專利名稱：作為血管破壞劑的秋水仙醇類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及血管破壞劑，特別涉及本發(fā)明的化合物在制備用于在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗血管生成作用的藥物中的應(yīng)用、所述化合物的制備方法、含有所述化合物作為活性成分的藥物組合物、治療與血管生成有關(guān)的病癥的方法以及所述化合物作為藥物的應(yīng)用。
正常的血管生成在多種過程中起著至關(guān)重要的作用，其中包括胚胎發(fā)育、傷口愈合和雌性生殖機能的若干成分。不期望或病理性血管生成與疾病病癥有關(guān)聯(lián)，所述病癥包括糖尿病型視網(wǎng)膜病、牛皮癬、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣化、卡波濟氏肉瘤和血管瘤(Fan等，1995，藥理學(xué)科學(xué)趨勢(Trends Pharmacol.Sci.)1657-66；Folkman，1995，天然藥物(Nature Medicine)127-31)。通過血管生成形成的新血管系統(tǒng)是數(shù)種疾病的關(guān)鍵病理特征(J.Folkman，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(New England Journal of Medicine)333，1757-1763(1995))。譬如，實體瘤為了生長，它必然需要發(fā)育其自身血液補給，實體瘤緊緊依靠這種自身血液補給來提供氧和營養(yǎng)；如果這種血液補給被機械性地關(guān)閉，腫瘤將壞死。新血管形成也是牛皮癬的皮膚損害、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)的侵入性血管翳和動脈粥樣硬化斑中的一個臨床特征。視網(wǎng)膜新血管形成在視黃斑變性和糖尿病型視網(wǎng)膜病中為病理性。
通過破壞新形成的血管內(nèi)皮來逆轉(zhuǎn)新血管形成被期望能夠帶來有益的治療作用。本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)了三環(huán)類化合物可以令人驚奇地特異性破壞新形成的血管而不影響宿主物種的正常、已建成的血管內(nèi)皮，這是一種在治療和血管生成有關(guān)的病癥中有價值的特性，所述和血管生成有關(guān)的病癥諸如是癌癥、糖尿病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟氏病肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈再狹窄、急性免疫疾病、急性炎癥、子宮內(nèi)膜異位、功能障礙性子宮出血和具有視網(wǎng)膜血管增殖的眼病。
本發(fā)明的化合物是秋水仙醇(colchinol)類衍生物。秋水仙醇類衍生物如N-乙?；?秋水仙醇業(yè)已公知。它們對于動物模型的抗腫瘤作用已見報導(dǎo)(參見例如-國際癌癥學(xué)會雜志(Jnl.Natl.CancerInst.)1952，13，379-392)。然而，效果研究為總體損害的效果(出血、軟化和壞死)，并且不曾建議通過破壞新血管來治療不適當?shù)难苌伞?br> 化學(xué)文摘(1955公布)的一個研究基于基本結(jié)構(gòu) 披露了多種秋水仙醇相關(guān)的結(jié)構(gòu)。鑒于現(xiàn)已研究出這些化合物抗腫瘤活性的程度，人們認為由于微管蛋白結(jié)合劑如秋水仙醇能夠抗有絲分裂，因此對腫瘤細胞具有直接影響。當以其最大耐受劑量(MTD)給予時，某些結(jié)合微管蛋白的化合物業(yè)已顯露出抗血管作用(S.A.Hill等. 歐洲癌癥學(xué)雜志(Eur.J Cancer)，29A，1320-1324(1993))，但是其它微管蛋白結(jié)合劑即使在以MTD給藥時也不具有血管破壞活性，例如docetaxel(柳葉刀(Lancet)，1994，344，1267-1271)?；谶@樣的信息并且在本發(fā)明的工作進程中，研究了微管蛋白結(jié)合性質(zhì)可能有效成為抗血管劑的關(guān)系的問題，但沒有發(fā)現(xiàn)可預(yù)測性。微管蛋白相互作用的效價與作為抗血管劑的有效性之間沒有明顯的相關(guān)性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些在結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明的那些(化合物)有關(guān)但并非本發(fā)明的化合物具有對于潛在臨床有效性而言過小的治療窗(MTD和最低有效劑量(MED)的比例)。
因此，微管蛋白結(jié)合性的存在無法預(yù)測抗血管活性。具有強微管蛋白結(jié)合作用的化合物在體內(nèi)產(chǎn)生抗有絲分裂效應(yīng)。這種效應(yīng)對增生組織最為顯著并且產(chǎn)生預(yù)料外的效果，譬如對腸和骨髓的增生組織。所以，具有血管破壞活性但微管蛋白結(jié)合活性較弱的化合物適于治療涉及血管生成的疾病。
可以肯定，雖然不限于本發(fā)明，應(yīng)用本發(fā)明的化合物可以破壞新形成的血管如腫瘤血管，由此有效逆轉(zhuǎn)血管生成的進程，這與對已形成血管無效的已知抗血管形成藥形成對比。
按照本發(fā)明的一個方面，提供式I化合物及其鹽、可藥用鹽、溶劑化物和水合物和其前藥在制備在溫血動物如人體中產(chǎn)生血管破壞作用的藥物中的應(yīng)用 其中X是-C(O)-、-C(S)-、-C＝NOH或-CH(R7)-，其中R7是氫、羥基、C1-7烷氧基、-OR8或NR8R9(其中R8是基團-Y1R10(其中Y1是一個直接價鍵、-C(O)-、-C(S)-、-S-、C(O)O-、-C(O)NR11-、-SO2-或-SO2N12-(其中R11和R12相同或不同，各自獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R10選自下列9組基團之一1)氫、C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷基Y8C1-4烷基，其中Y8定義如下，或苯基，(所述烷基、環(huán)烷基、烷基Y8烷基或苯基可以帶有一個或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、羧基、氨基甲?；?、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根，Z1(其中1表示具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(通過碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基可以帶有1或2個選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷酰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和Z2(其中Z2是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，該雜原子選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基帶有1或2個選自下列的取代基
氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷?；?、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))，C1-4烷基Z1(其中Z1定義如上)，和基團-Y2R13(其中Y2是-NR14C(O)-或-O-C(O)-(其中R14表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R13是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R15，其中R16是苯基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(通過碳或氮相連)，雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個取代基，該取代基選自羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR16R17和-NR18COR19(其中R16、R17、R18和R19相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；2)R15，其中R15定義如上；3)C2-7鏈烯基R15(其中R15定義如上)；4)C3-7炔基R15(其中R15定義如上))；5)Z1(其中Z1定義如上)；6)C1-7烷基Z1(其中Z1定義如上)；7)C1-7烷基Y8Z1(其中Z1定義如上和Y8是-C(O)-、-NR59C(O)-、-NR59C(O)C1-4烷基-、-C(O)NR60-或-C(O)NR60C1-4烷基-，(其中R59和R60可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基、C1-3羥烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；8)(C1-7烷基)cY9Z3(其中c是0或1，Z3是氨基酸基和Y9是直接鍵，-C(O)-或-NR61-(其中R61是氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；和9)C1-7烷基R15(其中R15定義如上)；和R9是氫、C1-7烷基或C3-7環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基可以帶有一個或多個選自C1-4烷氧基和苯基的取代基)；R1、R2和R3分別獨立地是氫、PO3H2、硫酸根、C3-7環(huán)烷基、C2-7鏈烯基、C2-7炔基、C1-7烷酰基、基團R20C1-7烷基(其中R20是帶有一個或多個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基和C1-4羥基烷氧基的取代基的苯基)、C1-7烷基或C1-7烷基磺酰基
(所述烷基或烷基磺?；梢詭в幸粋€或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；?、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基團-Y2R21(其中Y2是-NR22C(O)-或-O-C(O)-(其中R22表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R21是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R23，其中R23是苯基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR24R25和-NR26COR27(其中R24、R25、R26和R27可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；條件是R1、R2和R3的至少兩個是C1-7烷基；R4、R5和R6各自獨立地選自氫、-OPO3H2、磷酸根、氰基、鹵素、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、羥基、C1-7烷氧基、C1-7烷?；?、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷基，(所述烷基可以帶有一個或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；?、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基團-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)(其中R29表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R30，其中R30是苯基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，該雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31、R32、R33和R34可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，和基團-Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR36-、-C1-4烷基NR36-、-C1-4烷基C(O)-、-NR37C(O)-、-OC(O)O-、-C(O)NR38-或-NR39C(O)O-(其中R36、R37、R37和R39可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、硫酸根、羥基、氨基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷?；1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基、氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷?；被鵆1-7烷基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基磷酸根、C1-7烷基膦酸根、C1-7烷基氨基甲酰基C1-7烷基，(所述烷基、烷氧基、烷?；⑼榛被?、二烷基氨基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷酰基氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基、烷基磷酸根、烷基膦酸根或烷基氨基甲酰基烷基可以帶有一個或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基團-Y5R40(其中Y5是-NR41C(O)-、-C(O)NR42-、-C(O)-O-或-O-C(O)-(其中R41和R42可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R40是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、羧基C1-7烷基或基團R43，其中R43是苯基、芐基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR44R45和-NR46COR47(其中R44、R45、R46和R47相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，R48(其中R48是苯基、芐基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4羥烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4氨基烷基)氨基C1-4烷基、C1-4羥基烷氧基、羧基、C1-4羧基烷基、苯基、氰基、-CONR49R50、-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和C1-4烷基R53(其中R53如下文定義)，C1-7烷基R48(其中R43定義如上)，R53(其中R53是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，所述雜環(huán)基可以帶有一個或兩個選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4羧基烷基、C1-4氨基烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基可以帶有1或2選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))，或(CH2)aY6(CH2)bR53(其中R53定義如上，a是0或整數(shù)1-4，b是0或整數(shù)1-4且Y6表示直接價鍵、-O-、-C(O)-、-NR55、-NR56C(O)-或-C(O)NR57-(其中R55、R56、和R57可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，和其中一個或多個(CH2)a或(CH2)b可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、氨基和鹵素))；條件是R5不是羥基、烷氧基、取代烷氧基(其中R5是Y4R35和Y4是-O-和R35是帶有一個或多個選自上述所列取代基的C1-7烷基)、-OPO3H2、-O-C1-7烷?；蚱S氧基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供定義如上的式I化合物及其鹽、可藥用鹽、溶劑化物、水合物及其前藥在制備用于在溫血動物如人體中在低于最大耐受劑量下產(chǎn)生血管破壞作用的藥物中的應(yīng)用。
通常，X是-C(O)-、-C(S)-或-CH(R7)-，其中R7是氫、羥基、-OR8或-NR8R9(其中R8是-Y1R10(其中Y1是直接價鍵、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-C(O)O-、-C(O)N11-、-SO2-或-SO2NR12(其中R11和R12可以相同或不同，各自獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R10選自下列7組基團之一1)氫，C1-7烷基，C3-7環(huán)烷基，C1-4烷基Y8C1-4烷基，其中Y8如下文定義；或苯基
(所述烷基、環(huán)烷基、烷基Y8烷基或苯基可以帶有一個或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、羧基、氨基甲?；?、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；⒈交?、硝基、硫酸根、磷酸根，Z1(其中Z1表示具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基可以帶有1或2個選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷?；⑶杌鵆1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基和Z2(其中Z2是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基可以帶有1或2個選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷?；?、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))，C1-4烷基Z1(其中Z1如上文定義)，和基團-Y2R13(其中Y2是-NR14(O)-或-O-C(O)-(其中R14表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R13是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R15，其中R15是具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR16R17和-NR18COR19(其中R16、R17、R18和R19可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；2)R15其中R15如上定義；3)Z1(其中Z1如上定義)；4)C1-7烷基Z1(其中Z1定義如上)；5)C1-7烷基Y8Z1(其中Z1定義如上和Y8是-C(O)-、-NR59C(O)-、-NR59C(O)C1-4烷基-、-C(O)NR60-或-C(O)NR60C1-4烷基-，(其中R59和R60可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基、C1-3羥烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
6)(C1-7烷基)cY9Z3(其中c是0或1，Z3是氨基酸基和Y9是直接價鍵、-C(O)-或-NR61-(其中R61是氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；7)C1-7烷基R15(其中R15定義如上))；和R9是氫、C1-7烷基或C3-7環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基可以帶有一個或多個C1-4烷氧基和苯基的取代基)。
X適宜為-CH(R7)-，其中R7是-OR8或-NR8R9(其中R8是基團-Y1R10(其中Y1為-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)NR11-(其中R11表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R10定義如上)和R9定義如上)。
優(yōu)選X為-CH(R7)-，其中R7是-OR8或-NR8R9(其中R8是基團-Y1R10(其中Y1是-C(O)-或-C(O)O-和R10定義如上)和R9定義如上)。
在本發(fā)明的一個實施方式中，優(yōu)選X為-C(O)-、-CH2-、-CH(OH)-或-CH(NHC(O)CH3)-。
在本發(fā)明的一個實施方式中，更優(yōu)選X是-CH(NHC(O)CH3)-。
通常，R1，R2和R3分別獨立地是氫、PO3H2、硫酸根、C1-7烷基、C2-7環(huán)烷基、C2-7鏈烯基、C2-7炔基、C1-7烷?；?、C1-7烷基磺?；騌20C1-7烷基(其中R20是苯基，可以帶有一個或多個選自下列的取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基和C1-4羥基烷氧基)；條件是R1，R2和R3的至少兩個為C1-7烷基。
優(yōu)選R1，R2和R3分別獨立地為C1-4烷基。
更優(yōu)選R1，R2和R3分別為甲基。
通常，R4是氫、氰基、鹵素、硝基、氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷酰基或C1-7烷基，(所述烷基可以帶有一個或多個選自鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；Ⅳ然?、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基團-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)-(其中R29表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R30其中R30是苯基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，該雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，該苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31，R32，R33和R34可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))。
優(yōu)選R4是氫、羥基、鹵素、氰基、氨基或C1-7烷?；?。
更優(yōu)選R4是氫。
通常R5和R6分別獨立地選自氫、-OPO3H2、膦酸根、氰基、鹵素、硝基、氨基、羧基、氨基甲?；?、羥基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷基，(所述烷基可以帶有一個或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；?、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基團-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)-(其中R29表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R30，其中R30是苯基或具有1-4個碳原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，該苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個取代基選自羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31，R32R33和R34可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-4烷氧基C2-3烷基)))，和基團-Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR36-、-C1-4烷基NR36-、-C1-4烷基C(O)-、-NR37C(O)-、-OC(O)O-、-C(O)NR38-或-NR39C(O)O-(其中R36，37，R38和R39可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、硫酸根、羥基、氨基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基、氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷酰基氨基C1-7烷基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基磷酸根、C1-7烷基膦酸根、C1-7烷基氨基甲酰基C1-7烷基，(所述烷基、烷氧基、烷酰基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷?；被榛?、二烷基氨基烷基氨基、烷基磷酸根、烷基膦酸根或烷基氨基甲?；榛梢詭в幸粋€或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基團-Y5R40(其中Y5是-NR41C(O)-、-C(O)NR42-、-C(O)-O-或-O-C(O)-(其中R41和R42可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R40是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、羧基C1-7烷基或基團R43，其中R43是苯基、芐基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR44R45和-NR46COR47(其中R44、R45、R46和R47相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，R48(其中R48是苯基、芐基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4羥烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4氨基烷基)氨基C1-4烷基、C1-4羥基烷氧基、羧基、C1-4羧基烷基、苯基、氰基、-CONR49R50、-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和C1-4烷基R53(其中R53如下文定義)，C1-7烷基R48(其中R43定義如上)，R53(其中R53是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，所述雜環(huán)基可以帶有一個或兩個選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4羧基烷基、C1-4氨基烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基可以帶有1或2選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基))，或(CH2)aY6(CH2)bR53(其中R53定義如上，a是0或整數(shù)1-4，b是0或整數(shù)1-4和Y6表示直接價鍵、-O-、-C(O)-、-NR55-、-NR56C(O)-或-C(O)NR57-(其中R55，R56，和R57可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，和其中一個或多個(CH2)a或(CH2)b基團可以帶有一個或多個選自選自羥基、氨基和鹵素的取代基))；條件是R5不是羥基、烷氧基、取代烷氧基(其中R5是Y4R35而Y4是-O-和R35是帶有一個或多個如上所列取代基的C1-7烷基)、-OPO3H2、-O-C1-7烷?；蚱S氧基。
在本發(fā)明的另一實施方式中，通常R5和R6分別獨立地選自氫、-OPO3H2、氰基、鹵素、硝基、氨基、羧基、羥基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷基，(所述烷基可以帶有一個或多個取代基選自鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；Ⅳ然?、苯基、硫酸根、磷酸根、和基團-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)-(其中R29表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R30，其中R30是苯基或具有1-4個碳原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，該苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個取代基選自羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31，R32R33和R34可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-4烷氧基C2-3烷基)))，和基團-Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR36-、-NR37C(O)-、-OC(O)O-、-C(O)NR38-或-NR39C(O)O-(其中R36，R37，R38和R39可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、硫酸根、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷?；?、氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基磷酸根，(所述烷基、烷氧基、烷?；被榛被?、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基或烷基磷酸根可以帶有一個或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；Ⅳ然?、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基團-Y5R40(其中Y5是-NR41C(O)-、-C(O)NR42-、-C(O)-O-或-O-C(O)-(其中R41和R42可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R40是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、羧基C1-7烷基或基團R43，其中R43是苯基、芐基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR44R45和-NR46COR47(其中R44、R45、R46和R47相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，R48(其中R48是苯基、芐基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、C1-4羧基烷基、苯基、氰基、-CONR49R50、-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)或R53(其中R53是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，所述雜環(huán)基可以帶有一個或兩個選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基可以帶有1或2選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基))；
條件是R5不是羥基、烷氧基、取代烷氧基、-OPO3H2、-O-C1-7烷?；蚱S氧基。
優(yōu)選R6是氫、鹵素、氨基、羧基、羥基、C1-7烷氧基或基團Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-O-或-OSO2-和R35是C1-7烷基、C1-7烷氧基(所述烷基或烷氧基可以帶有一個或多個選自鹵素的取代基)，R48(其中R48是芐基)或R53(其中R53是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N))。
特別是R6是氫、C(O)OCH3或甲氧基，尤其是C(O)OCH3或甲氧基。
更優(yōu)選R6是氫。
優(yōu)選R5是氫、鹵素、氨基、羧基、氨基甲?；1-7烷?；?、C1-7硫代烷氧基，或基團-Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-OSO2-、-NR36-、-NR37C(O)-或-C(O)NR38，(其中R36，R37和R38可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷?；1-7烷?；被鵆1-7氨基，(所述烷基、烷氧基、烷?；?、烷?；被榛梢詭в幸粋€或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、羥基、羧基和基團-Y5R40(其中Y5是-C(O)-O-或-O-C(O)-和R40是C1-7烷基或基團R43，其中R43是芐基)，R48(其中R48是苯基、芐基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、氟、氨基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4羥烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4氨基烷基)氨基C1-4烷基、C1-4羥基烷氧基、羧基、C1-4羧基烷基、氰基、-CONR49R50、-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和C1-4烷基R53(其中R53定義如上)，C1-7烷基R48(其中R48定義如上)，
