專利名稱：阿片樣物質(zhì)調(diào)節(jié)劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的方法，如以下流程

圖1所概述。
步驟1制備式(XII)的化合物，其中X是-OH以及Y選自Br或Cl
或者 步驟1制備式(XII)的化合物，其中X是-OC(O)-C1-4烷基以及Y選自Br、Cl或I
或者 步驟1制備式(XII)的化合物，其中X是-CN以及Y選自Br、Cl或I
步驟2制備式(XIX)的化合物
步驟3制備式(XX)的化合物
步驟4制備式(I)的化合物
流程圖1 步驟1其中X是OH以及Y選自Br或Cl 相應(yīng)地，在存在有機(jī)或無機(jī)堿例如吡啶、TEA、DIPEA、K3PO4、K2CO3等等的情況下；任選地在有機(jī)溶劑例如DCM、氯仿、THF等等中；將適宜取代的式(X)化合物，其中XP是OH以及其中YP是Br或Cl，優(yōu)選YP是Br，已知化合物或通過已知方法制備的化合物；與三氟甲磺?；?triflating)試劑例如三氟甲磺酸酐、N-苯基三氟甲磺酰亞胺等等反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XI)化合物。
在存在與合適的配體例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相結(jié)合的鈀催化劑例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情況下；或者在存在鈀:配體配合物例如Pd(PPh3)4等等的情況下；在有機(jī)溶劑例如DMF、THF、二烷等等，優(yōu)選DMF中；在大約50℃至大約160℃范圍內(nèi)的溫度，優(yōu)選大約60℃至大約120℃范圍內(nèi)的溫度下；將式(XI)的化合物與一氧化碳或一氧化碳源例如與HCOONa組合的Ac2O(參見，例如，S.Cacchi，G Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp4269-4272)及適宜取代的胺，式NRJRK的化合物(式(XIV)化合物)或當(dāng)RJ及RK每個(gè)是氫時(shí)，與合適的氨源例如HMDS、氨氣等等反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XII)化合物。
可選地，在存在無機(jī)堿例如K2CO3、Na2CO3等等的情況下，在有機(jī)溶劑例如DMF、二烷、THF等等中；在大約50℃至大約160℃范圍內(nèi)的溫度，優(yōu)選大約60℃至大約80℃范圍內(nèi)的溫度下；將式(XI)的化合物與一氧化碳或一氧化碳源例如與HCOONa組合的Ac2O(參見，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIII)化合物。
在存在偶聯(lián)劑例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情況下；優(yōu)選在存在有機(jī)堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情況下，或者在存在足夠作為所述堿的量的式(XIV)化合物或氨源，優(yōu)選大于大約2當(dāng)量的情況下；在有機(jī)溶劑例如THF、二烷、DMF等等中；將式(XIII)的化合物與適宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，或者當(dāng)RJ及RK每個(gè)是氫時(shí)，與合適的氨源例如HMDS、氨氣等等，優(yōu)選HMDS反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XII)化合物。
可選地，在存在無機(jī)堿例如K2CO3、Na2CO3等等的情況下，在有機(jī)溶劑例如DMF、二烷、THF等等中；在大約50℃至大約160℃范圍內(nèi)的溫度，優(yōu)選大約60℃至大約80℃范圍內(nèi)的溫度下；將式(XI)的化合物與一氧化碳或一氧化碳源例如與HCOONa組合的Ac2O(參見，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIII)化合物。
在有機(jī)溶劑例如DCM、氯仿等等中，優(yōu)選在大于大約室溫的溫度下，更優(yōu)選在大約35℃至大約60℃范圍內(nèi)的溫度下；將式(XIII)化合物與適宜的氯源例如亞硫酰氯、PCl3、PCl5、草酰氯、在DMF中的草酰氯等等反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XV)化合物。
優(yōu)選在存在有機(jī)堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情況下，或者在存在足夠作為所述堿的量的式(XIV)化合物或氨源，優(yōu)選大于大約2當(dāng)量的情況下；在有機(jī)溶劑例如THF、二烷、DMF等等中；將式(XV)的化合物與適宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，或者當(dāng)RJ及RK每個(gè)是氫時(shí)，與合適的氨源例如氯化銨、NH4OH、HMDS、氨氣等等，優(yōu)選氯化銨反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XII)化合物。
可選地，在存在有機(jī)堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情況下；優(yōu)選在小于大約室溫的溫度下，更優(yōu)選在從大約0℃的范圍內(nèi)的溫度下；在有機(jī)溶劑例如DMF、DCM、氯仿、THF等等中；將式(XIII)化合物與氯甲酸C1-4烷基酯，優(yōu)選氯甲酸甲酯反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XVI)化合物，其中A1是相應(yīng)的C1-4烷基，優(yōu)選甲基。
在存在與合適的配體例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相結(jié)合的鈀催化劑例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情況下；或者在存在鈀:配體配合物例如Pd(PPh3)4等等的情況下；在大約50℃至大約160℃范圍內(nèi)的溫度，優(yōu)選大約60℃至大約80℃范圍內(nèi)的溫度下；將式(XVI)的化合物與適宜取代的式(XIV)化合物，或者當(dāng)RJ及RK每個(gè)是氫時(shí)，與合適的氨源例如NH4OH、HMDS、氨氣等等，優(yōu)選NH4OH反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XII)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到式(XI)的化合物可根據(jù)已知方法反應(yīng)，從而得到相應(yīng)的式(X)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基或CN。
步驟1其中X是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP是Br、Cl或I 可選地，在大于室溫的溫度下，優(yōu)選在大約回流溫度下；將適宜取代的式(X)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP選自Br、Cl或I，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，與適宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，或者當(dāng)RJ及RK每個(gè)是氫時(shí)，與合適的氨源例如NH4OH、HMDS、氨氣等等反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XII)化合物。
可選地，在存在活化劑例如三甲基鋁、三異丙基鋁等等的情況下；在非質(zhì)子有機(jī)溶劑例如THF、二烷、甲苯、DCM等等中；優(yōu)選在大約0℃至大約回流溫度的范圍內(nèi)的溫度下；將適宜取代的式(X)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP選自Br、Cl或I，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，與適宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，或者當(dāng)RJ及RK每個(gè)是氫時(shí)，與合適的氨源例如NH4OH、HMDS、氨氣等等反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XII)化合物。
可選地，將適宜取代的式(X)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP選自Br、Cl或I，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，根據(jù)已知方法水解，例如通過與堿例如NaOH、LiOH、KOH等等反應(yīng)，或者通過與酸例如HCl、H2SO4等等反應(yīng)；優(yōu)選地，將式(X)化合物與酸在大于大約室溫的溫度下，優(yōu)選在大約60℃至大約120℃范圍內(nèi)的溫度下，更優(yōu)選在大約100℃的溫度下反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIII)化合物。
在存在偶聯(lián)劑例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情況下；優(yōu)選在存在有機(jī)堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情況下，或者在存在足夠作為所述堿的量的式(XIV)化合物或氨源，優(yōu)選大于大約2當(dāng)量的情況下；在有機(jī)溶劑例如THF、二烷、DMF等等中；將式(XIII)的化合物與適宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，或者當(dāng)RJ及RK每個(gè)是氫時(shí)，與合適的氨源例如HMDS、氨氣等等，優(yōu)選HMDS反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XII)化合物。
可選地，在存在無機(jī)堿例如K2CO3、Na2CO3等等的情況下，在有機(jī)溶劑例如DMF、二烷、THF等等中；在大約50℃至大約160℃范圍內(nèi)的溫度，優(yōu)選大約60℃至大約80℃范圍內(nèi)的溫度下；將式(X)的化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP選自Br、Cl或I，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，與一氧化碳或一氧化碳源例如與HCOONa組合的Ac2O(參見，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIII)化合物。
在有機(jī)溶劑例如DCM、氯仿等等中，優(yōu)選在大于大約室溫的溫度下，更優(yōu)選在大約35℃至大約60℃范圍內(nèi)的溫度下；將式(XIII)化合物與適宜的氯源例如亞硫酰氯、PCl3、PCl5、草酰氯、在DMF中的草酰氯等等反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XV)化合物。
優(yōu)選在存在有機(jī)堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情況下，或者在存在足夠作為所述堿的量的式(XIV)化合物或氨源，優(yōu)選大于大約2當(dāng)量的情況下；在有機(jī)溶劑例如THF、二烷、DMF等等中；將式(XV)的化合物與適宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，或者當(dāng)RJ及RK每個(gè)是氫時(shí)，與合適的氨源例如氯化銨、NH4OH、HMDS、氨氣等等，優(yōu)選氯化銨反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XII)化合物。
可選地，在存在無機(jī)堿例如K2CO3、Na2CO3等等的情況下，在有機(jī)溶劑例如DMF、二烷、THF等等中；在大約50℃至大約160℃范圍內(nèi)的溫度，優(yōu)選大約60℃至大約80℃范圍內(nèi)的溫度下；將式(X)的化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP選自Br、Cl或I，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，與一氧化碳或一氧化碳源例如與HCOONa組合的Ac2O(參見，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIII)化合物。
可選地，在存在有機(jī)堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情況下；優(yōu)選在小于大約室溫的溫度下，更優(yōu)選在大約0℃的溫度下；在有機(jī)溶劑例如DMF、DCM、氯仿、THF等等中；將式(XIII)化合物與氯甲酸C1-4烷基酯，優(yōu)選氯甲酸甲酯反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XVI)化合物，其中A1是相應(yīng)的C1-4烷基，優(yōu)選甲基。
在存在與配體例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相結(jié)合的鈀催化劑例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情況下；或者在存在鈀配體配合物例如Pd(PPh3)4等等的情況下；在大約50℃至大約160℃范圍內(nèi)的溫度，優(yōu)選大約60℃至大約80℃范圍內(nèi)的溫度下；將式(XVI)的化合物與適宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，或者當(dāng)RJ及RK每個(gè)是氫時(shí)，與合適的氨源例如NH4OH、HMDS、氨氣等等，優(yōu)選NH4OH反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XII)化合物。
步驟1其中X是-CN以及其中YP是Br、Cl或I 可選地，將適宜取代的式(X)化合物，其中XP是-CN以及其中YP選自Br、Cl或I，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，與適宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，根據(jù)已知方法(例如Parris，CL，Org.Syn.Coll.，(1973)，5，p73；Lin，S.，Synthesis，(April 1978)，p.330；Murahashi，S.，Takeshi Naota，T.，and Eiichiro Saito，E，JACS，(1986)，108(24)，p7846中所述的)反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XII)化合物。
