 2H), 3.23-3.44 (m, 2H), 3.44-3.60 (m， 1H),3.74-3.96 (m， 1H), 4.05-4.23 (m, 1H), 5.42 (dd, J=15.19, 8.78Hz， 1H), 5.64-6.10 (m, 1H), 8.08 (s, 1H)。實施例34(1)，實施例34(2)按照與實施例33—實施例34,所述相同的步驟，使用化合物24-2或 2-[(2-((2R)-2-[(lE)-4-羥基-4,7-二曱基-l，7-辛二烯-l-基]-5-氧代-l-吡咯烷基〉 乙基)硫基]-l,3-謹唑-4-羧酸替代化合物24-3,得到下述化合物。實施例34 (1):2-[(2-((2R)-2-[(lE,4S)-4-羥基-4,7-二曱基-l-辛烯-l-基]-5-氧代-l-吡咯烷 基}乙基)硫基]-l,3-p塞唑-4-羧酸(化合物34-1)TLC:Rf0.28(乙酸乙酯:曱醇乙酸=8:1:1);麗R (CDC13): 5 0.87 (t， J=6.59Hz, 6H), 1.06-1.31 (m, 5H), 1.33-1.55 (m， 3H), 1,65-1.88 (m， 1H), 2.13-2.59 (m, 5H)， 3.15-3.61 (m, 3H), 3.71-3.95 (m, 1H), 4.02-4.26 (m, 1H), 4.32-6.22 (m， 2H), 5.37 (dd, J=15.19， 8.97Hz, 1H)， 5.71-6.01 (m, 1H)， 8.09 (s, 1H)。實施例34 (2):2-[(2-{(211)-2-[(15,48)-4-羥基-斗,7-二曱基-1,7-辛二烯-1-基]-5-氧代-1-吡 咯烷基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧S吏(化合物34-2) TLC:Rf0.44(乙酸乙酯曱醇乙酸=5:1:1);畫R (CDC13): 5 1.20 (s， 3H), 1.52-1.68 (m, 2H)， 1.67-1.87 (m， 4H), 1.98-2.16 (m， 2H)， 2.15-2.57 (m， 5H)， 2.66-4.90 (m， 2H)， 3.18-3.43 (m， 2H)， 3.42-3.59 (m, 1H)， 3.72-3.91 (m， 1H), 4.02-4.25 (m, 1H), 4.51-4.89 (m, 2H)， 5.38 (dd, J=15.28, 9.06Hz, 1H), 5.87 (dt, J=15.28, 7.50， 7.32Hz, 1H), 8.09。生物實施例通過下面的實^S正實，可具有EP3激動作用的EP2激動劑具有神經(jīng)再 生和/或保護作用。整個搡作通過使用常用方法、基于基礎(chǔ)性生物學(xué)技術(shù)完成。另外，為了 評價本發(fā)明化合物，以下面的方式增加了對測量準確度和/或測量敏感度的改 進。下面具體給出了詳細的實^r方法。(1)測定EP2激動劑和EP3激動劑活性(1-1)測定EP2激動劑活性(測量細胞內(nèi)環(huán)AMP (cAMP)濃度(cAMP測定))細胞培養(yǎng)將大鼠EP2受體定向表達細胞(rEP2-CHO細胞)培養(yǎng)在37°C培養(yǎng)箱(5°/0 C02)中，使用Minimum Essential Medium Eagle (Sigma, M4526)，后者已經(jīng)力口 入10。/。胎牛血清(FBS， JRH)和1/100總體積的青霉素鏈霉素谷氨酰胺(GIBCO, 10378-016)。達到匯合的細胞使用胰蛋白酶剝離，然后懸浮于培養(yǎng)基(含有 10% FBS的MEM培養(yǎng)基)中，密度為2.0xl05纟田胞/ml。所制得得懸浮液接種 在24孔板中，1.0xl()5細胞/孔,培養(yǎng)48小時?；衔锾幚砼囵B(yǎng)后，4夸;咅養(yǎng)4反各孔4吏用Minimum Essential Medium Alpha Medium (a-MEM培養(yǎng)基；GIBCO, 41061-029 (500 iaL))洗滌，在37°C培養(yǎng)箱(5°/。 C02) 中通過加入補充有雙氯芬酸鈉(2 pmol/L)的a-MEM培養(yǎng)基(500 ^L)培養(yǎng)10分 鐘。