專(zhuān)利名稱(chēng)：一種青藤堿結(jié)構(gòu)改造化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物及其制備方法，特別涉及一種青藤堿結(jié)構(gòu)改造化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
青藤堿是從青風(fēng)藤植物中提取的最有效的治療風(fēng)濕和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病的生物堿類(lèi)藥物，具有顯著的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗炎、免疫抑制、降血壓等作用。它能作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，通過(guò)雙向調(diào)節(jié)，改善免疫和抗炎機(jī)制，消除體內(nèi)致病因素，修復(fù)組織損傷?，F(xiàn)在廣泛應(yīng)用的青藤堿鹽藥物主要是以鹽酸青藤堿為原料藥，制成各種類(lèi)型的片劑、膠囊、注射液等。在用藥過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有極少數(shù)患者出現(xiàn)一定程度的不良反應(yīng)，如肌肉紅腫、瘙癢等。本發(fā)明旨在研發(fā)出比鹽酸青藤堿或青虅堿的療效和性能更優(yōu)良的青藤堿結(jié)構(gòu)改造新化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個(gè)目的在于公開(kāi)一種化合物；本發(fā)明的第二個(gè)目的在于公開(kāi)一種青藤堿結(jié)構(gòu)改造化合物；本發(fā)明的第三個(gè)目的在于公開(kāi)該化合物的制備方法；本發(fā)明的第四個(gè)目的在于公開(kāi)該化合物的制藥新用途。
本發(fā)明目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明青藤堿結(jié)構(gòu)改造化合物包括一類(lèi)A環(huán)連接新的取代基的青藤堿衍生物、一類(lèi)C環(huán)連接新的取代基的青藤堿衍生物或一類(lèi)D環(huán)和C、D環(huán)連接新的取代基的青藤堿衍生物。
上述一類(lèi)A環(huán)連接新的取代基的青藤堿衍生物，其結(jié)構(gòu)式任選如下一種

上述一類(lèi)C環(huán)連接新的取代基的青藤堿衍生物，其結(jié)構(gòu)式任選如下一種
上述一類(lèi)D環(huán)和C、D環(huán)連接新的取代基的青藤堿衍生物，其結(jié)構(gòu)式任選如下一種 本發(fā)明青藤堿結(jié)構(gòu)改造化合物的制備方法為在水、有機(jī)溶劑中，室溫-回流條件下，青藤堿與試劑以1∶1.0-2.0的比例反應(yīng)1-48小時(shí)，所得的反應(yīng)物溶液經(jīng)過(guò)后續(xù)處理、溶劑的蒸發(fā)濃縮、產(chǎn)物的柱層析分離等過(guò)程合成為青藤堿結(jié)構(gòu)改造化合物。
本發(fā)明青藤堿結(jié)構(gòu)改造化合物的制備方法優(yōu)選為在水、有機(jī)溶劑中，室溫-回流條件下，青藤堿與試劑以1∶1.5的比例反應(yīng)24小時(shí)，所得的反應(yīng)物溶液經(jīng)過(guò)后續(xù)處理、溶劑的蒸發(fā)濃縮、產(chǎn)物的柱層析分離等過(guò)程合成為青藤堿結(jié)構(gòu)改造化合物。
本發(fā)明所述的有機(jī)溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六烷、苯、甲苯、丙酮、乙氰、二甲亞砜、或N，N-二甲基甲酰胺。
本發(fā)明青藤堿結(jié)構(gòu)改造化合物用于制備抗炎、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜或免疫調(diào)節(jié)的藥物。
本發(fā)明青藤堿結(jié)構(gòu)改造化合物經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)證實(shí)具有與鹽酸青藤堿或青虅堿相似的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗炎及免疫抑制作用，其中幾個(gè)青藤堿結(jié)構(gòu)改造化合物具有比青藤堿更低的毒性和更顯著的藥效作用。本發(fā)明青藤堿結(jié)構(gòu)改造化合物合成反應(yīng)方法簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、容易操作，適宜工業(yè)生產(chǎn)。
下述實(shí)驗(yàn)和實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明但不限于本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)例1對(duì)小鼠耳部巴豆油炎癥抑制作用對(duì)小老鼠皮下注射Sinos 50mg/kg，0.5h后左耳涂2％巴豆油液50ul致炎，4h后沖下耳片，稱(chēng)重，左右兩耳片重量差為腫脹度，以腫脹抑制率表示抗炎作用強(qiáng)度，結(jié)果見(jiàn)表1。
表1Sinos對(duì)小鼠耳部巴豆油炎癥抑制作用

