專利名稱：阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)衍生物的高濃度制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于減輕疼痛的阿片樣物質(zhì)的高濃度水性制劑。
背景技術(shù)：
各種形式的阿片劑，包括得自罌粟的鴉片、海洛因和嗎啡，具有很強(qiáng)的止痛性能，并且已廣泛用于麻醉以及疼痛的治療，尤其是非常嚴(yán)重的疼痛。除這些天然的阿片劑之外，已經(jīng)合成了許多合成的阿片樣物質(zhì)，包括氫嗎啡酮、芬太尼和芬太尼的同源物例如舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼等等。這些物質(zhì)比嗎啡有效數(shù)倍。
雖然所使用的最普通的劑型是口服給藥的嗎啡，但阿片樣物質(zhì)也可以通過靜脈注入(例如參見Scholz等，(1996)Clin.Pharmacokinet.31275～292；White(1989)Anesth.Analg.68161～171)、口服給藥(例如參見美國(guó)專利Nos.4,769,372；5,202,128；和5,378,474)、硬膜外或鞘內(nèi)給藥(例如參見Vercauteren等，(1998)Anaesthesia531022～1027；Stephens(1997)Am.Fam.Physician56463～470)、經(jīng)皮施用(例如使用經(jīng)皮藥膏(例如參見美國(guó)專利No.4,588,580))、或皮下注射(例如參見Paix等，(1995)Pain63263～269；Bruera等，(1988)Cancer62407～411；Moulin等，(1992)Can.Med.Assoc.J.146891～897)供藥。對(duì)于綜述，例如可參見Clotz等，(1991)Clin.Pharm.10581～593；和Anderson等，(1998)J. Pharm.Care Pain Symptom Control65～21。
不幸的是，口服給藥具有許多缺點(diǎn)。許多病癥極端嚴(yán)重的患者由于種種原因無法口服用藥，例如不能吞服或胃腸阻塞。此外，長(zhǎng)期口服給藥通常必須每天多次攝入多個(gè)丸劑或片劑，定量給藥的時(shí)間安排通常與很差的順應(yīng)性有關(guān)。由于這些原因或其它原因，阿片樣物質(zhì)的腸胃外給藥是優(yōu)選的替代口服給藥的給藥方式。
阿片樣物質(zhì)的腸胃外給藥也遇到許多挑戰(zhàn)。許多患者，尤其是那些患有慢性疼痛或疾病的患者，需要長(zhǎng)期使用阿片樣物質(zhì)進(jìn)行治療，例如數(shù)天、數(shù)月、數(shù)年和有時(shí)是患者終生，因此在此期間需要服用大量藥物。并且，許多患有嚴(yán)重疼痛的患者需要高劑量的阿片樣物質(zhì)以控制疼痛，需要量時(shí)常因基礎(chǔ)疾病狀態(tài)的發(fā)展或?qū)Π⑵瑯游镔|(zhì)的耐受性的發(fā)展而迅速增加。此外，為了提供方便、長(zhǎng)期或高劑量的疼痛治療，阿片樣物質(zhì)必須能持續(xù)地和長(zhǎng)期地給藥。為了給患者提供可接受的便利性和靈活性，藥物輸送裝置必須限制大小，而這限制了所述裝置的容器中所容納的藥用制劑的容量。當(dāng)使用常規(guī)阿片樣物質(zhì)制劑長(zhǎng)期施用阿片樣物質(zhì)時(shí)，受泵的藥物容器尺寸的限制需要頻繁地重新填充裝置，或?qū)⒀b置更換為新的已填充的裝置。除了不方便以外，已植入的藥物輸送裝置的重新填充和/或更換需要熟練的護(hù)理工作人員的關(guān)注，并且會(huì)使病人受到可能的感染。
除了受到所述裝置尺寸的限制外，在其中注入藥用制劑的組織的吸收容量限制了所能吸收的藥用制劑的體積量。例如，皮下組織的吸收容量通常最大是每小時(shí)10ml(例如參見Anderson等，見上)。此外，將大量液體注入某些組織會(huì)導(dǎo)致組織水腫，導(dǎo)致病人的不適。
目前可以得到的商品化阿片樣物質(zhì)制劑太稀以至于不能滿足需要長(zhǎng)期治療或大量藥用制劑以控制疼痛的患者的需要。例如，目前市場(chǎng)上可買到的有在水溶液中濃度為10mg/mL的鹽酸氫嗎啡酮(Dilaudid)，濃度為50μg/mL的檸檬酸舒芬太尼(Sufenta)；濃度為20mg/mL的硫酸嗎啡；濃度為20μg/mL的檸檬酸芬太尼(Sublimaze)和濃度為500μg/mL的鹽酸阿芬太尼(一般參見Physician′s Desk Reference，ThomsonHealthcare，Montvale，NJ，(2001)第821、826、828、830、831、1193和1619頁)。美國(guó)專利No.6,113,937描述了適于肌內(nèi)給藥的舒芬太尼制劑，所述制劑由以1∶1的比率組合的8～22個(gè)碳原子的羧酸(例如硬脂酸)和舒芬太尼，以及中鏈的甘油三酸酯制成。然而，在所述制劑中所公開的舒芬太尼的濃度僅介于0.1mg/mL～1mg/mL之間。
由于上述原因，顯然在本領(lǐng)域存在對(duì)可以方便地長(zhǎng)期或高劑量地輸送的更加濃縮的阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)衍生物制劑的需求，而這些制劑的腸胃外使用仍然在物理和化學(xué)上隨時(shí)間是穩(wěn)定且是安全的。本發(fā)明著眼于這種需求，并提供相關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。
文獻(xiàn)美國(guó)專利No.6,113,937描述了適于肌內(nèi)給藥的舒芬太尼制劑，所述制劑由以1∶1的比率組合的8～22個(gè)碳原子的羧酸(例如硬脂酸)和舒芬太尼，以及中鏈的甘油三酸酯制成。在所述制劑中所公開的舒芬太尼的濃度介于0.1mg/mL～1mg/mL之間。
Fudin等，Am J Hospice Pallitave Care 2000 17347～353描述了氫嗎啡酮制劑，在5％的葡萄糖水溶液中，氫嗎啡酮的濃度為10mg/ml～100mg/ml，以及在0.9％生理鹽水中，氫嗎啡酮的濃度為10mg/ml～100mg/ml。
Wagner等，Can Pharmakinet 1997 33426～453描敘了在激動(dòng)的垂危患者的治療中鎮(zhèn)靜劑和鎮(zhèn)痛劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。Willens等，Heart Lung 1993 22239～252描述了芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼的藥效學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)和臨床應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了適于長(zhǎng)期輸送給受試對(duì)象的阿片樣物質(zhì)制劑。本發(fā)明的制劑包含阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)的衍生物(例如嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼或芬太尼的同源物)，和包含羧酸、特別是低分子量羧酸(例如C2-7、C2-4)的水性溶劑。因此本發(fā)明提供了含有嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼或芬太尼同源物的制劑，其濃度顯著超過常規(guī)的水性制劑，例如高出常規(guī)制劑(例如目前的市售制劑)的大約2倍至大約10,000倍的量級(jí)。