然后，棄去培養(yǎng)基。向培養(yǎng)板的各孔中加入測定緩沖液(含有1%牛血清 白蛋白(BSA)的a-MEM培養(yǎng)基，補充有雙氯芬酸鈉(2 !imol/L)和異丁基曱基 黃。票呤(IBMX, 1 mmol/L))， 450 )iL/孔，再次培養(yǎng)10分鐘。通過向培養(yǎng)板的 各孔中加入50 化合物溶液(5% DMSO)完成化合物處理，所述化合物溶液 使用為終濃度10倍濃度的測定緩沖液制備，然后在37°C培養(yǎng)箱(5% C02) 中培養(yǎng)10分鐘?；衔锾幚砗?，反應(yīng)通過向各孔中加入10%三氯乙酸(500 ^L) 終止，樣品在-80。C下冷凍。cAMP濃度的測定將冷凍樣品融化后，轉(zhuǎn)移至微離心試管中離心(15,000 rpm, 4°C， 3分鐘)。 然后收集上清液(500 iaL)。向上清液中加入500 |aL萃取溶液(含有三正辛胺 的氯仿溶液(0.5 mol/L)),再次離心(15，000rpm，4。C, 3分鐘)。然后收集上層 (100 iliL)。使用上層作為樣品，通過cAMP EIA系統(tǒng)(cAMP Enzyme Immunoassay System, Amersham Biosciences)測定cAMP ;農(nóng)度。數(shù)據(jù)分析將各自化合物的活性強度通過計算其ECs。值進行比較。通過觀察在加 入PGE2 (1 iLimol/l)替代各化合物時cAMP濃度的變化量計算ECs。值，該變化 量為最大變化量，將得到該變化量一半時各化合物的濃度定義為ECs。值。(1-2)測定EP3激動劑作用(細胞內(nèi)《丐濃度實時圖像(Ca"測定))細胞培養(yǎng)將大鼠EP3受體定向表達細胞(rEP3-CHO細胞)培養(yǎng)在37。C培養(yǎng)箱(5% C02)中，使用Minimum Essential Medium Eagle (Sigma, M4526),后者已經(jīng)加 入10。/。胎牛血清(FBS， JRH)和1/100總體積的青霉素鏈霉素谷氨酰胺(GIBCO 10378-016)。達到匯合的細胞使用胰蛋白酶剝離，然后懸浮于培養(yǎng)基(含有 10%FBS的MEM培養(yǎng)基)中，密度為1.0xl()s細胞/ml。所制得的懸浮液接種 在FDSS-3000 (Hamamatsu Photonics)-相應(yīng)的96孔板中，100 iliL/孑L，培養(yǎng)48 小時。細胞內(nèi)4丐濃度測定培養(yǎng)后，從培養(yǎng)板各孔中除去培養(yǎng)液體，向其中加入Fura2負載緩沖液 (含有10% FBS的MEM培養(yǎng)基，補充有Fura2-AM (5|imol/L)、 HEPES (10 mmol/L)、丙磺舒(2.5 mmol/L)和吲咮美辛(20 pmol/L)),然后在37°C培養(yǎng)箱 (5。/。C02)中培養(yǎng)1小時。隨后，除去Fura2負載緩沖液。各孔使用洗滌緩沖 液(含有0.1% BSA的Hanks-HEPES緩沖液，補充有丙磺舒(2.5 mmol/l)和。引 哚美辛(2 |amol/L))洗滌2次(100 pLx2),加入120 iaL測定緩沖液(含有1% BSA的Hanks-HEPES緩沖液，補充有丙磺舒(2.5 mmol/l)和吲哚美辛(2 fimol/L))然后將其在37°C培養(yǎng)箱(5°/。 C02)中培養(yǎng)30分鐘。培養(yǎng)板在室溫下 和黑暗中繼續(xù)靜置15分鐘后進行，'使用FDSS-3000的細胞外鈣濃度實時成 像。將化合物溶液(5。/。DMSO)配制成其最終濃度的5倍濃度。培養(yǎng)板預(yù)培養(yǎng) 5.5分鐘后，直接向各孔中加入30 ^L化合物溶液。加入化合物后連續(xù)測定 熒光強度，持續(xù)3分鐘。數(shù)據(jù)分析將各自化合物的活性強度通過計算其ECs。值進行比較。通過觀察在加入PGE2 (100 nmol/L)替代各化合物時cAMP濃度的變化量計算ECso值，該 變化量為最大變化量，將得到該變化量一半的值時各化合物的濃度定義為 ECs。值。