專利名稱：包含組織蛋白酶s抑制劑和阿片類物質(zhì)的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用于治療個各種起源或病因?qū)W的疼痛的組合。
內(nèi)源性阿片系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種主要的抑制系統(tǒng)并在疼痛的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。阿片類受體(μ-κ和δ)的活化在實驗?zāi)Ｐ秃团R床中產(chǎn)生了痛覺缺失和抗-痛覺過敏作用。阿片類物質(zhì)的應(yīng)用受到許多已知副作用和缺點如由于鎮(zhèn)靜而導(dǎo)致的注意力和專心度降低、服用該藥物后的便秘和呼吸抑制以及有藥物濫用和藥物成癮風(fēng)險的影響。
組織蛋白酶S是溶酶體半胱氨酸組織蛋白酶家族例如組織蛋白酶B、K、L和S中的一員，在許多病癥中都涉及該酶，所說的病癥包括炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、腫瘤(尤其是腫瘤侵入和腫瘤轉(zhuǎn)移)、冠心病、動脈粥樣硬化(包括動脈粥樣硬化斑塊破裂和去穩(wěn)定作用)、自身免疫性疾病、呼吸疾病、感染性疾病和免疫學(xué)介導(dǎo)的疾病(包括移植排斥)。如WO 03/020287中所公開的那樣，對于開發(fā)用于治療或緩解慢性疼痛的新療法而言，組織蛋白酶S是一個適宜的目標，因此，可以用組織蛋白酶S活性的調(diào)節(jié)劑，特別是抑制劑來治療或緩解慢性疼痛。此外，WO03/020287確定了許多適用于治療慢性疼痛的組織蛋白酶S抑制劑。組織蛋白酶S抑制劑逆轉(zhuǎn)了例如大鼠神經(jīng)性疼痛的機械痛覺過敏模型。
已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，包含組織蛋白酶S抑制劑和阿片類物質(zhì)的組合的作用高于兩種單一藥物的加和作用。
因此，本發(fā)明涉及一種用于同時、獨立或相繼應(yīng)用的組合，如聯(lián)合制劑或藥物組合物，其包含組織蛋白酶S抑制劑和阿片類物質(zhì)，并且任選地具有至少一種可藥用的載體，其中所說的活性成分在各種情況可以以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
術(shù)語“各種起源或病因?qū)W的疼痛”非限制性地包括炎性疼痛、痛覺過敏和特別是慢性疼痛，并且特別是指由于創(chuàng)傷而產(chǎn)生的疼痛，例如與燒傷、扭傷、骨折等等有關(guān)的疼痛、手術(shù)介入術(shù)后的疼痛，例如手術(shù)麻醉后的疼痛、化療誘導(dǎo)的疼痛、以及不同起源的炎性疼痛，例如骨和關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)、肌盤膜痛(肌肉損傷、纖維肌痛)、下背疼痛、慢性炎性疼痛、慢性神經(jīng)性疼痛，例如糖尿病性神經(jīng)病、幻肢痛和手術(shù)(一般手術(shù)、婦科手術(shù))期間的疼痛以及與例如心絞痛、月經(jīng)或癌癥有關(guān)的疼痛。
這里所用的術(shù)語“阿片類物質(zhì)”指的是具有嗎啡樣作用的天然和合成的所有藥物。適用于本發(fā)明的阿片類物質(zhì)尤其是選自阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)丙甲嗎喃醇、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二氫可待因、二氫嗎啡、依他佐辛、乙基嗎啡、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、左芬啡烷、左啡諾、洛芬太尼、甲基嗎啡、嗎啡、necomorphine、去甲美沙酮、去甲嗎啡、鴉片、氧可酮、氧嗎啡酮、福爾可定、普羅法朵和舒芬太尼。
