專利名稱：秋水仙堿滲透泵片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療痛風的含有秋水仙堿成分的藥物及其制備方法，尤其涉及一種秋水仙堿控釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
秋水仙堿為從百合科植物麗江慈菇Iphigenia indica Kunth et Benth.的球莖中提取得到的一種生物堿。含量0.10％-0.32％。據(jù)文獻報道，除百合科秋水仙屬(Colchicum)外，同科其它許多屬，包括嘉蘭屬(Gloriosa)、益辟堅屬(Iphigenia)、安圭拉氏蘭屬(Auguillaria)、天南星屬(Arisaema)等的多種植物都含有秋水仙堿類生物堿。
從公元6世紀起，本藥即用于治療急性痛風，對痛風具有選擇性消炎作用，可干擾尿酸鹽微晶體炎癥反應(yīng)。故目前仍為痛風治療尤其重癥急性發(fā)作的首選藥物，能使90％以上病人的疼痛和炎癥在12小時內(nèi)開始消退24～48小時內(nèi)消失。但局部腫脹可持續(xù)數(shù)日或更久。其可能的作用機制①抑制多核白細胞的趨化、增殖和吞噬尿酸鹽晶體；②抑制溶酶體和乳酸的釋放；③提高關(guān)節(jié)腔內(nèi)pH，減少尿酸鹽結(jié)晶析出。但它不能降低血尿酸，亦不增加尿酸排泄。
其用法口服，首劑0.5～1.0mg，其后每小時0.5mg，直到疼痛緩解或出現(xiàn)嚴重胃腸反應(yīng)不能耐受時，一般在10～12小時內(nèi)服用5mg，胃腸反應(yīng)不大，效果甚佳，最大耐受量不宜超過6～8mg，按此種服藥方法每日服用達5次以上，甚至達到10次。也有服用方法為首次1mg，以后每隔2小時服0.5mg，至劇痛緩解為止，極量每日3mg，按此種服藥方法每日服用也達到5次。在急性痛風期，秋水仙堿給藥相當頻繁，每日達5次以上，病人順應(yīng)性很差，另外，急性痛風發(fā)作時間多為晚上，如果服用普通片，病人需每隔一段時間起床服藥，非常不方便。靜脈給藥具有效果快和胃腸反應(yīng)少的優(yōu)點，特別適用于潰瘍病或手術(shù)恢復(fù)期的急性發(fā)作者。用法為2mg溶于20ml生理鹽水內(nèi)緩慢靜注，視病情4～6小時后可再給藥1mg，但于1次發(fā)作中，總量不應(yīng)超過4～5mg。已接受預(yù)防性用藥者，總量不得超過2mg。值得注意的是靜脈給藥時胃腸反應(yīng)少，中毒不易發(fā)現(xiàn)，需在給藥前后檢查血白細胞。本藥局部刺激作用強，故不得漏出血管外。
體內(nèi)過程口服后在胃腸道迅速吸收，血漿蛋白結(jié)合率低，僅為10％～34％。口服1mg，服藥后0.5～2小時血藥濃度達峰值。口服2mg的血藥峰值為2.2ng/ml。半衰期為20～60min。在分離出的中性粒細胞內(nèi)的藥物濃度高于血漿濃度并可維持10天之久?？寡鬃饔糜?3～48小時達高峰。吸收后主要分布在白細胞、腎、肝和脾。本品部分在肝臟去乙酰化，原形藥物及其代謝產(chǎn)物由膽汁排出，經(jīng)腸道再吸收，末吸收的由腸道排出，肝病患者從腎臟排泄增加，10％～20％經(jīng)腎臟排出，停藥后藥物排泄持續(xù)約10天。