實(shí)驗(yàn)的48個(gè)化合物中，有15個(gè)化合物在劑量25或50mg/kg時(shí)，對(duì)小鼠耳部巴豆油炎癥有較強(qiáng)的抑制作用，其中以Sino-14最強(qiáng)，Sino-30，Sino-23，Sino-31次之。
實(shí)驗(yàn)例2對(duì)大鼠角叉菜膠性足腫脹的抑制作用對(duì)大老鼠皮下注射Sinos 50mg/kg，0.5h后左后足石皮內(nèi)注射1％的角叉菜膠100ul致炎，以后每隔1h測(cè)量一次蜾關(guān)節(jié)周長(zhǎng)，連續(xù)6小時(shí)，以左右后蜾關(guān)節(jié)周長(zhǎng)差為腫脹度，腫脹抑制率表示抗炎作用強(qiáng)度。結(jié)果見(jiàn)表-2表2Sinos對(duì)大鼠角叉菜膠性足腫脹的抑制作用

結(jié)果表明化合物Sino-14，26，29，25對(duì)大鼠角叉菜膠性足腫脹有較強(qiáng)的抑制作用，其中Sino-14，26比Sino-0效果顯著。
實(shí)驗(yàn)例3鎮(zhèn)痛作用小鼠皮下注射Sinos50或25mg/kg，0.5h后腹腔注射7％醋酸10ml/kg，立即觀(guān)察并記錄小老鼠第一次扭體時(shí)間(扭體潛伏期)和15min內(nèi)扭體次數(shù)，以潛伏期延長(zhǎng)率和扭體次數(shù)減少率表示化合物的鎮(zhèn)痛活性。結(jié)果見(jiàn)表3。
表3Sinos對(duì)大鼠角叉菜膠性足腫脹的抑制作用

結(jié)果表明請(qǐng)補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)例4對(duì)大鼠腹腔肥大細(xì)胞脫顆粒作用取大老鼠腹腔白細(xì)胞，加入SinoS，終濃度為10-5mol/L，37℃ 2min，中性紅染色，鏡下觀(guān)察并記數(shù)肥大細(xì)胞脫顆粒百分率，以半脫顆粒與全脫顆粒百分率之和表示脫顆粒強(qiáng)度。結(jié)果見(jiàn)表4。
表4Sinos，對(duì)大鼠腹腔肥大細(xì)胞脫顆粒作用

結(jié)果表明請(qǐng)補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)例5對(duì)致敏大老鼠腹腔肥大細(xì)胞釋放組胺的影響大老鼠以抗天花粉抗血清致敏，取腹腔肥大細(xì)胞，調(diào)節(jié)濃度為106細(xì)胞/mL，取細(xì)胞液0.1mL，加待測(cè)化合物(終濃度10-5mol/L)和天花粉液，總體積1mL，37℃培養(yǎng)10min，釋放組胺依次以堿-正丁醇和酸提取純化，鄰苯二甲醛衍生化、測(cè)定熒光強(qiáng)度(激發(fā)波長(zhǎng)355nm，發(fā)射波長(zhǎng)440nm)，以此反映組胺釋放水平，計(jì)算待測(cè)化合物熒光強(qiáng)度占全脫粒管熒光強(qiáng)度的百分率，判斷待測(cè)化合物對(duì)肥大細(xì)胞釋放組胺的影響，并與Sinos釋放組胺程度進(jìn)行比較，結(jié)果見(jiàn)表5。
表5Sinos對(duì)致敏大老鼠腹腔肥大細(xì)胞釋放組胺的影響

結(jié)果表明請(qǐng)補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)例6對(duì)大老鼠脾細(xì)胞釋放IL-2的影響取大老鼠脾細(xì)胞，除去紅細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞濃度為5×106/ml，取細(xì)胞液1毫升，加ConA10ul(終濃度為10ul/ml)和待測(cè)化合物(終濃度為10-5mol/L)37℃培養(yǎng)24小時(shí)，測(cè)上清中IL-2水平。結(jié)果見(jiàn)表-6
表-6對(duì)大老鼠脾細(xì)胞釋放IL-2的影響

