專利名稱：一種含鄰萘醌結(jié)構(gòu)的化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化合物領(lǐng)域，具體的說(shuō)涉及一種藥物化合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
肝性腦病(Hepatic encephalopathy簡(jiǎn)稱HE)主要由肝功能嚴(yán)重失調(diào)或障礙所致，以代謝紊亂為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合癥(病理學(xué)，李玉林主編，人民衛(wèi)生出版社，2000年，p340-350)。輕微HE，也稱亞臨床肝性腦病，患者大部分并無(wú)意識(shí)障礙，工作和生活與常人無(wú)異，自我感覺(jué)基本良好，由于缺乏臨床癥狀，容易被人忽視，甚至自我亦不能覺(jué)察。但在學(xué)習(xí)，操作，理解，應(yīng)變等能力及睡眠，生活質(zhì)量方面都存在不足。如果從事駕駛、高空作業(yè)、建筑、潛水等工間一些精細(xì)的工作，極有可能帶來(lái)無(wú)法估計(jì)的后果(王明宇，中華肝臟病雜志，2004，12(5)，305-306)。
肝性腦病盡管其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有氨中毒學(xué)說(shuō)，氨、硫醇、短鏈脂肪酸協(xié)同毒性學(xué)說(shuō)、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)，氨基酸代謝失衡，神經(jīng)生物學(xué)學(xué)說(shuō)，受體學(xué)說(shuō)等(姚希賢等，內(nèi)科急危重癥雜志，1998，4(1)，28)，但肝功能的衰竭，氨及多種毒物存在與協(xié)同，在肝性腦病的發(fā)生，發(fā)展中占有重要地位。肝功能衰竭時(shí)，肝臟將氨合成尿素的能力減退，門體分流的存在，使腸道氨未經(jīng)肝解毒直接進(jìn)入體循環(huán)，使血氨增高，氨透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，另外，肝功能衰竭時(shí)肝臟對(duì)芳香族氨基酸的清除發(fā)生障礙，芳香氨基酸如苯丙氨酸在大腦中經(jīng)脫羧酶及β-羥化酶作用形成苯乙醇胺，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與正常神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素相似，但本身的激動(dòng)作用很弱，取代突觸中正常的神經(jīng)遞質(zhì)，使神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)生障礙，從而引起大腦功能障礙。因此清除體內(nèi)多余的氨及苯乙胺類對(duì)肝性腦病患者具有重要意義(姚希賢等，內(nèi)科急危重癥雜志，1998，4(1)，28)。
高血氨癥一般是由于體內(nèi)尿素循環(huán)障礙，引起體內(nèi)氨基酸分解而產(chǎn)生的氨以及由腸吸收的氨，無(wú)法順利的合成尿素排出體外，導(dǎo)致游離的氨在體內(nèi)蓄積，形成高血氨癥。絕大多數(shù)是由肝功能損害引起，也有部分是由于遺傳方面的因素，造成尿素循環(huán)過(guò)程的某種酶的缺陷。過(guò)量的氨具有神經(jīng)毒性，臨床上表現(xiàn)為嚴(yán)重的腦功能障礙。尿素循環(huán)缺陷時(shí)的高血氨癥常需長(zhǎng)期治療。如給予低蛋白飲食，嚴(yán)重的可以做透析，另外還可以用藥物建立代謝旁路，以排出體內(nèi)過(guò)多的氨。可用的藥物有(1)苯甲酸鈉，可與甘氨酸結(jié)合，形成馬尿酸，很快由尿排出。(2)苯乙酸鈉，可與谷酰胺結(jié)合為苯乙酰谷酰胺，很快由尿排出。(3)精氨酸，是尿素循環(huán)的底物，可促氮產(chǎn)物(氨)的排出。(4)氨甲酰谷氨酸，可提供N-乙酰谷氨酸，以活化尿素循環(huán)第一步所需的氨甲酰磷酸合成酶(CPS)(劉厚鈺等，胃腸病學(xué)，2003，8(1)，61-62)。但這些藥物或需要體內(nèi)酶的參與，或只作用于中間產(chǎn)物，并非直接作用于體內(nèi)的氨，因此療效不夠滿意。
對(duì)于高血氨癥及由高血氨癥引起的肝性腦病和亞臨床肝性腦病的治療方法目前還不夠理想，現(xiàn)有的臨床藥物為谷氨酸鈉；應(yīng)用稀醋酸、乳果糖等藥物的灌腸療法，也僅僅是使由腸道產(chǎn)生及吸收的氨減少，而對(duì)于體內(nèi)代謝生成的氨，則往往無(wú)能為力。手術(shù)及透析會(huì)給病人帶來(lái)很大痛苦。藥物治療往往僅能針對(duì)尿素循環(huán)過(guò)程中的一種酶或底物，因此療效有限。同時(shí)這些治療過(guò)程需要體內(nèi)酶的參與，而恰恰高血氨病人往往合并嚴(yán)重的肝功能損傷，因此影響治療效果。理想的藥物治療應(yīng)該為建立非酶促代謝旁路，使體內(nèi)過(guò)多的氨盡快排出體外。本研究室曾使用隱丹參酮，二氫丹參酮I用于抗高血氨及由高血氨癥引起的肝性腦病和亞臨床肝性腦病的治療，并已申請(qǐng)了專利(PCT/CN01/00861)，但是其作用效果還不是很令人滿意。