R53(其中R53是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，所述雜環(huán)基可以帶有一個或兩個選自下列的取代基氧代、羥基、氟、氯、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4羧基烷基、C1-4氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基可以帶有1或2選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基))；或(CH2)aY6(CH2)bR53(其中R53定義如上，a是0或整數(shù)1-4，b是0或整數(shù)1-4和Y6表示直接價鍵、-O-、-C(O)-、-NR55、-NR56C(O)-或-C(O)NR57-(其中R55，R56，和R57可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，和其中一個或多個(CH2)a或(CH2)b基團可以帶有一個或多個選自選自羥基、氨基和鹵素的取代基))；條件是R5不是烷氧基、取代烷氧基(其中R5是Y4R35和Y4是-O-和R35是帶有一個或多個如上所列取代基的C1-7烷基)、-O-C1-7烷?；蚱S氧基。
優(yōu)選R53是選自嗎啉代、哌啶基和哌嗪基的基團，該基團可以被如上所述的取代基取代。
適宜R5包括3-{[(2R)-2，6-二氨基己?；鵠氨基}丙酰氧基(如實施例4)，3-[(2-氨基乙?；?氨基]丙酰氧基(如實施例5)，2-嗎啉代乙?；被籽趸?如實施例38)，2-羧基-3，4，5-三羥基四氫-2H-吡喃-6-基氧基(如實施例44)，4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基羰氧基(如實施例16)，4-(嗎啉代甲基)苯基羰氧基(如實施例17)，3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙酰氧基(如實施例40)，5-羧基戊酰氧基(如實施例41)，3-(4-羧基苯基)丙酰氧基(如實施例18)和(3R)-2-氨基-3-羥基丙酰氧基氨基(如實施例28)。
對于R5另一適宜值為(2S)-2-氨基-5-[(2-硝基乙亞胺基)氨基]戊?；被?如實施例52)。
優(yōu)選的R5包括3-{[(2R)-2，6-二氨基己?；鵠氨基}丙酰氧基(如實施例4)，3-[(2-氨基乙?；?氨基]丙酰氧基(如實施例5)，4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基羰氧基(如實施例16)，4-(嗎啉代甲基)苯基羰氧基(如實施例17)，3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙酰氧基(如實施例40)，5-羧基戊酰氧基(如實施例41)，3-(4-羧基苯基)戊酰氧基(如實施例18)和(3R)-2-氨基-3-羥基丙酰基氨基(如實施例28)。
更優(yōu)選的R5包括4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基羰氧基(如實施例16)和(3R)-2-氨基-3-羥基丙酰基氨基(如實施例28)。
本發(fā)明的另一實施方式中，優(yōu)選的R5包括丙氨酰氨基、N-(芐氧基羰基丙氨酰基)氨基，和4-(哌啶子基)哌啶-1-基羰氧基。
更優(yōu)選R5是丙氨?；被?。
在本發(fā)明的另一實施方式中，R5特別包括氨基、C1-7烷基氨基和二C1-7烷基氨基，尤其是氨基。
當R35是糖部分時，它可以是例如單糖如葡糖醛酸基、葡糖基或半乳糖基或二-或三糖。
當R35是糖部分時，優(yōu)選葡糖醛酸基或其衍生物。
當R35是一-、二-、三-或四-肽時，優(yōu)選其衍生自天然α-氨基酸，如甘氨酸、纈氨酸、賴氨酸、丙氨酸或絲氨酸。
本發(fā)明的另一實施方式中，R35是衍生自絲氨酸、蘇氨酸、精氨酸、甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸或賴氨酸的氨基酸基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式I化合物及其鹽、可藥用鹽、溶劑化物和水合物以及前藥如酯、酰胺和硫化物在制備于溫血動物如人體中產(chǎn)生血管破壞作用的藥物中的應(yīng)用 其中X是-C(O)-、-C(S)-、-C＝NOH，或-CH(R7)-，其中R7是氫、羥基、C1-7烷氧基或-NR8R9(其中R8是-Y1R10(其中Y1是直接價鍵、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-C(O)O-、-C(O)NR11-、-SO2-或-SO2NR12-(其中11和R12可以相同或不同，分別獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R10選自以下四組基團之一1)氫、C1-7烷基或C3-7環(huán)烷基(所述烷基或環(huán)烷基可以帶有一個或多個取代基選自鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和-Y2R13(其中Y2是-NR14C(O)-或-O-C(O)-(其中R14表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R13是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或R16其中R15是具有1-4個雜原子的苯基或5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，該雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，該苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個取代基選自羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR16R17和-NR18BCOR19(其中R16，R17，R18和R19可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；2)R15其中R15定義如上；3)C2-7鏈烯基R15(其中R15定義如上)；和4)C3-7炔基R15(其中R15定義如上))；
和R9是氫、C1-7烷基或C3-7環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基可以帶有一個或多個選自C1-4烷氧基和苯基的取代基)；R1，R2和R3分別獨立地為氫、PO3H2，、硫酸根、C3-7環(huán)烷基，C2-7鏈烯基、C2-7炔基、C1-7烷?；⒒鶊FR20C1-7烷基(其中R20是苯基，該基團可以帶有一個或多個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基和C1-4羥基烷氧基的取代基)、C1-7烷基或C1-7烷基磺?；?所述烷基或烷基磺?；梢詭в幸粋€或多個取代基選自鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；?、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根、和基團-Y2R21(其中Y2是-NR22C(O)-或-OC(O)-(其中R22表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R21是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R23，其中R23是苯基或具有1-4個雜原子的5-10元雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，該雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，該苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個取代基選自羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR24R25和-NR26COR27(其中R24、R25、R26和R27可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；條件是R1，R2和R3的至少兩個為C1-7烷基；R4，R5和R6分別獨立地選自氫、-OPO3H2、氰基、鹵素、硝基、氨基、羧基、羥基、C1-4烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷基，(所述烷基可以帶有一個或多個取代基選自鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基團-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)-(其中R29表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R30，其中R30是苯基或具有1-4個碳原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，該苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個取代基選自羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31，R32R33和R34可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-4烷氧基C2-3烷基)))，基團-Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR36-、-NR37C(O)-、-OC(O)O-、-C(O)NR38-或-NR39C(O)O-(其中R36，37，R38和R39可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、硫酸根、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷?；?、氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基磷酸根，(所述烷基、烷氧基、烷?；?、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基或烷基磷酸根可以帶有一個或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基團-Y5R40(其中Y5是-NR41C(O)-、-C(O)NR42-、-C(O)-O-或-O-C(O)-(其中R41和R42可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R40是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、羧基C1-7烷基或基團R43，其中R43是苯基、芐基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR44R45和-NR46COR47(其中R44、R45、R46和R47相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，R48(其中R48是苯基、芐基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、苯基、氰基、-CONR49R50、-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)或R53(其中R53是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，所述雜環(huán)基可以帶有一個或兩個選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基可以帶有1或2選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基)))；條件是R5不是羥基、烷氧基、取代烷氧基、-OPO3H2、-O-C1-7烷?；蚱S氧基。
本發(fā)明的另一方面提供式IIa的化合物及其鹽、可藥用鹽、溶劑化物和水合物和其前藥 其中X是-C(O)-、-C(S)-、-C＝NOH，或-CH(R7)-其中R7是氫、羥基、C1-7烷氧基、-OR8或-NR8R9(其中R8是基團-Y1R10(其中Y1是直接價鍵、-C(O)-、-C(S)-、-S-、C(O)O-、-C(O)NR11、-SO2-或-SO2NR12-(其中R11和R12可以相同或不同，分別獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R10是選自下列9組基團之一1)氫、C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷基Y8C1-4烷基，其中Y8定義如下，或苯基，(所述烷基、環(huán)烷基、烷基Y8烷基或苯基可以帶有一個或多個選自下列的取代基
鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、羧基、氨基甲?；?、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；?、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根，Z1(其中1表示具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(通過碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基可以帶有1或2個選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷?；⑶杌鵆1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基和Z2(其中Z2是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，雜原子選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基帶有1或2個選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷酰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基))，C1-4烷基Z1(其中Z1定義如上)，和-Y2R13(其中Y2是-NR14C(O)-或-O-C(O)-(其中R14表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R13是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R15，其中R15是苯基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(通過碳或氮相連)，雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個取代基，該取代基選自羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR16R17和-NR18COR19(其中R16、R17、R18和R19相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；2)R15，其中R15定義如上；3)C2-7鏈烯基R15(其中R15定義如上)；4)C3-7炔基R15(其中R15定義如上))；5)Z1(其中Z1定義如上)；6)C1-7烷基Z1(其中Z1定義如上)；7)C1-7烷基Y8Z1(其中Z1定義如上和Y8是-C(O)-、-NR59C(O)-、-NR59C(O)C1-4烷基-、-C(O)NR60-或-C(O)NR60C1-4烷基-，(其中R59和R60可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基、C1-3羥烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；8)(C1-7烷基)cY9Z3(其中c是0或1，Z3是氨基酸基和Y9是直接鍵，-C(O)-或-NR61-(其中R61是氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；和9)C1-7烷基R15(其中R15定義如上)；和R9是氫、C1-7烷基或C3-7環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基可以帶有一個或多個選自C1-4烷氧基和苯基的取代基)；R1、R2和R3分別獨立地是氫、PO3H2、硫酸根、C3-7環(huán)烷基、C2-7鏈烯基、C2-7炔基、C1-7烷?；?、基團R20C1-7烷基(其中R20是帶有一個或多個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基和C1-4羥基烷氧基的取代基的苯基)、C1-7烷基或C1-7烷基磺?；?所述烷基或烷基磺酰基可以帶有一個或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基團-Y2R21(其中Y2是-NR22C(O)-或-O-C(O)-(其中R22表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R21是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R23，其中R23是苯基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR24R25和-NR26COR27(其中R24、R25、R26和R27可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；條件是R1、R2和R3的至少兩個是C1-7烷基；R4是氫、氰基、鹵素、硝基、氨基、羥基、C1-7烷氧基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷酰基或C1-7烷基，(所述烷基可以帶有一個或多個取代基選自鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；?、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基團-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)-(其中R29表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R30，其中R30是苯基或具有1-4個碳原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，該苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個取代基選自羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31，R32R33和R34可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-4烷氧基C2-3烷基)))，R5和R6各自獨立地選自氫、-OPO3H2、磷酸根、氰基、鹵素、硝基、氨基、羧基、氨基甲?；⒘u基、C1-7烷氧基、C1-7烷?；1-7硫代烷氧基、C1-7烷基，(所述烷基可以帶有一個或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；?、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基團-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)(其中R29表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R30，其中R30是苯基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，該雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31、R32、R33和R34可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，和基團-Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR36-、-C1-4烷基NR36-、-C1-4烷基C(O)-、-NR37C(O)-、-OC(O)O-、-C(O)NR38-或-NR39C(O)O-(其中R36、R37、R37和R39可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、硫酸根、羥基、氨基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷?；?、C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基、氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷?；被鵆1-7烷基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基磷酸根、C1-7烷基膦酸根、C1-7烷基氨基甲酰基C1-7烷基，(所述烷基、烷氧基、烷酰基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷?；被榛?、二烷基氨基烷基氨基、烷基磷酸根、烷基膦酸根或烷基氨基甲?；榛梢詭в幸粋€或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基團-Y5R40(其中Y5是-NR41C(O)-、-C(O)NR42-、-C(O)-O-或-O-C(O)-(其中R41和R42可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R40是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、羧基C1-7烷基或基團R43，其中R43是苯基、芐基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR44R45和-NR46COR47(其中R44、R45、R46和R47相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，R48(其中R48是苯基、芐基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4羥烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4氨基烷基)氨基C1-4烷基、C1-4羥基烷氧基、羧基、C1-4羧基烷基、苯基、氰基、-CONR49R50、-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和C1-4烷基R53(其中R53如下文定義)，C1-7烷基R48(其中R43定義如上)，R53(其中R53是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，所述雜環(huán)基可以帶有一個或兩個選自下列的取代基
氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4羧基烷基、C1-4氨基烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基可以帶有1或2選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基))，或(CH2)aY6(CH2)bR53(其中R53定義如上，a是0或整數(shù)1-4，b是0或整數(shù)1-4且Y6表示直接價鍵、-O-、-C(O)-、-NR55-、-NR56C(O)-或-C(O)NR57-(其中R55、R56、和R57可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，和其中一個或多個(CH2)a或(CH2)b可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、氨基和鹵素))；條件是R5不是羥基、烷氧基、取代烷氧基(其中R5是Y4R35和Y4是-O-和R35是帶有一個或多個選自上述所列取代基的C1-7烷基)、-OPO3H2、-O-C1-7烷酰基或芐氧基。
進一步的條件是R5或R6的至少一個為-Y4R35(其中Y4和R35定義如上)但另外的條件是R5為-Y4R35和R6是氫、羥基、甲氧基或甲氧基羰基，則-Y4R35不能選自下列情況其中Y4為-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-OSO2-、-NR36、-N37C(O)-或-C(O)NR38(其中R36、R37和R38可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是甘氨酸、纈氨酸或賴氨酸基，甘氨酸和纈氨酸基的二肽、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷?；?，(所述烷基、烷氧基或烷?；梢詭в幸粋€或多個取代基選自鹵素、羥基、基團-Y5R40(其中Y5為-O-C(O)-和R40是C1-7烷基))，或R48(其中R48是四唑基(其可以未取代或可以被如上定義的取代基取代)，苯基或芐基，所述苯基或芐基可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)；和當R6是-Y4R35和R5為氫、羥基、甲氧基或甲氧基羰基時，-Y4R35不能選自下列情況其中
Y4為-C(O)-、-O-或-OSO2-和R35是C1-7烷基、C1-7烷氧基(所述烷基、烷氧基或烷?；梢詭в幸粋€或多個選自鹵素的的取代基)，R48(其中R48是芐基，該芐基可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，或R53(其中R53是哌啶基)。
按照本發(fā)明的另一方面，提供式IIa的化合物及其鹽、可藥用鹽、溶劑化物和水合物和前藥 其中X是-C(O)-、-C(S)-、-C＝NOH，或-CH(R7)-其中R7是氫、羥基、C1-7烷氧基、-OR8或-NR8R9(其中R8是基團-Y1R10(其中Y1是直接價鍵、-C(O)-、-C(S)-、-S-、C(O)O-、-C(O)NR11、-SO2-或-SO2NR12-(其中R11和R12可以相同或不同，分別獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R10是選自下列9組基團之一1)氫、C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷基Y8C1-4烷基，其中Y8定義如下，或苯基，(所述烷基、環(huán)烷基、烷基Y8烷基或苯基可以帶有一個或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；?、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根，
Z1(其中1表示具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(通過碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基可以帶有1或2個選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷酰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基和Z2(其中Z2是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，雜原子選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基帶有1或2個選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷?；?、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基))，C1-4烷基Z1(其中Z1定義如上)，和-Y2R13(其中Y2是-NR14C(O)-或-O-C(O)-(其中R14表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R13是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R15，其中R15是苯基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(通過碳或氮相連)，該雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個取代基，該取代基選自羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR16R17和-NR18COR19(其中R16、R17、R18和R19相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；2)R15，其中R15定義如上；3)C2-7鏈烯基R15(其中R15定義如上)；4)C3-7炔基R15(其中R15定義如上))；5)Z1(其中Z1定義如上)；6)C1-7烷基Z1(其中Z1定義如上)；7)C1-7烷基Y8Z1(其中Z1定義如上和Y8是-C(O)-、-NR59C(O)-、-NR59C(O)C1-4烷基-、-C(O)NR60-或-C(O)NR60C1-4烷基-，(其中R59和R60可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基、C1-3羥烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；8)(C1-7烷基)cY9Z3(其中c是0或1，Z3是氨基酸基和Y9是直接鍵，-C(O)-或-NR61-(其中R61是氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；和