可選地，在大于大約室溫的溫度下，優(yōu)選在回流溫度下；將適宜取代的式(X)化合物，其中XP是CN以及其中YP選自Br、Cl或I，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，與酸例如濃硫酸等等反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XVI)化合物。
可選地，在大于大約室溫的溫度下，優(yōu)選在大約回流溫度下；將適宜取代的式(X)化合物，其中XP是CN以及其中YP選自Br、Cl或I，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，與無機(jī)堿例如NaOH、KOH等等反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XVI)化合物。
將式(XVI)化合物根據(jù)已知方法反應(yīng)，例如，通過在堿存在下烷基化，從而得到相應(yīng)的式(XII)化合物。
步驟2 在存在鈀催化劑例如Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdCl2等等，優(yōu)選Pd2(dba)3的情況下；以及優(yōu)選在存在磷配體例如P(鄰甲苯)3、P(Ph)3、P(叔丁基)3、DPPE等等，優(yōu)選P(叔丁基)3或P(鄰甲苯)3的情況下；或者在存在鈀:配體配合物例如Pd(PPh3)4等等的情況下；在存在有機(jī)或無機(jī)堿例如二環(huán)己基甲基胺、Na2CO3、K2CO3、TEA、DIPEA、吡啶等等，優(yōu)選TEA的情況下；在有機(jī)溶劑例如DMF、二烷等等中；在大于大約室溫的溫度下，優(yōu)選在大約60℃至大約120℃范圍內(nèi)的溫度下；將式(XII)化合物與適宜取代的式(XVII)化合物，其中Pg1是合適的氮保護(hù)基例如Boc、Cbz、Fmoc、乙?；鹊龋瑑?yōu)選Pg1是Boc，已知化合物或通過已知方法制備的化合物反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIX)化合物。
步驟3 將式(XIX)化合物根據(jù)已知方法氫化；例如通過與氫或氫源(例如環(huán)己二烯等等)反應(yīng)；在存在催化劑例如氧化鉑、碳載鈀、鎳、ClRh(PPh3)3、RuCl2等等，優(yōu)選碳載鈀的情況下；在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯等等，優(yōu)選甲醇中；在大于室溫的溫度下，優(yōu)選在大約60℃至大約120℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行，從而得到相應(yīng)的式(XX)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到式(XIX)的化合物可任選地在存在手性催化劑的情況下反應(yīng)，從而得到相應(yīng)的式(XX)化合物，其中一種立體異構(gòu)體以對(duì)映異構(gòu)過量存在。
步驟4 在有機(jī)溶劑例如甲醇、THF、乙醇等等中；將式(XX)的化合物與含水堿例如NaOH、LiOH、KOH等等反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(I)化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備式(Ic)化合物的方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備式(Ib)化合物的方法，該式(Ib)化合物是其中

是苯基，RJ及RK每個(gè)是氫，所述苯基環(huán)進(jìn)一步被兩個(gè)R41P基團(tuán)取代，每個(gè)R41P基團(tuán)都是甲基，以及Pg1是Boc的式(I)化合物，也稱為2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸，如以上流程圖1所描述。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備式(Ia)化合物的方法，如以下流程圖2所概述。
步驟1a制備式(XIIa)的化合物，其中X是-OH以及Y選自Br或Cl。

或者 步驟1a制備式(XIIa)的化合物，其中X是-OC(O)-C1-4烷基以及Y選自Br、Cl或I
或者 步驟1a制備式(XIIa)的化合物，其中X是-CN以及Y選自Br、Cl或I
步驟2a制備式(XIXa)的化合物
步驟3a制備式(XXa)的化合物
步驟4a制備式(Ia)的化合物
流程圖2 步驟1a其中X是-OH以及Y選自Br或Cl 相應(yīng)地，在存在有機(jī)或無機(jī)堿例如吡啶、TEA、DIPEA、K3PO4、K2CO3等等，優(yōu)選吡啶的情況下；任選地在有機(jī)溶劑例如DCM、氯仿、THF等等中，將適宜取代的式(Xa)化合物，其中XP是OH以及其中YP是Br或Cl，優(yōu)選YP是Br，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，與三氟甲磺酰化試劑例如三氟甲磺酸酐、N-苯基三氟甲磺酰亞胺等等反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIa)化合物。
在存在與配體例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相結(jié)合的鈀催化劑例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情況下；或者在存在鈀:配體配合物例如Pd(PPh3)4等等的情況下；在有機(jī)溶劑例如DMF、THF、二烷等等，優(yōu)選DMF中；在大約50℃至大約160℃范圍內(nèi)的溫度，優(yōu)選大約60℃至大約120℃范圍內(nèi)的溫度下；將式(XIa)的化合物與一氧化碳或一氧化碳源例如與HCOONa組合的Ac2O(參見，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)及合適的氨源例如HMDS、氨氣等等反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIIa)化合物。
可選地，在存在無機(jī)堿例如K2CO3、Na2CO3等等的情況下；在有機(jī)溶劑例如DMF、二烷、THF等等中；在大約50℃至大約160℃范圍內(nèi)的溫度，優(yōu)選大約60℃至大約80℃范圍內(nèi)的溫度下；將式(XIa)的化合物與一氧化碳或一氧化碳源例如與HCOONa組合的Ac2O(參見，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIIIa)化合物。
在存在偶聯(lián)劑例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情況下；優(yōu)選在存在有機(jī)堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情況下，或者在存在足夠作為所述堿的量的氨源，優(yōu)選大于大約2當(dāng)量的情況下；在有機(jī)溶劑例如THF、二烷、DMF等等中；將式(XIIIa)的化合物與合適的氨源例如HMDS、氨氣等等，優(yōu)選HMDS反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIIa)化合物。
可選地，在存在無機(jī)堿例如K2CO3、Na2CO3等等的情況下；在有機(jī)溶劑例如DMF、二烷、THF等等中；在大約50℃至大約160℃范圍內(nèi)的溫度，優(yōu)選大約60℃至大約80℃范圍內(nèi)的溫度下；將式(XIa)的化合物與一氧化碳或一氧化碳源例如與HCOONa組合的Ac2O(參見，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIIIa)化合物。
在有機(jī)溶劑例如DCM、氯仿等等中；優(yōu)選在大于大約室溫的溫度下，更優(yōu)選在大約35℃至大約60℃范圍內(nèi)的溫度下；將式(XIIIa)化合物與適宜的氯源例如亞硫酰氯、PCl3、PCl5、草酰氯、在DMF中的草酰氯等等反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XVa)化合物。
優(yōu)選在存在有機(jī)堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情況下，或者在存在足夠作為所述堿的量的氨源，優(yōu)選大于大約2當(dāng)量的情況下；在有機(jī)溶劑例如THF、二烷、DMF等等中；將式(XVa)的化合物與合適的氨源例如氯化銨、NH4OH、HMDS、氨氣等等，優(yōu)選氯化銨反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIIa)化合物。
可選地，在存在無機(jī)堿例如K2CO3、Na2CO3等等的情況下；在有機(jī)溶劑例如DMF、二烷、THF等等中；在大約50℃至大約160℃范圍內(nèi)的溫度，優(yōu)選大約60℃至大約80℃范圍內(nèi)的溫度下；將式(XIa)的化合物與一氧化碳或一氧化碳源例如與HCOONa組合的Ac2O(參見，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIIIa)化合物。
可選地，在存在有機(jī)堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情況下；優(yōu)選在小于大約室溫的溫度下，更優(yōu)選在大約0℃的溫度下；在有機(jī)溶劑例如DMF、DCM、氯仿、THF等等中；將式(XIIIa)化合物與氯甲酸C1-4烷基酯，優(yōu)選氯甲酸甲酯反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XVIa)化合物，其中A1是相應(yīng)的C1-4烷基，優(yōu)選甲基。
在存在與配體例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相結(jié)合的鈀催化劑例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情況下；或者在存在鈀:配體配合物例如Pd(PPh3)4等等的情況下；在大約50℃至大約160℃范圍內(nèi)的溫度，優(yōu)選大約60℃至大約80℃范圍內(nèi)的溫度下；將式(XVIa)的化合物與合適的氨源例如NH4OH、HMDS、氨氣等等，優(yōu)選NH4OH反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIIa)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到式(XIa)的化合物可根據(jù)已知方法反應(yīng)，從而得到相應(yīng)的式(Xa)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基或CN。
步驟1a其中X是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP是Br、Cl或I 可選地，在大于室溫的溫度下，優(yōu)選在大約回流溫度下；將適宜取代的式(Xa)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP選自Br、Cl或I，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，與合適的氨源例如NH4OH、HMDS、氨氣等等反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIIa)化合物。
可選地，在存在活化劑例如三甲基鋁、三異丙基鋁等等的情況下；在非質(zhì)子有機(jī)溶劑例如THF、二烷、甲苯、DCM等等中；優(yōu)選在大約0℃至回流溫度的范圍內(nèi)的溫度下；將適宜取代的式(Xa)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP選自Br、Cl或I，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，與合適的氨源例如NH4OH、HMDS、氨氣等等反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIIa)化合物。
可選地，將適宜取代的式(Xa)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP選自Br、Cl或I，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，根據(jù)已知方法水解；例如通過與堿例如NaOH、LiOH、KOH等等反應(yīng)，或者通過與酸例如HCl、H2SO4等等反應(yīng)；優(yōu)選地，將式(Xa)化合物與酸在大于大約室溫的溫度下，優(yōu)選在大約60℃至大約120℃范圍內(nèi)的溫度下，更優(yōu)選在大約100℃的溫度下反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIIIa)化合物。
在存在偶聯(lián)劑例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情況下；優(yōu)選在存在有機(jī)堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情況下，或者在存在足夠作為所述堿的量的氨源，優(yōu)選大于大約2當(dāng)量的情況下；在有機(jī)溶劑例如THF、二烷、DMF等等中；將式(XIIIa)的化合物與合適的氨源例如HMDS、氨氣等等，優(yōu)選HMDS反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIIa)化合物。
可選地，在存在無機(jī)堿例如K2CO3、Na2CO3等等的情況下；在有機(jī)溶劑例如DMF、二烷、THF等等中；在大約50℃至大約160℃范圍內(nèi)的溫度，優(yōu)選大約60℃至大約80℃范圍內(nèi)的溫度下；將式(Xa)的化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP選自Br、Cl或I，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，與一氧化碳或一氧化碳源例如與HCOONa組合的Ac2O(參見，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIIIa)化合物。
在有機(jī)溶劑例如DCM、氯仿等等中；優(yōu)選在大于大約室溫的溫度下，更優(yōu)選在大約35℃至大約60℃范圍內(nèi)的溫度下，將式(XIIIa)化合物與適宜的氯源例如亞硫酰氯、PCl3、PCl5、草酰氯、在DMF中的草酰氯等等反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XVa)化合物。
優(yōu)選在存在有機(jī)堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情況下；或者在存在足夠作為所述堿的量的氨源，優(yōu)選大于大約2當(dāng)量的情況下；在有機(jī)溶劑例如THF、二烷、DMF等等中；將式(XVa)的化合物與合適的氨源例如氯化銨、NH4OH、HMDS、氨氣等等，優(yōu)選氯化銨反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIIa)化合物。