在上述關(guān)系中，鈣濃度的變化量通過將在加入在加入化合物或介質(zhì) 3分鐘后的"由380 nm光激發(fā)的500 nm處焚光強度"和"由340 nm光激發(fā)的 500 nm處焚光強度"的比(Ex340/Ex380)的峰值減去加入化合物或介質(zhì)之前 10-20秒鐘期間的Ex340/Ex380計算。結(jié)果式(I)所示化合物的EP2激動劑和EP3激動劑活性使用上述方法測定。 例如，化合物A的EP2激動劑和EP 3激動劑的ECso值分別為0.016 |uM和 0.099 ^M,而化合物17的EP2激動劑和EP 3激動劑的ECso值分別為0.011 岸和0.031 pM。(2)馬尾神經(jīng)修復(fù)促進作用的測定大鼠馬尾神經(jīng)壓迫步行障礙模型按照Takenobu等人.(J A^wmsc/. 104(2), 191-198, 2002)的方法制備。也就是說，將大鼠使用戊巴比 妥鈉麻醉，然后去除其背部毛，以腹臥位固定。背部區(qū)域用葡萄糖酸氯己定 (5%氯己定溶液；住友制藥)消毒后，沿腰部正中切開曝露出脊推。切除掉第 五腰推胚芽(gemmule)之后，用微型鉆在脊弓上形成的小孔向第四腰推和第 六腰推脊柱管中插入1x4x1.25 mm (高度x長度x寬度)的硅膠，為了避免感 染，向切口部分逐滴加入青霉素鉀(結(jié)晶青霉素G鉀明治；明治制藥，Ltd.)， 同時在大腿部分進行肌內(nèi)注入。將切口部分的肌肉和皮膚使用外科縫合術(shù)縫 合，向縫合部分應(yīng)用碘酒。按照上述方法制^假手術(shù)組的動物，只是不插入 硅膠而已。手術(shù)后，靜脈內(nèi)連續(xù)給藥式(I)所示化合物的化合物A和生理鹽水 (2小時x2次/天，2周)。將完全給藥后待測試的大鼠脊髓樣品通過離子交換樹 脂方法脫4丐，切出第五腰推部分的馬尾神經(jīng)以制備厚度大約為4 jam的石蠟 切片，再用蘇木精&曙紅染色后進行病理學(xué)和組織學(xué)檢查。該切片的神經(jīng)束 按下述分類條件分類以計算再生神經(jīng)纖維束的出現(xiàn)比例。病癥(condition)描述再生在Schwann管形成階段的纖維束(fascicles)吞噬和消除在Schwann細胞和巨噬細胞吞噬和消除碎片階段的纖維束變性在軸突變性階段的纖維束正常正常纖維束結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對于生理鹽水給藥組而言，化合物A給藥組表現(xiàn)出明顯更 高的再生神經(jīng)束出現(xiàn)比例?；谏鲜鼋Y(jié)果，表明本發(fā)明藥物具有神經(jīng)組織再 生作用。(3)馬尾血流和血壓的測定將1.5g/kg烏拉坦腹膜內(nèi)給藥至待麻醉的大鼠，以仰臥位置在左頸動脈 放置一導(dǎo)管(測定血壓和心率)。將大鼠翻轉(zhuǎn)至俯臥位置，腰部沿著中線切口。 在第五腰推骨進行切除推弓術(shù)，曝露出脊推(馬尾)。馬尾血流通過無接觸探 針(ST-N類型，OMEGA WAVE Inc.)經(jīng)激光-多普勒血流計(OMEGAFLD FLO隱NI和ADVANCE LASER FLOWMETER ALF21N, OMEGA WAVE Inc.) 和測定，使用LINEARCORDER (Graphtech)記錄。由左頸動脈使用血壓測定 放大器(GOULD)經(jīng)壓力轉(zhuǎn)換器測定全身血壓和心率，使用LINEARCORDER (Graphtech)記錄。確認血壓、心率和血流的每個參數(shù)穩(wěn)定后，通過置于馬尾 靜脈中的帶翼針(wingedneedle)在30分鐘內(nèi)連續(xù)輸注給藥待測化合物。觀察 一直到給藥后30分鐘，計算馬尾血流的增加比例。馬尾血流的增加率(％) = (B-A)/A x 100A:給藥待測化合物前的馬尾血流B:給藥待測化合物后的馬尾血流結(jié)果發(fā)現(xiàn)，式(I)所示化合物盡管具有輕微的降血壓效應(yīng)，但是提高了馬 尾血流。例如，作為式(I)所示化合物的化合物17使馬尾血流提高了 33%， 同時僅僅降低了 5 mmHg血壓。制劑實施例制劑實施例1將化合物17(5.0g)、羧曱基纖維素辨(20g)、硬脂酸鎂(10g)和微晶纖維素 (920g)以常規(guī)方法混合，沖壓得到IO，OOO片片劑，每片含有0.5mg活性成分。制劑實施例2將化合物17(2.0g)、甘露醇(500g)和蒸餾水(10L)以常規(guī)方法混合，溶液 以常規(guī)方法滅菌，以lmL置于小瓶中，以常規(guī)方法凍干，從而得到10,000 個小瓶，每個小瓶含有0.2mg活性充分。工業(yè)適用性可具有EP3激動作用的EP2激動劑具有神經(jīng)再生和/或保護作用，因而 可用作例如周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療劑。具有EP3激動作用的EP2激動劑 可用作既安全又有效的神經(jīng)再生和/或保護劑，其對循環(huán)系統(tǒng)具有輕微影響。