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有高血氨癥及肝性腦病治療中存在的問(wèn)題，提供一種含鄰萘醌結(jié)構(gòu)的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供上述含鄰萘醌結(jié)構(gòu)的化合物在制備用于治療和預(yù)防高血氨癥及肝性腦病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的含鄰萘醌結(jié)構(gòu)的化合物，其結(jié)構(gòu)如(I)式所示 式(I)中，R1為C2-C6烷基、C1-C6的烷氧基、C2-C6烯基、n＝1-2的-(CH2)n Ar基、-F、-Cl、-Br或-I；
R2為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C10芳基或n＝1-2的-(CH2)nAr基，R3為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或R1為H或CH3，R2為C6-C10芳基或n＝1-2的-(CH2)n Ar基，R3為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
上述含鄰萘醌結(jié)構(gòu)的化合物，式(I)中R1為-F、-Cl、-Br、-I或C2-C6烷基；R2為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C10芳基或n＝1-2的-(CH2)n Ar基；R3為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
上述含鄰萘醌結(jié)構(gòu)的化合物，其中R1為-F、-Cl、-Br或-I。
上述含鄰萘醌結(jié)構(gòu)的化合物，其中R1為-Cl或-Br；R2為H、C1-C3的烷基、烯丙基、芐基、苯基或取代苯基；R3為H或C1-C3烷基。
上述含鄰萘醌結(jié)構(gòu)的化合物，其優(yōu)選化合物為3-甲基-9-氯萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮、3-甲基-9-溴萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮、3-烯丙基-9-溴萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮、3-烯丙基-9-氯萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮。
本發(fā)明還提供了式(I)所示的鄰萘醌類化合物的制備方法，主要是通過(guò)下面反應(yīng)式1及2進(jìn)行反應(yīng)式1R1為鹵素及H取代的該類化合物的制備
反應(yīng)式1敘述了式(I)中R1為鹵素及H取代的該類化合物的制備。式中的R2，R3的定義同式(I)。起始原料化合物[1]可以參考文獻(xiàn)Suh Young-Ger，et al.chem..commun.，2000，1203-1204和Pearson，D.E.，et al.，J.Org.Chem.，1967，32(7)，2358-2360制備。
反應(yīng)式2 以不同的2，5-雙取代萘醌為原料(參考古練權(quán)等，有機(jī)化學(xué)，1991，11，481-487；)，參考文獻(xiàn)的方法(Ruth L.Nunes，Lothar W.Bieber；Richar L.Longo，J.Nat.Prod.，1999，62，1643-1645)制得具有不同2，5-雙取代的化合物[7]，再通過(guò)二氧化硒氧化得到化合物[8]，式中的R1，R2，R3的定義同式(I)。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明的含鄰萘醌結(jié)構(gòu)化合物與專利藥物隱丹參酮在降血氨的作用機(jī)理方面是相似的，主要是通過(guò)建立非酶促代謝旁路清除體內(nèi)的血氨及苯乙胺。但在作用效果方面，本發(fā)明的含鄰萘醌結(jié)構(gòu)化合物在同樣劑量下，其作用速度及作用效果要好于專利藥物隱丹參酮。
與現(xiàn)有的臨床藥物谷氨酸鈉相比，本發(fā)明的含鄰萘醌結(jié)構(gòu)的化合物，不管是在高血氨動(dòng)物模型，還是在急性肝硬化大鼠高血氨模型，其對(duì)比實(shí)驗(yàn)均顯示，作用效果要好于谷氨酸鈉，使用劑量更小。另外本發(fā)明的含鄰萘醌結(jié)構(gòu)的化合物在清除血氨及苯乙胺時(shí)，不需要體內(nèi)酶的參與，因此其清除血氨及苯乙胺的效果與肝功能正常與否無(wú)關(guān)。而谷氨酸鈉在降低血氨時(shí)需要酶的參與，高血氨病人往往伴有一定程度的肝功能損傷，這就大大降低了谷氨酸鈉的使用效果及應(yīng)用范圍。本發(fā)明的含鄰萘醌結(jié)構(gòu)的化合物正好可以彌補(bǔ)這一缺點(diǎn)。