可選地，在存在無機(jī)堿例如K2CO3、Na2CO3等等的情況下；在有機(jī)溶劑例如DMF、二烷、THF等等中；在大約50℃至大約160℃范圍內(nèi)的溫度，優(yōu)選大約60℃至大約80℃范圍內(nèi)的溫度下；將式(Xa)的化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP選自Br、Cl或I，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，與一氧化碳或一氧化碳源例如與HCOONa組合的Ac2O(參見，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIIIa)化合物。
可選地，在存在有機(jī)堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情況下；優(yōu)選在小于大約室溫的溫度下，更優(yōu)選在大約0℃的溫度下；在有機(jī)溶劑例如DMF、DCM、氯仿、THF等等中；將式(XIIIa)化合物與氯甲酸C1-4烷基酯，優(yōu)選氯甲酸甲酯反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XVIa)化合物，其中A1是相應(yīng)的C1-4烷基，優(yōu)選甲基。
在存在與配體例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相結(jié)合的鈀催化劑例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情況下；或者在存在鈀:配體配合物例如Pd(PPh3)4等等的情況下；在大約50℃至大約160℃范圍內(nèi)的溫度，優(yōu)選大約60℃至大約80℃范圍內(nèi)的溫度下；將式(XVIa)的化合物與合適的氨源例如NH4OH、HMDS、氨氣等等，優(yōu)選NH4OH反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIIa)化合物。
步驟1a其中X是-CN以及其中YP是Br、Cl或I 可選地，在大于大約室溫的溫度下，優(yōu)選在大約回流溫度下；將適宜取代的式(Xa)化合物，其中XP是CN以及其中YP選自Br、Cl或I，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，與酸例如濃硫酸等等反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XVIa)化合物。
可選地，在大于大約室溫的溫度下，優(yōu)選在大約回流溫度下；將適宜取代的式(Xa)化合物，其中XP是CN以及其中YP選自Br、Cl或I，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，與無機(jī)堿例如NaOH、KOH等等反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XVIa)化合物。
優(yōu)選地，在存在有機(jī)或無機(jī)堿例如吡啶、TEA、DIPEA、K3PO4、K2CO3等等，優(yōu)選吡啶的情況下；任選地在有機(jī)溶劑例如DCM、氯仿、THF等等中；將適宜取代的式(Xa)化合物，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，與三氟甲磺?；噭├缛谆撬狒-苯基三氟甲磺酰亞胺等等，優(yōu)選三氟甲磺酸酐反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIa)化合物。
在存在與合適的配體例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相結(jié)合的鈀催化劑例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情況下；或者在存在鈀:配體配合物例如Pd(PPh3)4等等的情況下；優(yōu)選在存在與DPPP結(jié)合的PdCl2的情況下；在大約50℃至大約160℃范圍內(nèi)的溫度下，優(yōu)選大約60℃至大約120℃范圍內(nèi)的溫度下，更優(yōu)選在大約100℃的溫度下；在有機(jī)溶劑例如DMF、THF、二烷等等，優(yōu)選DMF中；將式(XIa)的化合物與一氧化碳或一氧化碳源例如與HCOONa組合的Ac2O(參見，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)及合適的氨源例如HMDS、氨氣等等反應(yīng)；優(yōu)選將式(XIa)的化合物與一氧化碳及HMDS反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XII)化合物。
步驟2a 在存在鈀催化劑例如Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdCl2等等，優(yōu)選Pd2(dba)3的情況下；以及優(yōu)選在存在磷配體例如P(鄰甲苯)3、P(Ph)3、P(叔丁基)3、DPPE等等，優(yōu)選P(鄰甲苯)3的情況下；或者在存在鈀:配體配合物例如Pd(PPh3)4等等的情況下；在存在有機(jī)或無機(jī)堿例如二環(huán)己基甲基胺、Na2CO3、K2CO3、TEA、DIPEA、吡啶等等，優(yōu)選TEA的情況下；在有機(jī)溶劑例如DMF、二烷等等，優(yōu)選DMF中；在大于大約室溫的溫度下，優(yōu)選在大約60℃至大約120℃范圍內(nèi)的溫度下，優(yōu)選在大約120℃；將式(XIIa)化合物與適宜取代的式(XVIIIa)化合物，已知化合物或通過已知方法制備的化合物反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIXa)化合物。
步驟3a 在存在合適的手性催化劑的情況下，所述手性催化劑例如[Rh(cod)(R，R-DIPAMP)]+BF4-、[Rh(cod)(R，R-DIPAMP)]+SO2CF3-等等；其中所述手性催化劑優(yōu)選以大于大約0.01當(dāng)量的量存在，更優(yōu)選以大約0.04當(dāng)量的量存在；在大于大約室溫的溫度下，優(yōu)選在大約60℃至大約100℃范圍內(nèi)的溫度下，更優(yōu)選在大約60℃的溫度下；在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯等等，優(yōu)選甲醇中；優(yōu)選不在真空下；在足夠氫化的壓力下將式(XIXa)化合物與氫氣反應(yīng)，優(yōu)選在大于大約500psi的壓力下，更優(yōu)選在大于大約800psi的壓力下，還更優(yōu)選在大約1000psi的壓力下進(jìn)行；從而得到相應(yīng)的式(XXa)化合物，其中所述S-對(duì)映異構(gòu)體以對(duì)映異構(gòu)體過量大于大約80％，優(yōu)選以對(duì)映異構(gòu)體過量大于大約90％，更優(yōu)選以對(duì)映異構(gòu)體過量大于大約95％，更優(yōu)選以對(duì)映異構(gòu)體過量大于大約98％，最優(yōu)選以對(duì)映異構(gòu)體過量大于大約99％而存在。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到如果所述手性催化劑是對(duì)氧敏感的，則在將所述對(duì)氧敏感的催化試劑以及氫氣裝入所述容器之前，將所述氫化反應(yīng)容器用惰性氣體例如氬氣、氮?dú)獾鹊却祾摺?br> 本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可任選地將式(XIXa)的化合物反應(yīng)從而得到相應(yīng)的外消旋的式(XXb)化合物，如以下流程圖所概述的，
該反應(yīng)通過下述進(jìn)行根據(jù)已知方法將式(XIXa)化合物氫化，例如，通過與氫或氫源(例如環(huán)己二烯等等)反應(yīng)；在存在催化劑例如氧化鉑、碳載鈀、鎳、ClRh(PPh3)3、RuCl2等等，優(yōu)選碳載鈀的情況下；在溶劑例如甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯等等中；在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯等等，優(yōu)選甲醇中；在大于室溫的溫度下，優(yōu)選在大約60℃至大約120℃范圍內(nèi)的溫度下。
優(yōu)選地，為制備式(Ib)化合物，在足夠氫化的壓力下，優(yōu)選在大于大約40psi的壓力下，更優(yōu)選在大約51psi的壓力下；在溶劑例如甲醇、乙醇、THF等等，優(yōu)選甲醇中；優(yōu)選地，在大約室溫下；將式(XIXa)的化合物與氫氣反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XXb)化合物。
然后將式(XXb)的化合物根據(jù)以下步驟4a中所描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，從而得到相應(yīng)的式(Ib)化合物。
步驟4a 在有機(jī)溶劑例如甲醇、THF、乙醇等等，優(yōu)選THF中；將式(XXa)的化合物與含水堿例如NaOH、LiOH、KOH等等，優(yōu)選LiOH進(jìn)行反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(Ia)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備式(II)化合物的方法。
式(I)的化合物可進(jìn)一步根據(jù)已知方法，例如申請(qǐng)于2005年3月14日且于2005年9月15日公開為美國(guó)專利公開文本US-2005-0203143-A1的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?1/079,647所公開的方法進(jìn)行反應(yīng)，從而得到相應(yīng)的式(II)化合物。更具體地，可根據(jù)以下流程圖3所概述的方法制備式(II)化合物。

流程圖3 相應(yīng)地，在標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)條件(例如，采用偶聯(lián)劑例如EDCI以及添加劑例如HOBT)下，將合適取代的式(I)化合物與合適取代的式(L)化合物，已知化合物或通過已知方法制備的化合物反應(yīng)，從而得到相應(yīng)的式(LI)化合物。
然后根據(jù)已知方法將式(LI)化合物脫保護(hù)，然后，進(jìn)一步地，任選地根據(jù)已知方法反應(yīng)，從而得到相應(yīng)的其中Ra及Rb每個(gè)都不是氫的式(II)化合物。例如，將式(LI)化合物脫保護(hù)以及烷基化，根據(jù)已知方法進(jìn)行，從而得到相應(yīng)的其中Ra及Rb的一或兩個(gè)是烷基的式(II)化合物?？蛇x地，對(duì)于其中Ra及Rb在一起形成環(huán)的式(II)化合物，將式(LI)化合物脫保護(hù)，然后通過用合適選擇的雙醛還原性環(huán)化轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的環(huán)。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備式(XIX)化合物的方法。更具體地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備式(XIX)化合物的方法，如流程圖4中所概述的。

流程圖4 相應(yīng)地，在存在堿例如正丁基鋰、NaH等等的情況下；在有機(jī)溶劑例如THF、二烷等等中；在小于大約室溫的溫度下，優(yōu)選在大約-130℃至大約0℃的范圍內(nèi)的溫度下，更優(yōu)選在大約-100℃；將適宜取代的式(XIII)化合物，其中YP是Br或Cl與甲?；噭├鏒MF、HC(O)-N(CH3)(OCH3)等等反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XXI)化合物。
在存在偶聯(lián)劑例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情況下；優(yōu)選在存在有機(jī)堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情況下，或者在存在足夠作為所述堿的量的式(XIV)化合物或氨源，優(yōu)選大于大約2當(dāng)量的情況下；在有機(jī)溶劑例如THF、二烷、DMF等等中；將式(XXI)的化合物與適宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，或者當(dāng)RJ及RK每個(gè)是氫時(shí)，與合適的氨源例如HMDS、氨氣等等，優(yōu)選HMDS進(jìn)行反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XXII)化合物。
在存在堿例如DBU、叔丁醇鉀、NaH等等的情況下；在有機(jī)溶劑例如THF、二烷等等中；優(yōu)選在大約室溫，將式(XXII)的化合物與適宜選擇的式(XXIII)化合物，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，進(jìn)行反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIX)化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備式(XIX)化合物的方法，如流程圖5中所概述的。

流程圖5 相應(yīng)地，在存在偶聯(lián)劑例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情況下；優(yōu)選在存在有機(jī)堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情況下，或者在存在足夠作為所述堿的量的式(XIV)化合物或氨源，優(yōu)選大于大約2當(dāng)量的情況下；在有機(jī)溶劑例如THF、二烷、DMF等等中；將適宜取代的式(XXIV)化合物，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，與適宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，或者當(dāng)RJ及RK每個(gè)是氫時(shí)，與合適的氨源例如HMDS、氨氣等等，優(yōu)選HMDS進(jìn)行反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XXV)化合物。
在存在有機(jī)或無機(jī)堿例如吡啶、TEA、DIPEA、K3PO4、K2CO3等等的情況下；任選地在有機(jī)溶劑例如DCM、氯仿、THF、等等中；將式(XXV)的化合物與三氟甲磺酰化試劑例如三氟甲磺酸酐、N-苯基三氟甲磺酰亞胺等等反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XXVI)化合物。