由于秋水仙堿毒性較大，部分藥物與胃腸粘膜上皮細胞結(jié)合產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)，常見食欲減退、惡心、嘔吐、短暫性腹痛和腹瀉等，出現(xiàn)的機率達50％以上，這些反應(yīng)常是本品中毒的首先表現(xiàn)，一旦出現(xiàn)即應(yīng)停藥。長期用藥可有粒細胞或血小板減少、骨髓抑制或再生障礙性貧血。其它可有肌無力、脫發(fā)，心悸，女性可有痛經(jīng)或閉經(jīng)，孕婦可懷畸胎，男性則精子減少或消失。此外，秋水仙堿可影響B(tài)12吸收，造成B12缺乏，停藥后可恢復(fù)。引起腸道乳糖吸收障礙，誘發(fā)急性肌病、橫紋肌溶解、慢性肌病及神經(jīng)病變方面的報道也日益增多。所以臨床上宜權(quán)衡利弊，合理選用。尤其是年老體弱伴有心、肝、腎或胃腸道疾病者慎用或不用，有骨髓造血功能不全也應(yīng)慎用。孕婦和哺乳期婦女禁用。由于秋水仙堿治療劑量與胃腸毒副反應(yīng)的劑量接近，大量使用常有明顯的胃腸不適或腹瀉等副作用，因此如何保持治療劑量的血藥濃度而減小毒副反應(yīng)是臨床使用時經(jīng)常難以應(yīng)付的問題。
目前已知，作為藥劑學新發(fā)展方向的控釋制劑可在特定的時間內(nèi)按特定的速率釋放一定量的藥物。其中，以滲透壓為釋藥動力的滲透泵(osmoticpump)，速率可比擴散釋藥高幾個數(shù)量級，較骨架系統(tǒng)的恒釋特征更明顯，是最理想的控釋制劑。滲透泵的優(yōu)點在于可調(diào)節(jié)半透膜的性質(zhì)、厚度、表面積和釋藥孔徑等，以取得所需的釋藥速率或程序；釋藥與環(huán)境(如pH、攪拌、進食狀況等)無關(guān)，甚至與藥物的性質(zhì)無關(guān)，體內(nèi)外相關(guān)性好，故可用體外釋藥數(shù)據(jù)預(yù)測體內(nèi)釋藥情況；可用于調(diào)節(jié)血藥水平；可按不同速率同時控釋多種藥物；減少服藥次數(shù)，提高順應(yīng)性；減輕刺激和不良反應(yīng)；同一處方和工藝可適合于多種不同的藥物(如心血管藥物、抗精神病藥、避孕藥、抗菌藥、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、激素、抗癌藥、多膚和蛋白質(zhì)等)。但如何將滲透泵應(yīng)用于秋水仙堿藥物仍然是現(xiàn)有技術(shù)尚未解決的難題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種可減少服藥次數(shù)、減輕毒副作用的秋水仙堿滲透泵片及其制備方法。
本發(fā)明的秋水仙堿滲透泵片的制備方法包括如下步驟a.將秋水仙堿與甘露醇、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30、硬脂酸和/或氯化鈉、聚環(huán)氧乙烷、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮按比例混合均勻，加入50-95％濃度的乙醇制成軟材，過10-30目篩制粒，在40℃-80℃干燥5-20小時，過10-30目篩整粒；b.加入上述顆粒總重0.05％-2％的硬脂酸鎂或0.01％-1％的滑石粉，混合均勻后，在2-7kg/mm2的壓力下壓片，調(diào)節(jié)片重，使每片含秋水仙堿0.2-10mg，制得片芯；c.將片芯置于包衣鍋內(nèi)，吹入熱空氣，待片芯溫度為35℃-55℃時，噴入包衣溶液進行包衣，直至片芯外包衣膜的厚度增重為片芯重的1％-10％；d.繼續(xù)吹入熱空氣0.5小時，然后將包衣片在干燥箱中35℃-60℃下干燥36-72小時，即得包衣片；e.取上述干燥完畢的包衣片，在包衣片一側(cè)打一孔徑為0.2-0.6mm的小孔，即得秋水仙堿滲透泵片。
所述步驟a中將各種原輔料混合均勻前，先將秋水仙堿、甘露醇、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30、硬脂酸和/或氯化鈉分別粉碎后過100目篩；原輔料加入80％濃度的乙醇制成軟材后過20目篩制粒，在40℃下干燥16小時后過18目篩整粒。