同時(shí)，大量的毒理實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明的含鄰萘醌結(jié)構(gòu)的化合物在正常劑量下作為藥物使用是安全的。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例13-甲基-9-氯-2，3二氫萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮的制備化合物9-氯萘并[1，8-b，c]吡喃-3(2H)-酮7g溶于200ml無(wú)水乙醚中，將預(yù)先制備的格氏試劑MeMgI(100-150mmol)的無(wú)水乙醚溶液70ml置滴液漏斗中，水浴下1.5-2小時(shí)加完，室溫?cái)嚢?0分鐘，將反應(yīng)液倒入250ml冰水溶液中，氯仿提取，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得棕紅色粘稠液體6.4g。將該產(chǎn)物6.4g，溶于醋酐80-100ml，迅速加入三水硝酸銅8.5g，室溫?cái)嚢?5分鐘，加入冰水中終止反應(yīng)，用乙醚提取，碳酸鈉水溶液洗滌，再水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層分離純化，氯仿洗脫，得4.2g產(chǎn)物9-氯-7-硝基-3-甲基-2，3-二氫萘并[1，8-b，c]吡喃-3-醇，為桔紅色粘稠液體。
化合物9-氯-7-硝基-3-甲基-2，3-二氫萘并[1，8-b，c]吡喃-3-醇0.5g，溶于20ml乙醇中，加入甲酸銨(1.1g，17.8mmol)，10％Pd-C 0.1-0.2g，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15-20分鐘，過(guò)濾，濃縮濾液，加入丙酮50ml，攪拌全溶后，加入預(yù)先配好的Fremy’s溶液(1.86g溶于250ml0.06M的NaH2PO4)，30min后，氯仿提取，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮所得粗品用硅膠柱層分離純化，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脫，得桔黃色固體3-甲基-3-羥基-9-氯-2，3-二氫萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮0.30g。
取化合物3-甲基-3-羥基-9-氯-2，3-二氫萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮0.3g溶于乙醇300ml，加入濃硫酸10ml，回流30min，濃縮至少量時(shí)，倒入大量水中，氯仿提取，硅膠柱層析分離純化(氯仿∶甲醇＝30∶1)得到紫黑色產(chǎn)品3-甲基-9-氯萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮[7]0.12g。
在實(shí)施例1中，以下列不同的鹵代烷取代碘甲烷制備格氏試劑1、溴丙烷2、溴己烷3、溴苯
4、溴芐5、對(duì)溴氟苯6、對(duì)甲基溴苯采用與實(shí)施例1相同的的方法，可以合成相對(duì)應(yīng)的化合物1、3-丙基-9-氯萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮，2、3-己基-9-氯萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮，3、3-苯基-9-氯萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮，4、3-芐基-9-氯萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮，5、3-(4-氟基苯基)-9-氯萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮，6、3-(4-甲基苯基)-9-氯萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮，以不同6-取代-9-氯萘并[1，8-b，c]吡喃-3(2H)-酮為原料，采用與實(shí)施例1相同的方法還可以得到1、3，6-二甲基-9-氯萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮2、3-甲基-6-丙基-9-氯萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮3、3-甲基-6-己基-9-氯萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮4、3-甲基-6-甲氧基-9-氯萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮5、3-甲基-6-丙氧基-9-氯萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮6、3-甲基-6-己氧基-9-氯萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮以烯丙基氯取代碘甲烷制備格氏試劑，在還原一步采用Na2S2O4為還原劑采用與實(shí)施例1相同的方法制得3-烯丙基-9-氯萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮實(shí)施例2