9)C1-7烷基R15(其中R15定義如上)；和R9是氫、C1-7烷基或C3-7環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基可以帶有一個或多個選自C1-4烷氧基和苯基的取代基)；R1、R2和R3分別獨立地是氫、PO3H2、硫酸根、C3-7環(huán)烷基、C2-7鏈烯基、C2-7炔基、C1-7烷?；?、基團R20C1-7烷基(其中R20是帶有一個或多個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基和C1-4羥基烷氧基的取代基的苯基)、C1-7烷基或C1-7烷基磺酰基(所述烷基或烷基磺?；梢詭в幸粋€或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；Ⅳ然?、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基團-Y2R21(其中Y2是-NR22C(O)-或-O-C(O)-(其中R22表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R21是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R23，其中R23是苯基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR24R25和-NR26COR27(其中R24、R25、R26和R27可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；條件是R1、R2和R3的至少兩個為C1-7烷基；R4是氫、氰基、鹵素、硝基、氨基、羥基、C1-7烷氧基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷?；駽1-7烷基，(所述烷基可以帶有一個或多個取代基選自鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；?、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基團-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)-(其中R29表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R30，其中R30是苯基或具有1-4個碳原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，該苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個取代基選自羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31，R32R33和R34可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-4烷氧基C2-3烷基)))，R5和R6各自獨立地選自氫、-OPO3H2、磷酸根、氰基、鹵素、硝基、氨基、羧基、氨基甲?；?、羥基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷基，(所述烷基可以帶有一個或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基團-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)(其中R29表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R30，其中R30是苯基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，該雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31、R32、R33和R34可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，和基團-Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR36-、-C1-4烷基NR36-、-C1-4烷基C(O)-、-NR37C(O)-、-OC(O)O-、-C(O)NR38-或-NR39C(O)O-(其中R36、R37、R37和R39可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、硫酸根、羥基、氨基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷?；?、C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基、氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷酰基氨基C1-7烷基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基磷酸根、C1-7烷基膦酸根、C1-7烷基氫基甲?；鵆1-7烷基，(所述烷基、烷氧基、烷?；⑼榛被?、二烷基氨基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷?；被榛⒍榛被榛被?、烷基磷酸根、烷基膦酸根或烷基氨基甲?；榛梢詭в幸粋€或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；?、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基團-Y5R40(其中Y5是-NR41C(O)-、-C(O)NR42-、-C(O)-O-或-O-C(O)-(其中R41和R42可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R40是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、羧基C1-7烷基或基團R43，其中R43是苯基、芐基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR44R45和-NR46COR47(其中R44、R45、R46和R47相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，R48(其中R48是苯基、芐基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4羥烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4氨基烷基)氨基C1-4烷基、C1-4羥基烷氧基、羧基、C1-4羧基烷基、苯基、氰基、-CONR49R50、-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和C1-4烷基R53(其中R53如下文定義)，C1-7烷基R48(其中R43定義如上)，R53(其中R53是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，所述雜環(huán)基可以帶有一個或兩個選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4羧基烷基、C1-4氨基烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基可以帶有1或2選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基))，或(CH2)aY6(CH2)bR53(其中R53定義如上，a是0或整數(shù)1-4，b是0或整數(shù)1-4且Y6表示直接價鍵、-O-、-C(O)-、-NR55-、-NR56C(O)-或-C(O)NR57-(其中R55、R56、和R57可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，和其中一個或多個(CH2)a或(CH2)b可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、氨基和鹵素))；條件是R5不是羥基、烷氧基、取代烷氧基(其中R5是Y4R35和Y4是-O-和R35是帶有一個或多個選自上述所列取代基的C1-7烷基)、-OPO3H2、-O-C1-7烷?；蚱S氧基。
進一步的條件是R5或R6的至少一個為-Y4R35(其中Y4和R35定義如上)但另外的條件是R5為-Y4R35和R6是氫、羥基、甲氧基或甲氧基羰基，則-Y4R35不能選自下列情況其中Y4為-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-OSO2-、-NR36-、-N37C(O)-或-C(O)NR38(其中R36、R37和R38可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35一肽、二肽、三肽、四肽、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷?；?所述烷基、烷氧基或烷?；梢詭в幸粋€或多個取代基選自鹵素、羥基、基團-Y5R40(其中Y5為-O-C(O)-和R40是C1-7烷基))，或R48(其中R48是四唑基(其可以未取代或可以被如上定義的取代基取代)，苯基或芐基，所述苯基或芐基可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)；和當R6是-Y4R35和R5為氫、羥基、甲氧基或甲氧基羰基時，-Y4R35不能選自下列情況其中Y4為-C(O)-、-O-或-OSO2-和R35是C1-7烷基、C1-7烷氧基(所述烷基、烷氧基或烷?；梢詭в幸粋€或多個選自鹵素的的取代基)，
R48(其中R48是芐基，該芐基可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，或R53(其中R53是哌啶基)。
按照本發(fā)明的另一方面，提供式IIa的化合物及其鹽、可藥用鹽、溶劑化物和水合物和其前藥在制備用來在溫血動物如人體中產(chǎn)生血管破壞作用的藥物中的應(yīng)用。
按照本發(fā)明的另一方面，提供式IIb的化合物及其鹽、可藥用鹽、溶劑化物和水合物和其前藥如酯、酰胺和硫化物在制備用來在溫血動物如人體中產(chǎn)生血管破壞作用的藥物中的應(yīng)用 其中X是-C(O)-、-C(S)-、或-CH(R7)-其中R7是氫、羥基或-NR8R9(其中R8是基團-Y1R10(其中Y1是直接價鍵、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NR11、-SO2-或-SO2NR12-(其中R11和R12可以相同或不同，分別獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R10是選自下列2組基團之一1)氫、C1-7烷基或C3-7環(huán)烷基(所述烷基或環(huán)烷基可以帶有一個或多個取代基選自鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；?、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和-Y2R13(其中Y2是-NR14C(O)-或-O-C(O)-(其中R14表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R13是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R15其中R15是苯基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個取代基選自羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR16R17和-NR18COR19(其中R16，R17，R18和R19可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；和2)R15其中R15定義如上；和R9是氫、C1-7烷基或C3-7環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基可以帶有一個或多個選自C1-4烷氧基和苯基的取代基)；R1、R2和R3分別獨立地是氫、PO3H2、硫酸根、C3-7環(huán)烷基、C2-7鏈烯基、C2-7炔基、C1-7烷?；⒒鶊FR20C1-7烷基(其中R20是帶有一個或多個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基和C1-4羥基烷氧基的取代基的苯基)、C1-7烷基或C1-7烷基磺酰基(所述烷基或烷基磺?；梢詭в幸粋€或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；?、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基團-Y2R21(其中Y2是-NR22C(O)-或-O-C(O)-(其中R22表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R21是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R23，其中R23是苯基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR24R25和-NR26COR27(其中R24、R25、R26和R27可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；條件是R1、R2和R3的至少兩個為C1-7烷基；R4是氫、氰基、鹵素、硝基、氨基、羥基、C1-7烷氧基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷?；駽1-7烷基，(所述烷基可以帶有一個或多個取代基選自
鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基團-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)-(其中R29表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R30，其中R30是苯基或具有1-4個碳原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，該苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個取代基選自羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31，R32R33和R34可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-4烷氧基C2-3烷基)))，R5和R6各自獨立地選自氫、-OPO3H2、磷酸根、氰基、鹵素、硝基、氨基、羧基、氨基甲?；⒘u基、C1-7烷氧基、C1-7烷?；?、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷基，(所述烷基可以帶有一個或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基團-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)(其中R29表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R30，其中R30是苯基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，該雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31、R32、R33和R34可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，和基團-Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR36-、-C1-4烷基NR36-、-C1-4烷基C(O)-、-NR37C(O)-、-OC(O)O-、-C(O)NR38-或-NR39C(O)O-(其中R36、R37、R37和R39可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、硫酸根、羥基、氨基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷?；?、氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基磷酸根(所述烷基、烷氧基、烷?；?、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基或烷基磷酸根可以帶有一個或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；?、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基團-Y5R40(其中Y5是-NR41C(O)-、-C(O)NR42、-C(O)-O-或-O-C(O)-(其中R41和R42可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R40是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、羧基C1-7烷基或基團R43，其中R43是苯基、芐基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR44R45和-NR46COR47(其中R44、R45、R46和R47相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，R48(其中R48是苯基、芐基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、苯基、氰基、-CONR49R50和-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和C1-7烷基R48(其中R43定義如上)，R53(其中R53是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，所述雜環(huán)基可以帶有一個或兩個選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基可以帶有1或2選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基))，或條件是R5不是羥基、烷氧基、取代烷氧基、-OPO3H2、-O-C1-7烷?；蚱S氧基；進一步的條件是R5或R6的至少一個為-Y4R35(其中Y4和R35定義如上)但另外的條件是R5為-Y4R35和R6是氫、羥基、甲氧基或甲氧基羰基，則-Y4R35不能選自下列情況其中Y4為-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-OSO2-、-NR36-、-N37C(O)-或-C(O)NR38(其中R36、R37和R38可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35一肽、二肽、三肽、四肽、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷?；?，(所述烷基、烷氧基或烷?；梢詭в幸粋€或多個取代基選自鹵素、羥基和基團-Y5R40(其中Y5為-O-C(O)-或-O-C(O)-和R40是C1-7烷基))，或R48(其中R48是苯基或芐基，所述苯基或芐基可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)；和當R6是-Y4R35和R5為氫、羥基、甲氧基或甲氧基羰基時，-Y4R35不能選自下列情況其中Y4為-C(O)-、-O-或-OSO2-和R35是C1-7烷基、C1-7烷氧基(所述烷基、烷氧基或烷?；梢詭в幸粋€或多個選自鹵素的的取代基)，R48(其中R48是芐基，該芐基可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，或R53(其中R53是哌啶基)。
按照本發(fā)明的另一方面，提供如上定義的式IIb的化合物及其鹽、可藥用鹽、溶劑化物和水合物和其前藥如酯、酰胺和硫化物。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基3{[(2R)-2，6-二氨基己?；鵠氨基}丙酸酯，(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基3-[(2-氨基乙?；?氨基]丙酸酯，N-([(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]氧基甲基)-2-嗎啉代乙酰胺，(2S，3S，4S，5R，6R)-6-{[(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]氧基}-3，4，5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-甲酸，N-[(5S)-3-(4-{4-甲基哌嗪-1-基甲基}苯基羰氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺，N-[(5S)-3-(4-{嗎啉代甲基}苯基羰氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺，(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基3-[4甲基哌嗪-1-基羰基]丙酸酯，5-[{(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基}氧基羰基]戊酸，4-(3-[(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]氧基-3-氧丙基)苯甲酸和(2S)-N-[(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]-2-氨基-3-羥基丙酰胺，及其鹽、可藥用鹽、溶劑化物和水合物，和其前藥。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基3-{[(2R)-2，6-二氨基己?；鵠氨基}丙酸酯，(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基3-[(2-氨基乙?；?氨基]丙酸酯，N-[(5S)-3-(4-{4-甲基哌嗪-1-基甲基}苯基羰氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺，N-[(5S)-3-(4-{嗎啉代甲基}苯基羰氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺，(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基3-[4-甲基哌嗪-1-基羰基]丙酸酯，5-[{(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基}氧基羰基]戊酸，4-(3-[(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]氧基-3-氧基丙基)苯甲酸和(2S)-N-[(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]-2-氨基-3-羥基丙酰胺，及其鹽、可藥用鹽、溶劑化物和水合物，和其前藥。
尤其優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括N-[(5S)-3-(4-{4-甲基哌嗪-1-基甲基}苯基羰基氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺和(2S)-N-[(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]-2-氨基-3-羥基丙酰胺，及其鹽、可藥用鹽、溶劑化物和水合物，和其前藥。
在本發(fā)明的另一實施方式中，本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括(2S)-N-[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]-2-氨基-5-[(2-硝基乙烷亞胺?；?氨基]戊酰胺，和其鹽、可藥用鹽、溶劑化物和水合物，和前藥。
在本發(fā)明的一個實施方式中優(yōu)選的化合物包括其中R1，R2和R3分別為烷基，Y4是NH和R35是衍生自天然α-氨基酸如甘氨酸、L-丙氨酸或L-絲氨酸的酰基的那些化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，更優(yōu)選的化合物包括其中R1，R2和R3分別為甲基，R4是氫和X35是-CH(NHC(O)CH3)-的化合物。
在本發(fā)明的另一實施方式中，特定化合物包括其中R1，R2和R3分別為烷基和R35是氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基、1-哌嗪基或4-(哌啶子基)哌啶-1-基的化合物。
本發(fā)明另一實施方式中，進一步特定的化合物包括其中R1，R2和R3分別是烷基，R4是氫和X是-CH(NHC(O)CH3)-的化合物。
在本發(fā)明的另一實施方式中，更加特別的化合物包括其中R1，R2和R3分別為烷基且R4和R6分別為氫的化合物。
在本發(fā)明的另一實施方式中，尤其優(yōu)選的化合物包括其中R1，R2和R3分別為甲基和R35是取代?；幕衔?。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括N-[3-(丙氨酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基)乙酰胺及其鹽、可藥用鹽、溶劑化物和水合物和其前藥如酯、酰胺和硫化物。
一種適于制備在溫血動物如人體中產(chǎn)生血管破壞作用的藥物的優(yōu)選化合物是N-[3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺。
為了避免歧義，應(yīng)理解在本說明書中當一個基團被限定為“如上定義”或“定義如上”，或“定義如下”或“如下定義”時，該基團包括首次出現(xiàn)的和最廣義的定義以及對該基團的各別和所有的優(yōu)選定義。
在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語“烷基”包括直鏈或支鏈烷基，但當涉及各別烷基如“丙基”時僅僅具體指直鏈。類似慣例適用于其他一般性術(shù)語。除非另外說明，術(shù)語″烷基″適宜是指具有1-7個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子的鏈。除非另外說明，在此所用的術(shù)語″烷氧基″包括″烷基″-O-基團，其中″烷基″定義如上。除非另外說明，在此所用的術(shù)語″芳基″包括C6-10芳基，如果希望，其可以帶有一個或多個選自取代基選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、氨基、硝基和氰基(其中烷基、鹵代烷基和烷氧基如上定義和如下定義)。除非另外說明，術(shù)語″芳氧基″包括″芳基″-O-基團，其中″芳基″定義如上。在此所用的術(shù)語″磺酰氧基″是指烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，其中″烷基″和″芳基″定義如上。術(shù)語″雜芳基″包括是指含有一個或多個選自O(shè)、N和S的雜原子的C6-10芳基，如果希望該雜芳基帶有一個或多個選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、氨基、硝基和氰基的取代基(其中烷基、鹵代烷基和烷氧基如上文和下文定義)。除非另外說明，在此所用的術(shù)語″烷?；灏柞；屯榛鵆＝O，其中″烷基″定義如上，例如C2烷?；且阴；沂侵窩H3C＝O，C1烷?；羌柞；沂侵窩HO。除非另外說明，在本說明書中術(shù)語″鏈烯基″包括直鏈或支鏈鏈烯基，但當涉及各別鏈烯基如2-丁烯基時僅僅是指直鏈型。除非另外說明，術(shù)語″鏈烯基″適宜是指含有2-7個碳原子、優(yōu)選2-4個碳原子的鏈。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語″炔基″包括直鏈或支鏈炔基，但當涉及各別炔基如2-丁炔基時僅僅是指直鏈型。
除非另外說明，術(shù)語”炔基″適宜是指具有2-7個碳原子、優(yōu)選2-4個碳原子的鏈。除非另外說明，術(shù)語″鹵素″是指氟、氯、溴或碘。鹵代烷基是帶有一個或多個鹵素基團的如上定義的烷基，例如三氟甲基和二氯甲基。羥烷基是帶有一個或多個羥基的定義如上的烷基。
在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語”?；迨侵附?jīng)羰基連接的基團?！艴；灏?C(O)-R58其中R58是如上定義的烷基、芳基或雜芳基，或-C(O)-R58是衍生自氨基酸。
在本說明書中，一肽是指氨基酸，包括α-氨基酸、β-氨基酸和γ-氨基酸。氨基酸可以是L-異構(gòu)體或D-異構(gòu)體，優(yōu)選L-異構(gòu)體。優(yōu)選的氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天門冬酰胺、谷酰胺、天門冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、β-丙氨酸和鳥氨酸。更優(yōu)選的氨基酸包括絲氨酸、蘇氨酸、精氨酸、甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸和賴氨酸。尤其優(yōu)選的氨基酸包括絲氨酸、蘇氨酸、精氨酸、丙氨酸和β-丙氨酸。
芳族雜環(huán)基包括那些選自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、喹啉基和異喹啉基。
為了避免任何歧義，應(yīng)理解當Y1是例如式-C(O)NR11-的基團時，氮原子帶有與R10相連的R11并且羰基(C(O))與該氮原子相連，該羰基與庚烯環(huán)相連。類似的規(guī)則適用于其他兩個原子Y1連接基，例如-SO2NR12-。類似的規(guī)則適用于其他基團。另外應(yīng)理解當Y1表示-C(O)NR11和R11是C1-3烷氧基C2-3烷基時，與Y1的氮原子相連的是C2-3烷基部分，并且類似的規(guī)則適用于其他基團。
為了避免任何歧義，應(yīng)理解當Y2例如是式-OC(O)-的基團時，氧原子與取代基團鍵合且羰基(C(O))與R13鍵合，而且類似規(guī)則適用于其他基團。
為了避免任何歧義，應(yīng)理解當Y4例如是式-NR39C(O)O-的基團時，氮原子與苯環(huán)鍵合且氧原子鍵合于R35，而且類似的規(guī)則適用于其他基團。
為了避免任何岐義，應(yīng)理解當R35是基團C1-7烷基R48時，該烷基鏈連結(jié)于Y4上，類似地，當R35是基團(CH2)aY6(CH2)bR35時，(CH2)a基團連結(jié)于Y4，而且類似的規(guī)則適用于其他基團。
為了避免任何歧義，應(yīng)理解當基團帶有C1-4烷基氨基取代基時，該氨基部分與所述基團相連，而當基團帶有C1-4氨基烷基取代基時，C1-4烷基部分與所述基團相連，類似的規(guī)則適用于其他取代基。
在本發(fā)明中，應(yīng)理解式I的化合物及其鹽可以表現(xiàn)出互變異構(gòu)的現(xiàn)象，而本說明書附圖
中只可能表示出可能互變異構(gòu)形式中的一種。應(yīng)理解本發(fā)明包括具有血管破壞活性的任一互變異構(gòu)形式并且不僅僅局限于通式圖示中所利用的任一互變異構(gòu)形式。本說明書中的通式圖示僅僅可以表示出一種可能的互變異構(gòu)形式，并且應(yīng)理解本說明書包括所述化合物的所用可能互變異構(gòu)形式，它們在圖中可能沒有被表示出來。
在本發(fā)明中，應(yīng)理解式I的化合物及其鹽可以具有不對稱碳原子。這樣的不對稱碳原子也包含上述互變異構(gòu)，應(yīng)理解本發(fā)明包括具有血管破壞活性的任何手性形式(包括純的對映異構(gòu)體和外消旋混合物)以及任何互變異構(gòu)形式，而且不僅局限于通式圖示中所示的任一互變異構(gòu)形式。應(yīng)理解本發(fā)明包括所有具有血管破壞活性的旋光和非對映異構(gòu)體。
還應(yīng)理解，式I的某些化合物及其鹽可以以溶劑化和未溶劑化形式存在，如水合物形式。應(yīng)理解本發(fā)明包括所有具有血管破壞活性的溶劑化形式。
本發(fā)明涉及定義如上的式I的化合物及其鹽。適用于藥物組合物中的鹽應(yīng)是可藥用鹽，但是其他鹽也可以用來制備式I的化合物及其可藥用鹽。本發(fā)明的可藥用鹽可以包括譬如，定義如上的堿性足夠形成此類鹽的式I化合物的酸加成鹽。所述酸加成鹽包括，譬如與無機或有機酸形成的鹽，無機酸或有機酸例如是鹵化氫類化合物(尤其是鹽酸或氫溴酸，特別優(yōu)選氫溴酸)或硫酸或磷酸，或三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸。適合的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽類化合物、磷酸鹽，硫酸鹽、硫酸氫鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽和酒石酸鹽。此外，當式I的化合物具有足夠的酸性時，可藥用鹽可以與無機或有機堿形成，該無機或有機堿提供可藥用陽離子。此類和無機或有機堿形成的鹽包括譬如堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣或鎂鹽；銨鹽或諸如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或或三-(2-羥乙基)胺生成的鹽。
通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法可以制備式I的化合物。譬如，這些方法包括固相合成。式I的化合物可以利用多種如下所述的一般性方法和此后實施例中更加具體的方法來制備。在如下所述的一般性制備中，可能需要利用保護基，這樣的保護基在合成的最終階段被脫除掉。適當?shù)膽?yīng)用保護基及其脫除方法對于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。新的式I化合物的制備方法提供了本發(fā)明的另一特征并且在下文中描述。必要的起始原料可以通過有機化學(xué)的標準方法來獲得。在所附的非限定實施例中描述了所述起始原料的制備方法。另外，必要的起始原料也可以通過那些有機化學(xué)的普通技術(shù)人員所例舉說明的類似方法獲得。
因此，下列(a)至(i)和(i)至(iii)的方法構(gòu)成本發(fā)明的其他特征。式I的化合物的合成(a)按照本發(fā)明的另一方面，其中R5或R6是基團Y4R35(其中R35定義如上和Y4是基團-OC(O)-或-NHC(O)-)的式I化合物可以由適當?shù)氖絀II或IV的化合物 (其中X，R’，R2，R3，R4，R5，R6定義如上和Y7is-O-或-NH-)、利用標準?；蚺悸?lián)條件來制備；例如，用取代羧酸處理式III或IV的化合物，該處理是在偶聯(lián)劑如二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺和隨意選擇的堿如有機堿(例如三乙胺)的存在下、于溶劑如非質(zhì)子溶劑(例如二甲基甲酰胺)或氯化溶劑(例如三氯甲烷或二氯甲烷)中進行，處理溫度是約-30℃至約60℃，通常是在室溫或在接近室溫下進行。
(b)在另一個一般性實施例中，R5或R6是基團Y4R35(其中R35是C1-7烷氧基和Y4是基團-OC(O)-或-NHC(O)-)的式I化合物可以由適當?shù)氖絀II和IV的化合物、通過標準酰化反應(yīng)來制備，包括例如，用取代氯甲酸烷基酯處理式III或IV的化合物，這種處理是在堿如有機堿(例如三乙胺或N-甲基嗎啉)的存在下、于溶劑如醚溶劑(例如四氫呋喃)或氯化試劑(如二氯甲烷)中進行，處理溫度是約-20℃至溶劑的回流溫度。
(c)在另一個一般性實施例中，其中R5或R6是基團Y4R35(其中R35是氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基并且可以如上文所述取代，或R53(其中R53定義如上)和Y4是基團-OC(O)-或-NHC(O)-)的式I化合物可以由適當?shù)氖絀II或IV化合物、通過標準酰化反應(yīng)制備，包括例如用取代烷基異氰酸酯或氨基甲酰氯處理式III或IV的化合物，處理是在堿如有機堿(例如三乙胺、吡啶或N-甲基嗎啉)存在下、于溶劑如醚溶劑(例如四氫呋喃)或氯化溶劑(例如二氯甲烷)中進行，處理溫度介于約-20℃至溶劑回流溫度之間。
(d)在另一實施例中，其中R5或R6是基團Y4R35(其中R35是糖部分且Y4是基團-O-或-NH-)的式I化合物可以由適當?shù)氖絀II和IV的化合物、通過標準糖基化反應(yīng)來制備，包括例如用適當保護的1-溴糖在溶劑如氯化溶劑(例如三氯甲烷)或芳族溶劑(例如甲苯)中、于約0℃至溶劑回流溫度的溫度下處理式III或IV的化合物，隨后脫保護。適合的保護基包括適于糖羥基的乙?；瓦m于糖羧酸的酯。
(e)在另一實施例中，其中R5或R6是基團Y4R35(其中R35是硫酸根和Y4是基團-O-或-NH-)的式I化合物可以由適當?shù)氖絀II或IV的化合物、通過標準磺?；磻?yīng)來制備，包括例如，用氯代磺酸在堿如二甲基苯胺的存在下、于氯化溶劑如三氯甲烷中處理式III或IV的化合物，處理溫度為約-20℃至約60℃，或更優(yōu)選用氯代磺酸在吡啶中、于約-20℃至約60℃的溫度下處理。
(f)在另一實施例中，其中R5或R6是基團Y4R35(其中R35是C1-7烷基磷酸根且可以如上文所述取代和Y4是基團-O-或-NH-)的式I化合物可以由適當?shù)氖絀II或IV化合物、通過標準磷酸化反應(yīng)來制備，包括例如用三氯氧化磷在堿如三乙胺的存在下、于氯化溶劑如三氯甲烷中處理式III或IV的化合物，處理溫度為約-20℃至約60℃，隨后用醇處理；或者更優(yōu)選用二氯磷酸烷基酯、在堿如六甲基乙硅烷鋰(鋰HMDS)的存在下、于THF中處理，處理溫度為約-20℃至約60℃，隨后用水處理。
(g)其中R5是氨基的式I化合物可以由式V的羧酸類化合物 (其中X，R’，R’，R3，R4和R6定義如上)、經(jīng)過庫爾修斯重排和水解來制備(V.Fernholz Justus李必希紀事(Liebigs Ann.)，1950，568，63-72).