本發(fā)明的高濃度制劑對(duì)于高劑量的輸送，或長(zhǎng)期輸送，例如由藥物輸送裝置的容器在例如數(shù)小時(shí)、數(shù)星期、數(shù)月或甚至數(shù)年的時(shí)期內(nèi)的輸送是特別有用的?？梢允褂酶鞣N外部或植入式裝置實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期輸送。通常本發(fā)明制劑在環(huán)境(例如房間)溫度、體溫或同時(shí)在環(huán)境溫度和體溫時(shí)是可流動(dòng)的。
本發(fā)明還提供了含本發(fā)明制劑的持續(xù)釋放劑型。該劑型可以是，例如外部的、部分植入的、或整體(完全)植入的裝置(例如植入體或泵)，所述裝置可以基于例如藥物擴(kuò)散系統(tǒng)、泵(例如，電動(dòng)機(jī)械泵、電化學(xué)泵、滲透泵、蒸氣壓力泵、電解泵、泡騰泵和壓電泵等)、電擴(kuò)散系統(tǒng)和電滲系統(tǒng)等。在一個(gè)實(shí)施方案中，持續(xù)釋放劑型是受控釋放劑型。
本發(fā)明還提供治療受試對(duì)象疼痛的方法，該方法包括由藥物輸送裝置給需要止痛或預(yù)防疼痛的受試對(duì)象輸送本發(fā)明的阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)衍生物(例如，嗎啡、氫嗎啡酮、羥考酮、芬太尼或芬太尼同源物)制劑。制劑的輸送通常持續(xù)一段預(yù)選的給藥期，所述給藥期為數(shù)小時(shí)、一至數(shù)星期、一至數(shù)月、直至一年或數(shù)年。
本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于可以通過將藥物溶解在少量水性羧酸溶劑中而獲得非常有效且濃縮的阿片樣物質(zhì)制劑。本發(fā)明的制劑在相對(duì)較小的藥物輸送裝置(例如植入式系統(tǒng))的情況下、在需要相對(duì)長(zhǎng)期輸送的情況下、或在需要高效劑量的藥物以取得所期望的治療效果的情況下具有特別的用途。因此，能夠在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)(例如數(shù)天、數(shù)星期、數(shù)月等等)輸送一致量的藥物而不需要重新填充或更換輸送裝置，從而降低了感染和組織損傷的危險(xiǎn)，增加了病人的順應(yīng)性，從而實(shí)現(xiàn)一致的、精確的劑量。
本發(fā)明制劑的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是獲得了基本上無藥物沉淀的高濃度阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)衍生物(例如芬太尼或芬太尼同源物、氫嗎啡酮等等)。
本發(fā)明制劑的另一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)是可以通過僅僅使用非常小體積的制劑(例如每天數(shù)微升或每天數(shù)納升的量級(jí))將治療量的(甚至高劑量的)藥物輸送給受試對(duì)象。在某些身體組織，例如皮下空間，低容量輸送可以更好地促進(jìn)局部組織的藥物吸收，并使局部組織的失調(diào)、損傷或浮腫最小化。
當(dāng)閱讀如下文所完整描述的詳細(xì)內(nèi)容后，本發(fā)明的這些或其它目的、優(yōu)點(diǎn)和特征對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
在描述本發(fā)明之前，應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明不限制于所描述的具體實(shí)施方案，當(dāng)然，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行變化。同樣應(yīng)當(dāng)理解的是，由于本發(fā)明的范圍僅由所附的權(quán)利要求來限定，因此這里所使用的術(shù)語的目的僅僅是用于描述具體的實(shí)施方案，而不是進(jìn)行限制。
除非另外有規(guī)定，本發(fā)明所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的含意。雖然任何類似于或等同于本發(fā)明所描述的那些方法或物質(zhì)可以用于本發(fā)明的實(shí)踐或試驗(yàn)中，但現(xiàn)在描述的是優(yōu)選的方法或物質(zhì)。本文所提到的所有出版物在此以參考的方式引用，以披露并描述與出版物所引用的方法和/或物質(zhì)有關(guān)的方法和/或物質(zhì)。
必須注意，除非上下文另有明確指示，否則這里和所附權(quán)利要求中所使用的單數(shù)形式的“一種”、“和”以及“所述”包括多個(gè)對(duì)象。因此，例如對(duì)于“一種制劑”包括多個(gè)這樣的制劑，對(duì)于“芬太尼同源物”包括一種或多種本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的芬太尼同源物和等價(jià)物，等等。
這里所討論的出版物僅是為了提供其在本發(fā)明申請(qǐng)日之前公開的內(nèi)容。由于優(yōu)先權(quán)，不應(yīng)解釋為承認(rèn)本發(fā)明在這些文獻(xiàn)之后提出。此外，所提供的出版物日期有可能與實(shí)際的出版日期不同，這可能需要獨(dú)立地進(jìn)行證實(shí)。
具體實(shí)施例方式
定義這里可以互換使用的術(shù)語“藥物”和“治療劑”一般是指阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)衍生物，特別是嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼或芬太尼同源物(例如舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼和米芬太尼)，以及含有這些化合物中的一種或多種的制劑。使用“藥物”或例如短語“芬太尼或芬太尼同源物”并不意味著限于僅使用這些所選阿片樣化合物中的一種，或僅含有這些所選阿片樣化合物中的一種的制劑。
術(shù)語“阿片樣物質(zhì)”和“阿片樣物質(zhì)衍生物”用來指與嗎啡相關(guān)的化合物，既包括天然的化合物(可待因、嗎啡)也包括合成的化合物(芬太尼、舒芬太尼)?！鞍⑵瑯游镔|(zhì)衍生物”同樣適用于具有類似嗎啡活性的激動(dòng)劑和拮抗劑。
作為“芬太尼同源物”中的術(shù)語“同源物”泛指與另一種化合物相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，例如該化合物的衍生物。例如，“芬太尼同源物”包括芬太尼的衍生物如舒芬太尼、阿芬太尼和卡芬太尼等。
除非另作說明，這里所使用的術(shù)語“羧酸”是指任何適當(dāng)?shù)聂人?，通常為一元羧酸、二元羧酸或三元羧酸，更通常是指一元羧酸或二元羧酸，一般為一元羧酸?！暗头肿恿眶人帷币馑际侵妇哂猩儆?個(gè)碳原子、少于7個(gè)碳原子、少于6個(gè)碳原子、少于5個(gè)碳原子、通常約為2～7個(gè)碳原子、約為2～6個(gè)碳原子、約為2～5個(gè)碳原子、一般約為2～4個(gè)碳原子的羧酸。