在存在與適宜的配體例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相結(jié)合的鈀催化劑例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情況下；或者在存在鈀:配體復(fù)合物例如Pd(PPh3)4等等的情況下；在存在有機(jī)堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情況下；在存在(烷基)3SiH的情況下；在有機(jī)溶劑例如DMF、THF、二烷等等中；將式(XXVI)的化合物與一氧化碳反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XXVII)化合物。
在存在堿例如DBU、叔丁醇鉀、NaH等等的情況下；在有機(jī)溶劑例如THF、二烷等等中；優(yōu)選在大約室溫下，將式(XXVII)的化合物與適宜選擇的式(XXIII)化合物，已知化合物或者通過已知方法制備的化合物，進(jìn)行反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIX)化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備式(XIX)化合物的方法。更具體地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備式(XIXa)化合物的方法，如流程圖6中所概述的。

流程圖6 相應(yīng)地，在存在堿例如正丁基鋰、NaH等等的情況下；在有機(jī)溶劑例如THF、二烷等等中；在小于大約室溫的溫度下，優(yōu)選在大約-130℃至大約0℃的范圍內(nèi)的溫度下，更優(yōu)選在大約-100℃；將適宜取代的式(XIIIa)化合物，其中YP是Br或Cl與甲?；噭├鏒MF、HC(O)-N(CH3)(OCH3)等等反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XXIa)化合物。
在存在偶聯(lián)劑例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情況下；優(yōu)選在存在有機(jī)堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情況下，或者在存在足夠作為所述堿的量的氨源，優(yōu)選大于大約2當(dāng)量的情況下；在有機(jī)溶劑例如THF、二烷、DMF等等中；將式(XXIa)的化合物與合適的氨源例如HMDS、氨氣等等，優(yōu)選HMDS進(jìn)行反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XXIIa)化合物。
在存在堿例如DBU、叔丁醇鉀、NaH等等的情況下；在有機(jī)溶劑例如THF、二烷等等中；優(yōu)選在大約室溫下，將式(XXIIa)的化合物與適宜選擇的式(XXIIIa)化合物，其中Pg1是適宜的氮保護(hù)基例如Boc、Cbz等等，已知化合物或者通過已知方法制備的化合物，進(jìn)行反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIXb)化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備式(XIXa)化合物的方法，如流程圖7中所概述的。

流程圖7 相應(yīng)地，在存在偶聯(lián)劑例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情況下；優(yōu)選在存在有機(jī)堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情況下，或者在存在足夠作為所述堿的量的氨源，優(yōu)選大于大約2當(dāng)量的情況下；在有機(jī)溶劑例如THF、二烷、DMF等等中；將適宜取代的式(XXIVa)化合物，已知化合物或通過已知方法制備的化合物，與合適的氨源例如HMDS、氨氣等等，優(yōu)選HMDS進(jìn)行反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XXVa)化合物。
在存在有機(jī)或無機(jī)堿例如吡啶、TEA、DIPEA、K3PO4、K2CO3等等的情況下；任選地在有機(jī)溶劑例如DCM、氯仿、THF等等中；將式(XXVa)的化合物與三氟甲磺?；噭├缛谆撬狒-苯基三氟甲磺酰亞胺等等反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XXVIa)化合物。
在存在與適宜的配體例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相結(jié)合的鈀催化劑例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情況下；或者在存在鈀:配體復(fù)合物例如Pd(PPh3)4等等的情況下；在存在有機(jī)堿例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情況下；在存在(烷基)3SiH的情況下；在有機(jī)溶劑例如DMF、THF、二烷等等中；將式(XXVIa)的化合物與一氧化碳反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XXVIIa)化合物。
在存在堿例如DBU、叔丁醇鉀、NaH等等的情況下；在有機(jī)溶劑例如THF、二烷等等中；優(yōu)選在大約室溫下，將式(XXVIIa)的化合物與適宜選擇的式(XXIIIa)化合物，其中Pg1是適宜的氮保護(hù)基例如Boc、Cbz等等，已知化合物或者通過已知方法制備的化合物，進(jìn)行反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIXb)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步包括含有一或多種根據(jù)任何在此所描述的方法制備的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。含有一或多種在此所描述的本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物組合物可以通過將一或多種所述化合物與藥學(xué)載體根據(jù)常規(guī)的藥物混配技術(shù)緊密地混合來制備?？梢圆捎酶鞣N形式的載體，這取決于所需的給藥途徑(例如，口服的、胃腸外的)。因此，對(duì)于液體口服制劑例如混懸液、酏劑以及溶液，適宜的載體及添加劑包括水、乙二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等等；對(duì)于固體口服制劑，例如粉末、膠囊及片劑，適宜的載體及添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等等。固體口服制劑還可包衣上例如糖的物質(zhì)，或者將其包腸溶衣從而調(diào)節(jié)吸收的主要位點(diǎn)。對(duì)于胃腸外給藥，所述載體通常將由無菌水及其他可加來增加溶解度或防腐的組分組成。可注射混懸液或溶液還可使用含水載體以及合適的添加劑來制備。
給藥的最佳劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定，并將隨所使用的具體化合物、給藥的方式；所述制劑的強(qiáng)度、給藥的方式以及疾病狀況的進(jìn)展而變化。此外，與所治療的具體患者有關(guān)的因素，包括患者年齡、重量、飲食以及給藥的時(shí)間，將導(dǎo)致調(diào)節(jié)劑量的需要。
給出以下實(shí)施例用于幫助理解本發(fā)明，但不意味著且不應(yīng)理解為以任何方式限制隨后所附的權(quán)利要求書所提出的本發(fā)明。
在隨后的實(shí)施例中，將一些合成產(chǎn)物列為已經(jīng)分離的殘余物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解術(shù)語(yǔ)“殘余物”不限制所分離產(chǎn)物的物理狀態(tài)以及可以包括，例如，固體、油狀物、泡沫、膠狀物、糖漿等等。
實(shí)施例1 (S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸
步驟A三氟甲磺酸4-溴-3，5-二甲基-苯基酯 向4-溴-3，5-二甲基苯酚(3.05g，15.2mmol)在吡啶(8mL)中的經(jīng)冷卻(0℃)溶液中滴加入三氟甲磺酸酐(5.0g，17.7mmol)。在滴加完成之后，將所得到的混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。通過加入水將該反應(yīng)猝滅，然后用EtOAc萃取。將所述有機(jī)提取物順序用水、2N HCl(2x)、鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。過濾并蒸發(fā)至干得到無色油狀的化合物1b。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.45(6H，s)，7.00(2H，s). 步驟B4-溴-3，5-二甲基苯甲酸 在化合物1b(6.57g，19.7mmol)在DMF(65mL)中的溶液中加入K2CO3(13.1g，94.7mmol)、Pd(OAc)2(0.44g，1.97mmol)及1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵(2.29g，4.14mmol)。將所得到的混合物以氣態(tài)CO鼓泡持續(xù)10分鐘并在CO(g)氣球下加熱至60℃持續(xù)7.5小時(shí)。將經(jīng)冷卻的混合物在NaHCO3水溶液與EtOAc之間分配，并過濾。分離所述水相，用6N HCl水溶液酸化，以EtOAc萃取，然后用Na2SO4干燥。過濾并濃縮所述濾液得到作為褐色殘余物的粗制化合物1c，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。
步驟C方法A4-溴-3，5-二甲基-苯甲酰胺 在化合物1c在DCM(40mL)中的混懸液中加入SOCl2(3.1mL，42mmol)并將該混合物在回流下加熱2小時(shí)。當(dāng)通過蒸發(fā)除去所述溶劑時(shí)，將所述殘余物溶解于DCM(40mL)中，然后加入氫氧化銨(在水中的28％NH3，2.8mL)。將所述反應(yīng)混合物在50℃下加熱2小時(shí)并濃縮。將所述殘余物用H2O稀釋，以EtOAc萃取，并將所述有機(jī)部分用Na2SO4干燥。過濾且蒸發(fā)之后，將所述殘余物通過快速柱色譜法(洗脫劑EtOAc)純化從而得到灰白色固體狀的化合物1d。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ2.45(6H，s)，5.94(1H，br s)，6.71(1H，brs)，7.57(2H，s) MS(ES+)(相對(duì)強(qiáng)度)228.0(100％)(M+1). 步驟C方法B4-溴-3，5-二甲基-苯甲酰胺 將化合物1b(3.33g，10mmol)、PdCl2(0.053g，0.3mmol)、六甲基二硅氮烷(HMDS，8.4mL，40mmol)、及DPPP(0.12g，0.3mmol)的混合物用氣態(tài)CO鼓泡5分鐘，然后在CO氣球下在80℃下攪拌4小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入MeOH(5mL)。將所述反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，用2N H2SO4(200mL)稀釋，然后用EtOAc萃取。將所述EtOAc萃取物用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥。過濾并蒸發(fā)所得到的濾液得到殘余物，將其通過快速柱色譜法(洗脫劑EtOAc)純化從而得到白色固體狀的化合物1d。
步驟D2-叔-丁氧羰基氨基丙烯酸甲基酯 向N-Boc-絲氨酸甲基酯(化合物1e，2.19g，10mmol)及EDCI(2.01g，10.5mmol)在DCM(70mL)中的混懸液中加入CuCl(1.04g，10.5mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。當(dāng)除去所述溶劑時(shí)，將所述殘余物用EtOAc稀釋，用水和鹽水順序洗滌，然后用MgSO4干燥。將所述粗制產(chǎn)物通過快速柱色譜法(洗脫劑EtOAc∶己烷～1∶4)純化從而得到無色油狀的化合物1f。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，3.83(3H，s)，5.73(1H，d，J＝1.5Hz)，6.16(1H，s)，7.02(1H，s). 步驟E(Z)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)丙烯酸甲基酯 將裝有化合物1d(0.46g，2.0mmol)、化合物1f(0.80g，4.0mmol)、三鄰甲苯基膦(0.098g，0.32mmol)及DMF(8mL)的燒瓶用N2吹掃3次。在加入三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(0.074g，0.08mmol)及TEA(0.31mL，2.2mol)之后，將所述反應(yīng)混合物在110℃下加熱24小時(shí)。在此時(shí)，通過加入水猝滅該反應(yīng)，然后用EtOAc萃取。將所述有機(jī)相用1N HCl、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，并用MgSO4干燥。將所述混合物濃縮得到殘余物，將其通過快速柱色譜法(洗脫劑EtOAc∶己烷～1∶1至僅EtOAc)純化從而得到白色固體狀的化合物1g。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.36(9H，s)，2.26(6H，s)，3.83(3H，s)，7.10(1H，s)，7.56(2H，s)； 13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ17.6，25.7，50.2，78.7，124.9，126.4，128.3，131.2，135.2，135.5，152.8，164.3，169.6； MS(ES+)(相對(duì)強(qiáng)度)349.1(38％)(M+1). 步驟F(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸甲基酯 在氬氣流下向裝有化合物1g(0.56g，1.6mmol)在脫氣MeOH(80mL)中的溶液的反應(yīng)器中加入[Rh(cod)(R，R-DIPAMP)]+BF4-。將該反應(yīng)器密封并充溢H2，在60℃下在1000psi的H2下攪拌14天。將所述粗制產(chǎn)物通過快速柱色譜法(洗脫劑EtOAc∶己烷～1∶1)純化從而得到白色固體狀的化合物1h。