(h)式I的化合物也可以由其它的式I化合物通過化學(xué)修飾制得。這些適用的化學(xué)修飾的實例是標準烷基化、芳基化、雜芳基化、?；⒘虼；?、磺酰化、硫酸化、磷酸化、芳族鹵化和偶聯(lián)反應(yīng)。這些反應(yīng)可以用來添加新的取代基或修飾現(xiàn)存的取代基。另外，式I化合物中的現(xiàn)存取代基可以通過譬如氧化、還原、消除、水解或其它裂解反應(yīng)修飾得到其它的式I的化合物。
(i)其中R5或R6是氯的式I化合物可以由式III或IV的化合物通過標準方法如山德酶耶反應(yīng)(Sandmeyer reaction)制備。
因此譬如，通過在堿如叔胺(例如三乙胺)的存在下、于溶劑如烴類溶劑(例如二氯甲烷)中、在例如-30℃至120℃、通常在室溫或接近室溫的溫度下用酰鹵化物或酸酐處理可以使含有氨基的式I化合物在氨基位上?；?。
在互變法的另一一般性實例中，譬如，通過在堿如叔胺(例如三乙胺)的存在下、于溶劑如烴類溶劑(例如二氯甲烷)中、在如-30℃至120℃、通常在室溫或接近室溫的溫度下用烷基或芳基磺酰氯或烷基或芳基磺酸酐處理可以使式I化合物中的氨基磺?；?br> 在另一一般性實施例中，通過用例如二叔丁基二異丙基氨基磷酸根或二叔丁基二乙基氨基磷酸根處理可以使含有羥基的式I化合物酯化為相應(yīng)的二氫磷酸根，處理是在適當催化劑如四唑的存在下、于溶劑如醚溶劑(例如四氫呋喃)中、在-40℃至40℃、通常在室溫或接近室溫的溫度下進行；隨后用氧化劑如3-氯過苯甲酸、在-78℃至40℃、優(yōu)選-40℃至10℃的溫度下處理。所得中間體磷酸三酯用酸如三氟乙酸在溶劑如氯化溶劑(例如二氯甲烷)中、于-30℃至40℃通常在0℃或接近0℃的溫度下處理，得到含有二氫磷酸根的式I化合物。
在另一個一般性實施例中，通過用例如酸(如鹽酸)在溶劑如醇(例如甲醇)中、于高溫下、通常在回流溫度下處理可以使含有酰胺的式I化合物水解。
在另一個一般性實施例中，通過在氯化溶劑如二氯甲烷中、于低溫(如約-78℃)下和三溴化硼反應(yīng)可以將O-烷基裂解為相應(yīng)的醇(OH)。
在另一一般性實施例中，通過于適合的烷基化試劑如烷基鹵化物、甲苯磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯或三氟甲基磺酸烷基酯反應(yīng)可以烷基化式I的化合物。這種烷基化反應(yīng)可以在堿如無機堿(例如碳酸鹽，如碳酸銫或鉀)、氫化物(例如氫化鈉)或醇化物(如叔丁醇鉀)的存在下、于適當溶劑如非質(zhì)子溶劑(如二甲基甲酰胺)或醚溶劑(例如四氫呋喃)中、在約-10℃至80℃的溫度下進行。中間體的合成(i)用作制備本發(fā)明化合物的中間體的式III或IV化合物或是已知，或可以由已知化合物、通過所屬領(lǐng)域已知的有機合成的標準方法來制得。譬如，式VI的化合物 (其中X，R1，R2，R3，R4和R5定義如上)，通過順序應(yīng)用標準硝化條件、隨后通過在標準還原條件下還原所含的硝基可以轉(zhuǎn)化為其中Y7是NH的式IV化合物。適宜的硝化條件包括，例如在溶劑如冰醋酸中、于約-40℃至約40℃的溫度下用濃硝酸處理。適宜的還原條件包括，例如在室溫至約100℃的溫度下、于可有可無的醇助溶劑下用存在于溶劑(如鹽酸)中的氯化錫(II)處理。
(ii)式III或IV的化合物可以由其它式III或IV的化合物通過化學(xué)修飾制得。譬如，通過用存在于硫酸中的硝酸鈉在約0℃下處理、隨后在約100℃下加熱可以將其中Y7是NH的式IV化合物可以轉(zhuǎn)化為其中Y7為O的相應(yīng)化合物。
通過由對映體純的起始原料或中間體開始合成或通過常規(guī)方式拆分終產(chǎn)物可以影響式I化合物單一對映體或適宜非對映體的制備。
以常規(guī)方式通過用約一當量的可藥用酸處理游離堿I的溶液或混懸液制備得到式I化合物的酸加成鹽。從無機或有機堿衍生的式I化合物的鹽可以常規(guī)方式通過用約一當量的可藥用無機或有機堿處理游離酸I的溶液或混懸液來制得。另外，以標準方式利用適當?shù)碾x子交換樹脂處理母體化合物可以制備酸加成鹽和堿衍生的鹽。慣用的濃縮和重結(jié)晶技術(shù)也可用來分離鹽。
(iii)式V的化合物可以由秋水仙堿類衍生物、通過存在于甲醇中的甲醇鈉的處理、隨后用含水酸或含水堿進行酯水解來制得(V.Fernholz Justus李必希紀事，1950，568，63-72)。利用式I化合物所述的任一方法可以制備式VI的化合物。
許多在本發(fā)明中定義的中間體，例如式III、IV、V和VI的那些化合物是新的化合物并且這些提供為本發(fā)明的另一特征。這些化合物的制備如本發(fā)明所述和/或利用有機化學(xué)領(lǐng)域中普通技術(shù)人員熟知的方法。
本發(fā)明的化合物能夠破壞新生成的血管如腫瘤血管，同時不影響正常、成熟的血管。選擇性和更加有效地破壞新形成血管的化合物的鑒別是人們所希望的，并且是本發(fā)明的主題。利用一種或數(shù)種下文給出的方法可以評估所述化合物以此方式起作用的能力(a)利用放射性示蹤物測定的抗腫瘤血管的活性本試驗驗證所述化合物選擇性地破壞腫瘤血管的能力。
向12-16周齡小鼠的后背皮膚覆蓋層下注射0.05ml天然腫瘤細胞混懸液約106個細胞，從而誘發(fā)皮下CaNT腫瘤。在約3-4周后當其腫瘤達到幾何學(xué)平均直徑為5.5-6.5mm時選擇處理用動物。將化合物溶解在滅菌鹽水中并且以0.1ml/10g體重的體積進行腹膜內(nèi)注射。利用86RbCl提取技術(shù)(Sapirstein，美國生理學(xué)雜志(Amer.Jnl.Physiol.)，1958，193，161-168)在腹膜內(nèi)給予腫瘤、腎臟、肝臟、皮膚、肌肉、腸和腦后6小時測定腫瘤灌注。靜脈內(nèi)注射86RbCl后1分鐘測出的組織放射性可用來計算相對血流量，是心輸出量的一部分(Hill&Denekamp，英國放射學(xué)雜志(Brit.Jnl.Radio.)，1982，55，905-913)。對照和處理組中采用5只動物。結(jié)果表示為賦形劑處理動物中相應(yīng)組織內(nèi)血流量的百分比。(b)利用熒光染料測定的抗腫瘤血管活性本試驗證實了化合物破壞腫瘤血管的能力。
利用熒光染料Hoechst 33342、按照Smith等(英國癌癥學(xué)雜志(Brit.Jnl.Cancer)1988，57，247-253)所述方法測定CaNT腫瘤攜帶小鼠中腫瘤功能的血管體積。對照和處理組中采用5只動物。將熒光染料溶解在鹽水中達到6.25mg/ml并且在腹膜內(nèi)藥物處理后24小時以10mg/kg靜脈內(nèi)注射。1分鐘后，處死動物并且切取腫瘤和冷凍；在3個不同水平下切下10um切片，利用帶有落射熒光的Olympus顯微鏡、在UV光照下觀察。通過熒光輪廓識別出血管，并且用點評分體系(point scoring system)、以Chalkley，(Jnl.Natl.CancerInst.，1943，4，47-53)所述方法為基礎(chǔ)測量血管體積。全部評估是基于在3個不同水平切下的切片最少100個區(qū)的計數(shù)。
通過多種文獻中公開的方法可以評價所述化合物結(jié)合哺乳動物微管蛋白的標本的能力；例如，在所述化合物不存在和存在下通過濁度測試溫度引發(fā)的微管蛋白聚合(譬如0.Boye等，醫(yī)學(xué)化學(xué)研究(Med.Chem.Res.)，1991，1，142-150)。
通過上述熒光染料法測定N-[3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺，(V.Fernholz Justus李必希紀事，1950，568，6372)抗腫瘤血管的活性。當以50mg/kg腹膜內(nèi)給藥時，該化合物令灌注血管體積比對照減少88％。這種化合物在微管蛋白聚合試驗中的IC50為58微摩爾(O.Boye等人醫(yī)學(xué)化學(xué)研究(Med.Chem.Res.)，1991，1，142-150)。
利用上述熒光染料法測量實施例2和3的化合物(如下所述)的抗腫瘤血管活性。
實施例的化合物 血管體積減少的百分比295345(c)HUVEC脫離試驗本試驗檢測化合物對于HUVEC對組織培養(yǎng)塑料品的粘著的作用。
將HUVEC鋪板在0.2％明膠涂層的12孔組織培養(yǎng)鋪板中，濃度為在1ml TCS培養(yǎng)基中3×104個細胞/孔。24小時后，當細胞達到約30％融合時，37℃和5％CO2下給細胞施用40分鐘所述化合物。這樣培養(yǎng)后，吸出含有藥物的培養(yǎng)基，隨后在2ml的HBSS中(Hanks氏平衡鹽溶液，購自Life Technologies Ltd，Paisley UK；Catalogue#24020-083)輕輕清洗細胞除去所有脫離細胞。隨后除去洗滌溶液，室溫下，利用300μl的1x胰蛋白酶-EDTA溶液(Life Technologies Ltd，Paisley，UK；Catalogue#43500019)使附著細胞接受胰蛋白酶消化2分鐘。隨后，向胰蛋白酶消化細胞中加入TCS生物培養(yǎng)基達到1ml，此后在2000rpm下離心2分鐘。將細胞沉積物重新懸浮在體積為50μl的TCS生物培養(yǎng)基中。通過在血細胞計數(shù)器上計算細胞獲得細胞總數(shù)。通過比較處理后和未給藥對照孔的殘留附著細胞的數(shù)目可以計算出細胞脫離的量。(d)Hras5壞死模型37℃下，在含有7.5％二氧化碳和92.5％氧的加濕保溫箱中，被Harvey ras，克隆5，(Hras5 cells)轉(zhuǎn)染的NIH 3T3成纖維細胞在Dulbecco改進的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中保持連續(xù)傳代，該培養(yǎng)基中含有10％胎牛血清(FBS)和1％谷酰胺。將細胞皮下植入雄性裸鼠(8-10周齡)左脅腹中，接種濃度為2×105個細胞/小鼠。利用卡鉗測量腫瘤，并且在植入后9-14天內(nèi)隨機化為2-4只的組。經(jīng)靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給小鼠施用化合物，在隨機化當天給藥一次并且在給藥后24小時挑選。將化合物溶解在存在于pH7生理鹽水中的20％羥丙基β環(huán)糊精中，以0.1ml/10g體重的體積給藥。切取腫瘤，稱重并且置于緩沖的福爾馬林中。由病理學(xué)家對蘇木精/曙紅染色載玻片評定個體腫瘤中壞死的區(qū)域，并且由0(是指沒有顯著變化)至10(是指91-100％壞死)評分。
按照本發(fā)明的另一個方面，提供一種藥物組合物，其中含有與可藥用賦形劑或載體聯(lián)合的定義如上的式I化合物及其可藥用鹽。
該組合物可以是適合口服給藥的形式，例如片劑或膠囊；適合經(jīng)鼻給藥或吸入給藥的形式，如粉末或溶液；適合腸胃外給藥(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)的形式，如滅菌溶液、混懸液或乳液；適合局部給藥的形式，如軟膏或霜劑；或直腸給藥的形式，如栓劑。通常，上述組合物可以以常規(guī)方式利用普通賦形劑制備。
本發(fā)明的組合物適宜以單位劑型提供。所述組合物一般以5-5000mg/平方米動物體表面積的單位劑量給予溫血動物，即約0.1-100mg/kg。值得考慮的單位劑量譬如是1-100mg/kg，優(yōu)選1-50mg/kg，這種單位劑量通常產(chǎn)生治療有效劑量。單位劑型如片劑或膠囊常常含有如1-250mg的活性成分。
如上所述，治療或預(yù)防特定病癥所必需的劑量的大小必須根據(jù)被治療宿主、給藥途徑和待醫(yī)治疾病的嚴重性而變化。優(yōu)選的日劑量為1-50mg/kg。然而，日劑量必須根據(jù)被治療宿主、特定的給藥途徑和待治疾病的嚴重性而改變。因此，治療任何特殊患者的醫(yī)師可以決定最佳劑量。
按照本發(fā)明的另一個方面，提供用于人體或動物體的治療方法中的定義如上的式I的化合物及其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的另一個方面，式I的化合物或其可藥用鹽用作藥物，通常式I的化合物或其可藥用鹽在溫血動物如人體中用作產(chǎn)生血管破壞作用的藥物。
因此，按照本發(fā)明的一個方面，提供式I的化合物或其可藥用鹽在制備用來在溫血動物如人體中產(chǎn)生血管破壞作用的藥物中的應(yīng)用。
按照本發(fā)明的另一個特征，提供一種在需此治療的溫血動物如人體中產(chǎn)生血管破壞作用的方法，其中包括給該動物施用有效量的定義如上的式I化合物或其可藥用鹽。
定義如上的抗血管形成治療可以是單一療法，或者是除了本發(fā)明的化合物以外可以包括一種或多種其它物質(zhì)和/或治療。這種聯(lián)合治療可以提供同時、順序或單獨給予各個治療組成來完成。在臨床腫瘤學(xué)的領(lǐng)域中，普通實踐是應(yīng)用不同形式的治療的聯(lián)合來治療各個癌癥患者。在臨床腫瘤學(xué)中，除了定義如上的抗血管形成治療以外這種聯(lián)合治療中的其它組成可以是手術(shù)，放療和化療。這樣的化療可以包括下列種類的治療劑(i)其它通過不同于定義如上的機制的抗血管形成劑(例如linomide、整聯(lián)蛋白avβ3功能的抑制劑、制管張素、內(nèi)皮張素(endostatin)、丙亞胺、沙利度胺)比包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體酪氨酸激酶抑制劑(RTKI)(例如國際申請公開號WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354公開的那些，這些文獻的全文在此引入作為參考)；(ii)細胞抑制劑，例如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、碘沙芬(iodoxyfene))、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳化酶抑制劑(例如阿那唑(anastrozole)、來曲唑、伏拉唑(vorazole)、依西美坦)、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、環(huán)丙孕酮醋酸酯)、LHRH激動劑和拮抗劑(例如醋酸戈舍瑞林、魯普利德(luprolide))、睪酮5α-二氫還原酶的抑制劑(如非那司提)、抗侵入劑(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬里斯特(marimastat)和尿激酶纖溶酶原激活物受體功能的抑制劑)和生長因子功能的抑制劑，(所述生長因子例如表皮生長因子(EGF)，血小板衍生生長因子和肝細胞生長因子，所述抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；(iii)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(例如干擾素)；和
(iv)抗體(如依地馬波(edrecolomab))；和(v)抗增殖/抗增生藥物及其聯(lián)合形式，用于臨床腫瘤學(xué)中，例如抗代謝藥(例如抗葉酸劑如甲氨蝶呤，氟代密度類化合物如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷類似物，阿糖胞苷)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類化合物如阿霉素、柔紅霉素、表柔比星和伊達比星，絲裂霉素C、放線菌素D、光輝霉素)；鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)；烷基化試劑(例如氮芥美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、硝索脲(nitrosoureas)、噻替派)；抗有絲分裂藥(例如長春化屬生物堿類如長春新堿和紫杉堿(taxoid)類如紫杉醇，他索利(taxotere))；酶(例如天冬酰胺酶)；胸苷酸合成酶抑制劑(例如拉替西得(raltitrexed))；拓撲異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼酯素如表臼乙叉甙和表鬼臼毒噻吩吡糖甙，安吖啶，托泊替堪，伊拉替康)。
如上所述，本發(fā)明定義的化合物令人感興趣的是其血管破壞作用。期待將本發(fā)明的化合物用來預(yù)防和治療廣泛的、其中出現(xiàn)不適當血管形成的病癥，包括癌癥、糖尿病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、子宮內(nèi)膜異位、功能障礙性子宮出血和具有視網(wǎng)膜血管增生的眼病。特別是本發(fā)明的化合物被認為適宜減慢原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實體瘤的生長，例如結(jié)腸、乳腺、前列腺、肺和皮膚的實體瘤。
除了其在治療醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用以外，式I的化合物及其可藥用鹽也適合作為藥理學(xué)工具用于開發(fā)和標準化的體外和體內(nèi)試驗體系中來評估血管破壞藥在實驗室動物如貓、狗、兔、猴子、大鼠和小鼠中的作用，成為新治療藥物的研究部分。
應(yīng)理解，術(shù)語“醚”在本發(fā)明任何地方均是指乙醚。
本發(fā)明現(xiàn)將以下列非限定實施例作出說明，除非另外說明(i)蒸發(fā)是在真空中利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進行，并且處理操作是在除去參與固體如通過過濾干燥劑后進行；(ii)操作是在室溫下，也就是在18-25℃下進行，并且在惰性氣體如氬氣或氮氣的氣氛中進行；(iii)給出收率的目的僅是舉例說明，不一定是可達到的最大值；
(iv)式I的終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)是通過核(一般為質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)來證實；核磁共振化學(xué)位移是在δ刻度上測定，并且峰的多重態(tài)如下所述s，單重峰；d，雙重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四重峰；quin，五重峰；(v)中間體一般沒有全面定性，并且純度是通過薄層層析(TLC)、高效液相色譜(HPLC)、紅外(IR)或NMR分析；縮寫1，3-二環(huán)己基碳二亞胺 DCCI4-二甲基氨基吡啶DMAP四氫呋喃THF偶氮二甲酸二乙酯DEADN，N-二甲基甲酰胺 DMF1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 EDCI二甲基亞砜 DMSO三氟乙酸TFA1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷 HMDS
0℃下，化合物(6)(3.43g；0.012mmol)在甲醇(40ml)中的溶液用2N氫氧化鈉(6.9ml；0.013mmol)處理。室溫下將該混合物攪拌90分鐘。蒸發(fā)甲醇和過濾除去不溶物之后，用6N鹽酸將該溶液調(diào)至pH5。該混合物用二氯甲烷提取且有機層蒸發(fā)至干蒸發(fā)至干，得到3-[(2-叔丁氧基羰基氨基乙酰基)氨基]丙酸(7).收率16％1H NMR光譜(CDCl3+CD3CO2D)1.44(s，9H)；2.61(t，2H)；3.5(m，2H)；3.80(m，2H).
將N-乙?；?秋水仙醇(0.357g；1mmol)、DCCI(0.248g；1.2mmol)、DMAP(0.025g；0.2mmol)和(7)(0.246g；1mmol)在二氯甲烷(7ml)中的混合物在氬氣氛下攪拌5小時。過濾除去不溶物以后，殘余物通過用二氯甲烷/乙醇(92/8)洗脫的閃式色譜純化，得到泡沫狀的(4)。收率61％1H NMR光譜(DMSOd6)1.4(s，9H)；1.89(s，3H)；1.89(m，1H)；2.07(m，1H)；2.18(m，1H)；2.5(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；2.77(t，2H)；3.45(m，2H)；3.52(s，3H)；3.5(m，2H)；3.8(s，3H)；3.85(s，3H)；4.55(m，1H)；6.81(s，1H)；6.97(t，1H)；7.11(m，2H)；7.35(dd，1H)；8.01(t，1H)；8.38(d，1H).實施例6 將三乙胺(70μl；0.5mmol)和氯甲酸甲酯(39μl；0.5mmol)加入N-乙?；?秋水仙醇(0.178g；0.5mmol)在THF(3ml)中的溶液內(nèi)。室溫下將該混合物攪拌90分鐘。過濾除去不溶物之后，殘余物通過閃式色譜純化、用二氯甲烷/乙醇(98/2)洗脫得到(5S)-5-(乙酰氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基甲基碳酸酯。收率75％1H NMR光譜(DMSOd6)1.87(s，3H)；1.87(m，1H)；2.05(m，1H)；2.17(m，1H)；2.5(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3.52(s，3H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；3.85(s，3H)；4.52(m，1H)；6.8(s，1H)；7.16-7.18(m，2H)；7.36(dd，1H)；8.38(d，1H).MS-ESI438[MH]+元素分析 實測值C 61.7 H 6.2 N 3.3C22H25NO7；0.7H2O理論值C 61.6 H 6.2 N 3.4％實施例7
氬氣氛下，DEAD(0.118g；0.75mmol)、三苯基膦(0.196g；0.75mmol)和4-(2-羥基乙基)嗎啉(61μl；0.5mmol)加入N-乙?；?秋水仙醇(0.178g；0.5mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液內(nèi)。室溫下將該混合物攪拌6小時。蒸發(fā)之后，殘余物通過閃式色譜純化，用2-10％梯度的乙醇/二氯甲烷洗脫，得到N-[(5S)-3-(2-嗎啉代乙氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5基]乙酰胺。收率37％1H NMR光譜(DMSOd6)1.85(m，1H)；1.87(s，3H)；2.05(m，1H)；2.15(m，1H)；2.39(m，2H)；2.5(m，3H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；2.72(t，2H)；3.46(s，3H)；3.54-3.6(s，4H)；3.77(s，3H)；3.82(s，3H)；4.09-4.12(m，2H)；4.55(m，1H)；6.76(s，1H)；6.86-6.90(m，2H)；7.23(dd，2H)；8.35(d，1H).MS-ESI471[MH]+元素分析 實測值C 66.4 H 7.3 N 6.0C26H34N2O6理論值C 66.6 H 7.3 N 6.3％實施例8 采用類似于實施例7所述方法，令N-乙?；?秋水仙醇和4-(2-羥乙基)哌啶反應(yīng)得到N-[(5S)-3-(2-哌啶子基乙氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺。收率20％1H NMR光譜(DMSOd6)1.39(m，2H)；1.49(m，4H)；1.80(m，1H)；1.88(s，3H)；2.05(m，1H)；2.15(m，1H)；2.45(m，4H)；2.5(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；2.67(m，2H)；3.46(s，3H)；3.77(s，3H)；3.82(s，3H)；4.08(t，2H)；4.55(m，1H)；6.76(s，1H)；6.86-6.9(m，2H)；7.22(dd，1H)；8.35(d，1H).MS-ESI469[MH]+元素分析 實測值C 68.7 H 7.8 N 5.9C27H36N2O5；0.2H2O 理論值C 68.5 H 8.0 N 6.1％實施例9 利用類似于實施例7所述方法，令N-乙?；?秋水仙醇和4-(3-羥丙基)-1-甲基哌嗪反應(yīng)得到N-[(5S)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺。收率22％1H NMR光譜(DMSO d6)1.88(s，3H)；1.85-1.9(m，3H)；2.04-2.16(m，5H)；2.32-2.53(m，11H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3.47(s，3H)；3.78(s，3H)；3.83(s，3H)；4.03(t，2H)；4.55(m，1H)；6.72(s，1H)；6.85(dd，1H)；6.9(m，1H)；7.23(d，1H)；8.23(d，1H).MS-ESI498[MH]+元素分析 實測值C 64.8 H 8.0 N 8.1C28H39N3O5；0.8H2O， 理論值C 64.7 H 7.7 N 8.2％0.1二氯甲烷實施例10 N-[(5S)-3-羧基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺(0.3g；0.779mmol)(醫(yī)學(xué)化學(xué)研究1991，142)、DCCI(0.322g；1.55mmol)、DMAP(0.069g；0.389mmol)和4-(3-氨基丙基)嗎啉(170μl；1.17mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液在氬氣氛下攪拌過夜。過濾除去不溶物之后，殘余物在反相硅膠上純化，用40-50％梯度的甲醇/碳酸銨緩沖液(2g/l，pH7)洗脫。將適當?shù)酿s分蒸發(fā)至干且在乙醚中研制，得到白色固體的(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-N-(3-嗎啉代丙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-甲酰胺。收率30％1H NMR光譜(DMSOd6)1.7(m，2H)；1.91(s，3H)；1.91(m，1H)；2.05(m，1H)；2.2(m，1H)；2.37(m，6H)；2.5(m，3H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3.51(s，3H)；3.58(m，4H)；3.8(s，3H)；3.86(s，3H)；6.83(s，1H)；7.39(dd，1H)；7.74(m，1H)；7.84(s，1H)；8.51(m，2H).MS-ESI512[MH]+元素分析 實測值C 64.8 H 7.3 N 8.1C28H37N3O6；0.4H2O 理論值C 64.5 H 7.3 N 8.0％實施例11 利用類似于實施例10所述方法，令N-[(5S)-3-羧基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺和1-(2-氨基乙基)哌啶反應(yīng)得到(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-N-(2-哌啶子基乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-甲酰胺。收率43％1H NMR光譜(DMSOd6)1.38(m，(m，4H)；1.89(s，3H)；1.89(m，1H)；2.05(m，1H)；2.18(m，1H)；2.4-2.5(m，(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3.38(m，(s，3H)；3.79(s，3H)；3.84(s，3H)；4.58(m，1H)；6.81(s，1H)；7.37(d，1H)；7.71(m，1H)；7.81(s，1H)；8.35(t，1H)；8.49(d，1H).MS-ESI496[MH]+元素分析 實測值C 66.4 H 7.6 N 8.3C28H37N3O5；0.6H2O 理論值C 66.1 H 7.7 N 8.3％實施例12 氬氣下，N-乙?；?秋水仙醇(0.357g；1mmol)、氯代甲酸4-硝基苯基酯(0.262g；1.3mmol)和三乙胺(182μl；1.3mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液，在室溫下攪拌90分鐘。隨后加入4-(4-氨基丁基)嗎啉(0.237g；1.5mmol)并且將該混合物進一步攪拌4小時。蒸發(fā)至干后，殘余物通過閃式色譜純化，用0-12％梯度的乙醇/二氯甲烷洗脫，得到(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基N-(4嗎啉代丁基)氨基甲酸酯，其為白色泡沫。收率24％1H NMR光譜(DMSOd6)1.49(m，4H)；1.86(s，3H)；1.86(m，1H)；2.05(m，1H)；2.18(m，1H)；2.26-2.34(m，(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3.08(m，2H)；3.51(s，3H)；3.57(m，4H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；4.55(m，1H)；6.79(s，1H)；7.02(m，2H)；7.29(d，1H)；7.78(t，1H)；8.39(d，1H).MS-ESI542[MH]+元素分析實測值C 63.5 H 7.3 N 7.7C29H39N3O7；0.4H2O理論值C 63.4 H 7.3 N 7.7％實施例13 N-[(5S)-3-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺(1)(0.092g；0.22mmol)和嗎啉(40μl；0.44mmol)在甲醇中的溶液加熱回流4小時。蒸發(fā)至干后，殘余物通過閃式色譜純化，用二氯甲烷/乙醇(90/10)洗脫得到N-[(5S)-3-(2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺，其為黃色泡沫。