本發(fā)明化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”和“其鹽”是指酸加成鹽和堿加成鹽。
本發(fā)明中所使用的術(shù)語“載體”意思是用作藥物載體的基本上是惰性的物質(zhì)。
本發(fā)明所使用的術(shù)語“溶劑”包括可流動(dòng)的組合物，通常是液體，所述溶劑溶解藥物，例如以防止沉淀。在某些情況下，溶劑也可以用作載體。可流動(dòng)的溶劑包括那些在環(huán)境(例如房間)溫度、體溫或同時(shí)在這兩種溫度下可流動(dòng)的溶劑。
本發(fā)明所使用的術(shù)語“制劑”是指含有藥物作為成分的組合物。例如，本發(fā)明的示范性的制劑含有舒芬太尼、乙酸和水。
術(shù)語“受試對(duì)象”意味著任何受試對(duì)象，一般地是需要控制疼痛的哺乳動(dòng)物(例如，人類、靈長(zhǎng)類動(dòng)物、犬科動(dòng)物、貓科動(dòng)物、馬科動(dòng)物、牛類動(dòng)物等等)。
術(shù)語“治療有效量”意味著能夠有效促進(jìn)所需要治療效果的治療劑的量、或治療劑的輸送速率。精確的所需治療效果(例如，減輕疼痛的程度，和解除疼痛的根源等等)根據(jù)治療的情況、給藥的制劑和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的其它因素的變化而變化。通常，本發(fā)明的方法包括抑制或緩解受疼痛困擾的受試對(duì)象的疼痛，所述疼痛與各種可識(shí)別的或不可識(shí)別的病因有關(guān)。
這里所使用的術(shù)語“控制疼痛”一般描述為消退、抑制或緩解疼痛，包括急性的和慢性的疼痛，以使受試對(duì)象在主觀標(biāo)準(zhǔn)、客觀標(biāo)準(zhǔn)或這兩方面上感到更舒適。通常，通過病人陳述，并由保健專家考慮病人的年齡、文化背景、環(huán)境和已知的改變?nèi)藢?duì)疼痛的主觀反應(yīng)的其它的心理學(xué)背景因素來主觀地評(píng)估疼痛。
這里所使用的“輸送部位”意思是指將藥物輸送到的身體的區(qū)域。該輸送部位包括，但不限于，靜脈內(nèi)的、脊柱內(nèi)的(例如，硬膜外的、硬膜下的或鞘內(nèi)的)、腦內(nèi)的、經(jīng)皮的、淋巴內(nèi)的、脂肪內(nèi)的(例如脂肪組織內(nèi))、皮內(nèi)的、透過皮膚的、或皮下的輸送部位等。示范性的皮下輸送部位包括外部的皮下部位(例如，臂部、肩部、頸部、背部或腿部的皮膚下面)和體腔內(nèi)的內(nèi)部皮下部位(例如口腔內(nèi))。
在藥物輸送的上下文中所使用的“模式化的(patterned)”或“時(shí)間化的(temporal)”意味著在預(yù)選時(shí)期內(nèi)(例如，除與例如推注注射相關(guān)的時(shí)期外)以一種模式輸送藥物，通常是一種基本有規(guī)律的模式?！澳Ｊ交摹被颉皶r(shí)間化的”藥物輸送意味著包括以增加、減少、基本恒定、或脈動(dòng)的速率或速率范圍來輸送藥物(例如單位時(shí)間內(nèi)的藥物量，或單位時(shí)間內(nèi)的藥用制劑體積)，且還包括連續(xù)的或基本上連續(xù)的、或慢性的輸送。
術(shù)語“受控藥物釋放裝置”或“受控釋放劑型(dosage form)”意味著包括任何裝置，其中其所含有的藥物或其它所需物質(zhì)的釋放速率(例如適時(shí)釋放的速率)通過裝置或劑型本身進(jìn)行控制，而基本上不受所應(yīng)用的環(huán)境的控制，它們適用于本發(fā)明，例如提供用于控制藥物釋放的劑型并以適于完成對(duì)體內(nèi)部位輸送治療有效量的藥物的速率輸送。術(shù)語“裝置”和“劑型”這里通常可互換使用。
術(shù)語“持續(xù)釋放劑型”意思是指適于在預(yù)選時(shí)期內(nèi)釋放藥用制劑(例如阿片樣物質(zhì))的藥物劑型，而不是一次以丸劑給藥(例如通過注射或口服給藥)。持續(xù)釋放劑型包括能夠控制釋放或模式化釋放藥物的劑型。
“適于植入的劑型”意思是指適于引入和保留在受試對(duì)象體內(nèi)部位的任何劑型，一般是受試對(duì)象的腸胃外部位(例如，皮下部位、肌內(nèi)部位等等)。
這里所使用的“治療疼痛”中的“治療”包括同時(shí)減輕疼痛的嚴(yán)重度和/或強(qiáng)度以部分或完全減輕疼痛和/或疼痛癥狀。在完全地或部分地預(yù)防或降低疼痛的嚴(yán)重程度方面，該效果可以是預(yù)防性的。
概述本發(fā)明是基于這樣的發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用含低分子量羧酸的水性溶劑時(shí)，可以配制高濃度的阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)衍生物，例如嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼和其同源物。
使用羧酸作為溶劑來產(chǎn)生高濃度的阿片樣物質(zhì)制劑是出乎意料的結(jié)果，因?yàn)橐话銇碚f，阿片樣物質(zhì)在水性制劑中具有相對(duì)較低的溶解度。因?yàn)檫@種低溶解度的問題，以前對(duì)增強(qiáng)阿片樣物質(zhì)制劑濃度的嘗試集中在使用無水制劑上，特別是醇溶劑。本發(fā)明的制劑含有與羧酸和水配制的阿片樣物質(zhì)從而基于所用的藥物和制劑，產(chǎn)生高達(dá)大約400～600mg/ml或更高的最終濃度，或者換句話說，羧酸與藥物的摩爾比為大于0.5～1.5。
本發(fā)明提供任何所需阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)衍生物的制劑，其中特別感興趣的是氫嗎啡酮、芬太尼和芬太尼同源物的制劑。通常這些制劑的特征在于它們(1)具有比市售制劑高大約2～大約10,000倍的濃度；和(2)具有良好的穩(wěn)定性，即使在體溫下也具有良好的穩(wěn)定性。
所述阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)衍生物可以提供在適合于腸胃外輸送的任何種類的制劑中，條件是這種制劑是穩(wěn)定的(即在體溫時(shí)不會(huì)降解至不可接受的量)。所述制劑的濃度可以在大約0.1重量％至大約50重量％或75重量％之間變化。藥物可以以適合于通過藥物輸送裝置運(yùn)送并適于用于全身分布的腸胃外釋放的任何形式提供，在環(huán)境(例如房間)溫度、體溫、或同時(shí)在環(huán)境溫度和體溫條件下，藥物一般是可流動(dòng)的制劑，例如，凝膠劑、液體、懸濁液、乳劑等。
嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼或芬太尼同源物通常溶解在所述的制劑中，并且通常幾乎沒有、檢測(cè)不到的或沒有沉淀存在，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)制劑與水性環(huán)境如體液接觸時(shí)不存在顯著量(例如可能顯著影響藥用制劑療效的量)的藥物沉淀。在某些實(shí)施方案中，如果確實(shí)存在嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼或芬太尼同源物的沉淀，則它們?cè)谥苿┲械拇嬖诹康陀谥苿┲兴幬锟傊亓康拇蠹s10％、低于大約7.5％、低于大約5％、低于大約2.5％、低于大約1％或低于大約0.1％。沉淀是否形成可以用本領(lǐng)域已知的任何方法來檢測(cè)，包括但不限于，用肉眼目測(cè)檢查或在低放大倍數(shù)(例如10×或25×)下檢測(cè)。