ee＞99％； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.39(6H，s)，3.11(2H，J＝7.2Hz)，3.65(3H，s)，4.53-4.56(1H，m)，5.12(1H，d，J＝8.7Hz)，5.65(1H，br s)，6.09(1H，br s)，7.46(2H，s)； MS(ES+)(相對(duì)強(qiáng)度)250.9(100)(M-Boc)+. 步驟G(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)丙酸 向化合物1h(0.22g，0.63mmol)在THF(3.5mL)中的經(jīng)冰-冷卻的溶液中加入LiOH水溶液(1N，3.5mL)并將所述反應(yīng)混合物在0℃攪拌。在所述反應(yīng)完成時(shí)，將所述反應(yīng)混合物濃縮并將所述水相在0℃用經(jīng)冷卻的1N HCl水溶液的中和，然后用EtOAc萃取。將所合并的萃取物用Na2SO4干燥過夜。過濾并蒸發(fā)所述濾液至干得到白色固體狀的化合物1j。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30(9H，s)，2.32(6H，s)，2.95(1H，dd，J＝8.8，13.9Hz)，3.10(1H，dd，J＝6.2，14.0Hz)，4.02-4.12(1H，m)，7.18-7.23(2H，m)，7.48(2H，s)，7.80(1H，s)； MS(ES+)(相對(duì)強(qiáng)度)236.9(6)(M-Boc)+. 實(shí)施例2 外消旋2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙酸
步驟A外消旋2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)丙酸甲基酯 向裝有化合物1g(0.68g，1.95mmol)在MeOH(80mL)中的溶液的反應(yīng)器中加入10％Pd-C(0.5g)。將該反應(yīng)器連接至氫化器并在51psi H2下振搖過夜。將所述混合物經(jīng)硅藻土墊過濾并將所述濾液濃縮至干從而得到白色固體狀的化合物2a。
所述1H NMR譜與(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)丙酸甲基酯，化合物1h的相同。
步驟B外消旋2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)丙酸 按照實(shí)施例1，步驟G((S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)丙酸的制備)所描述的過程，制備化合物2b-外消旋2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)丙酸。
實(shí)施例3 2-氨基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-N-異丙基-N-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-丙酰胺
步驟A.[1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨甲?；?-乙基]-氨基甲酸芐基酯。
向商業(yè)可獲得的N-α-CBZ-L-丙氨酸(2.11g，9.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入2-氨基苯乙酮鹽酸鹽(1.62g，9.5mmol)。將所得到的溶液冷卻至0℃并在氬氣氛下按順序加入N-甲基嗎啉(1.15g，11mmol)、1-羥基苯并三唑(2.55g，18.9mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.35g，12.3mmol)。將所述反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。將該反應(yīng)通過加入飽和NaHCO3水溶液而猝滅；將所分離的有機(jī)相用2N檸檬酸、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥過夜。過濾并濃縮之后，將所述殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫劑EtOAc∶己烷-1∶1)純化從而得到標(biāo)題化合物[1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(3H，d)，4.39(1H，m)，4.75(2H，d)，5.13(2H，d)，5.40(1H，m)，7.03(1H，m)，7.36(5H，m)，7.50(2H，m)，7.63(1H，m)，7.97(2H，m) MS(ES+)341.1(100％). 步驟B.[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯。
向[1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨甲?；?-乙基]-氨基甲酸芐基酯(2.60g，7.64mmol)在二甲苯(60mL)中的混懸液中加入NH4OAc(10.3g，134mmol)和HOAc(5mL)。將所得到的混合物在回流下加熱7小時(shí)。在冷卻至室溫之后，加入鹽水并分離所述混合物。將所述水相用EtOAc萃取，并將所合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥過夜。在過濾并濃縮之后，將所述殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫劑EtOAc∶己烷-1∶1)純化從而得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65(3H，d)，5.06(1H，m)，5.14(2H，q)，5.94(1H，d)，7.32(10H，m)，7.59(2H，d) MS(ES+)322.2(100％). 步驟C.1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺 向[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯(1.5g，4.67mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中加入10％碳載鈀(0.16g)。將該混合物在氫化裝置中在室溫下在氫氣氛(10psi)下振搖8小時(shí)。過濾，接著在減壓下蒸發(fā)至干得到粗制產(chǎn)物1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.53(3H，d)，4.33(1H，q)，7.23(3H，m)，7.37(2H，m)，7.67(2H，m) MS(ES+)188.1(38％). 步驟D.異丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺 將1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺(0.20g，1.07mmol)及丙酮(0.062g，1.07mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中混合，接著加入NaBH(OAc)3(0.34g，1.61mmol)。將所得到的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)用飽和NaHCO3溶液猝滅。將所述混合物用EtOAc萃取并將所合并的萃取物用Na2SO4干燥。過濾，接著在減壓下蒸發(fā)至干得到粗制異丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步反應(yīng)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(3H，d)，1.18(3H，d)，1.57(3H，d)，2.86(1H，m)，4.32(1H，m)，7.24(2H，m)，7.36(2H，m)，7.69(2H，m) MS(ES+)230.2(100％). 步驟E.(2-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-1-{異丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯 向2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸(0.18g，0.6mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入異丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺(0.11g，0.5mmol)、1-羥基苯并三唑(0.22g，1.6mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.12g，0.6mmol)。將所得到的混合物在氬氣氛、室溫下攪拌過夜。將所述反應(yīng)混合物用EtOAc萃取并將所合并的有機(jī)萃取物用飽和NaHCO3水溶液、1N HCl、飽和NaHCO3水溶液及鹽水順序洗滌。然后將所述有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾，并將所述濾液在減壓下濃縮。將所得到的殘余物通過快速柱色譜法(洗脫劑EtOAc)純化從而得到產(chǎn)物(2-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-1-{異丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES+)521.5(100％)。
步驟F.2-氨基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-N-異丙基-N-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-丙酰胺 將(2-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-1-{異丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(0.13g，0.25mmol)在三氟乙酸(5mL)中的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。在除去所述溶劑時(shí)，將所述殘余物通過制備型LC純化并冷凍干燥從而得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物的TFA鹽。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.48(3H，d)，1.17(3H，d)，1.76(3H，d)，2.28(6H，s)，3.19(2H，m)，3.74(1H，m)，4.70(1H，m)，4.82(1H，q)，6.56(2H，s)，7.45(4H，m)，7.74(2H，m) MS(ES+)421.2(100％). 實(shí)施例4 (3，4-二甲氧基-芐基)-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺
將實(shí)施例3的1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺(0.061g，0.33mmol)及0.55g(0.33mmol)3，4-二甲氧基苯甲醛在5mL無水甲醇中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在冰浴中冷卻至大約0-10℃持續(xù)1小時(shí)。將該反應(yīng)用一次性加入的0.019g(0.49mmol)硼氫化鈉小心處理并將其保持在大約0-10℃持續(xù)21小時(shí)。逐滴加入冷的2M HCl水溶液(30滴)，將該混合物攪拌5分鐘，然后在真空不加熱下部分濃縮。將所述殘余物質(zhì)承載在EtOAc中從而得到混懸液，將其用5mL冷的3M NaOH水溶液處理并強(qiáng)烈攪拌直到透明。將所述相分離并將所述水層另外用EtOAc萃取三次。將所合并的萃取物用MgSO4干燥，過濾，并濃縮從而得到淺黃色油狀的(3，4-二甲氧基-芐基)-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺(HPLC87％于254nm以及66％于214nm)。
MS(ES+)(相對(duì)強(qiáng)度)338.1(100)(M+1) 該樣品具有足夠的品質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例5 5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸
步驟A.2-甲氧基-5-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苯甲酸甲基酯 使用實(shí)施例4所描述的步驟，將3，4-二甲氧基苯甲醛替換為5-甲酰基-2-甲氧基-苯甲酸甲基酯(WO02/22612)，制備2-甲氧基-5-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苯甲酸甲基酯。
步驟B.5-({[2-叔-丁氧羰基甲基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲基酯 使用實(shí)施例3將Cpd 3d轉(zhuǎn)變?yōu)镃pd 3e的步驟，將Cpd 3d替換為2-甲氧基-5-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苯甲酸甲基酯以及將2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸替換為2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙酸，制備Cpd 5a。
步驟C.5-({[2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸 將5-({[2-叔-丁氧羰基甲基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲基酯溶解于經(jīng)冰冷卻(0-10℃)的THF(10mL)及MeOH(5mL)的混合溶劑系統(tǒng)中。滴加入LiOH·H2O/水混懸液(2.48M；3.77mL)，然后將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。將所得到的混合物在冰浴中冷卻并將該堿性溶液用2N檸檬酸中和直到稍微酸性。將所述混合物在減壓下濃縮從而除去揮發(fā)性物質(zhì)，此后，將所剩余的水相用EtOAc(3×26mL)萃取。將這些合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮從而得到蒼淺黃白色固體。將該粗制物質(zhì)溶解于10％MeOH/CH2Cl2溶液中并吸收在30g硅膠上。將所吸收的物質(zhì)等分并在ISCO正相柱上進(jìn)行兩次色譜處理，兩次都使用40g Redi-Sep柱。所述溶劑系統(tǒng)為如下的梯度MeOH/CH2Cl2系統(tǒng)起始用100％CH2Cl2，98％-92％進(jìn)行40分鐘；90％進(jìn)行12分鐘，然后88％進(jìn)行13分鐘。所述產(chǎn)物在44-61分鐘之間干凈地洗脫。將所需的級(jí)份合并并在減壓下濃縮從而得到白色固體狀的5-({[2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，Cpd 5b。
步驟D.5-({[2-氨基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸 將部分Cpd 5b(0.27g，0.41mmol)溶解于EtOAc(39mL)/THF(5mL)中，過濾，并接著用氣態(tài)HCl處理15分鐘。HCl加入完成之后，將該反應(yīng)慢慢溫?zé)嶂潦覝夭⑿纬晒腆w沉淀。5小時(shí)后，通過LC(于214nm；2.56分鐘)顯示該反應(yīng)完成＞97％。持續(xù)攪拌3天，然后收集該固體并用少量EtOAc漂洗。將所得到的固體在高真空下在回流的甲苯下干燥2.5小時(shí)從而得到白色固體狀的二-HCl鹽的Cpd 5c。