收率55％1H NMR光譜(DMSOd6)1.88(s，3H)；1.88(m，1H)；2.05(m，1H)；2.15(m，1H)；2.42-2.5(m，4H)；2.5(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；(m，4H)；3.46(s，3H)；3.57(m，2H)；3.77(s，3H)；3.82(s，3H)；3.90(m，1H)；3.99(m，2H)；4.52(m，1H)；4.9(t，1H)；6.76(s，1H)；6.86-6.9(m，2H)；7.23(d，1H)；8.37(d，1H).MS-ESI501[MH]+元素分析 實測值C 64.8 H 7.3 N 5.6C27H36N2O7理論值C 64.5 H 7.5 N 5.5％起始原料制備如下 N-乙酰基-秋水仙醇(0.179g；0.5mmol)、碳酸鉀(0.083g；0.6mmol)和表氯醇(0.059g；0.75mmol)在DMF(2ml)中的溶液在80℃下加熱5小時。將該混合物傾入飽和碳酸氫鈉中并且用乙酸乙酯提取。有機相用衍生洗滌，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)，得到油，將其通過閃式色譜純化，用2-4％梯度的乙醇/二氯甲烷洗脫，得到(1)。收率46％1H NMR光譜(DMSOd6)1.88(s，3H)；2.05(m，1H)；2.15(m，1H)；2.5(m，1H部分被DMSO峰遮蔽)；2.75(m，1H)；2.88(m，1H)；3.42(m，1H)；3.46(s，3H)；3.77(s，3H)；3.82(s，3H)；3.87(m，1H)；4.35(m，1H)；4.52(m，1H)；6.76(s，1H)；6.88-6.94(m，2H)；7.24(d，1H)；8.35(d，1H).實施例14 (5S)-9，10，11-三甲氧基-5-氨基-3-羥基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-2-甲酸甲酯(1)(0.373g；1mmol)、氯甲酸甲酯(0.17ml；2.2mmol)和三乙胺的溶液室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)至干后，殘余物通過閃式色譜純化，用乙醇/二氯甲烷(2/98)洗脫，并且進一步通過制備HPLC、在反相硅膠上純化，用甲醇/碳酸銨緩沖液(2g/1 pH7)(50/50)洗脫得到(5S)-9，10，11-三甲氧基-5-1(甲氧基羰基)氨基]-3-[(甲氧基羰基)氧基]-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-2-甲酸甲酯。收率48％1HNMR光譜(DMSOd6)1.84-2.09(m，2H)；2.19-2.31(m，1H)；2.57(m，1H，部分被DMSO峰遮蔽)；3.50(s，3H)；3.55(s，3H)；3.81(s，3H)；3.82(s，3H)；3.86(s，3H)；3.87(s，3H)；4.28-4.389(m，1H)；6.85(s，1H)；7.24(s，1H)；7.88-7.97(m，1H)；7.91(s，1H).MS-ESI512[MNa]+元素分析 實測值C 58.7 H 5.7 N 3.0C24H27NO10理論值C 58.9 H 5.6 N 2.9％起始原料制備如下 將(5S)-9，10，11-三甲氧基-5-乙酰基氨基-3-羥基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-2-甲酸甲酯(2)(Collect.Czech.Chem.Communi.64，217(1999))在6N鹽酸和甲醇(30/70)的混合液中的溶液加熱回流8小時。加熱碳酸鈉將該混合物調(diào)至pH 8。用二氯甲烷提取，通過閃式色譜純化(用二氯甲烷/甲醇(94/6)洗脫)，得到泡沫狀的化合物(1)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.61(m，1H)；2.04(m，1H)；2.28(m，1H)；2.45(m，1H)；3.50(s，3H)；3.54(m，1H)；3.77(s，3H)；3.83(s，3H)；3.90(s，3H)；6.77(s，1H)；7.30(s，1H)；7.73(s，1H)；1.57實施例15 氬氣氛下，將(5S)-5-{[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-醇(1)(0.9；0.71mmol)、氯代甲酸甲酯(0.061ml；0.782mmol)和三乙胺(0.109ml；0.782mmol)在乙腈(8ml)中的溶液在40℃下攪拌4小時。蒸發(fā)至干后，殘余物通過閃式色譜純化，用乙醇/二氯甲烷(2/98)洗脫，得到(5S)-5-{[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基}-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基甲基碳酸酯。收率32％1HNMR光譜(DMSOd6)1.93-2.03(m，2H)；2.12-2.17(m，1H)；2.46(s，6H)；3.46(s，3H)；3.79(s，3H)；3.85(s，3H)；3.87(s，3H)；3.94-4.10(m，1H)；6.82(s，1H)；7.21(d，1H)；7.37(d，1H)；7.43(s，1H)；7.91(br s，1H)。MS-ESI503[MNa]+元素分析 實測值C 55.2 H 6.1 N 5.8 S 6.3C22H28N2O8S理論值C 55.0 H 5.9 N 5.8 S 6.7％實施例16 氬氣氛下，N-[(5S)-3-(4-氯代甲基苯基羰氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺(1)(0.308g；0.604mmol)、1-甲基哌嗪(0.088ml；0.785mmol)和碘化鈉(0.02g；0.121mmol)在乙腈(10ml)中的溶液攪拌過夜。蒸發(fā)至干后，殘余物通過閃式色譜純化，用5-12％梯度的甲醇/二氨甲烷洗脫。蒸發(fā)適當六之后，固體在乙醚/戊烷中研制，得到N-[(5S)-3-(4-{4-甲基哌嗪-1-基甲基}苯基羰基氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺的固體。收率75％1H NMR光譜(DMSOd6)1.86(s，3H)；1.83-1.98(m，1H)；2.00-2.26(m，2H)；2.31(br s，3H)；2.4-2.6(m，8H)；2.53-2.59(m，1H)；3.54(s，3H)；3.62(s，2H)；3.80(s，3H)；3.85(s，3H)；4.53-4.64(m，1H)；6.82(s，1H)；7.20-7.25(m，2H)；7.41(d，1H)；7.56(d，2H)；8.13(d，2H)；8.39(d，1H).MS-ESI；574[MH]+起始原料制備如下； 氬氣氛下，N-乙酰基-秋水仙醇(0.357g；1mmol)、EDCI(0.23g；1.2mmol)、DMAP(0.025g；0.2mmol)和4-氯代甲基苯甲酸(0.205g；1.2mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液攪拌過夜。蒸發(fā)至干后，殘余物通過用二氯甲烷/乙醇(98/2)洗脫的閃式色譜純化得到(1).收率72％1H NMR光譜(DMSOd6)1.86(s，3H)；1.91(m，1H)；1.04-2.14(m，1H)；2.14-2.67(m，1H)；2.57(m，1H；，部分被DMSO峰遮蔽)；3.54(s，3H)；3.80(s，3H)；3.86(s，3H)；4.54-4.64(m，1H)；4.91(s，2H)；6.83(s，1H)；7.21-7.28(m，2H)；7.42(d，1H)；7.70(d，2H)；8.14(d，2H)；8.40(d，1H).實施例17 采用類似于實施例16所述方法，N-[(5S)-3-(4-氯代甲基苯基羰氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺和嗎啉反應(yīng)，得到N-[(5S)-3-(4-{嗎啉代甲基}苯基羰氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]-環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺。收率86％1H NMR光譜(DMSOd6)1.90(s，3H)；1.88-2.01(m，1H)；2.06-2.30(m，2H)；2.43(br s，4H)；2.54-2.63(m，1H)；3.30(m，2H)；3.58(s，3H)；3.62-3.67(m，6H)；3.84(s，3H)；3.89(s，3H)；4.57-4.67(m，1H)；3.86(s，1H)；7.23-7.30(m，2H)；7.45(d，1H)；7.61(d，1H)；8.17(d，1H)；8.43(d，1H).MS-ESI561[MH]+元素分析實測值C 66.1 H 6.5 N 4.9C32H36N2O7；0.3二氯甲烷理論值C 66.2 H 6.3 N 4.8％實施例18 室溫下，將N-乙?；?秋水仙醇(0.357g；1mmol)、EDCI(0.23g；1.2mmol)、DMAP(0.025g；0.2mmol)和3-(4-羧基苯基)丙酸(0.233g；1.2mmol)的溶液攪拌過夜。蒸發(fā)除去溶劑后，殘余物通過制備HPLC、在反相硅膠上、用甲醇/碳酸銨緩沖液(2g/l pH7)(50/50)洗脫純化，得到4-(3-[(5)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基氧基-3-氧代丙基)苯甲酸。收率70％1H NMR光譜(DMSOd6)1.82-1.93(m，4H)；1.97-2.22(m，2H)；2.39-2.63(m，1H)；2.93-2.99(m，2H)；2.99-3.06(m，2H)；3.51(s，3H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；3.47-3.56(m，1H)；6.89(s，1H)；6.94(d，1H)；6.99(dd，1H)；7.30-7.37(m，3H)；7.85(d，2H)；8.46(d，1H).MS-ESI534[MH]+實施例19 室溫下，N-[(5S)-3-苯氧基羰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺(1)(0.1g；0.21mmol)和4-(3-氨基丙基)嗎啉(0.095g；0.66mmol)在DMSO(1ml)中的溶液攪拌1小時。該混合物通過制備HPLC、在硅膠上、用甲醇/碳酸銨緩沖液(2g/l，pH7)(40/60)洗脫純化，蒸發(fā)后，得到N-[(5S)-9，10，11-三甲氧基-3-(((3-嗎啉代丙基)氨基]羰基氨基)-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺，其為泡沫。收率84％1H NMR光譜(DMSOd6)1.6(m，2H)；1.88(s，3H)；1.90(m，1H)；2.0-2.2(m，2H)；2.3-2.4(m，6H)；2.45(m，1H，信號被DMSO峰遮蔽)；3.15(m，2H)；3.47(s，3H)；3.6(m，4H)；3.78(s，3H)；3.83(d，3H)；4.47(m，1H)；6.13(t，1H)；6.76(s，1H)；7.16(d，1H)；7.29(d，1H)；7.37(dd，1H)；8.37(d，1H)；8.47(s，1H).MS-ESI527[MH]+元素分析 實測值C 63.4 H 7.4 N 10.6C28H38N4O6；0.1H2O 理論值C 63.6 H 7.3 N 10.6％起始原料制備如下 在氬氣氛下，將吡啶(570μl；7mmol)和氯代甲酸苯基酯(720μl；10.3mmol)加入冷卻至0℃的N-[(5S)-3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺(2)(2g；5.6mmol)在THF(40ml)中的溶液內(nèi)。0℃下將該混合物攪拌5分鐘且隨后室溫下1小時。用乙酸乙酯氣體該混合物。有機相用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。蒸發(fā)至干后，固體用乙醚和己烷研制，得到固體化合物(1)。收率89％1H NMR光譜(DMSOd6)1.82(s，3H)；2.10(m，2H)；2.5(m，1H，信號被DMSO峰遮蔽)；3.47(s，3H)；3.77(s，3H)；3.82(s，3H)；4.48(m，1H)；6.77(s，1H)；7.20-7.50(m，7H)；7.55(s，1H)；8.38(d，1H)；9.31(s，1H).實施例20 利用類似于實施例19所述方法，令N-[(5S)-3-苯氧基羰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺(1)和4-(2-羥氧基1)嗎啉反應(yīng)并且將該混合物在60℃下加熱2小時，得到N-[(5S)-3-(2-嗎啉代乙氧基羰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺。收率84％1H NMR光譜(DMSOd6)1.89(s，3H)；1.90(m，1H)；2.0-2.2(m，2H)；2.4-2.45(m，4H)；2.46(m，1H，信號被DMSO峰遮蔽)；2.6(t，2H)；3.42(s，3H)；3.59(m，4H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；4.22(m，2H)；4.44(m，1H)；6.78(s，1H)；7.22(d，1H)；7.39(dd，1H)；7.50(s，1H)；8.39(d，1H)；9.73(s，1H).MS-ESI514[MH]+元素分析 實測值C 60.4 H 6.6 N 8.0C27H35N3O7；1.1H2O 理論值C 60.8 H 7.0 N 7.9％實施例21 N-[(5S)-3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺(1)(0.2g；0.56mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(0.058g；0.56mmol)、EDCI(0.14g；0.73mmol)和DMAP(0.014g；0.11mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液于室溫下攪拌過夜。用水洗滌該混合物，蒸發(fā)有機相，并且通過制備HPLC、在反相硅膠上、用甲醇/碳酸銨緩沖液(2g/l，pH7)(40/60)洗脫純化，蒸發(fā)之后，得到N-[(5S)-3-(N，N-二甲基氨基乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺，其為白色泡沫。收率57％1H NMR光譜(DMSOd6)1.90(s，3H)；1.93(m，1H)；2.0-2.2(m，2H)；2.31(s，6H)；2.5(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3.09(d，1H)；3.10(d，1H)；3.48(s，3H)；3.79(s，3H)；3.84(s，3H)；4.5(m，1H)；6.78(s，1H)；7.25(d，1H)；7.6(m，2H)；8.4(d，1H)；9.73(s，1H).MS-ESI442[MH]+元素分析 實測值C 63.0 H 7.0 N 9.2C24H31N3O5；0.8H2O 理論值C 63.2 H 7.2 N 9.2％實施例22 利用類似于實施例21所述方法，令N-[(5S)-3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺和1-哌啶丙酸反應(yīng)，得到N-[(5S)-3-(3-哌啶子基丙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺。收率61％1H NMR光譜(DMSOd6)1.40(m，2H)；1.55(m，4H)；1.89(s，3H)；1.90(m，1H)；2.02.2(m，2H)；2.4(br s，4H)；2.45(m，2H)；2.5(m，1H，信號被DMSO峰遮蔽)；2.62(m，2H)；3.47(s，3H)；3.79(s，3H)；3.84(s，3H)；4.45(m，1H)；6.78(s，1H)；7.24(d，1H)；7.5(s，1H)；7.58(dd，1H)；8.40(d，1H).MS-ESI496[MH]+元素分析 實測值C 65.7 H 7.4 N 8.2C28H37N3O5理論值C 65.7 H 7.6 N 8.2％實施例23 N-[(5S)-3-羧基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺(1)(0.385g；1mmol)、EDCI(0.248g；1.3mmol)、DMAP(0.248g；0.2mmol)和4-(2-羥乙基)嗎啉(127μl；1.05mmol)的溶液于室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)至干之后，殘余物通過制備HPLC、在反相硅膠上、用40-60％梯度的甲醇/碳酸銨緩沖液(2g/l，pH7)洗脫純化，蒸發(fā)后得到N-[(5S)-3-(2-嗎啉代乙氧基羰基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺，其為固體。收率47％1H NMR光譜(DMSOd6)1.88(s，3H)；(m，2H)；2.2(m，1H)；2.5(m，5H，信號被DMSO峰遮蔽)；2.7(m，2H)；3.5(s，3H)；3.6(m，4H)；3.79(s，3H)；3.85(s，3H)；4.4(m，2H)；4.55(m，1H)；6.82(s，1H)；7.47(d，1H)；7.89(dd，1H)；7.95(d，1H)；8.58(d，1H).MS-ESI499[MH]+元素分析 實測值C 63.2 H 6.7 N 5.5C27H34N2O7；0.6H2O 理論值C 65.0 H 6.9 N 5.6％實施例24 -78℃和氬氣氛下，將甲基鋰在乙醚中的溶液(1.6M；2.14ml；3.4mmol)加入干燥THF(5ml)中。5分鐘后，加入N-[(5S)-3-(甲氧基羰基)-9.10.11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺(1)(0.274g；0.68mmol)在THF(11ml)中的溶液。-78℃下將該混合物攪拌30分鐘，令其升溫并且在室溫下進一步攪拌90分鐘。蒸發(fā)除去溶劑之后，將殘余物置于氯化銨水溶液/乙酸乙酯的混合液中并且提取。有機相蒸發(fā)并通過閃式色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到N-[(5S)-3-(1-羥基-1-甲基乙基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺，其為白色泡沫。收率45％1H NMR光譜(DMSOd6)1.45(s，3H)；1.48(s，3H)；1.86(m，1H)；1.88(s，3H)；2.03(m，1H)；2.15(m，1H)；2.5(m，1H，信號被DMSO峰遮蔽)；3.5(s，3H)；3.77(s，3H)；3.83(s，3H)；6.77(s，1H)；7.23(d，1H)；7.35(dd，1H)；7.5(d，1H)；8.43(d，1H).MS-ESI422.1[MNa]+元素分析 實測值C 66.5 H 7.3 N 3.5C23H29NO5；0.8H2O理論值C 66.7 H 7.5 N 3.4％實施例25和26 氬氣氛和回流下，將(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-甲酸酯(2.28ml；5.7mmol)和氫化鋰鋁(0.216g；22.8mmol)在THF(10ml)和乙醚(60ml)混合液中的混懸液攪拌過夜。加入水(60ml)之后，將該混合物攪拌2小時。過濾所得固體，蒸發(fā)濾液并且通過閃式色譜純化，用5-10％梯度的甲醇/二氯甲烷洗脫，蒸發(fā)后得到N-[(5S)-3-羥基甲基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺(收率33％)和[(5S)-5-(乙基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]甲醇(收率47％)。實施例251H NMR光譜(DMSOd6)1.86(m，1H)；1.87(s，3H)；2.01(m，1H)；2.14(m，1H)；2.48(m，1H，信號被DMSO峰遮蔽)；3.46(s，3H)；3.77(s，3H)；3.83(s，3H)；4.54(m，3H)；5.21(t，1H)；6.78(s，1H)；7.27(m，2H)；7.32(s，1H)；8.42(d，1H).MS-ESI394.1[MH]+元素分析實測值C 66.0 H 6.8 N 3.7C21H25NO5；0.5H2O 理論值C 66.3 H6.9 N 3.7％實施例261H NMR光譜(DMSOd6)1.90(s，3H)；1.90(m，1H)；2.01(m，1H)；2.20(m，1H)；2.5(m，1H，信號被DMSO峰遮蔽)；3.53(s，3H)；3.78(s，3H)；3.85(s，3H)；4.53(m，1H)；6.84(s，1H)；7.50(d，1H)；7.72(d，1H)；7.77(dd，1H)；8.45(d，1H).MS-ESI389[MNa]+實施例27
室溫下，將(5S)-5-(乙基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基二叔丁基磷酸根(1)(0.215g；0.391mmol)在1M氯化氫的1，4-二噁烷(2ml)溶液中的溶液攪拌過夜。加入乙醚(20ml)之后，過濾所得沉淀，用乙醚洗滌且干燥，得到(5S)-5-(乙基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基二氫磷酸根。收率88％1H NMR光譜(DMSOd6)1.04(t，3H)；1.78(m，1H)；2.0(m，1H)；2.32(m，1H)；2.5(m，3H，信號被DMSO峰遮蔽)；3.48(s，3H)；3.5(m，1H，)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；4.79(m，3H)；6.78(s，1H)；7.27(s，2H)；7.66(s，1H).MS-ESI460[MH]+起始原料制備如下 氬氣氛下，將1H-四唑(0.182g；2.6mmol)加入[(5S)-5-(乙基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]甲醇(按照實施例26所述制備)(0.3g；0.84mmol)和二叔丁基二乙基氨基磷酸根(0.33g；1.34mmol)在干燥THF(5.5ml)中的溶液內(nèi)。5分鐘之后，將該溶液冷卻至-78℃，分次加入間氯過苯甲酸(0.375g；1.68mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液。令該混合物升至室溫并且進一步攪拌5分鐘。加入碳酸氫鈉水溶液和亞硫酸鈉水溶液之后，蒸發(fā)除去有機溶劑，殘余物置于二氯甲烷中。有機相用水洗滌，干燥和蒸發(fā)。殘余物通過閃式色譜純化，用乙酸乙酯/甲醇(95/5)洗脫，得到泡沫狀的化合物(1)。收率54％。1H NMR光譜(DMSOd6)1.03(t，3H)；1.43(s，18H)；1.72(m，1H)；2.0(m，1H)；2.35(m，1H)；2.50(m，3H，信號被DMSO峰遮蔽)；3.2-3.6(m，1H信號被H2O峰遮蔽)；3.50(s，3H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；4.99(m，2H)；6.80(s，1H)；7.35(m，2H).實施例28 將12N鹽酸(5ml)加入(2S)-N-[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]-2-氨基-3-叔丁氧基丙酰胺(1)(0.35g；0.7mmol)在1，4-二噁烷(5ml)中的溶液內(nèi)。氬氣氛下，將該混合物在60℃下加熱1小時。用乙醚稀釋后，過濾所得沉淀，用乙醚洗滌和干燥，得到(2S)-N-[(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]-2-氨基-3羥基丙酰胺，其為白色固體。收率65％1H NMR光譜(DMSOd6)1.90(s，3H)；1.95(m，1H)；2.05(m，1H)；2.18(m，1H)；2.50(m，1H，信號被DMSO峰遮蔽)；3.48(s，3H)；3.79(s，3H)；3.84(s，3H)；3.88(m，2H)；4.05(m，1H)；4.45(m，1H)；6.8(s，1H)；7.29(d，1H)；7.58(d，1H)；7.65(dd，1H)；8.47(d，1H).MS-ESI444[MH]+起始原料制備如下 O-(7-(氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基銨(uronium)六氟磷酸鹽(0.468g；1.28mmol)和N-[(5S)-3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺(2)(0.398g；1.12mmol)加入到N-fmoc-O-叔丁基-1-絲氨酸(0.428g；1.12mmol)在二氯甲烷(18ml)和N，N-二異丙基乙胺(0.222ml；1.28mmol)中的溶液內(nèi)。氬氣氛和室溫下，將該混合物攪拌過夜。加入水之后，有機相用MgSO4干燥且蒸發(fā)，得到(2S)-N-[(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]-2-(fmoc-氨基)-3-(叔丁氧基)丙酰胺(3)。收率95％1H NMR光譜(DMSOd6)1.14(s，9H)；1.87(s，3H)；1.80(m，1H)；2.0-2.2(m，2H)；2.5(m，1H，信號被DMSO峰遮蔽)；3.46(s，3H)；3.50-3.60(m，2H)；3.77(s，3H)；3.82(s，3H)；4.20-4.35(m，4H)；4.45(m，1H)；6.77(s，1H)；7.25(d，1H)；7.32(m，2H)；7.42(m，2H)；7.54(m，2H)；7.61(s，1H)；7.76(m，2H)；7.89(m，2H)；8.40(d，1H).MS-ESI744[MNa]+室溫下，將(3)(0.75g；1.04mmol)和哌啶(1ml)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液攪拌45分鐘。蒸發(fā)至干后，殘余物通過閃式色譜純化，用乙酸乙酯/甲醇(95/5)洗脫，得到泡沫狀的化合物(1)。收率70％1H NMR光譜(DMSOd6)1.14(s，9H)；1.87(s，3H)；1.89(m，1H)；1.90-2.15(m，2H)；2.5(m，1H，信號被DMSO峰遮蔽)；3.46(s，3H)；3.40-3.50(m，3H)；3.77(s，3H)；3.82(s，3H)；4.49(m，1H)；6.77(s，1H)；7.25(d，1H)；7.58(m，2H)；8.39(d，1H).MS-ESI500.2[MH]+實施例29 氬氣氛下，將草酰氯(0.44g；3.4mmol)和DMF(50μl)加入N-[(5S)-3-羧基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺(1)(1.15g；3mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液內(nèi)。室溫下將該混合物攪拌2小時，蒸發(fā)至干并重新溶解在二氯甲烷(20ml)中。冷卻該溶液至-78℃，向該溶液中吹入5分鐘氨氣。令該混合物升溫且在室溫下進一步攪拌15分鐘。蒸發(fā)至干后，殘余物置于碳酸氫鈉水溶液/乙酸乙酯中。分離有機相，蒸發(fā)并通過閃式色譜純化，用乙酸乙酯/甲醇(95/5)洗脫，得到N-[(5S)-3-氨基甲酰基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺。收率20％1H NMR光譜(DMSOd6)1.89(s，3H)；1.89(m，1H)；1.96(m，1H)；2.5(m，1H，信號被DMSO峰遮蔽)；3.49(s，3H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；4.54(m，1H)；6.81(s，1H)；7.36(d，1H)；7.78(dd，1H)；7.87(d，1H)；7.96(s，1H)；8.47(d，1H).MS-ESI407[MNa]+實施例30 0℃下，將氯代甲酸三氯甲酯(0.094ml；0.77mmol)分次加入N-[(5S)-3-氨基甲?；?9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺(0.2g；0.484mmol)(按照實施例29制備)和三甲基磷酸根(0.306ml；2.6mmol)的溶液內(nèi)。令該混合物升溫，隨后在60℃下加熱5分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰中并且攪拌。過濾所得的沉淀，干燥，通過閃式色譜純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫，得到N-[(5S)-3-氰基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺。收率61％.1H NMR光譜(DMSOd6)0.97(t，3H)；1.60(m，1H)；1.95(m，2H)；2.30(m，2H)；2.45(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3.46(s，3H)；3.76(s，3H)；3.82(s，3H)；4.54(m，2H)；5.16(t，1H)；6.75(s，1H)；(m，2H)；7.53(s，1H).MS-ESI358[MH]+實施例31 室溫下，將N-[(5S)-3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺(1)(0.3g；84mmol)和戊二酸酐(0.199g；84mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液攪拌90分鐘。
