沙棘黃酮在制備增強阿片類藥物藥效的組合物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及沙棘黃酮在制備增強阿片類藥物藥效的組合物中的應(yīng)用，屬于藥物新 用途領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 疼痛是一種復(fù)雜的生理心理活動，包括傷害性刺激作用于機體所引起的痛感覺， 以及機體對傷害性刺激的痛反應(yīng)。痛覺可作為機體受到傷害的一種警告，引起機體一系列 防御性保護反應(yīng)，但是某些急性的或長期的劇烈疼痛，對機體是一種難以忍受的折磨。疼痛 是臨床上最常見的癥狀之一，也是醫(yī)務(wù)工作者迫切需要解決的重要問題。
[0003] 疼痛就病程而言，可分為急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛為新近產(chǎn)生并持續(xù)時間 較短的疼痛，通常與損傷或疾病有關(guān)。慢性疼痛則為持續(xù)較長時間的疼痛，可能是急性疼 痛治療效果不好，或損傷愈合后仍然持續(xù)存在的疼痛，病人常伴有焦慮、抑郁等精神心理改 變。無論是急性疼痛還是慢性疼痛，臨床上對疼痛控制的需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有得到滿足。
[0004] 阿片類鎮(zhèn)痛藥主要包括嗎啡、芬太尼、可待因、氫嗎啡酮、羥考酮、美沙酮、哌替啶 和曲馬多等。阿片類物質(zhì)有著強大的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，廣泛用于疼痛的治療，例如術(shù)后急性疼痛， 神經(jīng)病理性疼痛與癌癥疼痛等。阿片類藥物發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用有著共同的作用機制，即主要通 過作用于神經(jīng)系統(tǒng)中的特異性的阿片受體，降低痛覺傳遞神經(jīng)元的興奮性而發(fā)揮強大的鎮(zhèn) 痛作用。
[0005] 阿片類藥物一直是治療中、重度急性疼痛的首選藥物，急性鎮(zhèn)痛過程中阿片類藥 物的使用多伴隨著多種不良反應(yīng)，如惡心嘔吐、鎮(zhèn)靜嗜睡、呼吸抑制、便秘、急性中毒、成癮、 依賴等，其中呼吸抑制是阿片類藥物使用的最危險的并發(fā)癥，而便秘則是幾乎所有使用阿 片類止痛藥的患者都可能遇到的最難以處理的一種不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)嚴(yán)重限制了阿 片類藥物作為優(yōu)良鎮(zhèn)痛藥物的廣泛使用。這些不良反應(yīng)多是阿片鎮(zhèn)痛藥劑量相關(guān)的，臨床 上需要在理想鎮(zhèn)痛所需要的藥效劑量與該劑量帶來的難以處理的不良反應(yīng)之間進行平衡， 往往需要犧牲鎮(zhèn)痛藥效來減輕不良反應(yīng)。臨床也有改變給藥途徑或劑型，如舌下含片、透皮 貼劑等來解決上述問題，但是效應(yīng)并不令人滿意。如果能有一種藥物，能夠增強阿片類藥物 的急性鎮(zhèn)痛效應(yīng)，延長阿片類藥物的鎮(zhèn)痛時間，能夠降低阿片類藥物控制急性鎮(zhèn)痛時需要 的"累積劑量"，那么該藥物將會非常有助于阿片類藥物在急性疼痛治療中的應(yīng)用。
[0006] 阿片類藥物同樣是治療中、重度慢性疼痛、尤其是慢性癌性疼痛的首選藥物，這種 類型疼痛治療中，除了上述的若干不良反應(yīng)之外，還有一個影響阿片類藥物臨床應(yīng)用的重 要問題是"阿片耐受"。阿片耐受是指已經(jīng)按時服用阿片類藥物達到一定劑量（每日總量至 少為口服嗎啡50mg、輕考酮30mg、氫嗎啡酮8mg、輕嗎啡酮25mg、芬太尼貼劑25yg/h或其 他等效藥物）至少1周以上時，阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)減低，表現(xiàn)為持續(xù)給予阿片類藥物后 鎮(zhèn)痛作用逐漸減弱甚至消失，需增加阿片類藥物劑量才能重建同等鎮(zhèn)痛效應(yīng)，即藥物的量 效曲線右移所呈現(xiàn)的臨床現(xiàn)象。增加阿片藥物劑量重建藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，意味著病人需要 承受更高劑量阿片類鎮(zhèn)痛藥帶來的更難以控制的不良反應(yīng)。同樣，臨床上沒有能夠消除阿 片耐受，甚至僅僅是減輕或延緩阿片耐受發(fā)生的治療手段，這是臨床上急需解決的一個問 題，嚴(yán)重限制了阿片類藥物強大的鎮(zhèn)痛作用的應(yīng)用。