權(quán)利要求
1.神經(jīng)再生和/或保護劑，其含有可具有EP3激動作用的EP2激動劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的神經(jīng)再生和/或藥物保護劑，其含有具有EP3激動 作用的EP2激動劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的神經(jīng)再生和/或保護劑，其中具有EP3激動作用的 EP2激動劑是式(I)所述化合物、其鹽、其N-氧化物、其S-氧化物、其溶劑 化物或其前藥、或其環(huán)糊精包合物其中環(huán)A是5或6-元環(huán)基，所述環(huán)A除X和Y以外還可以含有1-3個 選自氮、氧和硫中的雜原子，且還可以具有取代基， X和Y各自獨立地是氮或碳原子， D是可以具有取代基的烴基， E是化學(xué)鍵、氧原子或任選被氧化的硫原子， G是化學(xué)鍵、可以具有取代基的烴基或可以具有取代基的雜環(huán)基， J是可以被保護的酸性基團， W是可以具有取代基的烴基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的神經(jīng)再生和/或保護劑，其中式(I)所示化合物是式 (I-l)所示化合物<formula>formula see original document page 2</formula>其中環(huán)A1是5或6-元環(huán)基，所述環(huán)A1除X和Y以外還可以含有1-3 個選自氮、氧和硫中的雜原子，且還可以具有取代基， E1是氧原子或任選被氧化的硫原子，R是氬原子或Cl-8脂肪烴基，以及其它符號具有與權(quán)利要求3所述相 同的含義。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的神經(jīng)再生和/或保護劑，其中式(I-1)所示化合物是(I-5)所示化合物:其中R'是氫或Cl-4脂肪烴基，W是可以具有取代基的烴基，Z是p-構(gòu)型，以及其它符號具有與權(quán)利要求4所述相同的含義。
6. 藥物，其中具有EP3激動作用的EP2激動劑和一種或多種選自EP2 激動劑和EP3激動劑的物質(zhì)組合。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的神經(jīng)再生和/或保護劑，其中所述神經(jīng)再生和/或保 護是指預(yù)防和/或治療周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
8. 藥物，其中可具有EP3激動作用的EP2激動劑和一種或多種選自前 列腺素類、前列腺素衍生物、非甾體抗炎藥物、維生素、肌松藥、抗抑郁藥、 一氧化氮合成酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、聚ADP-核糖聚合酶抑制劑、 興奮性氨基酸受體拮抗劑、自由基清除劑、星形膠質(zhì)細胞調(diào)節(jié)劑、磷酸二酯 酶抑制劑和免疫抑制劑中的物質(zhì)組合。
9. 用于神經(jīng)再生和/或保護的方法，所述方法包括向哺乳動物給藥有效 量的可具有EP3激動作用的EP2激動劑。
10. 可具有EP3激動作用的fiP2激動劑在制備用于神經(jīng)再生和/或保護 劑中的用途。