所述步驟b中，加入顆?？傊?.05％的硬脂酸鎂，壓片壓力為4kg/mm2，片芯含秋水仙堿2.0mg。
所述步驟c中，當片芯溫度為40℃時進行包衣，包衣液流速為0.4mL/s，壓力為0.4Mpa，直至包衣膜增重為片芯重量的2％。
所述步驟d中，將包衣片在干燥箱中40℃下干燥48小時；所述步驟e中，所打小孔的孔徑為0.4mm。
所述包衣液由醋酸纖維素、羧丙甲纖維素、聚乙二醇溶解于丙酮和二氯甲烷的混合溶劑中，混合均勻制得。
本發(fā)明所述的秋水仙堿滲透泵片，包括含有秋水仙堿成分的片芯，以及包裹在片芯外帶一釋藥孔的包衣膜，所述包衣膜增重為片芯重量的1-10％，用于制作包衣膜的包衣液中含有醋酸纖維素10-30g/L和/或羥丙甲纖維素3-13g/L、以及聚乙二醇為1-8g/L；所述片芯還含有促滲透劑甘露醇和乳糖、高分子聚合物羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮。
所述每片片芯中，含有秋水仙堿2mg，輔料以片芯總重計含有甘露醇48.5％、乳糖45.9％、聚乙烯吡咯烷酮K30為2％、硬脂酸1.9％、聚環(huán)氧乙烷為0.1％、羧甲基纖維素鈉0.1％、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮0.5％。
所述包衣液中含有1.8g/L的聚乙二醇，25.3g/L的醋酸纖維素，9g/L的羥丙甲纖維素，包衣膜增重2％，所述包衣膜上釋藥孔的孔徑為0.4mm。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的秋水仙堿滲透泵片使藥物接近恒速釋放，減小了血藥濃度波峰波谷的變化，保持了體內(nèi)血藥濃度極小的波動范圍，既保證了療效，又降低了不良反應(yīng)。其次，減少了痛風發(fā)作時的頻繁給藥。也可用于預(yù)防痛風發(fā)作給藥，只需在臨睡前服用一片即可預(yù)防痛風的發(fā)作，在急性痛風期，每日服用次數(shù)可降到1-3次，大大方便了病人。


圖1為片芯采用不同低分子促滲劑種類時滲透泵片累積溶出度的曲線圖；圖2為片芯采用不同用量的促滲劑時滲透泵片累積溶出度的曲線圖；圖3為片芯采用不同用量的高粘性材料羧甲基纖維素鈉時滲透泵片累積溶出度的曲線圖；圖4為片芯采用不同用量的低粘性材料聚乙烯吡咯烷酮時滲透泵片累積溶出度的曲線圖；圖5為包衣膜采用不同緩釋材料時滲透泵片累積溶出度的曲線圖；圖6為包衣膜中采用不同聚乙二醇種類時滲透泵片累積溶出度的曲線圖；圖7為包衣膜中聚乙二醇用量不同時滲透泵片累積溶出度的曲線圖；圖8為包衣膜厚度不同時滲透泵片累積溶出度的曲線圖；圖9為包衣膜的釋藥孔徑不同時滲透泵片累積溶出度的曲線圖；圖10片芯硬度不同時滲透泵片累積溶出度的曲線圖；圖11為優(yōu)選處方的秋水仙堿滲透泵片的累積溶出度的曲線圖。
具體實施例方式
下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明作進一步的說明本發(fā)明的秋水仙堿滲透泵片由片芯和包裹在片芯外帶一釋藥孔的包衣膜組成，其中1、片芯對秋水仙堿滲透泵片釋放的影響圖1顯出了當片芯采用不同低分子促滲劑種類時對滲透泵片累積溶出度的影響，通過對促滲劑種類篩選結(jié)果分析，氯化鈉滲透作用強，不易控制，本發(fā)明選用甘露醇和乳糖作為促滲劑。同時，其他組分不變，考察了不同用量的促滲劑對滲透泵片的釋藥速率和釋藥過程的影響。如圖2所示，隨著促滲劑用量的增加，藥物釋放速度加快，釋放量增加。這是由于增加促滲劑的用量，滲透壓增大，促使藥物釋放加快。