[0007] 沙棘黃酮（Seabuckthornflavone，SF)，來源于中藥沙棘。沙棘是我國蒙醫(yī)、藏醫(yī) 傳統(tǒng)習(xí)用藥材。1977年首次被衛(wèi)生部正式收載于《中國藥典》，之后又被頒布為藥食兩用品 種，具有活血散瘀、止咳祛痰、消食化滯的功效。沙棘在我國藥用歷史悠久，早在唐代《月王 藥診》、《四部醫(yī)典》和清代《晶珠本草》中均記載了沙棘的醫(yī)藥用途。沙棘黃酮是沙棘總黃 酮的簡稱，是沙棘中含有多種黃酮成分的一組化合物，主要包括異鼠李素、槲皮素、山奈酚 及其苷類、蘆丁等成分?，F(xiàn)代藥理研究證實沙棘黃酮在循環(huán)、免疫、神經(jīng)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)中發(fā) 揮作用。
[0008] 沙棘黃酮是沙棘黃酮的主要活性成分，而沙棘黃酮在臨床上已有上千年的廣泛應(yīng) 用，這表明沙棘黃酮的臨床應(yīng)用有著良好的安全性。沙棘黃酮主要藥理作用為止咳祛痰，消 食化滯，活血散瘀。用于咳嗽痰多、消化不良、食積腹痛、跌撲瘀腫、瘀血經(jīng)閉。沙棘黃酮對 心肌缺血、高血脂癥、冠狀動脈硬化癥療效較好。現(xiàn)代研究證明，沙棘具有增強免疫功能，改 善心腦血管系統(tǒng)、抗腫瘤、清除自由基、保護消化系統(tǒng)、促進造血細(xì)胞的造血功能、抗輻射、 抗炎癥、抗過敏等作用。最近有研究表明，沙棘黃酮能夠明顯減少小鼠扭體次數(shù)，能顯著抑 制二甲苯致小鼠耳腫脹的炎癥反應(yīng)，而且其抑制作用隨劑量增加越明顯。即沙棘果具有抗 炎鎮(zhèn)痛作用。
[0009] 大量的研究和權(quán)威文獻顯示，給予嗎啡、芬太尼、氫考酮等多種阿片類藥物，在其 與阿片受體結(jié)合發(fā)揮強大鎮(zhèn)痛作用的同時，阿片類藥物還可以導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是 脊髓水平的小膠質(zhì)細(xì)胞顯著活化。阿片類藥物導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的機制雖然尚未完全闡明， 但是學(xué)術(shù)界已經(jīng)證明了至少存在兩種不同的機制：一種是阿片類藥物可以通過多種依賴于 神經(jīng)元的機制激活小膠質(zhì)細(xì)胞，如阿片類藥物可以激活神經(jīng)元中的一氧化氮合成酶，通過 合成釋放一氧化氮導(dǎo)致臨近的小膠質(zhì)細(xì)胞激活；另外一種是阿片類藥物可以直接通過作用 于小膠質(zhì)細(xì)胞上的阿片受體或者TLR受體，直接激活小膠質(zhì)細(xì)胞?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞釋放 大量的炎癥因子，如IL-IP，TNF-a，IL-6等多活性物質(zhì)，分別作用其對應(yīng)的受體或者信號 通路，一方面刺激活化更多的膠質(zhì)細(xì)胞，形成正反饋，另外一個方面，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的這 些活性物質(zhì)，可以激動痛覺通路相關(guān)神經(jīng)元導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增強，導(dǎo)致痛覺敏化，極大的 抵消了阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用進而影響其鎮(zhèn)痛效應(yīng)的持續(xù)發(fā)揮，或者促進了耐受現(xiàn)象的發(fā) 生。在這個過程中，MAPK信號通路，包括ERK，P38，c-JNK，ERK5可能發(fā)揮重要的作用。研究 表明，阿片類藥物誘導(dǎo)的MPK活化，在脊髓中表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞類型的選擇性。慢性阿片 類藥物處理導(dǎo)致的P38顯著活化主要表現(xiàn)在脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞，進而導(dǎo)致多種促炎因子的合 成和釋放，削弱阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而阿片類誘導(dǎo)的P-ERK活化表現(xiàn)出相對弱的細(xì)胞 類型選擇性，在神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞均能觀察到P-ERK的活化。事實上，有動 物在體研究表明在脊髓水平，阻斷阿片誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化及多種炎癥因子的合成 和釋放，阻斷過度活化的P-P38可以延緩甚至取消慢性阿片耐受的發(fā)生。但是，這些干預(yù)研 究的結(jié)果多是應(yīng)用不具有臨床開發(fā)潛力的實驗室工具實現(xiàn)的，僅僅只能提示這些環(huán)節(jié)對阿 片耐受是關(guān)鍵性的環(huán)節(jié)，就干預(yù)手段而言，并不具備開發(fā)或者廣泛應(yīng)用的潛力。