本發(fā)明中有用的制劑可以含有惰性成分和/或其它的活性成分(例如除阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)衍生物之外的成分)。
羧酸溶劑適于根據(jù)本發(fā)明輸送的制劑中可以包括適于全身輸送的藥用級(jí)的有機(jī)或無機(jī)載體和/或稀釋劑。這樣的生理學(xué)上可接受的載體是為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。根據(jù)本發(fā)明所使用的示例性的液體載體是無菌的水溶液，所述水溶液含有水和羧酸，例如乙酸、乳酸或它們的鹽。適當(dāng)?shù)乃暂d體還可以任選含有超過一種的緩沖鹽、以及其它鹽(如氯化鈉和氯化鉀)和/或其它溶質(zhì)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述制劑含有水和羧酸，例如乙酸或乳酸，或它們的鹽和/或它們的混合物或摻合物。適于使用的羧酸包括具有2、3、4、5、6或7個(gè)碳原子，通常具有2～4個(gè)碳原子的羧酸；包括一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸，通常是一元羧酸或二元羧酸，其中所述化合物可以含有α、β和/或γ羥基、烷基或烷羥基。
用于生產(chǎn)芬太尼/芬太尼同源物制劑的特別有利的羧酸包括C1～C3羧酸和其α-羥基、β-羥基和/或γ-羥基衍生物。用于本發(fā)明的具體的示例性的酸包括，但不必須限于，以下羧酸RCH2COOH R＝H乙酸R＝OH 羥基乙酸R＝H丙酸R＝OH 乳酸RCH2CH2COOH R＝OH β-羥基丙酸 R＝H丁酸R＝OH β-羥基丁酸RCH2CH2CH2COOH R＝OH γ-羥基丁酸和其鹽、混合物以及摻合物。如果可獲得，羧酸可以是任何異構(gòu)體的形式，例如D-或L-立體異構(gòu)體。本發(fā)明中所使用的羧酸溶劑的摩爾濃度可以大致與藥物的摩爾濃度相同或更高(例如以羧酸與藥物的摩爾比為1∶1(即1)或2∶1(即2)而存在)。例如，制劑中羧酸與藥物的摩爾比可以大約為1、大于約0.5、大于約1、大約為1.5、大約為1.8、大約為2、大約為2.2、大約為2.5、大約為2.8、大約為3、大約為3.5或更高。
這種含有羧酸的制劑允許非常高的藥物濃度。這種高濃度提供了更長(zhǎng)期的藥物輸送，并且為舒芬太尼制劑提供了良好的化學(xué)穩(wěn)定性。例如，含有乳酸鹽的羧酸制劑中的嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼或芬太尼同源物可以具有至少600mg/ml的濃度，例如大約100mg/ml～600mg/ml、或例如大約300mg/ml～600mg/ml、或大約500mg/ml～600mg/ml。含乙酸鹽的羧酸制劑中的嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼或芬太尼同源物的濃度可至少為大約400mg/ml，例如100mg/ml～400mg/ml、或例如300mg/ml～400mg/ml。
制劑中的藥物可以是游離堿或藥物的任何適合的藥學(xué)上可接受的鹽。例如，藥物可以是乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽和其它羧酸鹽。通常，藥物可以是游離堿的形式或與所選擇的羧酸相容的藥物鹽，例如當(dāng)羧酸溶劑是乳酸時(shí)，藥物鹽可以是乳酸鹽。
示例性的制劑在下面作了更詳細(xì)地描述。
芬太尼或芬太尼同源物制劑本發(fā)明提供一種制劑，特別是藥用制劑，所述制劑包含芬太尼或芬太尼同源物。
本發(fā)明制劑含有濃度至少大約為0.1mg/mL、1mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、75mg/mL、100mg/mL、150mg/mL、200mg/mL、225mg/mL、250mg/mL、300mg/mL、350mg/mL、400mg/mL、450mg/mL、500mg/mL和可達(dá)大約600mg/mL或更高的芬太尼或芬太尼同源物。含有芬太尼或芬太尼同源物的本發(fā)明制劑是水性溶液，例如是溶解在含水的制劑中。
由于本發(fā)明制劑允許非常高的藥物濃度，因此允許更長(zhǎng)期的藥物輸送，并為所述制劑提供優(yōu)異的化學(xué)穩(wěn)定性(其中乙酸和乳酸的鹽是特別有利的)。例如，本發(fā)明的制劑中的藥物濃度可以高達(dá)大約600mg/ml，例如大約100mg/ml～600mg/ml、或例如大約300mg/ml～600mg/ml、或大約400mg/ml～600mg/ml。含乙酸鹽的水性制劑中的芬太尼或芬太尼同源物的濃度可高達(dá)400mg/ml，例如100mg/ml～400mg/ml、或例如300mg/ml～400mg/ml。
所述制劑中的芬太尼或芬太尼同源物的濃度基本上高于常規(guī)制劑，例如目前市售的制劑?！盎旧细哂凇币馕吨苿┲写嬖诘姆姨峄蚍姨嵬次锏臐舛仁鞘惺鄯姨峄蚍姨嵬次锏娜芙舛戎辽俅蠹s2倍、至少大約5倍、至少大約10倍、至少大約20倍、至少大約50倍、至少大約100倍、至少大約250倍、至少大約500倍、至少大約1000倍、至少大約1500倍、至少大約2000倍、至少大約2500倍、至少大約3000倍、至少大約3500倍、至少大約4000倍、至少大約5000倍、至少大約6000倍、至少大約7000倍、至少大約8000倍、至少大約9000倍、至少大約10,000倍或更高。
預(yù)計(jì)芬太尼、芬太尼同源物和芬太尼或芬太尼同源物的具體衍生物或類似物(例如嗎啡的其它衍生物，特別是4-苯胺哌啶(4-anilidopiperidine)衍生物)可以根據(jù)本發(fā)明輸送，盡管當(dāng)閱讀本文所公開的內(nèi)容后本發(fā)明范圍之內(nèi)的變化對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。示例性的芬太尼同源物包括，但不必須限于，舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼和米芬太尼。
所使用的具體的芬太尼同源物可以隨各種因素而變化，所述因素包括所想要取得的療效、病人的耐藥性和/或先前使用阿片樣物質(zhì)等等。在選擇待輸送的藥物時(shí)還可以考慮芬太尼或芬太尼同源物的相對(duì)功效。例如，芬太尼和所選擇的芬太尼同源物相對(duì)于嗎啡的藥效等級(jí)次序如下嗎啡＜阿芬太尼＜芬太尼＜舒芬太尼＜洛芬太尼＜卡芬太尼。關(guān)于舒芬太尼、芬太尼以及其它芬太尼同源物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的綜述可參見，例如Meert(1996)Pharm.World Sci.18∶1～15；和Scholzet等，(1996)Clin.Pharmacokinet.31275～292。