例如，阿芬太尼可以以例如市售的形式，例如以商標RapifenTM市售的形式進行給藥；烯丙羅定可以以例如市售的形式，例如以商標AlperidineTM市售的形式進行給藥；阿尼利定可以以例如市售的形式，例如以商標LeritineTM市售的形式進行給藥；芐嗎啡可以以例如市售的形式，例如以商標PeronineTM市售的形式進行給藥；貝齊米特可以以例如市售的形式，例如以商標BurgodinTM市售的形式進行給藥；丁丙諾啡可以以例如市售的形式，例如以商標BuprenexTM市售的形式進行給藥；布托啡諾可以以例如市售的形式，例如以商標TorateTM市售的形式進行給藥；右嗎拉胺可以以例如市售的形式，例如以商標PalfiumTM市售的形式進行給藥；地佐辛可以以例如市售的形式，例如以商標DalganTM市售的形式進行給藥；二氫可待因可以以例如市售的形式，例如以商標NovicodinTM市售的形式進行給藥；二氫嗎啡可以以例如市售的形式，例如以商標ParamorphanTM市售的形式進行給藥；依他佐辛可以以例如市售的形式，例如以商標SedapainTM市售的形式進行給藥；乙基嗎啡可以以例如市售的形式，例如以商標DioninTM市售的形式進行給藥；芬太尼可以以例如市售的形式，例如以商標FentanestTM或LeptanalTM市售的形式進行給藥；氫可酮可以以例如市售的形式，例如以商標BekadidTM或CalmodidTM市售的形式進行給藥；氫嗎啡酮可以以例如市售的形式，例如以商標NovolaudonTM市售的形式進行給藥；羥哌替啶可以以例如市售的形式，例如以商標BemidoneTM市售的形式進行給藥；左啡諾可以以例如市售的形式，例如以商標DromoranTM市售的形式進行給藥；去甲美沙酮可以以例如市售的形式，例如以商標TicardaTM市售的形式進行給藥；氧可酮可以以例如市售的形式，例如以商標DihydroneTM市售的形式進行給藥；氧嗎啡酮可以以例如市售的形式，例如以商標NumorphanTM市售的形式進行給藥。
這里所用的術(shù)語“組織蛋白酶S抑制劑”指的是抑制組織蛋白酶S的酶活性的調(diào)節(jié)劑，并且非限制性地包括WO 03/020287中所公開的該類調(diào)節(jié)劑，特別是組織蛋白酶抑制劑，包括組織蛋白酶S特異性抑制劑，即公開的專利申請WO 99/24460中所述的二肽腈類；US專利4,518,528中所述的α-氨基氟酮類；如US專利5,374,623中所述的帶有不含氟的離去基團的肽類；如US專利5,486,623中所述的帶有雜環(huán)離去基團的化合物；{5-(2-嗎啉代乙氧基)苯并呋喃-2-甲酸N-(S)-3-甲基-1-{(S)-3-氧代-1-[2-(3-吡啶-2-基苯基)-乙酰基]氮雜環(huán)庚烷-4-基氨基甲?；鶀-丁酰胺}、NPI-8343、NPI-8344、NPI-2349、NPI-2019、NPI-3485和NPI-3469；和如在US專利6,030,946中所述的包含烷基磺?；幕衔铩Ｔ诒景l(fā)明的廣義上，這里所用的術(shù)語“組織蛋白酶S抑制劑”包括在WO 00/49007；WO 00/49008；WO 00/48992、WO 01/30772、WO 97/40066；WO 96/40737；WO 01/19816；WO 01/09110、WO 02/20485、WO 95/2322、WO 96/30353、WO 01/19808、WO 01/19796、WO 00/55144、WO 00/55124、WO 00/55125、WO 00/55126、WO 02/51983、WO 01/89451、WO 00/69855、WO 02/40462、WO 01/49288、WO 02/069901、WO 02/070517、WO 01/09169、WO 00/759881、WO02/20002、WO 02/20011、WO 02/20012、WO 02/20013、WO 02/14314、WO 02/14315、WO 02/14317和WO 00/51998中所公開的這些物質(zhì)以及可以用WO 03/020287中所公開的試驗和技術(shù)發(fā)現(xiàn)的抑制組織蛋白酶S的酶活性的調(diào)節(jié)劑。
一類特別有用的組織蛋白酶S抑制劑是6-芳基-7-H-吡咯并-(2，3-d)-嘧啶-2-腈類組織蛋白酶抑制劑(其更一般地被稱為N-雜芳基-腈組織蛋白酶抑制劑)，特別是在WO 03/020721(Novartis AG)的權(quán)利要求中所公開或概括性覆蓋的物質(zhì)。這一類中一種特別有用的化合物是式I的化合物(7-(2，2-二甲基-丙基)-6-噻吩-2-基甲基-7.H.-吡咯并[2，3-.d.]嘧啶-2-腈)。