3-甲基-9-溴萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮采用9-溴萘并[1，8-b，c]吡喃-3(2H)-酮為原料，采用與實(shí)施例1相同的方法，只是在還原一步采用Na2S2O4為還原劑，可以得到3-甲基-9-溴萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮，采用不同的格氏試劑還可以得到1、3-丙基-9-溴萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮，2、3-己基-9-溴萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮，3、3-烯丙基-9-溴萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮，4、3-苯基-9-溴萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮，5、3-芐基-9-溴萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮，6、3-(4-氟基苯基)-9-溴萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮，7、3-(4-甲基苯基)-9-溴萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮，實(shí)施例33-苯基萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮的制備將實(shí)施例1中還原一步的反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至1-2小時(shí)，其他操作同實(shí)施例1，可以得到3-苯基萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮。采用以下不同的鹵代物為原料1、溴芐2、對(duì)溴氟苯3、對(duì)甲基溴苯可以得到1、3-芐基萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮，
2、3-(4-氟基苯基)萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮，3、3-(4-甲基苯基)萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮，實(shí)施例43-甲基-9-乙基萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮的制備以2-乙基萘醌為原料，參考文獻(xiàn)的方法Ruth L.Nunes，Lothar W.Bieber，Richar L.Longo，J.Nat.Prod.，1999，62，1643-1645制得9-乙基-3-甲基苯并[de]吡喃-7-醇4g溶于二氯甲烷40ml，冷至5℃，加入冰冷的氟硼酸乙醚溶液18ml，5min后加入水50ml，二氯甲烷提取，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮至干，加入氯仿80ml，加入二氧化硒(8.2g，75mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6小時(shí)，抽濾，濃縮，所得粗品以硅膠柱層析分離純化，氯仿∶甲醇＝5∶1洗脫，得1.1g紫黑色固體3-甲基-9-乙基萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮。
以下列不同2-取代萘醌1、2-丙基-1，4-萘醌2、2-環(huán)己基-1，4-萘醌3、2-芐基-1，4-萘醌4、2-叔丁基-1，4-萘醌5、2-烯丙基-1，4-萘醌6、2-甲氧基-1，4-萘醌7、2-丙氧基-1，4-萘醌8、2-己氧基-1，4-萘醌采用與實(shí)施例4相同的的方法，可以合成相對(duì)應(yīng)的化合物
1、3-甲基-9-丙基萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮2、3-甲基-9-環(huán)己基萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮3、3-甲基-9-芐基萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮4、3-甲基-9-叔丁基萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮5、3-甲基-9-烯丙基萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮6、3-甲基-9-甲氧基萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮7、3-甲基-9-丙氧基萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮8、3-甲基-9-己氧基萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮實(shí)施例5鄰萘醌類化合物在體外與氨的反應(yīng)分別取由實(shí)施例1-實(shí)施例4所制備的化合物各0.5mmol置試管中，加入2ml乙醇，振搖全溶后，加入1mmol氨水，室溫振搖30分鐘，硅膠薄層檢測(cè)，原料醌均消失。表明以上化合物在體外能與氨迅速反應(yīng)，快速降低氨的濃度。