實(shí)施例6 4-{2-氨基-2-[{1-[4-(2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨甲?；鵠-乙基}-3，5-二甲基-苯甲酰胺
步驟A{1-[2-(2-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯 根據(jù)實(shí)施例3使用合適的試劑、起始物質(zhì)以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備化合物6a。
步驟B.{1-[4-(2-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯 按照實(shí)施例3中所描述的將化合物3a轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?d的步驟，以及使用合適的試劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備Cpd 6b。
步驟C.1-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺 使用所描述的將Cpd 3e轉(zhuǎn)變?yōu)?f的步驟，制備化合物6c。
步驟D.[1-[{1-[4-(2-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨甲?；鵠-2-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯 使用實(shí)施例5，步驟B所描述的方法，并將1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺替換為1-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺，制備所述產(chǎn)物。
步驟E.{2-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)-1-[{1-[4-(2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯 向[1-[{1-[4-(2-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨甲?；鵠-2-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(294mg；0.4mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入Zn(CN)2(28mg；0.24mmol)。將所得到的混合物用氬氣脫氣5分鐘，然后凈加入Pd(PPh3)4(92mg；0.08mmol)，立即將該系統(tǒng)溫?zé)嶂?00℃。在加熱6小時(shí)之后，將該反應(yīng)冷卻至室溫并在EtOAc與水之間分配。將所述有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將該粗制物質(zhì)進(jìn)行反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)處理。合并感興趣的級(jí)份，用飽和NaHCO3水溶液堿化并用EtOAc萃取兩次。合并所述EtOAc萃取物，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮從而得到{2-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-1-[{1-[4-(2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯(HPLC96％于254nm及97％于214nm)。該樣品具有足夠的品質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。
步驟F.4-{2-氨基-2-[{1-[4-(2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨甲?；鵠-乙基}-3，5-二甲基-苯甲酰胺 可使用實(shí)施例3所描述的將Cpd 3e轉(zhuǎn)變?yōu)镃pd 3f的步驟將{2-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)-1-[{1-[4-(2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯脫去BOC-保護(hù)從而得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例7 3-(2-{1-[[2-氨基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸
步驟A.1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺 使用實(shí)施例6所描述的步驟，以及合適取代的起始物質(zhì)及試劑，制備1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺。
步驟B.{1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-芐基)-胺 使用實(shí)施例4所述的步驟，以及將1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺替換為1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺，制備所述產(chǎn)物。
步驟C.[1-[{1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨甲?；鵠-2-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯 使用實(shí)施例3的將Cpd 3d轉(zhuǎn)變?yōu)镃pd 3e的步驟，將Cpd 3d替換為{1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-芐基)-胺并將2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸替換為2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙酸，制備所述產(chǎn)物。
步驟D.3-(2-{1-[[2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸 向[1-[{1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨甲?；鵠-2-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(290mg；0.40mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入K2CO3(262mg；1.9mmol)并將所得到的混合物用氬氣脫氣5分鐘。在此時(shí)，加入Pd(OAc)2(8.9mg；0.04mmol)和1，1-雙(二苯基膦)二茂鐵(46mg；0.083mmol)。然后在室溫下將一氧化碳鼓泡通過所得到的混合物持續(xù)10分鐘，將該反應(yīng)蓋上蓋子，并溫?zé)嶂?00℃持續(xù)6小時(shí)。冷卻至室溫后，將所述混合物在EtOAc與水之間分配，經(jīng)硅藻土過濾，然后分離。然后將所述水相用第二份EtOAc洗滌。然后將所述水相用2N檸檬酸酸化至pH 5并將所得到的水溶液用EtOAc(4x)萃取。將這些后面的EtOAc萃取物合并，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮從而得到粗制產(chǎn)物(HPLC87％，在254nm處)。
步驟E.3-(2-{1-[[2-氨基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸 可使用實(shí)施例3所描述的將Cpd 3e轉(zhuǎn)變?yōu)镃pd 3f的步驟將3-(2-{1-[[2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸脫去BOC保護(hù)從而得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例8 4-(2-氨基-2-{[2-羥基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-異丙基-氨甲?；鶀-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酰胺
步驟A.[2-芐氧基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨甲?；?乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯 使用實(shí)施例3所描述的步驟并將N-α-CBZ-L-丙氨酸替換為N-α-BOC-L-絲氨酸芐基酯制備所述產(chǎn)物。
步驟B.[2-芐氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯 通過實(shí)施例3中所描述的將Cpd 3a轉(zhuǎn)變?yōu)镃pd 3b的步驟，將[2-芐氧基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨甲?；?乙基]-氨基甲酸叔丁基酯轉(zhuǎn)變?yōu)樗霎a(chǎn)物。
步驟C.[2-芐氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-乙胺 可使用實(shí)施例3所描述的將Cpd 3e轉(zhuǎn)變?yōu)镃pd 3f的方法將[2-芐氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯脫去BOC-保護(hù)從而得到所述產(chǎn)物。
步驟D.[2-芐氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-乙基]-異丙基-胺 通過實(shí)施例3所描述的將Cpd 3c轉(zhuǎn)變?yōu)镃pd 3d的方法，將[2-芐氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-乙胺轉(zhuǎn)變?yōu)樗霎a(chǎn)物。
步驟E.[1-{[2-芐氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-異丙基-氨甲?；鶀-2-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯 使用實(shí)施例3所描述的將Cpd 3d轉(zhuǎn)變?yōu)镃pd 3e的方法，將Cpd 3d替換為[2-芐氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-乙基]-異丙基-胺并將2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸替換為2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙酸，制備所述產(chǎn)物。
步驟F.4-(2-氨基-2-{[2-羥基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-異丙基-氨甲?；鶀-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酰胺(TFA鹽)。將[1-{[2-芐氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-異丙基-氨甲?；鶀-2-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯，(0.287g，0.439mmol)，在氯仿(10mL)中的溶液在冰浴中冷卻并用0.62mL(4.4mmol)碘三甲基硅烷處理。將該反應(yīng)，其立即變混，在攪拌下緩慢溫?zé)嶂潦覝亍?6小時(shí)后，將該反應(yīng)在冰浴中冷卻至5-10℃并用100mL MeOH處理。將經(jīng)猝滅的混合物在5-10℃攪拌30分鐘，從所述冰浴移開并攪拌另外30分鐘，并在真空下濃縮從而得到橙色殘余物，將其進(jìn)行反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)處理。將該興趣的級(jí)份合并，并將該樣品冷凍干燥從而得到白色粉末狀的4-(2-氨基-2-{[2-羥基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-異丙基-氨甲酰基}-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酰胺(TFA鹽)(HPLC99％于254nm及100％于214nm) MS(ES+)(相對(duì)強(qiáng)度)464.1(100)(M+1)。
實(shí)施例9 (S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(2，6-二甲基-4-三氟甲磺酰苯基)-丙酸甲基酯