式I的化合物還在專利申請WO03/020721中進行了公開并且可以如其中所述那樣來進行合成。
該類中另一種特別有用的化合物是式II的化合物以及其可藥用的鹽。
式II的化合物可以用專利申請WO 03/020721中所公開的方法來進行制備。
此外，另一種特別有用的化合物是式III的化合物，3-[(4-嗎啉基羰基)-苯丙氨?；被鵠-1-氟-5-苯基-2-戊酮(在J.Clin.Invest 1993年3月，91(3)1052-6和US專利4,518,528中進行了公開)。
用代碼、屬名或商品名所確定的活性成分的結(jié)構(gòu)可以得自標準綱要“默克索引(The Merck Index)”的現(xiàn)行版本或得自數(shù)據(jù)庫，例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)。其相應(yīng)內(nèi)容在這里被引入作為參考。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠根據(jù)這些參考資料確定所說的活性成分，并能對其進行制造并用標準的體外和體內(nèi)試驗?zāi)Ｐ蛯ζ渌帉W(xué)適應(yīng)征和性質(zhì)進行試驗。
這里所用的術(shù)語“聯(lián)合制劑”尤其定義的是一種“成套的試劑盒(kit ofparts)”，在該意義上，上面所定義的第一種和第二種活性成分可以被獨立給藥，或者可以通過使用具有不同數(shù)量所說成分的不同的固定組合被給藥，即可以被同時給藥或者在不同的時間點被給藥。例如，所說的成套的試劑盒的各部分可以被同時給藥或者按時間順序交錯給藥，即在不同時間點并以相同或不同的時間間隔將該成套的試劑盒的任何部分進行給藥。所選擇的時間間隔十分優(yōu)選地是使得這些部分的聯(lián)合應(yīng)用對被治療疾病的作用高于僅使用這些活性成分中的任何一種所獲得的作用的該類間隔?？梢愿淖冊谠撀?lián)合制劑中被給藥的活性成分1與活性成分2的總量比例以符合被治療患者亞群的需要或由于患者的年齡、性別、體重等等的不同而具有不同需要的各患者的需要。優(yōu)選具有至少一種有益作用，例如第一種和第二種活性成分作用的相互增強，特別是協(xié)同作用，例如高于加和作用、另外的有利作用、降低的副作用、以第一種和第二種活性成分中一種或兩種的非有效劑量獲得聯(lián)合治療作用，并且尤其是第一種和第二種活性成分具有強協(xié)同作用。
應(yīng)當(dāng)清楚的是，在所討論的方法中，在涉及活性成分時還包括可藥用的鹽。如果這些活性成分具有例如至少一個堿性中心，則其可以形成酸加成鹽。如果需要的話，也可以相應(yīng)地形成還另外存在堿性中心的酸加成鹽。具有酸性基團(例如COOH)的活性成分還可以與堿形成鹽。所述活性成分或其可藥用的鹽還可以以水合物的形式使用或包含用于結(jié)晶的其它溶劑。


圖1的簡要說明圖1證明了如實施例1所測得的組織蛋白酶S抑制劑和嗎啡間的協(xié)同作用。所用的縮寫具有下面的含義Veh指的是載體，Mor指的是嗎啡，抑制劑指式II的組織蛋白酶S抑制劑。所示的值為縮足閾值[g]。
其中各情況中活性成分以游離形式或可藥用鹽形式存在的包含組織蛋白酶S抑制劑和阿片類物質(zhì)的組合在下文中被稱為本發(fā)明的組合。
已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，與僅使用本發(fā)明的組合所用的藥學(xué)活性成分之一的單一療法相比，本發(fā)明的組合產(chǎn)生了有益的，尤其是協(xié)同的治療作用或其它令人吃驚的有益作用，例如降低了副作用。
特別是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包含亞有效劑量的組織蛋白酶S抑制劑和阿片制劑的組合獲得了與單獨使用任何一種化合物的有效劑量的效果相同的效果。
另一個益處是可以使用本發(fā)明組合中的活性成分的更低劑量，例如，其劑量不僅常常更小，而且還以更低的頻率應(yīng)用，或者可以使用更低的劑量來減少副作用的發(fā)生率。這與被治療患者的希望和要求是一致的。