鄰萘醌類化合物在體外與苯乙胺的反應(yīng)分別取由實(shí)施例1-實(shí)施例4所制備的化合物各0.5mmol置試管中，加入2ml乙醇，振搖全溶后，加入1mmol苯乙胺，室溫振搖30分鐘，硅膠薄層檢測(cè)，原料醌均消失。表明以上化合物在體外能與苯乙胺迅速反應(yīng)，快速降低苯乙胺的濃度。
隱丹參酮在體外與氨的作用取隱丹參酮各0.5mmol置試管中，加入2ml乙醇，振搖全溶后，加入1mmol氨水，室溫振搖30分鐘，硅膠薄層檢測(cè)，原料變化不明顯，只有少量產(chǎn)物生成，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，原料基本消失。表明以上化合物在體外能與氨反應(yīng)，但速度緩慢。
隱丹參酮在體外與苯乙胺的作用取隱丹參酮0.5mmol置試管中，加入2ml乙醇，振搖全溶后，加入1mmol苯乙胺，室溫振搖30分鐘，硅膠薄層檢測(cè)，原料變化不明顯，只有少量產(chǎn)物生成，室溫?cái)嚢?小時(shí)，原料基本消失。表明以上化合物在體外能與氨反應(yīng)，但速度緩慢。
上述化學(xué)反應(yīng)試驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明的含鄰萘醌結(jié)構(gòu)的化合物在常溫下能迅速地與氨、甲胺、乙胺及苯乙胺等脂肪伯胺反應(yīng)，幾分鐘內(nèi)即反應(yīng)完畢，其反應(yīng)速度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于丹參酮類化合物，提示這類化合物對(duì)預(yù)防和治療由慢性肝炎和肝硬化引起的高血氨癥，包括由高血氨癥引起的肝性腦病和亞臨床肝性腦病具有獨(dú)特的治療作用。
實(shí)施例6鄰萘醌化合物的降血氨活性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(注射)實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物為健康雄性SD系大鼠80只，體重為250-300g。隨機(jī)分成8組，如表1所示。除正常對(duì)照組外，分別由腹腔注射表中所示劑量的生理鹽水或藥物(含少量表面活性劑)，給藥45min后，除正常對(duì)照組外，其余各組腹腔注射5.5mmol/kg的醋酸銨，連續(xù)四天。第四天在注射醋酸銨溶液后30min，各組大鼠立即摘眼取血，用EDTA-Na抗凝，應(yīng)用常規(guī)方法測(cè)定血氨濃度。結(jié)果見(jiàn)表1。本實(shí)施例及以下的實(shí)施例中的谷氨酸鈉的劑量是參照該藥物的臨床實(shí)際劑量而確定的。本實(shí)施例及以下的實(shí)施例中的血氨濃度測(cè)定方法采用酶-UV法，使用儀器為HITACHI-7071自動(dòng)分析儀，使用的試劑盒為AMMONIA。
表1

按同樣實(shí)驗(yàn)條件，第四天在注射醋酸銨溶液后90min，各組大鼠立即摘眼取血，測(cè)定血氨濃度。所得結(jié)果見(jiàn)表2。
表2


實(shí)施例7鄰萘醌化合物的降血氨活性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(口服)按實(shí)施例6實(shí)驗(yàn)條件，不同的是谷氨酸鈉注射劑改為口服谷氨酸片，其它各種藥物均改為口服給藥，劑量如表3所示。第四天在注射醋酸銨溶液后30min，各組大鼠立即摘眼取血，應(yīng)用常規(guī)方法測(cè)定血氨濃度。結(jié)果見(jiàn)表3。
表3

按同樣實(shí)驗(yàn)條件，第四天在注射醋酸銨溶液后90min，各組大鼠立即摘眼取血，測(cè)定血氨濃度。所得結(jié)果見(jiàn)表4。
表4

實(shí)施例8鄰萘醌類化合物對(duì)急性肝硬化大鼠高血氨致昏迷及死亡的影響(注射)實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物為健康雄性SD系大鼠80只，體重為250-300g。隨機(jī)分成8組，如表5所示。除正常對(duì)照組外，分別由腹腔注射表5中所示劑量的生理鹽水或藥物(含少量表面活性劑)，給藥45min后，腹腔注射含0.1％四氯化碳花生油溶液(劑量為10mg/kg)，連續(xù)四天。第四天在注射給藥和注射四氯化碳花生油溶液45min后，各組大鼠(包括正常對(duì)照組)腹腔注射8.5mmol/kg醋酸銨溶液，記錄各組大鼠從注射醋酸銨開始至大鼠進(jìn)入昏迷狀態(tài)的時(shí)間(潛伏時(shí)間)，從昏迷狀態(tài)至蘇醒的時(shí)間(昏迷時(shí)間)及死亡率。其結(jié)果見(jiàn)表5所示
表5