本發(fā)明采用高分子聚合物羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮作為片芯的促滲透聚合物，該聚合物遇水后發(fā)生溶脹，將藥物從釋藥孔推出，但過度溶脹可能使包衣膜破裂。片芯處方中，其他成分固定，分別調(diào)節(jié)羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮的用量，考察兩者不同用量對滲透泵片的釋藥速率和釋藥過程的影響，其結(jié)果見圖3和圖4。
另外考察片芯硬度對控釋片釋放的影響，其結(jié)果如圖10所示。
本發(fā)明中每片片芯含秋水仙堿0.2-10mg，輔料以片芯總重計含有甘露醇為3％-90％、乳糖為5％-80％、聚乙烯吡咯烷酮K30為0.5-20％、硬脂酸為0.05-20％或者再加入氯化鈉3％-90％、聚環(huán)氧乙烷為0.1％-50％、羧甲基纖維素鈉為0.1-10％、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮為0.5-50％，另外還加入上述輔料總重0.05％-2％的硬脂酸鎂或0.01％-1％的滑石粉。
綜合上述各實驗結(jié)果，每片片芯采用的優(yōu)選配方為秋水仙堿2mg，輔料以片芯總重計含有甘露醇為48.5％、乳糖為45.9％、聚乙烯吡咯烷酮K30為2％、硬脂酸為1.9％、聚環(huán)氧乙烷為0.1％、羧甲基纖維素鈉為0.1％、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮為0.5％，另外還加入上述輔料總重0.05％的硬脂酸鎂以增加壓片時顆粒的潤滑度。
2、包衣膜對秋水仙堿滲透泵片釋放的影響如圖5至圖9所示，對包衣膜中各因素對滲透泵片溶出度的影響的預(yù)實驗和總結(jié)大量文獻資料的基礎(chǔ)上，確定影響滲透泵制劑釋藥過程的主要因素為包衣膜的厚度(以片芯增重表示)、包衣液中增塑劑及緩釋材料的種類和用量，因此，固定釋藥孔徑，選用三因素三水平正交設(shè)計制備滲透泵片，測定各處方的體外釋放度。將24小時內(nèi)藥物釋放度對釋放時間進行線性回歸，以回歸直線的相關(guān)系數(shù)和24小時的累積釋放率為評價指標，對上述各因素的影響進行了考察。采用綜合平衡法，分別對兩方面的因素進行方差分析，然后綜合考慮，結(jié)果表明增塑劑聚乙二醇(PEG)、緩釋材料醋酸纖維素及羥丙甲纖維素的含量對釋放具有顯著影響，膜厚度對釋放有影響，聚乙二醇的種類對釋放無影響。
本發(fā)明中用于制作包衣膜的包衣液中含有醋酸纖維素10-30g/L和/或羥丙甲纖維素3-13g/L、以及聚乙二醇PEG1000-6000為1-8g/L，采用混合溶劑二氯甲烷∶甲醇＝351∶147、或丙酮∶乙醇＝95∶5或丙酮∶二氯甲烷＝70∶30，所述包衣膜增重為片芯重量的1-10％。其中最佳處方為包衣液中加入1.8g/L的PEG-4000，25.3g/L的醋酸纖維素，9g/L的羥丙甲纖維素，包衣膜增重2％。包衣液是將醋酸纖維素、羥丙甲纖維素和PEG4000溶于丙酮和二氯甲烷的混合溶劑中制得。另外所述包衣膜上釋藥孔的孔徑可為0.2-0.6mm，優(yōu)選0.4mm。
按照最佳處方制備秋水仙堿滲透泵片3批，依釋放度測定方法，測定體外釋放度，平均釋放曲線見圖11。由實驗結(jié)果可知0-24小時，藥物釋放93.5％，分別用零級、一級、Hlguchi方程對釋放度和時間進行擬合，結(jié)果表明本制劑體外釋放呈零級釋放特征，0-24小時釋放度和時間的相關(guān)系數(shù)r為0.9954，0-16小時，釋放度和時間的相關(guān)系數(shù)r為0.9988，16小時后隨藥量的減少，藥物釋放略下降。制劑各批間均勻釋放藥物，批間釋放度差異小，重現(xiàn)性好。