制備芬太尼、舒芬太尼及其它芬太尼同源物的方法在本領(lǐng)域是眾所周知的，參見，例如舒芬太尼(例如美國(guó)專利No.3,998,834；化學(xué)名稱((N-[4-(甲氧基甲基)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺-2-羥基-1，2，3，-丙三羧酸酯(1∶1)；C22H30N2O2S)、芬太尼(例如美國(guó)專利No.3,141,823；化學(xué)名稱N-苯基N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺)、阿芬太尼(例如美國(guó)專利No.4,167,574；化學(xué)名稱N-[1-[2-(4-乙基-4，5-二氫-5-氧-1H-四唑-1-基)乙基]-4-(甲氧基甲基)-4-哌啶基]N-苯基丙酰胺(C21H32N6O3))、洛芬太尼(例如美國(guó)專利No.3,998,834；化學(xué)名稱3-甲基-4-[(1-氧丙基)苯胺基]-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲酸甲酯)、卡芬太尼(化學(xué)名稱甲基-4-[(1-氧丙基)苯胺基]-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲酸酯(C24H30N2O3))、瑞芬太尼(化學(xué)名稱3-[4-甲氧羰基-4-[(1-氧丙基)苯胺基]1-哌啶]丙酸)、曲芬太尼(化學(xué)名稱N-(1-(2-(4-乙基-4，5-二氫-5-氧-1H-四唑-1-基)乙基)-4-苯基-4-哌啶基)-N-(2-氟苯基)-丙酰胺)和米芬太尼(化學(xué)名稱N-(2-吡嗪基)-N-(1-苯乙基-4-哌啶基)-2-糠酰胺)。
芬太尼和芬太尼同源物已經(jīng)進(jìn)行過詳細(xì)地討論，例如參見Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第23章，“OpioidAnalgesics and Antagonists”第521～555頁(第9版，1996)；Baly等，(1991)Med Res.Rev.11:403～436(evolution of the 4-anilidopiperidine opioids)；和Feldman等，(1991)J. Med.Chem.342202～2208(design，synthesis，andpharmacological evaluation of opioid analgesics)。關(guān)于芬太尼和芬太尼同源物的其它信息可參見例如Scholz等，(1996)Clin.Pharmacokinet.31275～292(clinical pharmacokinetics of alfentanil，fentanyl，and sufentanil)；Meert(1996)Pharmacy World Sci.18；1～15(describing pharmacotherapy ofmorphine，fentanyl，and fentanyl congeners)；Lemmens等，(1995)Anesth.Analg.801206～1211(pharmacokinetics of mirfentanil)；Minto等，(1997)Int.Anesthesiol.Clin.3549～65(review of recently developed opioidanalgesics)；James(1994)Expert Opin.Invest.Drugs 3331～340(discussion of remifentanil)；Rosow(1993)Anesthesiology 79875～876(discussion of remifentanil)；Glass(1995)Eur.J. Anaesthesiol.Suppl.1073～74(pharmacology of remifentanil)；以及Lemmens等，(1994)Clin.Pharmacol.Ther.56261～271(pharmacokinetics oftrefentanil)。
芬太尼或芬太尼同源物可以作為阿片樣物質(zhì)的堿和/或阿片樣物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽存在于制劑中，但優(yōu)選以阿片樣物質(zhì)的堿存在于制劑中。藥學(xué)上可接受的鹽包括無機(jī)的和有機(jī)的鹽。代表性的鹽包括選自氫溴酸鹽、鹽酸鹽、粘液酸鹽(mucate)、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、n-氧化物、硫酸鹽、丙二酸鹽、乙酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、三水合乙酸鹽、二(七氟丁酸鹽)、馬來酸鹽、二(甲基氨基甲酸鹽)、二(五氟丙酸鹽)、甲磺酸鹽、二(吡啶-3-羧酸鹽)、二(三氟乙酸鹽)、酒石酸氫鹽、鹽酸鹽(chlorhydrate)、富馬酸鹽和五水合硫酸鹽的成員。當(dāng)藥用制劑含舒芬太尼時(shí)，尤其可以考慮使用舒芬太尼的堿。
氫嗎啡酮制劑本發(fā)明提供一種制劑，特別是藥用制劑，其中含有氫嗎啡酮。
本發(fā)明制劑所含有的氫嗎啡酮的濃度至少大約為20mg/mL、50mg/mL、75mg/mL、100mg/mL、150mg/mL、200mg/mL、225mg/mL、250mg/mL、300mg/mL、350mg/mL、400mg/mL、450mg/mL、500mg/mL，并且可以高達(dá)大約600mg/mL或更高。本發(fā)明的含有氫嗎啡酮制劑處于水性溶液中，例如溶解在含水制劑中。
鹽酸氫嗎啡酮(DilaudidTM)是嗎啡的氫化的酮，由于它的功效和效力，它是理想的通過皮下途徑使用的阿片樣物質(zhì)。高效力的市售配制品DilaudidTM在用于注射用無菌水中具有10mg/mL的濃度(Physician′s DeskReference，第1619～1621頁(2001))。與之對(duì)照，本發(fā)明的羧酸制劑具有大約為600mg/mL的氫嗎啡酮濃度。這使得向病人注入同體積量的液體而可以作用更長(zhǎng)久的時(shí)間。已經(jīng)證實(shí)氫嗎啡酮制劑的長(zhǎng)期穩(wěn)定性可以持續(xù)28天(Fudin，J.等，(2000)Am.J. Hosp.Pall.Care 17(5)347～353)。氫嗎啡酮溶液隨時(shí)間而發(fā)生氧化。其分解速度取決于pH和氧，即在pH大于5時(shí)分解更快。然而，分解速度可以隨制劑而改變。
氫嗎啡酮在制劑中以基本上高于常規(guī)制劑的濃度而存在，例如目前市售的制劑?！盎旧细哂凇币馕吨鲋苿┲械臍鋯岱韧臐舛仁鞘惺廴芤褐袣鋯岱韧娜芙舛鹊闹辽俅蠹s2倍、至少大約5倍、至少大約10倍、至少大約20倍、至少大約35倍、至少大約50倍、至少大約100倍、至少大約250倍、至少大約500倍、至少大約1000倍、至少大約1500倍、至少大約2000倍、至少大約2500倍、至少大約3000倍、至少大約3500倍、至少大約4000倍、至少大約5000倍、至少大約6000倍、至少大約7000倍、至少大約8000倍、至少大約9000倍、至少大約10,000倍或更高。
本發(fā)明方法中的有用劑型任何類型的劑型均可以與本發(fā)明的制劑組合使用。適于與本發(fā)明的制劑使用的輸送方法和劑型可以利用任何一種藥物釋放機(jī)制。
一般而言，適于與本發(fā)明的制劑一起使用的有利劑型是適于維持足以用于預(yù)選期治療的一些藥物制劑(例如，容納在藥物容器中或者溶解、懸浮或摻入至載體、基質(zhì)或基體如聚合物、結(jié)合體中等)。通常與本發(fā)明使用的劑型適合于制劑的持續(xù)釋放。示例性的劑型包括藥物輸送裝置(例如藥物泵)、經(jīng)皮輸送裝置、可生物侵蝕的植入體、可持續(xù)釋放的注射劑(例如可注射的高粘度制劑、凝膠包括水凝膠例如膠原蛋白水凝膠)、微粒懸浮劑、微球懸浮劑、脂質(zhì)體制劑、膠束制劑、油狀懸浮劑(包括乳劑)和膠囊包封的顆粒懸浮劑。適用于與本發(fā)明一起使用的藥物輸送劑型在Encyclopedia of Controlled Drug Delivery(1999)，E.Mathiowitz(編輯)，John Wiley & Sons，Inc進(jìn)行了描述。所述劑型可以選自，例如，多種常規(guī)藥物釋放裝置中的任何裝置，所述藥物釋放裝置通常用作藥物輸送系統(tǒng)的外部元件(例如外部泵)或植入式元件。