步驟A.(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(2，6-二甲基-4-三氟甲磺酰苯基)-丙酸甲基酯 向Boc-L-(2，6-二Me)Tyr-OMe(7.0g，21.6mmol；來源Chiramer或RSP AminoAcidAnalogues)及N-苯基三氟甲磺酰亞胺(7.9g，22.0mmol)在二氯甲烷(60mL)中的冷溶液中加入三乙胺(3.25mL，23.3mmol)。將所得到的溶液在0℃下攪拌1小時(shí)并慢慢溫?zé)嶂潦覝?。?dāng)完成時(shí)，通過加入水將所述反應(yīng)猝滅。將所分離的有機(jī)相用1N NaOH水溶液、水洗滌并用Na2SO4干燥過夜。過濾并蒸發(fā)后，將所述殘余物通過快速柱色譜法(洗脫劑EtOAc-己烷3∶7)純化從而得到透明油狀的所需產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.39(6H，s)，3.06(2H，d，J＝7.7Hz)，3.64(3H，s)，4.51-4.59(1H，m)，5.12(1H，d，J＝8.5Hz)，6.92(2H，s) MS(ES+)(相對(duì)強(qiáng)度)355.8(100)(M-Boc)+. 步驟B.(S)-4-(2-叔-丁氧羰基氨基-2-甲氧基羰基乙基)-3，5-二甲基苯甲酸 以氣態(tài)CO向(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(2，6-二甲基-4-三氟甲磺酰苯基)-丙酸甲基酯(9.68g，21.3mmol)、K2CO3(14.1g，0.102mol)、Pd(OAc)2(0.48g，2.13mmol)及1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵(2.56g，4.47mmol)在DMF(48mL)中的混懸液中鼓泡15分鐘。并在CO氣球下將所述混合物加熱至60℃持續(xù)8小時(shí)。將冷卻的混合物在NaHCO3與EtOAc之間分配，并過濾。將所述水層分離，用10％檸檬酸水溶液酸化，用EtOAc萃取，最后用Na2SO4干燥。過濾并濃縮所述濾液得到殘余物。將該殘余物從EtOAc-己烷中重結(jié)晶從而得到所需產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.42(6H，s)，3.14(2H，J＝7.4Hz)，3.65(3H，s)，4.57-4.59(1H，m)，5.14(1H，d，J＝8.6Hz)，7.75(2H，s) MS(ES+)(相對(duì)強(qiáng)度)251.9(100)(M-Boc)+. 步驟C.(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基苯基)丙酸甲基酯 向正攪拌的(S)-4-(2-叔-丁氧羰基氨基-2-甲氧基羰基乙基)-3，5-二甲基苯甲酸(3.00g，8.54mmol)、PyBOP(6.68g，12.8mmol)及HOBt(1.74g，12.8mmol)在DMF(36mL)中的溶液中加入DIPEA(596mL，34.2mmol)及NH4Cl(0.92g，17.1mmol)。將所得到的混合物在室溫下攪拌40分鐘，之后在NH4Cl水溶液與EtOAc之間分配。將所分離的有機(jī)相用2N檸檬酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液及鹽水順序洗滌，然后用Na2SO4干燥過夜。過濾并濃縮之后，將所述殘余物通過快速柱色譜法(洗脫劑EtOAc)純化從而得到所述產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.39(6H，s)，3.11(2H，J＝7.2Hz)，3.65(3H，s)，4.53-4.56(1H，m)，5.12(1H，d，J＝8.7Hz)，5.65(1H，br s)，6.09(1H，br s)，7.46(2H，s) MS(ES+)(相對(duì)強(qiáng)度)250.9(100)(M-Boc)+. 步驟D.(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基苯基)丙酸 向經(jīng)冰冷卻的來自步驟C的甲基酯(2.99g，8.54mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(1N，50mL)并在0℃攪拌。當(dāng)所述起始物質(zhì)耗盡時(shí)，除去所述有機(jī)溶劑并將所述水相在0℃用經(jīng)冷卻的1NHCl中和，并用EtOAc萃取，且用Na2SO4干燥過夜。過濾并蒸發(fā)至干得到所述標(biāo)題酸(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基苯基)丙酸。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6δ1.30(9H，s)，2.32(6H，s)，2.95(1H，dd，J＝8.8，13.9Hz)，3.10(1H，dd，J＝6.2，14.0Hz)，4.02-4.12(1H，m)，7.18-7.23(2H，m)，7.48(2H，s)，7.80(1H，s) MS(ES+)(相對(duì)強(qiáng)度)236.9(6)(M-Boc)+. 實(shí)施例10 (Z)-2-芐氧基羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)丙烯酸甲基酯
步驟A.三氟甲磺酸4-溴-3，5-二甲基-苯基酯 向經(jīng)冷卻的(0℃)4-溴-3，5-二甲基苯酚(3.05g，15.2mmol)在吡啶(8mL)中的溶液中滴加入三氟甲磺酸酐(5.0g，17.7mmol)。滴加完成之后，將所得到的混合物在0℃下攪拌15分鐘并在室溫下攪拌過夜。然后通過加入水將所述反應(yīng)猝滅，然后用EtOAc萃取。將所述EtOAc萃取物用水、2N HCl(2x)、鹽水洗滌并用MgSO4干燥。過濾并蒸發(fā)至干得到無色油狀產(chǎn)物(10a)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.45(6H，s)，7.00(2H，s). 步驟B.4-溴-3，5-二甲基苯甲酸 向三氟-甲磺酸4-溴-3，5-二甲基-苯基酯(6.57g，19.7mmol)在DMF(65mL)中的溶液中加入K2CO3(13.1g，94.7mmol)、Pd(OAc)2(0.44g，1.97mmol)及1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵(2.29g，4.14mmol)。將所得到的混合物以氣態(tài)CO鼓泡10分鐘，然后在CO氣球下加熱至60℃持續(xù)7.5小時(shí)。將經(jīng)冷卻的混合物在NaHCO3水溶液與EtOAc之間分配，并過濾。分離所述水相層，用6N HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取，然后用Na2SO4干燥。過濾并濃縮所述濾液得到作為褐色殘余物的粗制產(chǎn)物(10b)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
步驟C.4-甲?；?3，5-二甲基-苯甲酸 將4-溴-3，5-二甲基苯甲酸(0.92g，4mmol)在THF(10mL)中的溶液用N2(I)-Et2O浴冷卻至-100C并緩慢加入正丁基鋰(在己烷中的1.6M，5mL，8mmol)。在加完之后，將所述反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?78℃并滴加入DMF(0.74mL，8mmol)。將所得到的混合物在-78℃攪拌1.5小時(shí)并使之溫?zé)嶂?20℃，接著加入2N HCl水溶液(30mL)。分離所述有機(jī)相并將所述水相用EtOAc萃取，將所合并的有機(jī)相用MgSO4干燥。除去所述溶劑，并將所得到的殘余物通過快速柱色譜法(洗脫劑EtOAc-己烷～1∶1)純化從而得到4-甲?；?3，5-二甲基-苯甲酸(10c)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.65(6H，s)，7.82(2H，s)，10.67(1H，s). 步驟D.4-甲?；?3，5-二甲基-苯甲酰胺 向4-甲?；?3，5-二甲基-苯甲酸(0.15g，0.85mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入PyBOP(1.0g，1.92mmol)、HOBt(0.26g，1.92mmol)、DIPEA(0.89mL，5.12mmol)及NH4Cl(0.14g，2.56mmol)。將所得到的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并通過加入鹽水而猝滅，然后用EtOAc萃取。將所述有機(jī)相用2N HCl水溶液、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。除去所述溶劑從而得到粗制產(chǎn)物(10d)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
步驟E.(Z)-2-芐氧基羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)丙烯酸甲基酯 向N-(芐氧基羰基)-a-膦基甘氨酸三甲基酯(0.46g，1.4mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入DBU(0.21mL，1.4mmol)。攪拌10分鐘之后，滴加入以上制得的4-甲?；?3，5-二甲基-苯甲酰胺在DCM(5mL)中的溶液。將所得到的混合物在室溫下攪拌5.5小時(shí)并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去所述溶劑。將所述殘余物溶解于EtOAc中并用1N HCl水溶液、鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。除去所述溶劑并將所述殘余物通過快速柱色譜法(洗脫劑EtOAc-己烷～1∶1)純化從而得到白色固體狀的(Z)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙烯酸甲基酯(10e)。
MS(ES+)(相對(duì)強(qiáng)度)383.4(10％)(M+1)。
實(shí)施例11 (Z)-2-芐氧基羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基)丙烯酸甲基酯
步驟A.4-羥基-3，5-二甲基-苯甲酰胺 使用實(shí)施例10，步驟D所描述的方法制備4-羥基-3，5-二甲基-苯甲酰胺(11a)，為淺黃色固體狀。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.82(6H，s)，5.51(1H，br s)，5.90(1H，brs)，7.48(2H，s)； MS(ES+)(相對(duì)強(qiáng)度)166.2(8％)(M+1). 步驟B.三氟甲磺酸4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基酯 在室溫下向4-羥基-3，5-二甲基-苯甲酰胺(3.72g，22.5mmol)及N-苯基三氟甲磺酰亞胺(N-phenyltrifluoromethanesulfoniunimide)(9.4g，25mmol)在DCM(80mL)中的溶液中加入TEA(3.48mL，25mmol)，然后將所得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將所述反應(yīng)通過加入水猝滅后，將所分離的有機(jī)相用1N NaOH、水洗滌，然后用MgSO4干燥。除去所述溶劑并將所述殘余物通過快速柱色譜法(洗脫劑EtOAc-己烷～1∶1)純化從而得到白色固體狀的三氟甲磺酸4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基酯(11b)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.42(6H，s)，6.28(2H，br s)，7.57(2H，s)MS(ES+)(相對(duì)強(qiáng)度)298.1(63％)(M+1). 步驟C.4-甲?；?3，5-二甲基-苯甲酰胺 向三氟甲磺酸4-氨甲?；?2，6-二甲基-苯基酯(1.49g，5mmol)、Pd(OAc)2(0.037g，0.15mmol)、DPPP(0.062g，0.15mmol)及TEA(1.74mL，12.5mmol)在DMF(25mL)中的溶液中鼓泡CO(氣態(tài))持續(xù)10分鐘，然后加入三乙基硅烷(1.6mL，10mmol)。將所得到的混合物在CO氣球下在75℃下攪拌6.5小時(shí)。冷卻至室溫后，通過加入水將所述反應(yīng)猝滅，然后用EtOAc萃取。將所述EtOAc萃取物用水、鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。過濾并蒸發(fā)之后，將所述殘余物通過柱色譜法(洗脫劑，EtOAc-己烷～1∶1)純化從而得到淺黃色固體狀的4-甲?；?3，5-二甲基-苯甲酰胺(11c)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.65(6H，s)，5.75(1H，br s)，6.13(1H，brs)，7.52(2H，s)，10.64(1H，s). 步驟D.(Z)-2-芐氧基羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙烯酸甲基酯 如實(shí)施例10，步驟E中所述制備該標(biāo)題化合物。
實(shí)施例12旋光度測(cè)量 實(shí)施例1中所制備的式(Ia)化合物的代表性樣品的旋光度，測(cè)得為[α]D＝-12(c 1.5，MeOH)。
實(shí)施例9中從商業(yè)上購(gòu)買的(S)-N-BOC-Tyr-OMe制得的式(Ia)化合物的代表性樣品的旋光度測(cè)得為[α]D＝-10.8(c 1.7，MeOH)。
雖然上述說明書教導(dǎo)了本發(fā)明的要素，并提供實(shí)施例用于示例性說明的目的，但是將理解的是本發(fā)明的實(shí)施包括所有歸入以下權(quán)利要求及其等價(jià)物范圍之內(nèi)的常規(guī)改變、改進(jìn)和/或改良。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物的方法
其中
是C6-10芳基或選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基及喹唑啉基的雜芳基；
每個(gè)R41P獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基或氟代；
RJ及RK每個(gè)獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；可選地，RJ及RK與它們所連接的氮原子一起形成5至7元雜環(huán)基；
Pg1是氮保護(hù)基；
包括
將式(X)的化合物反應(yīng)從而得到相應(yīng)的式(XII)化合物，其中XP選自O(shè)H、CN、-CO2H、-C(O)-Cl或-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP選自Br、Cl或I；
在存在鈀催化劑的情況下；在存在有機(jī)或無機(jī)堿的情況下；在有機(jī)溶劑中；在大于大約室溫的溫度下；將式(XII)化合物與適當(dāng)取代的式(XVIII)化合物反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIX)化合物；
在存在催化劑的情況下；在溶劑中；在大于大約室溫的溫度下；將式(XIX)化合物與氫或氫源反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XX)化合物；
在有機(jī)溶劑中；將式(XX)的化合物與含水堿反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(I)化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中
是苯基；
所述苯基在2-位被R41P基團(tuán)取代以及在4-位被第二R41P基團(tuán)取代；
每個(gè)R41P獨(dú)立地選自C1-2烷基、C1-2烷氧基或氟代；
RJ及RK每個(gè)獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；可選地，RJ及RK與它們所連接的氮原子一起形成5至7元雜環(huán)基；以及
Pg1是氮保護(hù)基。
3.權(quán)利要求1的方法，其中
是苯基；所述苯基在2-位被R41P基團(tuán)取代以及在4-位被第二R41P基團(tuán)取代；每個(gè)R41P是甲基；RJ及RK每個(gè)是氫；以及Pg1是叔-丁氧羰基。
4.一種制備式(I)化合物的方法
其中
是C6-10芳基或選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基及喹唑啉基的雜芳基；
每個(gè)R41P獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基或氟代；
RJ及RK每個(gè)獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；可選地，RJ及RK與它們所連接的氮原子一起形成5至7元雜環(huán)基；
Pg1是氮保護(hù)基；
包括