[0010] 與慢性阿片耐受中小膠質(zhì)細(xì)胞受阿片藥物誘導(dǎo)活化類似，也有文獻報道急性阿片 類藥物鎮(zhèn)痛過程中，也存在阿片誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化現(xiàn)象，并且有報道表明鞘內(nèi)給予 米諾環(huán)素（一種小膠質(zhì)細(xì)胞活化的抑制劑）能夠增強阿片類藥物的急性鎮(zhèn)痛效應(yīng)。
[0011] 因此，現(xiàn)有技術(shù)中，阿片類藥物存在劑量高不良反應(yīng)強烈、劑量低鎮(zhèn)痛效果差的明 顯缺陷，此外，阿片類藥物廣泛存在耐受現(xiàn)象。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 發(fā)明目的：為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了沙棘黃酮在制備增強阿片類藥 物藥效的組合物中的應(yīng)用。
[0013] 技術(shù)方案：為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了沙棘黃酮在制備增強阿片類藥物藥效 的組合物中的應(yīng)用。
[0014] 作為優(yōu)選，所述增強阿片類藥物藥效，為增強阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。
[0015] 作為另一種優(yōu)選，所述增強阿片類藥物藥效，為減輕阿片類藥物的耐受現(xiàn)象。
[0016] 作為另一種優(yōu)選，所述組合物中，沙棘黃酮和阿片類藥物的重量比為（2-10) :1。
[0017] 作為另一種優(yōu)選，所述阿片類藥物為嗎啡、芬太尼、可待因、氫嗎啡酮、羥考酮、美 沙酮、哌替啶或者曲馬多。
[0018] 作為另一種優(yōu)選，所述組合物是以沙棘黃酮和阿片類藥物為活性成分，加上藥學(xué) 上可接受的輔料制成。
[0019] 作為另一種優(yōu)選，所述組合物為注射劑、皮下埋植劑、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊或 口服液。
[0020] 作為另一種優(yōu)選，所述組合物是以沙棘黃酮和阿片類藥物為活性成分，加上藥學(xué) 上可接受的緩釋材料或者控釋材料，制成的緩釋制劑或控釋制劑。
[0021] 作為另一種優(yōu)選，所述組合物的制備方法如下：取沙棘黃酮和阿片類藥物，以注射 用水用溶劑，按照常規(guī)方法制成注射劑。
[0022] 作為另一種優(yōu)選，所述組合物的制備方法如下：取沙棘黃酮和阿片類藥物，以微晶 纖維素、淀粉、純水、羧甲淀粉鈉和滑石粉為輔料，按照常規(guī)方法制成片劑。
[0023] 作為優(yōu)選，所述增強阿片類藥物藥效，是所述沙棘黃酮通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化， 發(fā)揮鎮(zhèn)痛增強效應(yīng)，并且減輕阿片耐受現(xiàn)象。
[0024] 本發(fā)明所述組合物，制備不同劑型時加入所需的各種常規(guī)輔料，例如稀釋劑、黏合 劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、矯味劑、包合材料、吸附材料等以常規(guī)的制劑方法制備成常用 的制劑，例如可以是注射劑、皮下埋植劑、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊或□服液等。
[0025] 本發(fā)明所述組合物，也可以以常用的緩釋或者控釋材料，如聚乙烯、聚丙烯、羥乙 纖維素、硬脂酸、乙基纖維素、纖維醋法酯等，制成緩釋制劑或者控釋制劑，如脂質(zhì)體、膠束、 包合物、微囊等。
[0026] 阿片類藥物急性或者慢性處理可以誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化，這在阿片類藥物急性鎮(zhèn) 痛效應(yīng)及慢性耐受過程中發(fā)揮關(guān)鍵的作用，沙棘黃酮通過阻斷上述環(huán)節(jié)而發(fā)揮阿片鎮(zhèn)痛增 強的效應(yīng)，并且減輕阿片耐受現(xiàn)象。
[0027] 動物實驗結(jié)果顯示，沙棘黃酮具有在不影響正常動物痛閾的劑量下，能夠顯著延 長阿片類藥物的鎮(zhèn)痛時間，增強其鎮(zhèn)痛作用，并能夠延緩阿片類藥物導(dǎo)致的阿片耐受現(xiàn)象 的發(fā)生
[0028] 有益效果：相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明應(yīng)用中，沙棘黃酮與阿片類藥物共同使用，兩 者協(xié)同作用，能夠顯著延長阿片類藥物的鎮(zhèn)痛時間，增強其鎮(zhèn)痛作用，并能夠延緩阿片類藥 物導(dǎo)致的阿片耐受現(xiàn)象的發(fā)生。
【附圖說明】
[0029] 圖1 :本發(fā)明應(yīng)用中，沙棘黃酮增強嗎啡鎮(zhèn)痛效應(yīng)的MPE值和時間關(guān)系圖；
[0030] 圖2 :本發(fā)明應(yīng)用中，沙棘黃酮減輕