專利名稱：含有阿德福韋酯的滴丸劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種治療乙肝病毒的阿德福韋酯滴丸，用于乙型肝炎的治療。
背景技術：
慢性乙型肝炎是嚴重威脅人類健康和生命的重大疾病，是常見病和多發(fā)病。據(jù)統(tǒng)計，我國乙肝病毒攜帶者在1億人以上，發(fā)病者在1500萬以上。長期以來，慢性乙肝一直缺乏有效的治療藥物，少數(shù)較新的慢性乙肝藥均有較大的缺點，如無環(huán)鳥苷療效僅30-40％，α-干擾素副反應嚴重且價格昂貴。療效較好的新藥拉米夫定易產生耐藥性，停藥后大多數(shù)病人出現(xiàn)病毒血癥。因此，研制療效高，毒副作用低的抗慢性乙肝新藥是當務之急。
阿德福韋酯是最新的抗慢性乙肝藥，是聚合酶抑制劑和逆轉錄酶抑制劑，有很高的抗慢性乙肝病毒(HBV)DNA的活性，并可降低血液及血清陽轉中的乙肝e抗原。在體外試驗中，對拉米呋啶及泛昔洛韋耐藥的一系列HBV有對抗活性。本品雖也有毒副反應，但發(fā)生率少、反應較輕。與拉米夫定相比，本品的最突出優(yōu)點是不易產生耐藥性，在三期48周空白對照的臨床研究和二期開放標簽長達136周的臨床研究中未發(fā)現(xiàn)耐藥性產生。因此，阿德福韋酯是目前最好的抗慢性乙肝新藥。
阿德福韋酯由Gilead Science和Bristol-Myers Squibb Co.兩家公司研制開發(fā)，為廣譜抗病毒藥，對許多病毒均有對抗活性，包括HIV(愛滋病毒)，HBV(乙肝病毒)，HCMV(人巨細胞病毒)，HSV-I、II(I、II型皰疹病毒)、MSV(莫洛尼氏鼠肉瘤病毒)，F(xiàn)LV(血友白血病病毒)。但主要用于乙型肝炎。被認為療效較好、臨床用量較小、安全性好而被美國FDA抗病毒委員會一致通過。
專利CN1251592A保護的是結晶型阿德福韋酯組合物，盡管其具有穩(wěn)定性好的優(yōu)點，但是溶散時間長，使得人體吸收緩慢。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種含有阿德福韋酯滴丸劑及其制備方法，在這種劑中阿德福韋酯以固體分散體的狀態(tài)存在，其溶出快，生物利用度高，質量穩(wěn)定，使用方便有效。
本發(fā)明的技術方案是一種含有阿德福韋酯的滴丸劑，它包括阿德福韋酯、基質所構成的滴丸芯，所述的滴丸芯的外面有包衣，所述的基質為40℃以下室溫條件下為固定態(tài)的、可形成滴丸的藥用基質，是固態(tài)聚乙二醇、聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯、泊洛沙姆、尿素、單硬脂酸、十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、吐溫中的一種或幾種的混合物。
一種含有阿德福韋酯的滴丸劑的制備方法，它包括如下步驟把阿德福韋酯、基質加熱至熔融狀態(tài)，滴入冷卻液中冷凝成丸，除去冷卻液，干燥滴丸芯；所述的冷卻液包括二甲基硅油、液體石蠟、植物油之一或其混合物。
本發(fā)明的積極效果是為了提高阿德福韋酯的水溶性，我們將阿德福韋酯和滴丸的基質熔融狀態(tài)混勻，再使其冷卻形成滴丸狀的固體分散體，提高藥物的溶解度和生物利用度。當阿德福韋酯和基質的重量比例為1∶16以上時，經X—衍射試驗，阿德福韋酯的晶型消失，固體分散體形成。
本發(fā)明提供了一種阿德福韋酯滴丸制劑及其制備工藝，其中阿德福韋酯以固體分散體的狀態(tài)存在，具有崩解溶散快，溶出速率和溶出度高，質量穩(wěn)定，藥丸體積小，攜帶和服用方便，劑量靈活，適合老人、兒童和吞咽困難者服用，依從性好的特點。還具有生產設備和生產條件簡單，生產成本低的特點。
阿德福韋酯現(xiàn)有的劑為片劑和膠囊劑，現(xiàn)有技術和本發(fā)明所提供的滴丸劑和其相比，本發(fā)明的生物利用度更高。我們用家兔作為試驗動物，對阿德福韋酯片劑、膠囊劑和滴丸劑的生物利用度進行了對比試驗，結果表明家兔口服后血藥濃度—時間曲線下本滴丸是片劑的9～12倍，是膠囊劑的7～10倍?？梢姲⒌赂ｍf酯滴丸的生物利用度較其他制劑為高。