上述秋水仙堿滲透泵片的制備方法為a.秋水仙堿與甘露醇、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)、硬脂酸分別粉碎后過100目篩；b.按最佳處方量稱取原料秋水仙堿與各輔料甘露醇、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30、硬脂酸、聚環(huán)氧乙烷、羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混合均勻，加入80％濃度的乙醇制成軟材，過20目篩制粒，在約40℃下干燥16小時后，過18目篩整粒；c.加入上述輔料重量0.05％-2％(最佳0.05％)的硬脂酸鎂或0.01％-1％的滑石粉，混合均勻后壓片，控制壓力4.0kg/mm2左右，制得每片含秋水仙堿2.0mg的片芯；d.將片芯置于包衣鍋內(nèi)，吹入熱空氣，待片芯溫度為40℃時，噴入包衣溶液進行包衣，包衣液流速為0.4mL/s，壓力為0.4MPa，包衣鍋內(nèi)溫度約為40℃，直至片芯外包衣膜的厚度達到預(yù)定標準，即增重片芯重量的2％；e.繼續(xù)吹入熱空氣0.5小時，然后將包衣片在干燥箱中40℃下干燥48小時，即得包衣片；
f.取上述干燥完畢的包衣片，用激光打孔方法在包衣片一側(cè)打一孔徑為0.4mm的小孔，即得秋水仙堿滲透泵片。
上述步驟d中，所述包衣溶液的制備方法為將醋酸纖維素、羥丙甲纖維素和PEG-4000溶解于丙酮∶二氯甲烷＝70∶30的混合溶劑中，混合均勻即可。上述醋酸纖維素含量為25.3g/L，羥丙甲纖維素含量為9g/L，PEG-4000含量為1.8g/L。
取上述方法制得的秋水仙堿滲透泵片，照《中華人民共和國藥典》2000年版釋放度測定法第1法，采用溶出度測定法第2法的裝置，以蒸餾水900mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50r/min，分別在1、2、4、6、8、12、16、20、24小時取樣5mL(及時補加同溫介質(zhì)5mL)過濾，取續(xù)濾液，以蒸餾水為空白，在350nm處測定吸收度，根據(jù)標準曲線計算累積釋放度。其優(yōu)選處方的體外累積溶出度曲線見圖11，滲透泵與常規(guī)片及同類藥的比較見下表

由此可見，秋水仙堿滲透泵片具有較強的優(yōu)勢。
權(quán)利要求
1.一種秋水仙堿滲透泵片的制備方法，其特征在于該制備方法包括如下步驟a.將秋水仙堿與甘露醇、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30、硬脂酸和/或氯化鈉、聚環(huán)氧乙烷、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮按比例混合均勻，加入50-95％濃度的乙醇制成軟材，過10-30目篩制粒，在40℃-80℃干燥5-20小時，過10-30目篩整粒；b.加入上述顆粒總重0.05％-2％的硬脂酸鎂或0.01％-1％的滑石粉，混合均勻后，在2-7kg/mm2的壓力下壓片，調(diào)節(jié)片重，使每片含秋水仙堿0.2-10mg，制得片芯；c.將片芯置于包衣鍋內(nèi)，吹入熱空氣，待片芯溫度為35℃-55℃時，噴入包衣溶液進行包衣，直至片芯外包衣膜的厚度達到預(yù)定標準；d.繼續(xù)吹入熱空氣0.5小時，然后將包衣片在干燥箱中35℃-60℃下干燥36-72小時，即得包衣片；e.取上述干燥完畢的包衣片，在包衣片一側(cè)打一孔徑為0.2-0.6mm的小孔，即得秋水仙堿滲透泵片。