在一些實(shí)施方案中，劑型(這里也指輸送裝置)是一種適于在延長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)輸送藥物的劑型。該輸送裝置可以適合于芬太尼或芬太尼同源物的給藥，給藥時(shí)間為數(shù)小時(shí)(例如2小時(shí)、12小時(shí)或24小時(shí)至48小時(shí)或更長(zhǎng))、至數(shù)天(例如2至5天或以上、大約100天或更多)、至數(shù)月或數(shù)年。在一些實(shí)施方案中，所述裝置適合輸送的時(shí)間范圍大約從1個(gè)月至大約12個(gè)月或更長(zhǎng)。藥物輸送裝置可以是適于將芬太尼或芬太尼同源物向個(gè)體給藥一段時(shí)期的裝置，所述時(shí)期例如大約2小時(shí)至大約72小時(shí)、大約4小時(shí)至大約36小時(shí)、大約12小時(shí)至大約24小時(shí)；大約2天至大約30天、大約5天至大約20天、大約7天至大約100天或更長(zhǎng)、大約10天至大約50天；大約1周至大約4周；大約1月至大約24個(gè)月或更長(zhǎng)、大約2個(gè)月至大約12個(gè)月、大約3個(gè)月至大約9個(gè)月；或其它時(shí)間范圍，如果需要，包括在這些范圍內(nèi)遞增的范圍。
可以根據(jù)在本領(lǐng)域已知的方法以多種方式中的任何方式從劑型中釋放藥物，特別是持續(xù)或控制釋放藥物，例如通過在載體中溶解或懸浮藥物或者將藥物摻入聚合物(所述聚合物可以提供藥物從聚合物內(nèi)部的充分受控?cái)U(kuò)散)中、將藥物摻入可生物降解的聚合物中以由滲透性驅(qū)動(dòng)裝置提供藥物輸送等。其中藥物輸送裝置含有藥物輸送導(dǎo)管，由于毛細(xì)作用、由于由藥物裝置所產(chǎn)生壓力、通過擴(kuò)散、電擴(kuò)散或電滲透穿過裝置和/或?qū)Ч?，通過藥物輸送導(dǎo)管將藥物傳遞至輸送部位。
通常，劑型適于以預(yù)選期內(nèi)治療所需要的治療量和濃度傳送藥用制劑，并且在治療過程中必須對(duì)制劑由于人體過程而產(chǎn)生的降解提供足夠的保護(hù)。例如，可以將劑型用外皮包圍，所述外皮由具有以下性能的材料制成，所述材料可以防止代謝過程的降解以及例如滲漏、破裂、破損或變形的危險(xiǎn)。這可以防止在使用期間可能受到的壓力下以非受控的方式排出劑型的含容物，例如，由于通過受試對(duì)象的運(yùn)動(dòng)而施加于藥物釋放裝置的物理力，或者例如在傳送性的藥物輸送裝置內(nèi)與容器內(nèi)部所產(chǎn)生的壓力有關(guān)的物理力。用于容納或盛放藥物的容器或其它單元還必須是可以避免與活性劑制劑發(fā)生非故意反應(yīng)的物質(zhì)，優(yōu)選是生物相容的物質(zhì)(例如，當(dāng)劑型是植入式的，它對(duì)受試對(duì)象的身體或體液基本上不反應(yīng))。
適于在本發(fā)明中使用的藥物釋放裝置可以基于多種運(yùn)行模式中的任何模式。例如，藥物釋放裝置可基于擴(kuò)散系統(tǒng)、泵系統(tǒng)或易受侵蝕的系統(tǒng)?；跈C(jī)械的或電動(dòng)機(jī)械的注入泵的藥物釋放裝置也可以適用于本發(fā)明。這些裝置的例子包括那些在以下專利中所描述的裝置，例如美國(guó)專利Nos.4,692,147；4,360,019；4,487,603；4,360,019；4,725,852等。通常，本發(fā)明的藥物輸送方法可以利用多種可重裝的、非交換的泵系統(tǒng)中的任何系統(tǒng)來完成。通常由于泵和其它傳送系統(tǒng)隨時(shí)間可以更一致地可控地釋放，因此一般優(yōu)選泵和其它傳送系統(tǒng)。由于滲透性泵結(jié)合了更一致地可控地釋放和相對(duì)較小的尺寸的優(yōu)點(diǎn)，因此滲透性泵是特別優(yōu)選的。適合用于本發(fā)明的示例性的滲透性驅(qū)動(dòng)裝置包括，但不必須限于以下專利所描述的裝置美國(guó)專利Nos.3,760,984；3,845,770；3,916,899；3,923,426；3,987,790；3,995,631；3,916,899；4,016,880；4,036,228；4,111,202；4,111,203；4,2440；4,203,442；4,210,139；4,327,725；4,627,850；4,865,845；5,057,318；5,059,423；5,112,614；5,137,727；5,234,692；5,234,693；5,728,396；5,985,305等。
在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物釋放裝置是滲透性驅(qū)動(dòng)裝置形式的受控藥物釋放裝置。優(yōu)選的滲透性驅(qū)動(dòng)的藥物釋放系統(tǒng)是那些能以大約0.01mg/hr至大約1000mg/hr的速率范圍來釋放試劑的系統(tǒng)，并且所述試劑輸送的體積速率范圍例如是從大約0.001ml/天至約100ml/天(即從大約0.0004ml/hr至約4ml/hr)、從約0.04ml/天至約10ml/天、從約0.2ml/天至約5ml/天、從約0.5ml/天至約1ml/天。一般而言，在本發(fā)明中，選擇藥物釋放系統(tǒng)以提供如下速度范圍的藥物輸送從約0.001ml/天(1ml/天)到至少約為500ml/天或約為1ml/天(即從約0.04ml/hr到約21ml/hr到約42ml/hr)、從約2ml/天到約250ml/天到500ml/天、從約4ml/天到約100ml/天、從約5ml/天至約50ml/天至250ml/天。
在一個(gè)實(shí)施方案中，持續(xù)釋放的劑型是貯存型的注射劑，參見，例如美國(guó)專利Nos.6,183,781；6,174,547；6,156,331；6,143,314；6,130,200；6,120,789；6,051,558；5,989,463；5,968,542；5,912,015；5,747,058；5,702,716；5,654,008；和5,650,173中所述。
在一個(gè)尤其有利的實(shí)施方案中，體積/時(shí)間輸送速率是基本恒定的(例如輸送的速率一般為在所列舉的時(shí)期內(nèi)所列舉體積的約5％至10％)。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物釋放裝置是滲透性驅(qū)動(dòng)裝置形式的持續(xù)藥物釋放裝置。優(yōu)選滲透性驅(qū)動(dòng)的藥物釋放系統(tǒng)是可以提供約0.1mg/hr至約1000mg/hr藥物釋放速率范圍的系統(tǒng)，并且輸送的體積速率從約0.25ml/天至約100ml/天(即從約0.0004ml/hr至約4ml/hr)、從約0.04ml/天至約10ml/天、和可從約0.2ml/天至約5ml/天或從約0.5ml/天至約1ml/天。在一個(gè)實(shí)施方案中，體積/時(shí)間輸送速率是基本恒定的(例如輸送的速率一般為在所列舉的時(shí)期內(nèi)所列舉體積的約5％至10％)。