實(shí)施例9鄰萘醌類化合物對(duì)急性肝硬化大鼠高血氨致昏迷及死亡的影響(口服)按實(shí)施例8實(shí)驗(yàn)條件，不同的是谷氨酸鈉注射改為口服谷氨酸片劑(劑量200mg/kg)，鄰萘醌類藥物也由注射改為口服，劑量如表6所示。第四天在注射給藥和注射四氯化碳花生油溶液45min后，各組大鼠(包括正常對(duì)照組)腹腔注射8.5mmol/kg醋酸銨溶液，記錄各組大鼠從注射醋酸銨開始至大鼠進(jìn)入昏迷狀態(tài)的時(shí)間(潛伏時(shí)間)，從昏迷狀態(tài)至蘇醒的時(shí)間(昏迷時(shí)間)及死亡率。其結(jié)果見(jiàn)表6所示
表6

實(shí)施例10鄰萘醌類化合物毒理實(shí)驗(yàn)小鼠急性毒性試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物為健康雄性小鼠。采用灌胃方法試驗(yàn)。給藥量至1.0g/kg時(shí)仍未發(fā)現(xiàn)供試小鼠有中毒癥狀和死亡。實(shí)驗(yàn)表明，該類鄰萘醌類似物L(fēng)D50＞1g/kg。
小鼠30天毒性試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物為健康雄性小鼠。采用灌胃方法試驗(yàn)。給藥量為200mg/kg day，連續(xù)30天。實(shí)驗(yàn)表明，受試大鼠無(wú)死亡，生長(zhǎng)發(fā)育、造血功能、生化指標(biāo)等，均無(wú)明顯的異常變化或毒性反應(yīng)；重要臟器的解剖檢查和組織鏡檢未發(fā)現(xiàn)病理變化。
權(quán)利要求
1.一種含鄰萘醌結(jié)構(gòu)的化合物，其結(jié)構(gòu)如(I)式所示 式(I)中，R1為C2-C6烷基、C1-C6的烷氧基、C2-C6烯基、n＝1-2的-(CH2)n Ar基、-F、-Cl、-Br或-I，R2為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C10芳基或n＝1-2的-(CH2)nAr基，R3為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或R1為H或CH3，R2為C6-C10芳基或n＝1-2的-(CH2)n Ar基，R3為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含鄰萘醌結(jié)構(gòu)的化合物，其特征在于式(I)中R1為-F、-Cl、-Br、-I或C2-C6烷基；R2為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C10芳基或n＝1-2的-(CH2)nAr基；R3為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含鄰萘醌結(jié)構(gòu)的化合物，其特征在于其中R1為-F、-Cl、-Br或-I。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含鄰萘醌結(jié)構(gòu)的化合物，其特征在于其中R1為-Cl或-Br；R2為H、C1-C3的烷基、烯丙基、芐基、苯基或取代苯基；R3為H或C1-C3烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含鄰萘醌結(jié)構(gòu)的化合物，其特征在于所述化合物為3-甲基-9-氯萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮、3-甲基-9-溴萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮、3-烯丙基-9-溴萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮、3-烯丙基-9-氯萘并[1，8-b，c]吡喃-7，8-二酮。
6.權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的含鄰萘醌結(jié)構(gòu)的化合物在制備用于預(yù)防和治療高血氨癥及肝性腦病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含鄰萘醌結(jié)構(gòu)的化合物及其應(yīng)用。本發(fā)明的含鄰萘醌結(jié)構(gòu)的化合物，是天然產(chǎn)物Masonone F經(jīng)結(jié)構(gòu)改造優(yōu)化而來(lái)的。本發(fā)明的含鄰萘醌結(jié)構(gòu)化合物主要是通過(guò)建立非酶促代謝旁路清除體內(nèi)的血氨及苯乙胺，可用于制備預(yù)防和治療高血氨癥及肝性腦病的藥物，在同樣劑量下，其作用速度及作用效果要好于專利藥物隱丹參酮與現(xiàn)有的臨床藥物谷氨酸鈉。大量的毒理實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明的含鄰萘醌結(jié)構(gòu)的化合物在正常劑量下作為藥物使用是安全的。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1660834SQ200410077779
公開日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2004年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月30日
發(fā)明者古練權(quán), 黃世亮, 黃志紓, 陳新滋, 李月明, 卜憲章 申請(qǐng)人:中山大學(xué)