例如，可以用已知的臨床前研究，例如實施例中所述的方法來證明用于治療疼痛的本發(fā)明組合的藥理學(xué)活性。
例如，還可以在臨床研究中證明本發(fā)明組合的藥理學(xué)活性。該類臨床研究優(yōu)選地是用患有慢性疼痛的患者，例如皰疹后神經(jīng)痛(post herpaticneuralgia)、糖尿病性神經(jīng)病和癌癥患者進行的隨機雙盲臨床研究。該類研究特別是證明了本發(fā)明組合中的活性成分的協(xié)同作用?？梢杂眠@些研究的結(jié)果直接確定對疼痛的有益作用，或者可以通過對該研究方案進行本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的改變來對其進行確定。該研究特別是適于將使用這些活性成分的單一療法和使用本發(fā)明的組合的作用進行比較。
本發(fā)明的一個目的是提供一種包含對抗疼痛有效量的本發(fā)明的組合和至少一種可藥用載體的藥物組合物。在這種組合物中，第一種和第二種活性成分可以以一種聯(lián)合單位劑型或以兩種獨立單位劑型的形式被一起給藥、一個接一個的給藥或者獨立給藥。該單位劑型還可以是一種固定組合。
本發(fā)明的藥物組合物可以用本身已知的方式來進行制備，并且特別是那些適于腸道給藥如口服或直腸給藥和胃腸外給藥于包括人在內(nèi)的哺乳動物(溫血動物)的藥物組合物，其包含治療有效量的單獨或與一種或多種可藥用載體聯(lián)合的至少一種藥理學(xué)活性成分，所說的載體尤其是適用于腸道或胃腸外應(yīng)用的載體。本發(fā)明劑型的優(yōu)選給藥途徑是口服、靜脈內(nèi)或鼻給藥。
該新型藥物組合物包含例如約10％至約100％，優(yōu)選約20％至約60％的活性成分。用于腸道或胃腸外給藥的聯(lián)合療法的藥物制劑有例如單位劑型形式的制劑，如糖衣片、片劑、膠囊或栓劑，并且還可以是安瓿劑。如果沒有特別說明，則其是用本身已知的方式進行制備的，例如通過常規(guī)混合、制粒、包糖衣、溶解或冷凍干燥過程來進行制備。應(yīng)當(dāng)意識到，包含于各劑型的各劑量中的活性成分的單位含量本身并不一定需要組成有效量，這是因為可以通過使用多個劑量單位來達到所必需的有效量。
在制備用于口服劑型的組合物時，可以使用任何常規(guī)藥用介質(zhì)，例如水、二醇類、油類或醇類；或者在口服固體制劑如例如散劑、膠囊和片劑的情況中，可以使用諸如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑之類的載體。因為易于給藥，所以片劑和膠囊代表了最有利的口服劑量單位形式，在這些情況中顯然要使用固體藥用載體。
本發(fā)明特別是涉及一種適于活性化合物協(xié)同作用對抗疼痛的藥物組合物，其包含協(xié)同有效量的本發(fā)明的組合和至少一種可藥用的載體。
此外，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合用于制備治療疼痛，尤其是慢性疼痛的藥物的應(yīng)用。
此外，本發(fā)明還提供了一種治療或緩解溫血動物的疼痛，尤其是慢性疼痛的方法，其包括以對抗疼痛聯(lián)合治療有效量給所說的動物施用本發(fā)明的組合，并且在本發(fā)明的組合中所說的化合物還可以以其可藥用鹽的形式存在。
此外，本發(fā)明還提供了一種包含作為活性成分的本發(fā)明的組合和說明將其在疼痛的治療中同時、獨立或相繼應(yīng)用的說明的商品化包裝。
具體地講，本發(fā)明的組合的各活性成分的治療有效量可以同時或以任何次序相繼給藥，并且這些成分可以被獨立給藥或者以固定組合的形式給藥。例如，本發(fā)明對疾病的治療方法可包括同時或以任何次序相繼地以聯(lián)合治療有效量，特別是以協(xié)同有效量，例如以相當(dāng)于這里所述的量的日劑量(i)施用游離或可藥用鹽形式的第一種活性成分和(ii)施用游離或可藥用鹽形式的第二種活性成分。本發(fā)明組合的各活性成分可以在治療過程中的不同時間點獨立地給藥或者以分割或單一的組合形式共同給藥。此外，術(shù)語給藥還包括使用可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成所說活性成分的活性成分的前體藥物。因此，本發(fā)明應(yīng)被理解為包括所有該類同時或交替治療方案，并且術(shù)語“給藥(施用)”也具有相應(yīng)解釋。