11. 式(I-2)所示化合物、其鹽、其N-氧化物、其S-氧化物、其溶劑化物 或其前藥、或其環(huán)糊精包合物其中環(huán)八2是5或6-元環(huán)，所述環(huán)八2可以含有l(wèi)-3個選自氮、氧和硫的 雜原子，且可以具有取代基，以及其它符號具有與權(quán)利要求4所述相同的含 義，但是不包括下述化合物2-[(2-KlR，2R)-2-[(lE，3S，5S)-3-羥基-5-曱基-l-壬烯基]-5-氧代環(huán)戊基〉乙 基)石直基]-l,3-噻唑-4-羧酸，2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE，3R)-3-羥基-4,4-二曱基-l-辛烯基]-5-氧代環(huán)戊基) 乙基)硫基]-1 ，3-p塞唑-4-羧酸，2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE)-4-羥基-4-曱基-l-壬烯基]-5-氧代環(huán)戊基〉乙基)疏 基]-l,3-噻唑-4-羧酸，2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE)-5-環(huán)己基-4-羥基-4-曱基-l-戊烯基]-5-氧代環(huán)戊 基}乙基)硫基]-l,3-p塞唑-4-羧酸和2-[(2-KlR，2R)-2-[(lE)-5-環(huán)己基-4-羥基-4-甲基-l-戊烯基]-5-氧代環(huán)戊 基}乙基)磺?；鵠-l，3-噻唑-4-羧酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其為式(I-3)所示其中..、、、、、、是a-構(gòu)型，以及其它符號具有與權(quán)利要求4和權(quán)利要求5所述 相同的含義。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1是氫或Cl-4烷基，W是可以具 有取代基的Cl-8脂肪烴基或可以具有取代基的(C3-8環(huán)烷基)-(Cl-4脂肪烴)基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，選自2-[(2《lR，2R)-2-[(lE，4S)-5-環(huán)己基-4-羥基-4-甲基-l-戊烯-l-基]-5-氧代 環(huán)戊基}乙基)硫基]-1，3-蓬唑-4-羧酸，2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE)-4-羥基-4，8-二曱基-l,7-壬二烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊 基}乙基)石危基]-l,3-噢唑-4-羧酸，2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE)-4-羥基-4，7-二甲基-l,7-辛二烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊 基}乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸，2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE，4S)-4-羥基-4-曱基-l-壬烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基》乙 基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸，2-[(2-KlR,2R)-2-[(lE)-4-羥基-4-曱基-l，7-辛二烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基〉乙 基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸，2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE,4R)-4-羥基-4,8-二曱基-l-壬烯-5-炔-l-基]-5-氧代 