蒸發(fā)除去溶劑之后，殘余物通過閃式色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(80/20)洗脫，用乙醚研制后得到N-[(5S)-3-(4-羧基丁?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺，其為白色固體。收率63％1H NMR光譜(DMSOd6)1.8-2(m，3H)；1.88(s，3H)；2-2.25(m，2H)；2.26(t，2H)；2.36(t，2H)；2.5(s，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3.46(s，3H)；3.77(s，3H)；3.82(s，3H)；4.48(m，1H)；6.76(s，1H)；7.22(d，1H)；7.53(d，1H)；7.56(s，1H)；8.4(d，1H)；9.97(s，1H).MS-ESI/471[MH]+元素分析 實測值C 59.2 H 6.2 N 5.4C25H3ON2O7理論值C 63.8 H 6.4 N 6.0％實施例32 室溫下，將4-氨基丁酸(0.111g；1.08mmol)和N，O-雙(三甲硅烷基)乙酰胺(1.8ml；7.3mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混懸液攪拌2小時，令該混合物蒸發(fā)至干，氬氣氛下重新溶解在二氯甲烷(10ml)中。氬氣氛下，將N-[(5S)-3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺(0.35g；0.98mmol)、氯代甲酸苯基酯(135μl；1.08mmol)和三乙胺(151μl；l.08mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液攪拌1小時并且加入上述溶液中。該混合物攪拌過夜，蒸發(fā)和通過制備HPLC、在反相硅膠上、用0-30％梯度的甲醇/碳酸銨緩沖液pH7洗脫純化，蒸發(fā)后得到4-[([(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]氨基羰基)氨基]丁酸，其為固體。收率50％1H NMR光譜(DMSOd6，CF3CO2D)1.68(m，2H)；1.88(s，3H)；1.85-2(m，1H)；2-2.2(m，2H)；2.27(m，2H)；2.5(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3.12(m，2H)；3.47(s，3H)；3.78(s，3H)；3.83(s，3H)；4.48(m，1H)；6.75(s，1H)；7.17(d，1H)；7.3(s，1H)；7.39(d，1H).MS-ESI486[MH]+元素分析 實測值C 58.3 H 6.5 N 8.7C25H31N3O7理論值C 61.8 H 6.4 N 8.7％實施例33 將N-[(5S)-3-苯氧基羰氧基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺(1)(0.35g；0.73mmol)、2-氨基甲磺酸(0.156g；1.25mmol)和三乙胺(174μl；1.25mmol)在DMSO(2.5ml)中的溶液在70℃下加熱2天。該混合物置于水中，通過制備HPLC純化，用0-30％梯度的甲醇/碳酸銨緩沖液(2g/1 pH7)洗脫。蒸發(fā)適當?shù)酿s分，所得固體在乙醚中研制，干燥，得到2-[([(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]氧基羰基)氨基]乙烷-1-磺酸。收率22％1H NMR光譜(DMSOd6；CF3CO2D)1.89(s，3H)；1.8-1.95(m，1H)；2-2.5(m，2H)；2.5(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；2.71(t，2H)；3.4(m，2H)；3.54(s，3H)；3.8(s，3H)；3.85(s，3H)；4.58(m，1H)；6.8(s，1H)；7.08(d，1H)；7.1(s，1H)；7.32(d，1H).MS-ESI509[MH]+元素分析 實測值C 48.1 H 6.0 N 7.3 S 5.2C23H28N2O9S；1NH32.5H2O 理論值C 48.4 H 6.4 N 7.4 S 5.6％起始原料制備如下 室溫下，將N-乙酰基秋水仙醇(0.35g；0.98mmol)、氯代甲酸苯酯(145μl；1.08mmol)和三乙胺(150μl；1.08mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液攪拌1小時。該混合物用水洗滌，蒸發(fā)有機相。殘余物通過閃式色譜純化，用乙酸乙酯/石油醚(80/20)洗脫，得到N-[(5S)-3-苯氧基羰氧基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺，其為泡沫。收率79％1H NMR光譜(DMSOd6)1.89(s，3H)；1.8-1.95(m，1H)；2-2.3(m，2H)；2.5(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3.52(s，3H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；4.58(m，1H)；6.8(s，1H)；7.2-7.6(m，8H)；8.41(d，1H).實施例34 氬氣氛下，將N-乙?；?秋水仙醇(0.25g；0.7mmol)、氯代甲酸4-硝基苯酯(0.169g；0.84mmol)和三乙胺(117μl；0.84mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液攪拌1小時。隨后加入N-乙?；叶?0.086g；0.84mmol)，將該混合物繼續(xù)攪拌3小時。蒸發(fā)至干后，殘余物通過閃式色譜純化，用甲醇/乙腈/二氯甲烷(4/48/48)洗脫，得到(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基N-[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基甲酸酯。收率49％1H NMR光譜(DMSOd6)1.84(s，3H)；1.88(s，3H)；1.85-1.95(m，1H)；2-2.25(m，2H)；2.5(m，1H，信號部分被H2O峰遮蔽)；3.53(s，3H)；3.79(s，3H)；3.85(s，3H)；4.55(m，1H)；6.81(s，1H)；7.06(dd，1H)；7.07(d，1H)；7.32(d，1H)；7.79(m，1H)；7.8(m，1H)；8.41(d，1H).MS-ESI486.1[MH]+元素分析 實測值C 60.3 H 6.6 N 8.3C25H31N3O70.6H2O理論值C 60.5 H 6.5 N 8.5％實施例35 氬氣氛下，將4-氨基丁酸(0.087g；0.84mmol)和N，O-雙(三甲硅烷基)乙酰胺(0.865ml；3.5mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混懸液攪拌3小時且蒸發(fā)至干。隨后，將殘余物重新溶解在二氯甲烷(10ml)中。將氯代甲酸4-硝基苯酯(0.17g；0.84mmol)和三乙胺(0.117ml；0.84mmol)加入N-乙酰基-秋水仙醇(0.25g；0.7mmol)在二氯甲烷(10ml)種的溶液內(nèi)。攪拌1小時該溶液并且加入上述溶液。所得混合物繼續(xù)攪拌3小時。蒸發(fā)至干后，殘余物通過制HPLC、在反相硅膠上、用甲醇/碳酸銨緩沖液(2g/l pH7)(30/70)洗脫純化，蒸發(fā)適當餾分后得到4-[(1(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]氧基羰基)氨基]丁酸。收率44％1H NMR光譜(DMSOd6，CF，CO，D)1.73(m，2H)；1.88(s，3H)；1.8-1.95(m，1H)；22.25(m，2H)；2.3(m，2H)；2.5(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3.11(m，2H)；3.53(s，3H)；3.79(s，3H)；3.84(s，3H)；4.45(m，1H)；6.8(s，1H)；7.05(dd，1H)；7.07(d，1H)；7.31(d，1H)；7.87(m，1H)；8.42(d，1H).MS-ESI487.1[MH]+元素分析實測值C 60.2 H 6.3 N 6.0C25H30N2O30.5H2O理論值C 60.6 H 6.3 N 5.7％實施例36
室溫下，將N-[(5S)-3-羧基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺(1)(0.3g；0.78mmol)、DCCI(0.193g；0.93mmol)、DMAP(0.019g；0.15mmol)和N-乙酰基乙二胺(0.096g；0.985mmol)在二氯甲烷中的混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(10/90)洗脫，得到N-[(5S)-3-(2-乙酰基氨基乙基氨基甲?；?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺。收率71％1H NMR光譜(DMSOd6)1.82(s，3H)；1.89(s，3H)；1.85-2.05(m，2H)；2.17(m，1H)；2.5(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3.22(m，2H)；3.32(m，2H，信號部分被H2O峰遮蔽)；3.49(s，3H)；3.79(s，3H)；3.84(s，3H)；4.55(m，1H)；6.81(s，1H)；7.38(d，1H)；7.75(dd，1H)；7.84(d，1H)；8(m，1H)；8.52(m，2H).MS-ESI470.2[MH]+元素分析實測值C 60.3 H 6.6 N 8.2C25H31N3O60.4二氯甲烷理論值C 60.6 H 6.4 N 8.4％實施例37 6-[({[(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]氧基}羰基)氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)-己酸(1)(0.4g；0.6mmol)在乙醇(80ml)中的溶液在10％碳載鈀(0.08g)的存在下氫化。濾除催化劑和蒸發(fā)至干后，殘余物通過制備HPLC純化，用0-40％梯度的甲醇/碳酸銨緩沖液(2g/l pH7)洗脫，蒸發(fā)和乙醚研制后得到6-[({[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]氧基}羰基)氨基]-2-氨基己酸，其為固體。收率75％1H NMR光譜(DMSOd6)1.35-1.55-m，4H)；1.62(m，1H)；1.72(m，1H)；1.9(s，3H)；1.9(m，1H)；2.05(m，1H)；2.15(m，1H)；2.5(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3-3.2(m，3H)；3.51(s，3H)；3.78(s，3H)；3.83(s，3H)；4.55(m，1H)；6.79(s，1H)；7.02(dd，1H)；7.12(d，1H)；7.29(d，1H)；7.74(m，1H)；8.7(d，1H).MS-ESI530.1[MH]+元素分析實測值C 60.2 H 7.0 N 7.8C27H35N3O90.5H2O 理論值C 60.2 H 6.7 N 7.8％起始原料制備如下 室溫下，氬氣氛下，將N-(羧基芐氧基)-L-賴氨酸(0.141g；0.5mmol)和N，O-雙(三甲硅烷基)乙酰胺(0.519ml；2mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混懸液攪拌3小時。將該混合物蒸發(fā)至干并且重新溶解在二氯甲烷(10ml)中。N-乙?；?秋水仙醇(0.15g；0.42mmol)和氯代己酸4-硝基苯酯(0.102g；0.5mmol)的溶液室溫下攪拌1小時，隨后加入上述溶液中。所得混合物攪拌過夜，蒸發(fā)至干和通過制備HPLC純化，用0-55％梯度的甲醇/碳酸銨緩沖液(2g/l pH7)洗脫得到(1)。收率63％1H NMR光譜(DMSOd6)1.35(m，2H)；1.49(m，2H)；1.62(m，1H)；1.72(m，1H)；1.89(s，3H)；1.9(m，1H)；2.07(m，1H)；2.15(m，1H)；2.5(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3.07(m，2H)；3.52(s，3H)；3.8(s，3H)；3.85(s，3H)；4.57(m，1H)；5.05(m，2H)；6.81(s，1H)；7(m，1H)；7.05(dd，1H)；7.1(d，1H)；7.32(d，1H)；7.3-7.4(m，5H)；7.75(m，1H；8.58(d，1H).實施例38 室溫下，將N-([(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]氧基甲基)-2-氯代乙酰胺(1)(0.25g；0.55mmol)在嗎啉(2ml)中的溶液攪拌2小時。加入二氯甲烷和過濾除去不溶物之后，將濾液蒸發(fā)至干，殘余物通過制備HPLC純化，用0-45％梯度的乙醇/碳酸銨緩沖液(2g/l pH7)洗脫，蒸發(fā)且乙醚中研制后，得到N([(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]氧基甲基)-2-嗎啉代乙酰胺。收率；60％1H NMR光譜(DMSOd6)1.85(m，1H)；1.88(s，3H)；1.95-2.2(m，2H)；2.4(m，4H)；2.5(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3(s，2H)；3.47(s，3H)；3.57(m，4H)；3.77(s，3H)；3.82(s，3H)；4.5(m，1H)；5.18(m，2H)；6.76(s，1H)；6.91(d，1H)；6.98(dd，1H)；7.22(d，1H)；8.32(m，1H)；8.85(m，1H).MS-ESI514.1[MH]+元素分析 實測值C 61.2 H 6.9 N 7.9C27H35N3O7理論值C 61.4 H 7.0 N 8.0％起始原料制備如下 氬氣氛下，將2-氯-N-(羥基甲基)-乙酰胺(0.342g；2.7mmol)、三苯基膦(1.1g；4.19mmol)和DEAD(0.6ml；4.19mmol)加入到N-乙酰基-秋水仙醇(0.3g；0.84mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液內(nèi)。室溫下攪拌2小時該混合物，蒸發(fā)和通過閃式色譜純化，用乙酸乙酯/二氯甲烷(50/50)和二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脫得到(1).收率76％MS-ESI485.1[MH]+實施例39 室溫下，N-[(5S)-3-(2-叔丁氧基羰基乙基氨基甲?；?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺(1)(0.26g；0.5mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液用TFA(10ml)處理1小時。蒸發(fā)至干后，殘余物通過制備HPLC純化，用甲醇/碳酸銨緩沖液(2g/l pH7)(35/65)洗脫，蒸發(fā)和乙醚中研制后得到3-[(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基羰基氨基]丙酸，其為白色固體。收率56％1H NMR光譜(DMSOd6)1.91(s，3H)；1.85-2.1(m，2H)；2.2(m，1H)；2.5(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3.2-3.6(m，4H，信號部分被H2O峰遮蔽)；3.5(s，3H)；3.8(s，3H)；3.86(s，3H)；4.6(m，1H)；6.82(s，1H)；7.39(d，1H)；7.74(dd，1H)；7.85(d，1H)；8.54(d，1H)；8.62(m，1H).MS-ESI457.1[MH]+元素分析 實測值C 60.9 H 6.7 N 6.7C24H28N2O7理論值C 63.2 H 6.2 N 6.1％起始原料制備如下 室溫下，將N-[(5S)-3-羧基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺(1)(0.3g；0.78mmol)、EDCI(0.179g；0.93mmol)、DMAP(0.019g；0.15mmol)、三乙胺(0.13ml；0.985mmol)和3-甲基氨基丙酸叔丁酯(0.17g；0.985mmol)在二氯甲烷中的混合物攪拌過夜。蒸發(fā)除去溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化且用乙酸乙酯洗脫得到(1)。收率84％1H NMR光譜(DMSOd6)1.4(s，9H)；1.89(s，3H)；1.9(m，1H)；2(m，1H)；2.17(m，1H)；2.5(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3.25-3.55(m，4H)；3.49(s，3H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；4.55(m，1H)；6.81(s，1H)；7.37(d，1H)；7.7(dd，1H)；7.81(d，1H)；8.5(m，2H).實施例40 氬氣氛下，將3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙酸(2)(0.219g；1.1mmol)、DCCI(0.226ml；1.1mmol)和DMAP(0.052ml；0.42mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混懸液攪拌1小時。隨后加入N-乙?；?秋水仙醇(0.3g；0.84mmol)，攪拌該混合物過夜。過濾除去不溶物后，蒸發(fā)濾液并通過HPLC純化，用0-50％梯度的甲醇/碳酸銨緩沖液(2g/l pH7)洗脫，得到(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基3-[4-甲基哌嗪-1-基羰基]丙酸酯。收率48％1H NMR光譜(DMSOd6)1.80-1.96(m，1H)；1.88(s，3H)；2.07(m，1H)；2.18(m，1H)；2.20(s，3H)；2.26(m，2H)；2.33(m，2H)；2.59(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；2.73(m，2H)；2.79(m，2H)；3.48(m，4H)；3.53(s，3H)；3.80(s，3H)；3.86(s，3H)；4.55(m，1H)；6.82(s，1H)；7.03-7.12(m，2H)；7.36(d，1H)；8.43(d，1H).MS-ESI540[MH]+元素分析 實測值C 63.9 H 7.1 N 7.5C29H37N3O70.3H2O 理論值C 63.9 H 7.0 N 7.7％起始原料制備如下氬氣氛下，N-甲基哌嗪(1.1ml；10mmol)和琥珀酸酐(1.2g；12mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混懸液攪拌24小時。蒸發(fā)至干后，殘余物在乙醚/戊烷中研制，得到(2)，其為固體。收率91％1H NMR光譜(DMSOd6)2.37(s，3H)；2.53(m，2H)；2.58(m，2H)；2.64(m，4H)；3.59(m，2H)；3.69(m，2H)；5.70(br s，1H).實施例41 氬氣氛下，將N-乙?；?秋水仙醇(0.3g；0.84mmol)加入己二酸(0.147g；1mmol)、0-(7-(氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基銨六氟磷酸根(0.383g；1mmol)和二異丙基乙胺(0.352ml；2mmol)在乙腈(20ml)中的溶液內(nèi)。室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌過夜和蒸發(fā)至干。殘余物置于水(4ml)中，用0.1M鹽酸調(diào)至pH為6.5。該溶液通過制備HPLC純化，用0-40％梯度的甲醇/碳酸銨緩沖液(2g/l pH7)洗脫，得到5-[{(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基}氧基羰基]戊酸。收率31％1H NMR光譜(DMSOd6)1.54-1.75(m，4H)；1.85-1.90(m，1H)；1.87(s，3H)；1.982.28(m，4H)；2.57(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；2.61(t，2H)；3.51(s，3H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；4.55(m，1H)；6.80(s，1H)；7.04-7.11(m，2H)；7.34(d，1H)；8.43(d，1H).MS-ESI508[MNa]+實施例42 0℃下，將氯代磺酸(1ml)分次加入吡啶(10ml)的溶液中。0℃15分鐘后，加入N-乙?；?秋水仙醇(1g，2.8mmol)在吡啶(10ml)中的溶液。室溫下將該溶液攪拌過夜。加入水，加入碳酸氫鈉使混合物達到pH8。水層用乙醚(3×20ml)提取并且在HP20SS樹脂上純化，用0-40％梯度的甲醇/水洗脫。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，得到(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-SH-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基硫酸氫酯，其為白色固體。收率71％1H NMR光譜(DMSOd6)1.9(s，3H)，2-2.2(m，2H)，2.5(m，1H，信號被DMSO峰遮蔽)，3.5(s，3H)，3.77(s，3H)，3.83(s，3H)，4.5(m，1H)，6.77(s，1H)，7.1(s，1H)，7.2(2s，2H)，8.4(d，1H).MS-ESI482[M Na]+元素分析 實測值C 48.1 H 4.9 N 2.8 S 6.2C20H22O8NSNa，2H2O 理論值C 48.5 H 5.3 N 2.8 S 6.5％實施例43 利用類似于實施例27所述的方法，令[(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]甲基二叔丁基磷酸根和1M氯化氫在1，4-二噁烷中反應(yīng)，得到[(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]甲基二氫磷酸根。收率95％通過將2N氫氧化鈉加入到[(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]甲基二氫磷酸根在水中的混懸液內(nèi)直至該混合物達到pH7可制得鈉鹽。隨后冷凍干燥，得到白色固體的鈉鹽。1H NMR光譜(D2O)1.94(m，1H)；1.98(s，3H)；2.15(m，1H)；2.25(m，1H)；2.50(m，1H)；3.50(s，3H)；3.80(s，3H)；3.84(s，3H)；4.48(m，1H)；4.80(m，2H)；6.80(s，1H)；7.40(m，3H).MS-ESI496[MH]+起始原料制備如下 利用類似于實施例27中起始原料的制備方法，令N-[(5S)-3-羥甲基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺(按照實施例25制得)和二叔丁基二乙基氨基磷酸根反應(yīng)，得到[(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]甲基二叔丁基磷酸根。收率59％1H NMR光譜(DMSOd6)1.432(s，9H)；1.435(s，9H)；1.88(s，(m，1H)；2.02(m，1H)；2.18(m，1H)；2.5(m，1H，信號被DMSO峰遮蔽)；3.50(s，3H)；3.79(s，3H)；3.85(s，3H)；4.56(m，1H)；4.97(d，2H)；6.81(s，1H)；7.35(m，2H)；7.38(s，1H)；8.46(d，1H).實施例44 (2S，3R，4S，5R，6R)-6-[(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]氧基-3，4，5-三(異丁酰氧基)四氫-2H-吡喃-2-甲酸甲酯(1)(515mg；0.68mol)在甲醇(10ml)和水(1ml)中的溶液用氫氧化鋰一水合物(214mg；5.1mmol)處理。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物，12小時后加入氫氧化鋰一水合物(86mg；2mmol)在H2O(1ml)中的溶液，進而在10小時后再次重復(fù)該操作使反應(yīng)完全。室溫下共30小時之后，除去甲醇，用2N鹽酸將殘余溶液調(diào)至pH6。令所得多相溶液沉積在HP20 SS樹脂(35ml)上純化，用0-75％的甲醇水溶液洗脫。蒸發(fā)除去溶劑后，固體進一步通過制備HPLC、在反相硅膠上、用0-50％梯度的甲醇/水洗脫純化，蒸發(fā)除去甲醇和冷凍干燥之后得到(2S，3S，4S，5R，6R)-6-{1(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]氧基]}-3，4，5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-甲酸，其為白色固體(260mg)。收率68％1H NMR光譜(DMSOd6，CF3CO2D)1.88(m，1H)；1.89(s，3H)；2.08(m，1H)；2.15(m，1H)；2.52(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3.25-3.36(m，(t，1H)；3.51(s，3H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；3.91(d，1H)；4.50(m，1H)；5.03(d，1H)；6.77(s，1H)；6.98(s，1H)；7.00(d，1H)；7.26(d，1H).MS-ESI534[MH]+元素分析 實測值C 55.7 H 6.1 N 2.5C26H30NO11；1.5H2O 理論值C 56.0 H 5.9 N 2.6％起始原料制備如下 0℃氬氣氛下，將新蒸餾的三氟化硼-乙醚(0.22ml；1.7mmol)加入N-乙酰基-秋水仙醇(2)(303mg；0.85mmol)和(三氯亞氨代乙酰基2，3，4-三-O-異丁?；?α-D-吡喃葡萄糖)糖醛酸甲酯(3)(955mg；1.7mmol)(THL 36，8601，1995)在二氯甲烷(8ml)中的攪拌溶液內(nèi)。0℃下該混合物攪拌15分鐘且隨后在室溫下2小時。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，隨后干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。殘余物通過閃式色譜純化，用0-35％梯度的二氯甲烷/乙醚洗脫，蒸發(fā)后得到淺黃綠色泡沫。收率82％。1H NMR光譜(DMSOd6，CD3CO2D)1.01-1.06(m，1H)；1.87(m，1H)；1.89(s，3H)；2.13(m，1H)；2.26(m，1H)；2.50(m，4H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3.50(s，3H)；3.65(s，3H)；3.78(s，3H)；3.83(s，3H)；3.83(s，3H)；4.58(m，1H)；4.74(d，1H)；5.11(t，1H)；5.17(d，1H)；5.60(t，1H)；5.73(d，1H)；6.77(s，1H)；6.94(s，1H)；6.95(d，1H)；7.28(d，1H)；8.37(d，1H).MS-ESI758[MH]+實施例45 將(2R，3R，4S，5R，6R)-6-[(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]氧基-3，5-雙(異丁酰氧基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基2-甲基丙酸酯(1)(304mg；0.38mol)和水(0.25ml)加入到0.48M氫氧化鋰一水合物在甲醇(6ml)中的溶液內(nèi)。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物6小時。蒸發(fā)除去甲醇后，用2N鹽酸將殘余水溶液調(diào)至pH6。令所得多相溶液沉積在HP20 SS樹脂(35ml)上純化，用0-75％的甲醇/水洗脫。濃縮和冷凍干燥后，得到N-((5S)-9，10，11-三甲氧基-3-[(2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基]氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺，其為白色固體(180mg)。收率84％1H NMR光譜(DMSOd6，CF3CO2D)1.90(s，3H)；2.10(m，1H)；2.18(m，1H)；2.52(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3.21-3.37(m，(s，3H)；3.48-3.58(m，1H)；3.74-3.81(m，1H)；3.80(s，3H)；3.84(s，3H)；4.50(m，1H)；4.92(d，1H)；6.78(s，1H)；6.98(d，1H)；7.00(dd，1H)；7.26(d，1H)；8.36(d，1H).MS-ESI542[MNa]+元素分析實測值C 55.3 H 6.6 N 2.6C26H33NO102.6H2O 理論值C 55.1 H 6.8 N 2.5％起始原料制備如下 0℃下，將存在于1.25N氫氧化鈉水溶液中的N-芐基三丁基溴化銨(523mg；1mmol)和N-乙酰基-秋水仙醇(2)(357mg；1mmol)加入到(2R，3R，4S，5S，6R)-2-溴-3，5-雙(異丁酰氧基)-6[(異丁酰氧基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基2-甲基丙酸酯(3)(523mg；1mmol)(J.Chem.Soc.Perkins Trans.1 1995 p 577)在三氯甲烷(2ml)中的溶液內(nèi)。1小時后，室溫下攪拌該反應(yīng)混合物。室溫下6小時后，向該反應(yīng)混合物中加入附加的反應(yīng)物(3)(250mg；0.48mmol和1.33mg；0.33mmol)和1.25N氫氧化鈉(0.2ml和0.1ml)，進而在14小時后室溫下重復(fù)該操作。經(jīng)過共24小時后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，依次用水、鹽水洗滌并且干燥(MgSO4)。除去溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化，用二氯甲烷/乙醚(8/2至6/4)洗脫，得到泡沫狀的(1)(320mg)。收率40％1H NMR光譜(DMSOd6)(m，24H)；1.88(m，1H)；1.89(s，3H)；2.08(m，1H)；2.21(m，1H)；2.46-2.66(m，5H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3.48(s，3H)；377(s，(s，3H)；4.16-4.24(m，2H)；4.32(m，1H)；4.47(m，1H)；5.08(m，2H)；5.54(t，1H)；5.67(d，1H)；6.77(s，1H)；6.92(d，1H)；6.95(dd，1H)；7.25(d，1H)；8.38(d，1H).MS-ESI800[MH]+實施例46 氬氣氛下，將N-乙?；?秋水仙醇(1)(0.45g；1.26mmol)在THF(40ml)中的溶液冷卻至0℃，并且用1.0M鋰HMDS在THF(1.39ml；1.39mmol)中的溶液處理。0℃下攪拌該混合物1小時，隨后在15分鐘內(nèi)分次加入到甲基二氯磷酸根(625μl；4.16mmol)在THF(150ml)中的溶液內(nèi)。室溫下攪拌該混合物15分鐘。加入水(200ml)后，蒸發(fā)除去THF。過濾除去不溶物，濾液在HP20 SS樹脂上純化，用0-60％梯度的甲醇/水洗脫。冷凍干燥適當?shù)酿s分得到(5S)-5-(乙酰基氨基)-9.10.11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基甲基磷酸氫酯，其為白色固體(391mg)。收率69％1H NMR光譜(DMSOd6；CF3CO2D)1.89(s，3H)；1.9(m，1H)；2.05(m，1H)；2.18(m，1H)；2.5(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3.53(s，3H)；3.73(d，3H)；3.79(s，3H)；3.84(s，3H)；4.51(m，1H)；6.79(s，1H)；7.14(d，1H)；7.15(s，1H)；7.32(d，1H)；8.46(d，1H).MS-ESI451[MH]+元素分析 實測值C 54.1 H 5.9 N 3.1C21H26NO8P；0.7H2O 理論值C 54.2 H 6.0 N 3.0％實施例47