本發(fā)明的特征在于通過輸送本發(fā)明的制劑來控制疼痛的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥用制劑基本上是以持續(xù)的方式輸送的。雖然本發(fā)明制劑可以輸送到多種輸送部位中的任何輸送部位，但發(fā)現(xiàn)所述制劑尤其可以用于將氫嗎啡酮、芬太尼或芬太尼同源物輸送至皮膚或皮膚下的部位，其中皮下或皮內(nèi)部位是特別有利的。
根據(jù)本發(fā)明的方法對(duì)疼痛敏感性的控制一般而言，使用本發(fā)明制劑給藥可以用于促進(jìn)對(duì)與任何類型的病癥、病情或疾病有關(guān)的疼痛的控制。疼痛的原因可以是可識(shí)別的或不可識(shí)別的。其中可識(shí)別的疼痛源可以是，例如惡性的、非惡性的、感染性的、非感染性的或自身免疫源。特別有利的是與需要長(zhǎng)期治療的病癥、疾病或病情有關(guān)的疼痛的控制，例如對(duì)慢性和/或頑固性疾病或病情的控制，對(duì)此治療包括在數(shù)天(例如，大約3天至10天)、至數(shù)周(例如大約3或4周至6周)、至數(shù)月或數(shù)年、直至包括受試對(duì)象的剩余生命期間內(nèi)的治療。對(duì)目前沒有患有疾病或病情但易受影響的受試對(duì)象，也可以從使用本發(fā)明裝置和方法來預(yù)防性疼痛控制中受益，例如，在外傷的外科手術(shù)之前使用。根據(jù)本發(fā)明治療的疼痛包括與無疼痛間隔期交替發(fā)作的長(zhǎng)期疼痛、或嚴(yán)重度改變的基本上不間斷的疼痛。
通常，疼痛可以是體因性的、神經(jīng)原性的或心因性的。體因性的疼痛可以是肌肉的或骨骼的(即骨關(guān)節(jié)炎、腰骶的背痛、外傷后的、肌筋膜疼)、內(nèi)臟的(即慢性胰腺炎、潰瘍、腸易激綜合征)、缺血性的(即閉塞性動(dòng)脈硬化)或與(例如惡性的或非惡性的)癌癥發(fā)展有關(guān)的疼痛。神經(jīng)原性的疼痛起因于外傷后和手術(shù)后的神經(jīng)痛，與神經(jīng)病變有關(guān)(即糖尿病、毒性等)，以及與神經(jīng)滯阻、面神經(jīng)痛、會(huì)陰神經(jīng)痛、截肢后(postamputation)、丘腦的、灼痛和反射交感神經(jīng)性營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)。
依據(jù)本發(fā)明控制病情、疾病、病癥和疼痛源的具體例子包括，但不必須限于，癌癥的疼痛(例如轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性癌)、慢性的炎性疾病的疼痛、神經(jīng)性的疼痛、手術(shù)后的疼痛、醫(yī)原性的疼痛(例如伴隨侵入性過程或高劑量放射治療后的疼痛，如包括形成疤組織導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)自由失能性喪失以及實(shí)質(zhì)上的慢性疼痛)、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合癥、受損傷的背疼(慢性背痛)、軟組織疼痛、關(guān)節(jié)和骨骼疼痛、中樞性疼痛、創(chuàng)傷(例如失能性損傷，例如截癱、四肢癱瘓等)，以及非失能性損傷(例如對(duì)背、頸、脊柱、關(guān)節(jié)、腿、臂、手、腳等等)、關(guān)節(jié)炎疼痛(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、病原不明的關(guān)節(jié)炎癥狀等)、遺傳性疾病(例如鐮狀細(xì)胞性貧血)、感染性疾病和所得并發(fā)癥(例如，萊姆病、艾滋病(AIDS)等)、慢性頭疼(例如偏頭疼)、灼痛、感覺過敏、交感神經(jīng)性營(yíng)養(yǎng)不良、幻肢綜合征和神經(jīng)切除術(shù)等。疼痛可以與身體的任何部位有關(guān)，例如肌肉骨骼系統(tǒng)、內(nèi)臟器官、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)等。
癌癥疼痛是能根據(jù)本發(fā)明方法來緩解的廣泛類型疼痛中的一個(gè)例子。癌癥疼痛的根本原因之一是由瘤病變導(dǎo)致的嚴(yán)重的組織局部伸展。例如，隨著癌細(xì)胞以不受限制的方式增殖，在癌細(xì)胞增殖的局部區(qū)域內(nèi)的組織受到移動(dòng)組織所需的機(jī)械壓力的作用并相應(yīng)增加腫瘤塊所占的體積。當(dāng)腫瘤被限制在小的、封閉的隔間中時(shí)，例如骨髓，所產(chǎn)生的壓力會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的疼痛。疼痛的另一個(gè)原因是由于用于治療病人的癌癥的攻擊型療法，例如放射性治療、化療等。這些癌癥療法涉及局部的或廣泛分布的組織損傷，從而導(dǎo)致疼痛。
根據(jù)本發(fā)明可以緩解與任何類型的惡性或非惡性癌癥相關(guān)的疼痛。與疼痛(由于癌癥自身自然產(chǎn)生的疼痛或治療癌癥所產(chǎn)生的疼痛)有關(guān)的癌癥的具體例子包括，但不必須限于，肺癌、膀胱癌、黑素瘤、骨癌、多發(fā)性骨髓瘤、腦癌、非何杰金氏病淋巴瘤、乳癌、口腔癌、子宮頸癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胰癌、發(fā)育不良性痣、內(nèi)分泌癌、前列腺癌、頭頸癌、肉瘤、何杰金氏病、皮膚癌、腎癌、胃癌、白血病、睪丸癌、肝癌、子宮癌和再生障礙性貧血。根據(jù)本發(fā)明也可以治療某些類型的神經(jīng)性的疼痛。
同樣可以用本發(fā)明方法控制的慢性背痛，是可以通過本申請(qǐng)的發(fā)明方法緩解的另一種廣泛的疼痛類型。慢性背疼一般起因于以下六種原因中的一種或多種(i)由于滑脫、關(guān)節(jié)炎、加楔或脊柱側(cè)凸所導(dǎo)致的椎間盤關(guān)節(jié)上的壓力；(ii)由于膨脹的椎間盤或腫瘤對(duì)神經(jīng)根的機(jī)械擠壓所導(dǎo)致的神經(jīng)根?。?iii)腱炎或腱扭傷；(iv)肌肉痙攣或肌肉扭傷；(v)局部缺血，一種循環(huán)血流中的局部不足；和(vi)神經(jīng)病變，即代謝性病因?qū)W或源自脊髓腫瘤(cord tumors)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)組織損害。
本發(fā)明方法可以用于控制那些未用過阿片樣物質(zhì)的患者或那些已用過阿片樣物質(zhì)的患者的疼痛。示例性的未用過阿片樣物質(zhì)的患者是那些沒有接受過用于控制疼痛的長(zhǎng)期阿片樣物質(zhì)治療的患者。示例性的已用過阿片樣物質(zhì)的患者是那些接受過短期或長(zhǎng)期阿片樣物質(zhì)治療并已產(chǎn)生了耐藥性、依賴性或其它不希望有的副作用的患者。例如，當(dāng)以上述劑量范圍和/或低體積速率給藥時(shí)，用口服、靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)嗎啡、經(jīng)皮的芬太尼膏藥、或其它輸送阿片樣物質(zhì)的常規(guī)方法和裝置輸送芬太尼或芬太尼同源物時(shí)，對(duì)具有頑固性不良副作用的患者可以取得良好的鎮(zhèn)痛作用并可以維持有利的副作用特征。
實(shí)施例給出下列實(shí)施例以為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供怎樣制備和使用本發(fā)明的完全的公開和描述，但并不用于限制發(fā)明人所認(rèn)為的范圍，也不表示下面的試驗(yàn)是所進(jìn)行的全部的或唯一的實(shí)驗(yàn)。對(duì)于所使用的數(shù)據(jù)(例如，數(shù)量、溫度等等)已經(jīng)努力確保其準(zhǔn)確性，但是一些實(shí)驗(yàn)誤差和偏差應(yīng)該是允許的。除非另外說明，份是指重量份，分子量是指重均分子量，溫度是指攝氏溫度，壓力是大氣壓或接近大氣壓。