結(jié)果表明請(qǐng)補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)結(jié)果下述實(shí)施例均能實(shí)現(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)例的效果
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1Sino-14化合物在水、有機(jī)溶劑中，室溫-回流條件下，青藤堿與試劑以1∶1.5的比例反應(yīng)24小時(shí)，所得的反應(yīng)物溶液經(jīng)過(guò)后續(xù)處理、溶劑的蒸發(fā)濃縮、產(chǎn)物的柱層析分離等過(guò)程合成為青藤堿結(jié)構(gòu)改造化合物。
實(shí)施例2Sino-24化合物在水、有機(jī)溶劑中，室溫-回流條件下，青藤堿與試劑以1∶1.0的比例反應(yīng)36小時(shí)，所得的反應(yīng)物溶液經(jīng)過(guò)后續(xù)處理、溶劑的蒸發(fā)濃縮、產(chǎn)物的柱層析分離等過(guò)程合成為青藤堿結(jié)構(gòu)改造化合物。
實(shí)施例3Sino-34化合物在水、有機(jī)溶劑中，室溫-回流條件下，青藤堿與試劑以1∶2.0的比例反應(yīng)12小時(shí)，所得的反應(yīng)物溶液經(jīng)過(guò)后續(xù)處理、溶劑的蒸發(fā)濃縮、產(chǎn)物的柱層析分離等過(guò)程合成為青藤堿結(jié)構(gòu)改造化合物。
實(shí)施例4Sino-6化合物在水、有機(jī)溶劑中，室溫-回流條件下，青藤堿與試劑以1∶1.5的比例反應(yīng)24小時(shí)，所得的反應(yīng)物溶液經(jīng)過(guò)后續(xù)處理、溶劑的蒸發(fā)濃縮、產(chǎn)物的柱層析分離等過(guò)程合成為青藤堿結(jié)構(gòu)改造化合物。
實(shí)施例5Sino-20化合物在水、有機(jī)溶劑中，室溫-回流條件下，青藤堿與試劑以1∶1.0的比例反應(yīng)36小時(shí)，所得的反應(yīng)物溶液經(jīng)過(guò)后續(xù)處理、溶劑的蒸發(fā)濃縮、產(chǎn)物的柱層析分離等過(guò)程合成為青藤堿結(jié)構(gòu)改造化合物。
實(shí)施例6Sino-36化合物在水、有機(jī)溶劑中，室溫-回流條件下，青藤堿與試劑以1∶2.0的比例反應(yīng)12小時(shí)，所得的反應(yīng)物溶液經(jīng)過(guò)后續(xù)處理、溶劑的蒸發(fā)濃縮、產(chǎn)物的柱層析分離等過(guò)程合成為青藤堿結(jié)構(gòu)改造化合物。
權(quán)利要求
1.一種化合物，其特征在于該化合物是A環(huán)連接新的取代基的青藤堿衍生物，其結(jié)構(gòu)式任選如下一種
2.一種化合物，其特征在于該化合物是C環(huán)連接新的取代基的青藤堿衍生物，其結(jié)構(gòu)式任選如下一種 24R＝p-Br 28R＝p-H25R＝p-F 29R＝p-OCH326R＝p-Cl 30R＝p-OCF327R＝p-CF331R＝m-Cl。
3.一種化合物，其特征在于該化合物是D和C、D環(huán)連接新的取代基的青藤堿衍生物，其結(jié)構(gòu)式任選如下一種 38R＝Cl39R＝Br40R＝OH
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種青藤堿結(jié)構(gòu)改造化合物及其制備方法。本發(fā)明青藤堿結(jié)構(gòu)改造化合物是以青藤堿為母體，通過(guò)化學(xué)合成方法制備的，其中包括A、B、C、D各個(gè)環(huán)上新取代基衍生物。本發(fā)明青藤堿結(jié)構(gòu)改造化合物在抗炎、免疫、鎮(zhèn)痛、過(guò)敏反應(yīng)等藥效實(shí)驗(yàn)中具有一定的活性。
文檔編號(hào)A61P19/02GK1876634SQ20061008642
公開(kāi)日2006年12月13日 申請(qǐng)日期2006年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月19日
發(fā)明者吳飛馳, 馮孝章, 吳克美, 程桂芳, 黃宇明, 葉仙蓉, 仇萍, 鄭興良 申請(qǐng)人:湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司