根據(jù)阿德福韋酯易水解而導致制劑不穩(wěn)定的特點，我們選擇的滴丸劑，使得藥物在制劑過程中完全不和水接觸，又對形成固體分散體的滴丸進行了包衣，基本避免了藥物和水的接觸，使得此種制劑形態(tài)中阿德福韋酯的穩(wěn)定性好。我們對獲得的阿德福韋酯滴丸進行了穩(wěn)定性試驗。
1、40℃加速試驗取阿德福韋酯滴丸3批，置40℃恒溫箱內貯存6個月，于第1個月、2個月、3個月、6個月末取樣按穩(wěn)定性考察項目進行檢測，將結果與0個月比較，考察結果見表1。
表1阿德福韋酯滴丸40℃加速試驗考察結果考察項目時間(月)批號有關物質(％)崩解時限含量(％)030616 2.11符合規(guī)定 99.51030617 2.22符合規(guī)定 100.0030618 1.85符合規(guī)定 101.2030616 2.21符合規(guī)定 99.02030617 2.16符合規(guī)定 99.5030618 2.00符合規(guī)定 96.5030616 2.25符合規(guī)定 102.53030617 2.28符合規(guī)定 98.6030618 2.64符合規(guī)定 97.1030616 2.47符合規(guī)定 100.76030617 2.88符合規(guī)定 101.8030618 2.87符合規(guī)定 103.6結果表明阿德福韋酯滴丸在40℃條件下貯存6個月后，各項指標均無明顯變化，說明阿德福韋酯滴丸產品質量穩(wěn)定。
2、長期試驗試制的阿德福韋酯滴丸3批，在室溫條件下貯存9個月，分別于第3個月、6個月、9個月取樣，按穩(wěn)定性考察項目進行檢測，并與0個月比較，考察結果見表2。
表2阿德福韋酯滴丸長期試驗考察結果考察項目時間(月) 批號有關物質(％)崩解時限含量(％)030616 0.78符合規(guī)定 103.40 030617 0.91符合規(guī)定 103.2030618 0.99符合規(guī)定 102.1030616 0.83符合規(guī)定 103.43 030617 0.81符合規(guī)定 99.4030618 0.95符合規(guī)定 98.0030616 1.16符合規(guī)定 103.66 030617 1.17符合規(guī)定 102.8030618 1.29符合規(guī)定 102.9030616 1.20符合規(guī)定 98.49 030617 1.38符合規(guī)定 101.0030618 1.34符合規(guī)定 102.0以上結果表明阿德福韋酯滴丸在25℃條件下貯存9個月后，各項指標均無明顯變化，說明阿德福韋酯滴丸產品質量穩(wěn)定。
具體實施例方式一種含有阿德福韋酯的滴丸劑，它包括阿德福韋酯、基質所構成的滴丸芯，所述的滴丸芯的外面有包衣，所述的基質為40℃以下室溫條件下為固定態(tài)的、可形成滴丸的藥用基質，根據(jù)藥學書的定義，基質要求熔點低，其熔點在攝氏100度以下，在攝氏10-30度的室溫條件下有適宜的硬度，不軟化不粘結，具有在口服后有所需要的溶解性能，制備時不能溶解于所使用的冷卻液，能與藥物在熔化時形成溶液，熔化受熱狀態(tài)下質量穩(wěn)定，有較好的化學惰性，不與藥物起作用，也不妨礙藥物的治療作用，對人體無害，能冷凝成滴丸。例如是固態(tài)聚乙二醇、聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯、泊洛沙姆、尿素、單硬脂酸、十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、吐溫中的一種或幾種的混合物。
所述的包衣為糖衣或所述的包衣為薄膜衣，薄膜衣的定義為聚合型材料，無毒性，操作方便，有適宜的溶解度曲線，即使有粉末狀添加劑的顏色存在時，也有形成硬且具彈性衣膜的能力，衣膜對熱、光、水分及所包藥物穩(wěn)定，且無不適氣味，衣膜不透氣、透水，在消化道某些特定的pH條件下能溶解或分解，衣膜有適當?shù)膹姸?，在較長的貯存期間不起變化。