氬氣氛下，將N-乙?；?秋水仙醇(1)(0.36g；1.0mmol)在THF(40ml)中的溶液冷卻至0℃并且用1.0M鋰HMDS在THF(1.1ml；1.1mmol)中的溶液處理。0℃下攪拌該混合物1小時，隨后在約2小時內(nèi)分次加入乙基二氯磷酸根(400μl；3.3mmol)在THF(150ml)中的溶液內(nèi)。室溫下攪拌該混合物15分鐘。加入水(200ml)后，蒸發(fā)除去THF。過濾除去不溶物后，濾液在HP20 SS樹脂上純化，用0-60％甲醇/水的梯度洗脫。冷凍干燥適當?shù)酿s分得到(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基乙基磷酸氫酯，為白色固體(259mg)。收率56％1H NMR光譜(DMSOd6；CF3CO2D)1.25(dt，3H)；1.89(s，3H)；1.9(m，1H)；2.05(m，1H)；2.19(m，1H)；2.5(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3.53(s，3H)；3.79(s，3H)；3.85(s，3H)；4.09(m，2H)；4.52(m，1H)；6.80(s，1H)；7.13(d，1H)；7.15(s，1H)；7.32(d，1H)；8.45(d，1H).MS-ESI466[MH]+元素分析 實測值C 54.6 H 6.0 N 3.0C22H28NO8P；1.0H2O 理論值C 54.7 H 6.3 N 2.9％實施例48 將三乙胺(140μl；1.0mmol)和氯甲酸甲酯(80μl；1.0mmol)加入到5-羥基-2，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-醇(1)(0.18g；0.5mmol)在THF(10ml)中的溶液內(nèi)。室溫下攪拌該混合物過夜。過濾除去不溶物后，殘余物通閃式色譜純化，用逐漸增加極性的乙酸乙酯/己烷類混合物的混合物(5至60％乙酸乙酯)洗脫，得到5-羥基-2，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基甲基碳酸酯，其為硬的油/白色固體(163mg)。收率81％1HNMR光譜(CDCl3)1.89(m，1H)；2.39(m，2H)；2.54(m，1H)；3.61(s，3H)；3.87(s，3H)；3.91(s，3H)；3.92(s，3H)；3.93(s，3H)；4.56(m，1H)；6.59(s，1H)；7.15(s，1H)；7.45(s，1H).MS-ESI427[MNa]+實施例49 將三乙胺(35μl；0.225mmol)和氯甲酸甲酯(20μl；0.225mmol)加入到3-羥基-2，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-酮(1)(0.052g；0.15mmol)在THF(5ml)中的溶液內(nèi)。室溫下攪拌該混合物5小時。過濾除去不溶物之后，殘余物通過閃式色譜純化，用遞增極性的乙酸乙酯/己烷類化合物的混合物(0至100％乙酸乙酯)洗脫，得到2，9，10，11-四甲氧基-5-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基碳酸甲酯，其為白色固體(57mg)。收率95％1H NMR光譜(CDCl3)2.69(m，1H)；2.85(m，1H)；2.97(m，1H)；3.16(m，1H)；3.53(s，3H)；3.93(s，3H)；3.94(s，3H)；3.94(s，3H)；3.95(s，3H)；6.64(s，1H)；7.24(s，1H)；7.47(s，1H).MS-ESI403[MH]+元素分析 實測值C 62.0 H 5.5C21H22O8；0.2H2O 理論值C 62.1 H 5.6％起始原料制備如下 室溫下，將三乙胺(1.05ml；7.5mmol)和乙酰氯(540μl；7.5mmol)加入5-羥基-2，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-醇(2)(1.05g；3.0mmol)在THF(50ml)中的溶液內(nèi)。室溫下攪拌該混合物過夜。過濾除去不溶物之后，殘余物通過閃式色譜純化，用遞增極性的乙酸乙酯/己烷類化合物的混合物(0至100％乙酸乙酯)洗脫，得到5-羥基-2，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基甲酸甲酯(3)，其為白色固體(880mg)。收率76％1H NMR光譜(CDCl3)1.89(m，1H)；2.34(s，3H)；2.38(m，2H)；2.53(m，1H)；3.61(s，3H)；3.84(s，3H)；3.90(s，3H)；3.91(s，3H)；6.59(s，1H)；7.14(s，1H)；7.35(s，1H).MS-ESI411[MNa]+元素分析 實測值C 65.0 H 6.3C21H24O7理論值C 64.9 H 6.2％將(3)(0.776mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液加入柯林斯試劑(Collins Reagent)(3.1mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液內(nèi)。室溫下攪拌該混合物30分鐘。過濾除去不溶物，濾液用2N鹽酸洗滌，隨后用鹽水洗滌并且MgSO4干燥。殘余物通過閃式色譜純化，用遞增極性的乙酸乙酯/己烷類化合物的混合物(0至60％乙酸乙酯)洗脫，得到5-氧代-2，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基甲酸甲酯(4)，其為白色固體(706mg)。收率91％1H NMR光譜(CDCl3)2.34(s，3H)；2.64(m，1H)；2.82(m，1H)；2.93(m，1H)；3.14(m，1H)；3.50(s，3H)；3.88(s，3H)；3.91(s，3H)；3.92(s，3H)；6.61(s，1H)；7.20(s，1H)；7.36(s，1H).MS-ESI387[MH]+元素分析實測值C 65.6 H 6.0C21H22O7理論值C 65.3 H 5.7％室溫下，將水(10ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)加入(4)(0.58g；1.5mmol)在甲醇(50ml)中的溶液內(nèi)。室溫下攪拌該混合物過夜。用乙酸乙酯稀釋后，有機相依次用2N鹽酸、鹽水洗滌，并且MgSO4干燥。殘余物用乙醚和己烷類化合物研制，得到(1)，其為白色固體(441mg).收率85％1H NMR光譜(CDCl3)2.61(m，1H)；2.80(m，1H)；2.91(m，1H)；3.06(m，1H)；3.45(s，3H)；3.88(s，3H)；3.88(s，3H)；3.91(s，3H)；5.73(s br，1H)；6.58(s，1H)；7.09(s，1H)；7.17(s，1H).MS-ESI345[MH]+元素分析 實測值C 65.52 H 6.10C19H20O6；0.2H2O 理論值C 65.58 H 5.91實施例50 將三乙胺(18μl；0.12mmol)和氯甲酸甲酯(10μl；0.12mmol)加入到5-(羥基亞氨基)-2，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-醇(1)(0.035g；0.1mmol)在THF(3ml)中的溶液內(nèi)。室溫下攪拌該混合物過夜。過濾除去不溶物之后，殘余物通過閃式色譜純化，用遞增極性的乙酸乙酯/己烷類化合物的混合物(0至100％乙酸乙酯)洗脫，得到5-(羥基亞氨基)-2，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基甲基碳酸酯(E異構(gòu)體)，其為白色固體(22mg)，隨后是第二種異構(gòu)體(Z)(7mg)。收率54％1H NMR光譜(CDCl3)2.59(m，1H)；2.82(m，2H)；3.20(m，1H)；3.51(s，3H)；3.88(s，3H)；3.90(s，3H)；3.91(s，3H)；3.93(s，3H)；6.59(s，1H)；7.21(s，1H)；7.26(s，1H)；8.61(br s，1H).MS-ESI418[MH]+元素分析實測值C 58.1 H 5.7 N 3.0C21H23NO8；0.8H2O 理論值C 58.4 H 5.7 N 3.2％起始原料制備如下 將鹽酸羥胺(70mg；1.0mmol)加入到3-羥基-2，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-酮(2)(0.172g；0.5mmol)在吡啶(3.0ml)中的溶液內(nèi)。室溫下攪拌該混合物過夜。用2N鹽酸稀釋且用乙酸乙酯提取后，有機相用2N鹽酸洗滌，隨后用鹽水洗滌并且用MgSO4干燥。殘余物用乙醚和己烷類化合物研制，得到(1)(一種3∶1的E∶Z異構(gòu)體混合物)，其為白色固體(170mg)。收率95％1H NMR光譜(CDCl3)，主要異構(gòu)體2.66-2.9(m，2H)；3.18(m，1H)；3.45(s，3H)；3.86(s，3H)；3.88(s，3H)；3.89(s，3H)；6.55(s，1H)；7.08(s，1H)；7.24(s，1H).MS-ESI360[MH]+元素分析 實測值C 62.6 H 6.3 N 3.6C18H21NO6；0.3H2O 理論值C 62.6 H 6.0 N 3.8％實施例51
將N-[(5S)-3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺(0.712g；2mmol)在乙醇(3.75ml)和36％鹽酸(1.57ml)中的溶液緩慢加入到冰(6ml)和36％鹽酸(1.57ml)的混合物中。加入0℃的亞硝酸鈉(0.14g；2mmol)在水(0.25ml)中的溶液。0℃下攪拌該混合物1小時，隨后轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，該漏斗中含有氯化亞銅(I)(0.218g；2.2mmol)在水(0.35ml)和36％鹽酸(0.4ml)中的溶液。30℃下將所得混合物攪拌30分鐘，用甲苯/乙酸乙酯(50/50)提取。有機相用水、稀釋氫氧化鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘余物通過閃式色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到N-[(5S)-3-氯-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺。收率46％.1H NMR光譜(DMSOd6)1.89(s，3H)；1.90(m，1H)；2.02(m，1H)；2.15(m，1H)；2.5(m，1H)；3.50(s，3H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；4.52(m，1H)；6.80(s，1H)；7.35(m，3H)；8.43(d，1H).MS-ESI398[MNa]+實施例52 0℃下，(2S)-N-[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-5-[(2-硝基乙烷亞胺?；?氨基]戊酰胺(1)(0.15g，0.28mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液用TFA(2ml)處理。室溫下攪拌該混合物2小時且蒸發(fā)。殘余物置于甲醇/二氯甲烷中并且蒸發(fā)，得到油，該油在乙醚中研制，得到(2S)-N-[(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]-2-氨基-5-[(2-硝基乙烷胺?；?氨基]戊酰胺，其為固體。收率95％1H NMR光譜(DMSOd6)1.60(m，2H)；l.83(m，2H)；1.90(s，3H)；1.92(m，1H)；2.06(m，1H)；2.20(m，1H)；2.5(m，1H；信號被DMSO峰遮蔽)；3.22(m，2H)；3.50(s，3H)；3.79(s，3H)；3.85(s，3H)；3.95(m，1H)；4.48(m，1H)；6.80(s，1H)；7.32(d，1H)；7.45(d，1H)；7.75(dd，1H)；8.45(d，1H).MS-ESI558[MH]+元素分析實測值C 48.1 H 5.7 N 13.2C26H35N7O7；1.4TFA；0.5甲醇 理論值C 48.0 H 5.3 N 13.4％起始原料制備如下 室溫下將N-[(5S)-3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺(2)(0.45g；1.26mmol)、Nα-叔丁氧基羰基-ω-硝基-L-精氨酸(50.402g；1.26mmol)、EDCI(0.312g；1.63mmol)和DMAP(0.03g；0.25mmol)在二氯甲烷(18ml)中的溶液攪拌過夜。加入水(2ml)和提取后，蒸發(fā)有機相，得到油，該油通過閃式色譜純化，用乙酸乙酯/甲醇(95/5)洗脫得到(1)。收率28％1H NMR(DMSOd6)1.38(m，2H)；1.40(s，9H)；1.60(m，2H)；1.90(s，3H)；1.91(m，1H)；2.15(m，2H)；2.5(m，1H，信號被DMSO峰遮蔽)；3.20(m，2H)；3.48(s，3H)；3.79(s，3H)；3.84(s，3H)；4.13(m，1H)；4.50(m，1H)；6.80(s，1H)；7.10(d，1H)；7.27(d，2H)；7.55(s，1H)；7.62(d，1H)；8.40(d，1H).MS-ESI658[MH]+實施例53 氬氣氛下，將N-乙?；?秋水仙醇(0.36g；1.0mmol)在THF(40ml)中的溶液冷卻至0℃并且用1.0M鋰HMDS在THF(1.1ml；1.1mmol)中的溶液處理。0℃下攪拌該混合物1小時，隨后在約2小時內(nèi)分次加入甲基膦酰二氯(0.53mg；4.0mmol)在THF(150ml)中的溶液內(nèi)。室溫下攪拌該混合物15分鐘。加入水(200ml)后，蒸發(fā)除去THF。過濾除去不溶物之后，濾液在HP20 SS樹脂上純化，用0-60％梯度的甲醇/水洗脫。蒸發(fā)除去甲醇，用氫氧化鈉(0.1M)將該混合物調(diào)至pH7.14。冷凍干燥適當?shù)酿s分，得到(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基甲膦酸氫酯，其為米色固體(180mg)。收率41％1H NMR光譜(DMSOd6；CF3CO2D)1.53(d，3H)；1.88(s，3H)；1.9(m，1H)；2.06(m，1H)；2.16(m，1H)；2.5(m，1H，信號部分被DMSO峰遮蔽)；3.52(s，3H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；4.51(m，1H)；6.79(s，1H)；7.13(s，1H)；7.14(d，1H)；7.30(d，1H)；8.45(d，1H).MS-ESI458[MNa]+實施例54下面舉例說明含有式I化合物或其可藥用鹽(此后稱作化合物X)的、在人體中用于治療或預(yù)防用途的代表性藥物劑型(a)片劑mg/片化合物X...........................................100乳糖，歐洲藥典(Ph.Eur)............................182.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉................................12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)..............................2.25硬脂酸鎂...........................................3.0(b)片劑mg/片化合物X............................................50乳糖(歐洲藥典).....................................223.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉.................................6.0玉米淀粉...........................................15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)...........................2.25硬脂酸鎂...........................................3.0(c)片劑mg/片化合物X............................................1.0乳糖，歐洲藥典.....................................93.25交聯(lián)羧甲基纖維素鈉.................................4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)...............................0.75硬脂酸鎂...........................................1.0(d)膠囊mg/膠囊化合物X............................................10乳糖，歐洲藥典.....................................488.5硬脂酸鎂...........................................1.5(e)注射劑I (50mg/ml)化合物X............................................5.0％w/v1M氫氧化鈉溶液.....................................15.0％v/v0.1M鹽酸(調(diào)至pH7.6)聚乙二醇400........................................4.5％w/v注射用水至100％(f)注射劑II(10mg/ml)化合物X............................................1.0％w/v磷酸鈉BP...........................................3.6％w/v0.1M氫氧化鈉溶液...................................15.0％v/v注射用水至100％(g)注射劑III (1mg/ml，緩沖至pH6)化合物X............................................0.1％w/v磷酸鈉BP..............................................2.26％w/v檸檬酸................................................0.38％w/v聚乙二醇400...........................................3.5％w/v注射用水至100％注意上述制劑可以通過制藥領(lǐng)域已知的常規(guī)方法制得。片劑(a)-(c)可以通過普通方式腸溶包衣，例如提供醋酸鄰苯二甲酸纖維素的包衣。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其鹽、其可藥用鹽、溶劑化物或水合物或其前藥在制備用來在溫血動物如人體中產(chǎn)生血管破壞作用的藥物中的應(yīng)用 其中X是-C(O)-、-C(S)-、-C＝NOH或-CH(R7)-，其中R7是氫、羥基、C1-7烷氧基、-OR8或NR8R9(其中R8是基團-Y1R10(其中Y1是一個直接價鍵、-C(O)-、-C(S)-、-S-、C(O)O-、-C(O)NR11-、-SO2-或-SO2N12-(其中R11和R12相同或不同，各自獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R10選自下列9組基團之一1)氫、C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷基Y8C1-4烷基，其中Y8定義如下，或苯基，(所述烷基、環(huán)烷基、烷基Y8烷基或苯基可以帶有一個或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、羧基、氨基甲?；1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根，Z1(其中1表示具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(通過碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基可以帶有1或2個選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷?；?、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和Z2(其中Z2是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，該雜原子選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基帶有1或2個選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷?；?、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基))，C1-4烷基Z1(其中Z1如本文定義)，和基團-Y2R13(其中Y2是-NR14C(O)-或-O-C(O)-(其中R14表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R13是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R15，其中R15是苯基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(通過碳或氮相連)，該雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個取代基，該取代基選自羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR16R17和-NR18COR19(其中R16、R17、R18和R19相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；2)R15，其中R15如本文定義；3)C2-7鏈烯基R15(其中R15如本文定義)；4)C3-7炔基R15(其中R15如本文定義))；5)Z1(其中Z1如本文定義)；6)C1-7烷基Z1(其中Z1如本文定義)；7)C1-7烷基Y8Z1(其中Z1如本文定義和Y8是-C(O)-、-NR59C(O)-、-NR59C(O)C1-4烷基-、-C(O)NR60-或-C(O)NR60C1-4烷基-，(其中R59和R60可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基、C1-3羥烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；8)(C1-7烷基)cY9Z3(其中c是0或1，Z3是氨基酸基和Y9是直接鍵，-C(O)-或-NR61-(其中R61是氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；和9)C1-7烷基R15(其中R15如本文定義)；和R9是氫、C1-7烷基或C3-7環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基可以帶有一個或多個選自C1-4烷氧基和苯基的取代基)；R1、R2和R3分別獨立地是氫、PO3H2、硫酸根、C3-7環(huán)烷基、C2-7鏈烯基、C2-7炔基、C1-7烷酰基、基團R20C1-7烷基(其中R20是帶有一個或多個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基和C1-4羥基烷氧基的取代基的苯基)、C1-7烷基或C1-7烷基磺?；?所述烷基或烷基磺酰基可以帶有一個或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；?、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基團-Y2R21(其中Y2是-NR22C(O)-或-O-C(O)-(其中R22表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R21是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R23，其中R23是苯基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR24R25和-NR26COR27(其中R24、R25、R26和R27可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；條件是R1、R2和R3的至少兩個為C1-7烷基；R4、R5和R6各自獨立地選自氫、-OPO3H2、磷酸根、氰基、鹵素、硝基、氨基、羧基、氨基甲?；?、羥基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷基，(所述烷基可以帶有一個或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；?