實(shí)施例1乳酸溶劑中的舒芬太尼制劑通過將大約30g舒芬太尼加入到14ml的88％的L-乳酸中，隨后加入15ml水，攪拌混合物直至所有溶質(zhì)溶解，從而制得濃度為600mg/ml的舒芬太尼制劑。向所得溶液中加入水以得到50ml的總體積。最終制劑中L-乳酸與藥物的摩爾比大約為2，且最終的pH值為4.1。
實(shí)施例2乙酸溶劑中的舒芬太尼制劑通過將大約1.03g的舒芬太尼游離堿加入到乙酸∶水為50∶50的0.7ml混合物中，隨后加入0.5ml水，從而制得500mg/ml的舒芬太尼制劑。攪拌混合物直至溶解。向所得溶液中加入水以得到2ml的體積。乙酸與藥物的摩爾比大約為2.3，且最終的pH為4.5。
實(shí)施例3乙酸溶劑中的氫嗎啡酮制劑通過將大約15g氫嗎啡酮堿加入到9ml的冰醋酸中，隨后加入0.5ml水，從而制得大約600mg/ml的氫嗎啡酮制劑。攪拌混合物直至溶解。向所得溶液中加入水以得到25ml的體積。乙酸與藥物的摩爾比大約為3，且最終的pH為4.5。
實(shí)施例4氫嗎啡酮乳酸制劑的制備通過將大約15g氫嗎啡酮堿加入到6.75ml的85％的L-乳酸中，隨后加入1.5ml水，制得大約600mg/ml的氫嗎啡酮制劑。攪拌混合物直至溶解。向所得溶液中加入水以得到25ml的體積。L-乳酸與藥物的摩爾比大約為1.5，且最終的pH為4.6。
雖然參考其具體實(shí)施方案已經(jīng)描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在不脫離本發(fā)明的真正精神和范圍內(nèi)，可以進(jìn)行各種變化和等價(jià)替代。另外，可對(duì)具體的情況、物質(zhì)、物質(zhì)組成、過程、處理的一個(gè)步驟或多個(gè)步驟進(jìn)行各種變化以適應(yīng)本發(fā)明的目的、精神和范圍。所有這些變化均包括在所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種藥用制劑，該藥用制劑含有低分子量的羧酸或其鹽；和選自芬太尼或芬太尼同源物的藥物；其中所述藥物以至少大約5mg/mL的濃度存在于制劑中。
2.如權(quán)利要求1所述的藥用制劑，其中所述羧酸是乙酸、乳酸或它們的鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的藥用制劑，其中所述藥物是舒芬太尼。
4.如權(quán)利要求3所述的藥用制劑，其中所述羧酸是乙酸、乳酸或它們的鹽。
5.如權(quán)利要求1所述的藥用制劑，其中所述藥物是芬太尼。
6.如權(quán)利要求1所述的藥用制劑，其中所述藥物以至少大約50mg/mL的濃度存在于制劑中。
7.如權(quán)利要求1所述的藥用制劑，其中所述藥物以至少大約100mg/mL的濃度存在于制劑中。
8.如權(quán)利要求1所述的藥用制劑，其中所述藥物以至少大約200mg/mL的濃度存在于制劑中。
9.如權(quán)利要求1所述的藥用制劑，其中所述藥物以至少大約500mg/mL的濃度存在于制劑中。
10.一種藥用制劑，該藥用制劑含有低分子量的羧酸或其鹽；和選自芬太尼或芬太尼同源物的藥物；其中在所述制劑中羧酸或羧酸鹽與藥物的摩爾比為大于約0.5。
11.如權(quán)利要求10所述的藥用制劑，其中所述羧酸是乙酸、乳酸或它們的鹽。
12.如權(quán)利要求10所述的藥用制劑，其中所述藥物是舒芬太尼。
13.如權(quán)利要求12所述的藥用制劑，其中所述羧酸是乙酸、乳酸或它們的鹽。
14.如權(quán)利要求10所述的藥用制劑，其中所述藥物是芬太尼。
15.如權(quán)利要求10所述的藥用制劑，其中在所述制劑中羧酸或羧酸鹽與藥物的摩爾比為大于約1。
16.如權(quán)利要求10所述的藥用制劑，其中在所述制劑中羧酸或羧酸鹽與藥物的摩爾比為大于約2。
17.如權(quán)利要求10所述的藥用制劑，其中在所述制劑中羧酸或羧酸鹽與藥物的摩爾比為大于約2.5。
18.一種藥用制劑，該藥用制劑含有低分子量的羧酸或其鹽；和阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)的衍生物；其中在所述制劑中阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)的衍生物以至少大約為20mg/mL的濃度存在，且水性載體包含羧酸或其鹽。
19.如權(quán)利要求18所述的藥用制劑，其中所述羧酸是乙酸、乳酸或它們的鹽。
20.如權(quán)利要求18所述的藥用制劑，其中所述阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)的衍生物選自嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼或舒芬太尼。
21.如權(quán)利要求18所述的藥用制劑，其中所述阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)的衍生物是氫嗎啡酮。
22.如權(quán)利要求21所述的藥用制劑，其中所述羧酸是乙酸、乳酸或它們的鹽。
23.如權(quán)利要求18所述的藥用制劑，其中所述藥物以至少大約100mg/mL的濃度存在于所述制劑中。
24.如權(quán)利要求18所述的藥用制劑，其中所述藥物以至少大約500mg/mL的濃度存在于所述制劑中。
25.一種適于對(duì)受試對(duì)象持續(xù)輸送藥物的劑型，該劑型含有如權(quán)利要求1所述的藥用制劑。
26.一種適于對(duì)受試對(duì)象持續(xù)輸送藥物的劑型，該劑型含有如權(quán)利要求1所述的藥用制劑。
27.一種適于對(duì)受試對(duì)象持續(xù)輸送藥物的劑型，該劑型含有如權(quán)利要求10所述的藥用制劑。
28.一種適于對(duì)受試對(duì)象持續(xù)輸送藥物的劑型，該劑型含有如權(quán)利要求18所述的藥用制劑。
29.如權(quán)利要求1所述的藥用制劑在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。
30.如權(quán)利要求10所述的藥用制劑在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。
31.如權(quán)利要求18所述的藥用制劑在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了適于對(duì)患者長(zhǎng)期輸送的阿片樣物質(zhì)制劑。本發(fā)明的制劑包含阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)的衍生物(例如嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼和芬太尼同源物)，以及包含含有低分子量羧酸(例如C
文檔編號(hào)A61K31/445GK1735413SQ200380108555
公開日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2003年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月25日
發(fā)明者陳大華, 威爾瑪·塔姆拉茲, 李明蓉 申請(qǐng)人:杜雷科特公司