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的秋水仙堿滲透泵片的制備方法，其特征在于所述步驟a中將各種原輔料混合均勻前，先將秋水仙堿、甘露醇、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30、硬脂酸和/或氯化鈉分別粉碎后過100目篩；原輔料加入80％濃度的乙醇制成軟材后過20目篩制粒，在40℃下干燥16小時后過18目篩整粒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的秋水仙堿滲透泵片的制備方法，其特征在于所述步驟b中，加入顆?？傊?.05％的硬脂酸鎂，壓片壓力為4kg/mm2，片芯含秋水仙堿2.0mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的秋水仙堿滲透泵片的制備方法，其特征在于所述步驟c中，當片芯溫度為40℃時進行包衣，包衣液流速為0.4mL/s，壓力為0.4Mpa，直至包衣膜增重為片芯重量的2％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的秋水仙堿滲透泵片的制備方法，其特征在于所述步驟d中，將包衣片在干燥箱中40℃下干燥48小時；所述步驟e中，打孔方法為激光打孔法，所打小孔的孔徑為0.4mm。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的秋水仙堿滲透泵片的制備方法，其特征在于所述包衣液由醋酸纖維素、羧丙甲纖維素、聚乙二醇溶解于丙酮和二氯甲烷的混合溶劑中，混合均勻制得。
7.一種秋水仙堿滲透泵片，包括含有秋水仙堿成分的片芯，其特征在于還包括包裹在片芯外帶一釋藥孔的包衣膜，所述包衣膜增重為片芯重量的1％-10％，用于制作包衣膜的包衣液中含有醋酸纖維素10-30g/L和/或羥丙甲纖維素3-13g/L、以及聚乙二醇為1-8g/L；所述片芯還含有促滲透劑甘露醇和乳糖、高分子聚合物羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的秋水仙堿滲透泵片，其特征在于所述每片片芯中，含有秋水仙堿2mg，輔料以片芯總重計含有甘露醇48.5％、乳糖45.9％、聚乙烯吡咯烷酮K30為2％、硬脂酸1.9％、聚環(huán)氧乙烷為0.1％、羧甲基纖維素鈉0.1％、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮0.5％。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的秋水仙堿滲透泵片，其特征在于所述包衣液中含有1.8g/L的PEG-4000，25.3g/L的醋酸纖維素，9g/L的羥丙甲纖維素，包衣膜增重2％，所述包衣膜上釋藥孔的孔徑為0.4mm。
全文摘要
本發(fā)明公開一種秋水仙堿滲透泵片及其制備方法，該滲透泵片用甘露醇、乳糖、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮作促滲透劑，包衣膜中含聚乙二醇、醋酸纖維素和羥丙甲纖維素，包衣膜增重2％。其制備方法將秋水仙堿與各種輔料混勻后，用乙醇制成軟材并加適量硬脂酸鎂混合均勻后壓片制得片芯；再將片芯置于包衣鍋內(nèi)噴入包衣溶液進行包衣，直至包衣膜的厚度達到預(yù)定標準，然后將包衣片干燥；最后在上述干燥完畢的包衣片一側(cè)打一小孔，即得秋水仙堿滲透泵片。本發(fā)明的秋水仙堿滲透泵片既保證了療效，又降低了不良反應(yīng)，還能減少病人的服藥次數(shù)至每天1－3次，大大方便了病人，可用于痛風的預(yù)防和治療。
文檔編號A61K31/165GK1692902SQ20041005220
公開日2005年11月9日 申請日期2004年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月12日
發(fā)明者嚴冬, 楊大堅, 陳士林, 陳新滋 申請人:普爾藥物科技開發(fā)(深圳)有限公司