環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸，2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE,4S)-4-羥基-4，7-二曱基-l-辛烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基) 乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸，2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE，4S)-6-環(huán)丁基-4-羥基-4-甲基-l-己烯-l-基]-5-氧代 環(huán)戊基}乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸，2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE，4R)-4-羥基-4-曱基-l-癸烯-5-炔-l-基]-5-氧代環(huán)戊 基}乙基)硫基]-l,3-p塞唑-4-羧酸，2-[(2-((lR，2R)-2-[(lE,4S)-4-羥基-7-曱基-l，7-辛二烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基〉 乙基)硫基]-1,3-漆唑-4-羧酸和2-[(2-((lR,2R)-2-[(lE,4S)-6-環(huán)丁基-4-輕基-l-己烯-l-基]-5-氧代環(huán)戊基〉 乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸。
15. 2-[(2-((2R)-2-[(lE)-5-環(huán)己基-4-羥基-4-曱基-l-戊蹄基]-5-氧代-l-吡咯 烷基}乙基)硫基]-l，3-噻唑-4-羧酸，2-[(2-((2R)-2-[(lE)-4-羥基-4,7-二曱基-l-辛烯-l-基]-5-氧代-l-吡咯烷基〉 乙基)硫基]-1 ，3-p塞唑-4-羧酸，2-[(2-((2R)-2-[(lE)-4-羥基-4-曱基-l-癸烯-5-炔-:i-基]-5-氧代-l-吡咯烷基〉 乙基)硫基]-l,3-噻唑-4-羧酸，2-[(2-{(2R)-2-[(lE，4R)-4-羥基-^曱基-l-癸烯-5-炔-l-基]-5-氧代-l-吡咯 烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸，2-[(2-{(2R)-2-[(lE，4S)-4畫羥基-4，7-二曱基-l-辛烯-l-基]-5-氧代-l-口比咯烷 基}乙基)硫基]-l,3』塞唑-4-羧酸或2-[(2-((2R)-2-[(lE，4S)-4-羥基-4,7-二曱基-l,7-辛二烯-l-基]-5-氧代-l-吡 咯烷基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-羧酸，其鹽、其N-氧化物、其S-氧化物、其溶劑化物或其前藥、或其環(huán)糊精包 合物。
16. 神經(jīng)再生和/或保護劑或馬尾血流增強劑，其中含有式(I-2)所示化合 物或根據(jù)權(quán)利要求15的化合物、其鹽、其N-氧化物、其S-氧化物、其溶劑化 物或其前藥、或其環(huán)糊精包合物。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16的神經(jīng)再生和/或保護劑或馬尾血流增強劑，其為 推管狹窄癥和/或頸推病的預(yù)防和/或治療劑。
全文摘要
可具有EP3激動作用的EP2激動劑具有神經(jīng)再生和/或保護作用，因而可用作周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療劑，例如下位或上位運動神經(jīng)元疾病、神經(jīng)根疾病、神經(jīng)叢疾病、胸廓出口壓迫綜合征、周圍神經(jīng)病、神經(jīng)纖維瘤和神經(jīng)肌肉傳遞疾病。具有EP3激動作用的EP2激動劑是既安全又有效的神經(jīng)再生和/或保護劑，對循環(huán)系統(tǒng)幾乎沒有影響。
文檔編號A61K31/426GK101237885SQ20068002868
公開日2008年8月6日 申請日期2006年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月3日
發(fā)明者大元和之, 木下晶博, 松屋秀和 申請人:小野藥品工業(yè)株式會社