本發(fā)明組合中所用的各活性成分的有效量可根據(jù)所用的特定化合物或藥物組合物、給藥方式、被治療病癥的嚴重程度而變化。因此，本發(fā)明組合的劑量方案是根據(jù)許多因素來進行選擇的，所說的因素包括給藥途徑以及患者的腎和肝功能。普通的主治醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可容易地確定并開出預(yù)防、緩解或阻止所說病癥進程所需的單一活性成分的有效量。獲得位于產(chǎn)生功效而沒有毒性范圍內(nèi)的活性成分濃度的最佳精度需要一種以靶部位對活性成分利用度的動力學(xué)為基礎(chǔ)的方案。其需要考慮活性成分的分布、平衡和消除。根據(jù)所選擇的阿片類物質(zhì)，阿片類物質(zhì)的劑量一般為75ng至750mg。
如果沒有特別提及的話，當(dāng)本發(fā)明的組合所用的組合伴侶以用于疼痛適應(yīng)癥的市售單一藥物的形式被使用時，其劑量和給藥方式可以根據(jù)各市售藥物包裝傳單上所提供的信息來進行以得到這里所述的有益作用。
用下面的實施例來對本發(fā)明進行非限制性說明。
實施例1慢性神經(jīng)性疼痛模型在如Seltzer等人(1990)所述的通過部分結(jié)扎坐骨神經(jīng)誘發(fā)的神經(jīng)性痛覺過敏模型中對痛覺過敏進行了檢查。簡單地說，將Wistar大鼠(120-140g)麻醉，通過一個小切口在大腿中央水平暴露左側(cè)坐骨神經(jīng)并將該神經(jīng)厚度的1/3至1/2用7.0縫合絲線緊緊結(jié)扎。用單一肌肉縫合線和多個皮膚小夾將傷口閉合，并向其上灑上金霉素抗生素粉末。使動物恢復(fù)并在手術(shù)后12-15天使用。
通過用痛覺測量儀(Ugo-Basile，米蘭)測量對足背側(cè)表面持續(xù)增加壓力刺激時的縮足閾值對機械痛覺過敏進行評價，截止值為250g。在施用藥物或載體前(給藥前)和施用后6小時內(nèi)對同側(cè)(結(jié)扎)和對側(cè)(未結(jié)扎)足都進行了縮足閾值測定。將數(shù)據(jù)用縮足閾值(g)表示并根據(jù)下面的公式計算痛覺過敏的逆轉(zhuǎn)百分比 用D50值，即產(chǎn)生痛覺過敏50％逆轉(zhuǎn)所需的單一化合物或本發(fā)明的組合的劑量來表示效力。
在藥物治療前(給藥前)，然后在同時進行嗎啡皮下給藥和式II的組織蛋白酶抑制劑的口服給藥后0.5、1、3和6小時對縮足閾值進行測量。各時間點表示得自每組6只動物的數(shù)據(jù)。載體是0.5％甲基纖維素1ml(口服)/0.9％鹽水(皮下)。對原始數(shù)據(jù)(縮足閾值)進行統(tǒng)計學(xué)分析。
通過進行方差分析，然后進行Dunnett′s檢驗來對統(tǒng)計學(xué)顯著性進行檢驗，*P＜0.05。
表1式II的組織蛋白酶抑制劑(“抑制劑”)與嗎啡共同給藥對慢性神經(jīng)疼痛的Seltzer模型中所建立的機械痛覺過敏的影響給藥前痛覺過敏的逆轉(zhuǎn)％
這些值是均值±s.e.m。與嗎啡相比，嗎啡+抑制劑的*p＜0.05，與抑制劑(10mg/kg)相比，嗎啡+抑制劑的p＜0.05。嗎啡(1mg/kg)和抑制劑(10mg/kg)在任何時間點都沒有達到有統(tǒng)計學(xué)意義的作用。與對照載體組相比，抑制劑(30mg/kg)在1小時點產(chǎn)生了顯著作用。
該數(shù)據(jù)表明，在該神經(jīng)性疼痛的Seltzer模型中，與嗎啡的亞有效劑量(1mg/kg，皮下)共同給藥的式II的組織蛋白酶抑制劑的亞有效劑量(10mg/kg，口服)逆轉(zhuǎn)所確定的機械痛覺過敏的程度與式II的組織蛋白酶抑制劑的有效劑量(30mg/kg)相同(表1)。
該數(shù)據(jù)表明，在可能表現(xiàn)出不同作用機理的兩種藥物間發(fā)生了相互作用并表明組織蛋白酶S抑制劑可加強系統(tǒng)給藥的嗎啡的抗痛覺過敏作用。
實施例2.