、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基團-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)(其中R29表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R30，其中R30是苯基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，該雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31、R32、R33和R34可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，和基團-Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR36-、-C1-4烷基NR36-、-C1-4烷基C(O)-、-NR37C(O)-、-OC(O)O-、-C(O)NR38-或-NR39C(O)O-(其中R36、R37、R37和R39可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、硫酸根、羥基、氨基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷?；?、C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基、氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷?；被鵆1-7烷基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基磷酸根、C1-7烷基膦酸根、C1-7烷基氨基甲?；鵆1-7烷基，(所述烷基、烷氧基、烷?；?、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷酰基氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基、烷基磷酸根、烷基膦酸根或烷基氨基甲?；榛梢詭в幸粋€或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；?、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基團-Y5R40(其中Y5是-NR41C(O)-、-C(O)NR42-、-C(O)-O-或-O-C(O)-(其中R41和R42可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R40是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、羧基C1-7烷基或基團R43，其中R43是苯基、芐基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR44R45和-NR46COR47(其中R44、R45、R46和R47相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，R48(其中R48是苯基、芐基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4羥烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4氨基烷基)氨基C1-4烷基、C1-4羥基烷氧基、羧基、C1-4羧基烷基、苯基、氰基、-CONR49R50、-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和C1-4烷基R53(其中R53如本文定義)，C1-7烷基R48(其中R43如本文定義)，R53(其中R53是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，所述雜環(huán)基可以帶有一個或兩個選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4羧基烷基、C1-4氨基烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基可以帶有1或2選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))，或(CH2)aY6(CH2)bR53(其中R53如本文定義，a是0或整數(shù)1-4，b是0或整數(shù)1-4且Y6表示直接價鍵、-O-、-C(O)-、-NR55-、-NR56C(O)-或-C(O)NR57-(其中R55、R56、和R57可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，和其中一個或多個(CH2)a或(CH2)b可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、氨基和鹵素))；條件是R5不是羥基、烷氧基、取代烷氧基(其中R5是Y4R35和Y4是-O-和R35是帶有一個或多個選自上述所列取代基的C1-7烷基)、-OPO3H2、-O-C1-7烷?；蚱S氧基。
2.式IIa的化合物或其鹽 X是-C(O)-、-C(S)-、-C＝NOH，或-CH(R7)-其中R7是氫、羥基、C1-7烷氧基、-OR8或-NR8R9(其中R8是基團-Y1R10(其中Y1是直接價鍵、-C(O)-、-C(S)-、-S-、C(O)O-、-C(O)NR11、-SO2-或-SO2NR12-(其中R11和R12可以相同或不同，分別獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R10是選自下列9組基團之一1)氫、C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷基Y8C1-4烷基，其中Y8如本文定義，或苯基，(所述烷基、環(huán)烷基、烷基Y8烷基或苯基可以帶有一個或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、羧基、氨基甲?；?、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；?、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根，Z1(其中1表示具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(通過碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基可以帶有1或2個選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷酰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和Z2(其中Z2是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，該雜原子選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基帶有1或2個選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷酰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基))，C1-4烷基Z1(其中Z1如本文定義)，和基團-Y2R13(其中Y2是-NR14C(O)-或-O-C(O)-(其中R14表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R13是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R15，其中R15是苯基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(通過碳或氮相連)，該雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個取代基，該取代基選自羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR16R17和-NR18COR19(其中R16、R17、R18和R19相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；2)R15，其中R15如本文定義；3)C2-7鏈烯基R15(其中R15如本文定義)；4)C3-7炔基R15(其中R15如本文定義))；5)Z1(其中Z1如本文定義)；6)C1-7烷基Z1(其中Z1如本文定義)；7)C1-7烷基Y8Z1(其中Z1如本文定義和Y8是-C(O)-、-NR59C(O)-、-NR59C(O)C1-4烷基-、-C(O)NR60-或-C(O)NR60C1-4烷基-，(其中R59和R60可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基、C1-3羥烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；8)(C1-7烷基)cY9Z3(其中c是0或1，Z3是氨基酸基和Y9是直接價鍵、-C(O)-或-NR61-(其中R61是氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；和9)C1-7烷基R15(其中R15定義如上)；和R9是氫、C1-7烷基或C3-7環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基可以帶有一個或多個選自C1-4烷氧基和苯基的取代基)；R1、R2和R3分別獨立地是氫、PO3H2、硫酸根、C3-7環(huán)烷基、C2-7鏈烯基、C2-7炔基、C1-7烷?；?、基團R20C1-7烷基(其中R20是帶有一個或多個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基和C1-4羥基烷氧基的取代基的苯基)、C1-7烷基或C1-7烷基磺?；?所述烷基或烷基磺?；梢詭в幸粋€或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基團-Y2R21(其中Y2是-NR22C(O)-或-O-C(O)-(其中R22表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R21是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R23，其中R23是苯基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR24R25和-NR26COR27(其中R24、R25、R26和R27可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；條件是R1、R2和R3的至少兩個為C1-7烷基；R4是氫、氰基、鹵素、硝基、氨基、羥基、C1-7烷氧基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷?；駽1-7烷基，(所述烷基可以帶有一個或多個取代基選自鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基團-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)-(其中R29表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R30，其中R30是苯基或具有1-4個碳原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，該苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個取代基選自羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31，R32R33和R34可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-4烷氧基C2-3烷基)))，R5和R6各自獨立地選自氫、-OPO3H2、磷酸根、氰基、鹵素、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、羥基、C1-7烷氧基、C1-7烷?；?、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷基，(所述烷基可以帶有一個或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；Ⅳ然?、苯基、硫酸根、磷酸根、和基團-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)(其中R29表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基或基團R30，其中R30是苯基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，該雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31、R32、R33和R34可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，和基團-Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR36-、-C1-4烷基NR36-、-C1-4烷基C(O)-、-NR37C(O)-、-OC(O)O-、-C(O)NR38-或-NR39C(O)O-(其中R36、R37、R37和R39可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、硫酸根、羥基、氨基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷?；?、C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基、氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷?；被鵆1-7烷基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基磷酸根、C1-7烷基膦酸根、C1-7烷基氨基甲?；鵆1-7烷基，(所述烷基、烷氧基、烷?；⑼榛被?、二烷基氨基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷?；被榛?、二烷基氨基烷基氨基、烷基磷酸根、烷基膦酸根或烷基氨基甲?；榛梢詭в幸粋€或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷?；Ⅳ然?、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基團-Y5R40(其中Y5是-NR41C(O)-、-C(O)NR42-、-C(O)-O-或-O-C(O)-(其中R41和R42可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R40是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、羧基C1-7烷基或基團R43，其中R43是苯基、芐基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR44R45和-NR46COR47(其中R44、R45、R46和R47相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，R48(其中R48是苯基、芐基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4羥烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4氨基烷基)氨基C1-4烷基、C1-4羥基烷氧基、羧基、C1-4羧基烷基、苯基、氰基、-CONR49R50、-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和C1-4烷基R53(其中R53如本文定義)，C1-7烷基R48(其中R43如本文定義)，R53(其中R53是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，所述雜環(huán)基可以帶有一個或兩個選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4羧基烷基、C1-4氨基烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基可以帶有1或2選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))，或(CH2)aY6(CH2)bR53(其中R53如本文定義，a是O或整數(shù)1-4，b是0或整數(shù)1-4且Y6表示直接價鍵、-O-、-C(O)-、-NR55、-NR56C(O)-或-C(O)NR57-(其中R55、R56、和R57可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，和其中一個或多個(CH2)a或(CH2)b可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、氨基和鹵素))；條件是R5不是羥基、烷氧基、取代烷氧基(其中R5是Y4R35和Y4是-O-和R35是帶有一個或多個選自此處所列取代基的C1-7烷基)、-OPO3H2、-O-C1-7烷?；蚱S氧基。進一步的條件是R5或R6的至少一個為-Y4R35(其中Y4和R35如此處定義)但另外的條件是R5為-Y4R35和R6是氫、羥基、甲氧基或甲氧基羰基，則-Y4R35不能選自下列情況其中Y4為-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-OSO2-、-NR35-、-N37C(O)-或-C(O)NR38(其中R36、R37和R38可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是甘氨酸、纈氨酸或賴氨酸基，甘氨酸和纈氨酸基的二肽、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷?；?所述烷基、烷氧基或烷?；梢詭в幸粋€或多個取代基選自鹵素、羥基、基團-Y5R40(其中Y5為-O-C(O)-和R40是C1-7烷基))，或R48(其中R48是四唑基(其可以未取代或可以被此處定義的取代基取代)，苯基或芐基，所述苯基或芐基可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)；和當R6是-Y4R35和R5為氫、羥基、甲氧基或甲氧基羰基時，-Y4R35不能選自下列情況其中Y4為-C(O)-、-O-或-OSO2-和R35是C1-7烷基、C1-7烷氧基(所述烷基、烷氧基或烷酰基可以帶有一個或多個選自鹵素的的取代基)，R48(其中R48是芐基，該芐基可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，或R53(其中R53是哌啶基)。
3.如權(quán)利要求2中定義的式IIa的化合物或其鹽、或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物或其前藥在制備在溫血動物如人體中產(chǎn)生血管破壞作用的藥物中的應(yīng)用。
4.按照權(quán)利要求2的化合物，其中X是-CH(R7)-，其中R7是-OR8或NR8R9(其中R8是基團-Y1R10(其中Y1是-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)NR11(其中R11表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R10如權(quán)利要求2中定義)和R9如權(quán)利要求2中定義)。
5.按照權(quán)利要求2或4的化合物，其中R1、R2和R3分別是甲基。
6.按照權(quán)利要求2、4或5任一項的化合物，其中R4是氫。
7.按照權(quán)利要求2、4、5或6任一項的化合物，其中R6是氫、鹵素、氨基、羧基、羥基、C1-7烷氧基或基團Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-O-或-OSO2-和R35是C1-7烷基、C1-7烷氧基(所述烷基或烷氧基可以帶有一個或多個選自鹵素的取代基)，R48(其中R48是芐基)或R53(其中R53是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N))。
8.按照權(quán)利要求2、4、5、6或7任一項的化合物，其中R6是氫、C(O)OCH3或甲氧基。
9.按照權(quán)利要求2、4、5、6、7或8任一項的化合物，其中R5是氫、鹵素、氨基、羧基、氨基甲?；?、C1-7烷?；?、C1-7硫代烷氧基，或基團-Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-OSO2-、-NR36-、-NR37C(O)-或-C(O)NR38，(其中R36，R37和R38可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷?；1-7烷?；被鵆1-7烷基，(所述烷基、烷氧基、烷?；⑼轷；被榛梢詭в幸粋€或多個選自下列的取代基鹵素、氨基、羥基、羧基和基團-Y5R40(其中Y5是-C(O)-O-或-O-C(O)-和R40是C1-7烷基或基團R43，其中R43是芐基)，R48(其中R48是苯基、芐基或具有1-4個雜原子的5-10元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、N和S，所述苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自下列的取代基羥基、氟、氨基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4羥烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4氨基烷基)氨基C1-4烷基、C1-4羥基烷氧基、羧基、C1-4羧基烷基、氰基、-CONR49R50、-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和C1-4烷基R53(其中R53如上定義)，C1-7烷基R48(其中R48如上定義)，R53(其中R53是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，所述雜環(huán)基可以帶有一個或兩個選自下列的取代基氧代、羥基、氟、氯、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4羧基烷基、C1-4氨基烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2個雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮相連)，所述雜原子獨立地選自O(shè)、S和N，該雜環(huán)基可以帶有1或2選自下列的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基))；或(CH2)aY6(CH2)bR53(其中R53如上定義，a是0或整數(shù)1-4，b是0或整數(shù)1-4和Y6表示直接價鍵、-O-、-C(O)-、-NR55-、-NR56C(O)-或-C(O)NR57-(其中R55，R56，和R57可以相同或不同，分別表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，和其中一個或多個(CH2)a或(CH2)b基團可以帶有一個或多個選自羥基、氨基和鹵素的取代基))；條件是R5不是烷氧基、取代烷氧基(其中R5是Y4R35和Y4是-O-和R35是帶有一個或多個以上所列取代基的C1-7烷基)、-O-C1-7烷酰基或芐氧基。
10.按照權(quán)利要求2的化合物選自(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基3{[(2R)-2，6-二氨基己?；鵠氨基}丙酸酯，(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基3-[(2-氨基乙?；?氨基]丙酸酯，N-([(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]氧基甲基)-2-嗎啉代乙酰胺，(2S，3S，4S，5R，6R)-6-{[(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]氧基}-3，4，5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-甲酸，N-[(5S)-3-(4-{4-甲基哌嗪-1-基甲基}苯基羰基氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]乙酰胺，N-[(5S)-3-(4-{嗎啉代甲基}苯基羰基氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]乙酰胺，(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基3-[4-甲基哌嗪-1-基羰基]丙酸酯，5-[{(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基}氧基羰基]戊酸，4-(3-[(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]氧基-3-氧代丙基)苯甲酸和(2S)-N-[(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]-2-氨基-3-羥基丙酰胺，和它們的鹽。
11.按照權(quán)利要求2的化合物選自N-[(5S)-3-(4-{4-甲基哌嗪-1-基甲基}苯基羰基氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]乙酰胺，和(2S)-N-[(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]-2-氨基-3-羥基丙酰胺，和它們的鹽。
12.按照權(quán)利要求2的化合物選自(2S)-N-[(5S)-5-(乙?；被?-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基]-2-氨基-3-羥基丙酰胺及其鹽。
13.一種制備權(quán)利要求2定義的式IIa的化合物的方法，其中包括(a)為了制備其中R5或R6是基團Y4R35(其中R35如權(quán)利要求2定義和Y4是基團-OC(O)-或-NHC(O)-)的式IIa化合物及其鹽，式III或IV的化合物經(jīng)過酰化或偶聯(lián)反應(yīng) (其中X，R1，R2，R3，R4，R5，R6如權(quán)利要求2定義和Y7為-O-或-NH-)；(b)為制備其中R5或R6是基團Y4R35(其中R35是如權(quán)利要求2定義的可以被取代的C1-7烷基和Y4是基團-OC(O)-或-NHC(O)-)的式IIa化合物及其鹽，式III和IV的化合物通過酰化反應(yīng)；(c)為了制備其中R5或R6是基團Y4R35(其中R35是氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基并且可以如權(quán)利要求2定義被取代，或是R53(其中R53如權(quán)利要求2中定義)和Y4是基團-OC(O)-或-NHC(O)-)的式IIa化合物及其鹽，可以通過式III或IV的化合物?；磻?yīng)來制備；d)為了制備其中R5或R6是基團Y4R35(其中R35是糖部分和Y4是基團-O-或-NH-)的式IIa的化合物及其鹽，可以通過式III或IV的化合物糖基化反應(yīng)來制備；(e)為了制備其中R5或R6是基團Y4R35(其中R35是磷酸根和Y4是基團-O-或-NH-)的式IIa的化合物及其鹽，可以通過式III或IV的化合物磺?；磻?yīng)來制備；(f)為了制備其中R5或R6是基團Y4R35(其中R35是C1-7烷基磷酸根且可以如權(quán)利要求2定義被取代和Y4是基團-O-或-NH-)的式IIa的化合物及其鹽，可以通過式III或IV的化合物磷酰化反應(yīng)；(g)為了制備其中R5是氨基的式IIa的化合物及其鹽，式V的化合物經(jīng)庫爾修斯重排和水解反應(yīng) (其中X，R1，R2，R3，R4和R6如權(quán)利要求2中定義)；和(h)為了制備其中R5或R6是氯的式IIa的化合物及其鹽，式III或IV的化合物通過山德酶耶反應(yīng)；和當需要式IIa化合物的可藥用鹽時，所得化合物與酸或堿反應(yīng)，由此獲得預(yù)期的可藥用鹽。
14.一種藥物組合物，其中含有與可藥用賦形劑或載體結(jié)合的、如權(quán)利要求2定義的作為活性成分的式IIa的化合物或其可藥用鹽。
15.一種在需要治療的溫血動物如人體中產(chǎn)生血管破壞作用的方法，其中包括給予該動物有效量的如權(quán)利要求2定義的式IIa化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其鹽其中X是－C(O)－、－C(S)－、－C＝NOH或－CH(R
文檔編號A61K31/7028GK1398247SQ9981544
公開日2003年2月19日 申請日期1999年12月24日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月7日
發(fā)明者P·D·達維斯, J·－C·阿諾, F·T·博伊爾 申請人:安吉奧金尼藥品有限公司