所述的薄膜衣是纖維素醚、丙烯酸聚合物、甲基丙基酸酯共聚物、乙基纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、蟲膠、聚乙烯醇酞酸酯、苯三酸醋酸纖維素酯、歐巴代之一或其混合物。
所述的阿德福韋酯與基質的重量配比為1∶16～40。
所述的每粒滴丸芯中含阿德福韋酯為0.1-10毫克，所述的每粒滴丸芯中含阿德福韋酯為0.1-2.5毫克。
一種含有阿德福韋酯的滴丸劑的制備方法，它包括如下步驟把阿德福韋酯、基質加熱至熔融狀態(tài)，滴入冷卻液中冷凝成丸，除去冷卻液，干燥滴丸芯；所述的冷卻液包括二甲基硅油、液體石蠟、植物油之一或其混合物。
加熱時，先取基質加熱至熔融狀態(tài)，再向熔融狀態(tài)下的基質中加入阿德福韋酯，攪拌均勻，保溫條件下滴入冷卻液中冷凝成丸。
實施例1阿德福韋酯 10g聚乙二醇6000 160g羥丙甲纖維素 適量實施例2阿德福韋酯 10g單硬脂酸 200g聚乙烯醇酞酸酯 適量實施例3阿德福韋酯 10g聚乙二醇6000 200g
聚乙二醇4000 50g羥乙基纖維素 適量實施例4阿德福韋酯 10g單硬脂酸甘油酯 60g聚乙二醇4000 150g甲基丙烯酸氨基酯共聚物 適量以上的適量指能把滴丸芯包裹住即可。
權利要求
1.一種含有阿德福韋酯的滴丸劑，其特征在于它包括阿德福韋酯、基質所構成的滴丸芯。
2.根據(jù)權利要求1所述的含有阿德福韋酯的滴丸劑，其特征在于所述的滴丸芯的外面有包衣。
3.根據(jù)權利要求1所述的含有阿德福韋酯的滴丸劑，其特征在于所述的基質為40℃以下條件下為固定態(tài)的、可形成滴丸的藥用基質，是固態(tài)聚乙二醇、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、泊洛沙姆、尿素、單硬脂酸、十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、吐溫中的一種或幾種的混合物。
4.根據(jù)權利要求1所述的含有阿德福韋酯的滴丸劑，其特征在于所述的包衣為糖衣。
5.根據(jù)權利要求1所述的含有阿德福韋酯的滴丸劑，其特征在于所述的包衣為薄膜衣。
6.根據(jù)權利要求5所述的含有阿德福韋酯的滴丸劑，其特征在于所述的薄膜衣是纖維素醚、丙烯酸聚合物、甲基丙基酸酯共聚物、乙基纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、蟲膠、聚乙烯醇酞酸酯、苯三酸醋酸纖維素酯、歐巴代之一或其混合物。
7.根據(jù)權利要求1所述的含有阿德福韋酯的滴丸劑，其特征在于所述的阿德福韋酯與基質的重量配比為1∶16～40。
8.根據(jù)權利要求1所述的含有阿德福韋酯的滴丸劑，其特征在于所述的每粒滴丸芯中含阿德福韋酯為0.1-10毫克。
9.根據(jù)權利要求8所述的含有阿德福韋酯的滴丸劑，其特征在于所述的每粒滴丸芯中含阿德福韋酯為0.1-2.5毫克。
10.一種含有阿德福韋酯的滴丸劑的制備方法，其特征在于它包括如下步驟把阿德福韋酯、基質加熱至熔融狀態(tài)，滴入冷卻液中冷凝成丸，除去冷卻液，干燥滴丸芯；所述的冷卻液是二甲基硅油、液體石蠟、植物油之一或其混合物。
11.根據(jù)權利要求10所述的含有阿德福韋酯的滴丸劑的制備方法，其特征在于先取基質加熱至熔融狀態(tài)，再向熔融狀態(tài)下的基質中加入阿德福韋酯，攪拌均勻，保溫條件下滴入冷卻液中冷凝成丸。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿德福韋酯滴丸口服藥物制劑及其制備工藝。藥劑中含有阿德福韋酯和基質，并有薄膜包衣。制備時先將基質和藥物加熱至熔融狀態(tài)，再采用滴制法在冷卻液中冷凝成丸，除冷卻液，干燥，制成滴丸，包衣即得。與阿德福韋酯已有劑型相比，本發(fā)明的優(yōu)點是生物利用度高，給藥劑量靈活。
文檔編號A61P1/00GK1579406SQ20041004480
公開日2005年2月16日 申請日期2004年5月20日 優(yōu)先權日2004年5月20日
發(fā)明者米靖宇, 曹喜華, 閻政, 劉志祥, 楊南林, 王金陵, 汪志超 申請人:江蘇吳中中藥研發(fā)有限公司