在存在催化劑的情況下；在溶劑中；在大于大約室溫的溫度下；將式(XIX)化合物與氫或氫源反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XX)化合物；
在有機(jī)溶劑中；將式(XX)的化合物與含水堿反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(I)化合物。
5.一種制備式(Ia)化合物的方法
包括
將式(Xa)的化合物反應(yīng)從而得到相應(yīng)的式(XIIa)化合物，其中XP選自O(shè)H、CN、-CO2H、-C(O)-Cl或-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP選自Br、Cl或I；
在存在鈀催化劑的情況下；在存在有機(jī)或無機(jī)堿的情況下；在有機(jī)溶劑中；在大于大約室溫的溫度下；將式(XIIa)化合物與適當(dāng)取代的式(XVIIIa)化合物反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIXa)化合物；
在存在合適的手性催化劑的情況下；在大于大約室溫的溫度下；在有機(jī)溶劑中；將式(XIXa)的化合物與氫氣在足夠氫化的壓力下反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XXa)化合物；
在有機(jī)溶劑中；將式(XXa)的化合物與含水堿反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(Ia)化合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中XP是-OH以及其中YP是Br。
7.權(quán)利要求6的方法，其進(jìn)一步包括
在存在有機(jī)或無機(jī)堿的情況下；將式(Xa)化合物，與三氟甲磺?；噭┓磻?yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIa)化合物；
在存在與合適的配體相結(jié)合的鈀催化劑的情況下；或者在存在鈀:配體復(fù)合物的情況下；在大約50℃至大約160℃范圍內(nèi)的溫度下；在有機(jī)溶劑中；將式(XIa)的化合物與一氧化碳及合適的氨源反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XII)化合物。
8.權(quán)利要求5的方法，其中在存在Pd2(dba)3及P(鄰甲苯)3的情況下將式(XIIa)化合物與式(XVIIIa)化合物反應(yīng)。
9.權(quán)利要求5的方法，其中所述手性催化劑是[Rh(cod)(R，R-DIPAMP)]+BF4-。
10.一種制備式(Ia)化合物的方法
包括
在存在合適的手性催化劑的情況下；在大于大約室溫的溫度下；在有機(jī)溶劑中；將式(XIXa)的化合物與氫氣在足夠氫化的壓力下反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XXa)化合物；
在有機(jī)溶劑中；將式(XXa)的化合物與含水堿反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(Ia)化合物。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法制備的產(chǎn)物。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求4的方法制備的產(chǎn)物。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求5的方法制備的產(chǎn)物。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求10的方法制備的產(chǎn)物。
15.一種制備式(II)化合物的方法
其中
是C6-10芳基或選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基及喹唑啉基的雜芳基；
每個(gè)R41P獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基或氟代；
RJ及RK每個(gè)獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；可選地，RJ及RK與它們所連接的氮原子一起形成5至7元雜環(huán)基；
R1選自氫、C1-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基(C1-6)烷基、及雜芳基(C1-6)烷基；
其中當(dāng)R1是苯基(C1-6)烷基時(shí)，苯基任選稠合至雜環(huán)基或環(huán)烷基；
其中當(dāng)R1是C1-2烷基時(shí)，所述C1-2烷基任選被一至兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷氧基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基、及羧基的取代基取代；
以及進(jìn)一步地，其中當(dāng)R1是C3-6烷基時(shí)，所述C3-6烷基任選被一至三個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷氧基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基、及羧基的取代基取代；
其中C1-2烷基及C3-6烷基的環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一至兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羥基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基、羧基、芳基(C1-6)烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基及氨基磺?；娜〈〈?；
進(jìn)一步地，其中R1的環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一至兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羥基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基、羧基、芳基(C1-6)烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基及氨基磺酰基的取代基取代；
進(jìn)一步地，其中R1取代基芳基(C1-6)烷基及雜芳基(C1-6)烷基的芳基和雜芳基部分任選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C6-10芳基、任選被一至兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、及羧基的取代基取代的雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、C6-10芳基氧基、雜芳基氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C3-6環(huán)烷基氨基羰基、羥基(C1-6)烷基氨基羰基、其中C6-10芳基任選被羧基或C1-4烷氧基羰基取代的C6-10芳基氨基羰基、雜環(huán)基羰基、羧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、以及羥基的R11取代基取代；
條件是不多于一個(gè)R11取代基選自C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C6-10芳基、任選被一至兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、及羧基的取代基取代的雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、C6-10芳基氧基、雜芳基氧基、環(huán)烷基氧基、C6-10芳基氨基羰基、雜環(huán)基羰基及雜環(huán)基氧基；
R2是氫、C1-8烷基、羥基(C1-8)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、或C6-10芳基(C1-8)烷基；
其中在R2的含有C6-10芳基的取代基中的C6-10芳基基團(tuán)任選被一至兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、氰基、氟代、氯代、溴代、三氟甲基、及三氟甲氧基的取代基取代；以及，其中芳基的C1-6烷基及C1-6烷氧基取代基任選被羥基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、或芳基取代；A選自芳基、環(huán)系a-1、a-2、a-3及a-4，任選被R3和R5取代；
其中A-B選自N-C、C-N、N-N及C-C；其中D-E選自O(shè)-C、S-C、
及O-N；以及其中F-G選自N-O及C-O；
R3是獨(dú)立地選自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)烯基、芳基(C2-6)炔基、雜芳基、雜芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C2-6)烯基、雜芳基(C2-6)炔基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基氧基、雜芳基氧基、三氟甲基、以及鹵素的一至兩個(gè)取代基；
其中所述芳基及雜芳基、以及芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)烯基、芳基(C2-6)炔基、雜芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C2-6)烯基、雜芳基(C2-6)炔基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基氧基及雜芳基氧基的芳基和雜芳基任選被一至五個(gè)氟取代基或者一至三個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、雜芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C1-6)烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、C6-10芳基氨基、雜芳基氨基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基(C1-6)烷基氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、羧基(C1-6)烷基氨基羰基、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、C1-6烷基磺?；?、及C1-6烷基磺酰基氨基的取代基取代；條件是不多于一個(gè)R3選自芳基、雜芳基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)烯基、芳基(C2-6)炔基、雜芳基、雜芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C2-6)烯基、雜芳基(C2-6)炔基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基氧基、及雜芳基氧基；
以及其中C1-6烷基、及芳基(C1-6)烷基和雜芳基(C1-6)烷基的C1-6烷基任選被選自羥基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基、(C1-4)烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、芳基、雜芳基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳基(C1-4)烷氧基、及雜芳基(C1-4)烷氧基的取代基取代；
R5是在環(huán)A的氮原子上的取代基選自氫及C1-4烷基；
Ra及Rb獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、及C1-6烷氧基羰基；可選地，當(dāng)Ra及Rb每個(gè)都不是氫時(shí)，Ra及Rb任選地與它們都連接的氮原子一起形成五至八元單環(huán)；
以及其藥學(xué)上可接受的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、和鹽；
包括
將式(X)的化合物反應(yīng)從而得到相應(yīng)的式(XII)化合物，其中XP選自O(shè)H、CN、-CO2H、-C(O)-Cl或-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP選自Br、Cl或I；
在存在鈀催化劑的情況下；在存在有機(jī)或無機(jī)堿的情況下；在有機(jī)溶劑中；在大于大約室溫的溫度下；將式(XII)化合物與其中Pg1是氮保護(hù)基的適當(dāng)取代的式(XVIII)化合物反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XIX)化合物；
在存在催化劑的情況下；在溶劑中；在大于大約室溫的溫度下；將式(XIX)化合物與氫或氫源反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(XX)化合物；
在有機(jī)溶劑中；將式(XX)的化合物與含水堿反應(yīng)；從而得到相應(yīng)的式(I)化合物；
將式(I)化合物反應(yīng)從而得到相應(yīng)的式(II)化合物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中
是苯基；
所述苯基在2-位被R41P基團(tuán)取代以及在4-位被第二R41P基團(tuán)取代；
每個(gè)R41P獨(dú)立地選自C1-2烷基、C1-2烷氧基或氟代；
RJ及RK每個(gè)獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；可選地，RJ及RK與它們所連接的氮原子一起形成5至7元雜環(huán)基；以及
Pg1是氮保護(hù)基。
17.權(quán)利要求15的方法，其中
是苯基；所述苯基在2-位被R41P基團(tuán)取代以及在4-位被第二R41P基團(tuán)取代；每個(gè)R41P是甲基；RJ及RK每個(gè)是氫；以及Pg1是叔-丁氧羰基。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求15的方法制備的產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備阿片樣物質(zhì)調(diào)節(jié)劑(激動(dòng)劑和拮抗劑)以及在它們的合成過程中的中間體的新方法。所述阿片樣物質(zhì)調(diào)節(jié)劑可用于治療和預(yù)防如疼痛及胃腸機(jī)能紊亂。
文檔編號(hào)C07D211/60GK101175725SQ200680016371
公開日2008年5月7日 申請(qǐng)日期2006年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月14日
發(fā)明者C·柴, W·何 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司