鹽酸納洛酮阻滯了式II的化合物所誘導(dǎo)的神經(jīng)病大鼠體內(nèi)的抗痛覺過敏作用。所用納洛酮的劑量(0.1mg/kg)對神經(jīng)病大鼠感受傷害的閾值沒有任何作用。
這些數(shù)據(jù)表明組織蛋白酶S抑制劑的作用是由該阿片類物質(zhì)系統(tǒng)介導(dǎo)的。
權(quán)利要求
1.一種用于同時、獨立或相繼應(yīng)用的包含組織蛋白酶S抑制劑和阿片類物質(zhì)以及任選的至少一種可藥用載體的組合，其中這些活性成分在各種情況中是以游離形式或可藥用鹽的形式存在的。
2.如權(quán)利要求1所述的組合，其是一種聯(lián)合制劑或藥物組合物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合，其包含選自阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)丙甲嗎喃醇、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二氫可待因、二氫嗎啡、依他佐辛、乙基嗎啡、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、左芬啡烷、左啡諾、洛芬太尼、甲基嗎啡、嗎啡、necomorphine、去甲美沙酮、去甲嗎啡、鴉片、氧可酮、氧嗎啡酮、福爾可定、普羅法朵和舒芬太尼的阿片類物質(zhì)。
4.如權(quán)利要求1至3中任意一項所述的組合，其包含WO 03/020721的權(quán)利要求所公開或概括性覆蓋的6-芳基-7H-吡咯并-(2，3-d)-嘧啶-2-腈。
5.如權(quán)利要求1至3中任意一項所述的組合，其包含式II的化合物或其可藥用的鹽
6.用于在疼痛的治療中同時、獨立或相繼應(yīng)用的如權(quán)利要求1至5中任意一項所述的組合。
7.如權(quán)利要求6所述的組合，其中所說的組織蛋白酶S抑制劑和阿片類物質(zhì)產(chǎn)生了一種協(xié)同的治療作用。
8.治療或緩解溫血動物的疼痛的方法，其包括以對抗疼痛聯(lián)合治療有效量給所說的動物施用如權(quán)利要求1至5中任意一項所述的組合，并且其中所說的化合物還可以以其可藥用鹽的形式存在。
9.一種包含對抗疼痛聯(lián)合治療有效量的如權(quán)利要求1至5中任意一項所述的組合和至少一種可藥用載體的藥物組合物。
10.如權(quán)利要求1至5中任意一項所述的組合用于制備治療疼痛的藥物的應(yīng)用。
11.如權(quán)利要求6或10所述的應(yīng)用或如權(quán)利要求8所述的方法，其中所說的疼痛是慢性疼痛。
12.一種包含如權(quán)利要求1至5中任意一項所述的組合和說明將其在治療疼痛，尤其是慢性疼痛中同時、獨立或相繼應(yīng)用的說明的商品化包裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及適于治療各種起源或病因?qū)W的疼痛的用于同時、獨立或相繼應(yīng)用的包含組織蛋白酶S抑制劑和阿片類物質(zhì)的組合、治療或緩解溫血動物的疼痛的方法、上述組合用于制備治療疼痛的藥物的應(yīng)用和包含該類組合的藥物組合物以及商品化包裝。
文檔編號A61K31/4468GK1780628SQ200480011530
公開日2006年5月31日 申請日期2004年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月28日
發(fā)明者P·甘朱, M·馬爾坎喬, 宋傳正 申請人:諾瓦提斯公司