治療性化合物和組合物的制作方法
【專利說明】治療性化合物和組合物
[0001] 發(fā)明背景
[0002] 異檸檬酸脫氫酶（IDH)催化異檸檬酸氧化脫羧2-氧代戊二酸（即，α -酮戊二 酸）。這些酶屬于兩種不同亞類，其中一種利用NAD (+)作為電子受體而另一種利用NADP (+) 作為電子受體。已經(jīng)報道了五種異檸檬酸脫氫酶：三種定位于線粒體基質(zhì)的NAD(+)_依賴 型異檸檬酸脫氫酶，和兩種NADP (+)-依賴型異檸檬酸脫氫酶，其中一種為線粒體的而另一 種主要為細(xì)胞溶質(zhì)的。每種NADP(+)-依賴型同工酶均為同源二聚體。
[0003] IDHl/2(異檸檬酸酯脫氫酶 1/2 (NADP+)，線粒體）也稱為 IDH ; IDP ; IDHM ; IDPM ; I⑶-M ;或mNADP-IDH。由這種基因編碼的蛋白質(zhì)是在線粒體中發(fā)現(xiàn)的NADP(+)_依賴型異 檸檬酸脫氫酶。它在中間代謝和能量生產(chǎn)中起作用。這種蛋白質(zhì)可與丙酮酸脫氫酶復(fù)合物 緊密相關(guān)或相互作用。
[0004] 人IDH2基因編碼452個氨基酸的蛋白質(zhì)。發(fā)現(xiàn)IDH2的核苷酸和氨基酸序列分別 為GenBank條目NM_002168. 2和NP_002159. 2。人IDH2的核苷酸和氨基酸序列也描述于例 如Huh等人，提交（1992年11月）至EMBL/基因庫/DDBJ數(shù)據(jù)庫；和MGC項目團隊，Genome Res.14:2121-2127(2004)。
[0005] 人IDHl基因編碼414個氨基酸的蛋白?？砂l(fā)現(xiàn)人IDHl的核苷酸和氨基酸序列分 別為GenBank條目NM_005896. 2和NP_005887. 2。IDHl的核苷酸和氨基酸序列也描述于 例如，Nekrutenko 等人，Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998) ;Geisbrecht 等人，J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999) ;Wiemann 等人，Genome Res. 11:422-435(2001) ;MGC 項目 團隊，Genome Res. 14:2m-2l27(2〇04) ;Lubec 等人，（2〇〇8 年 I2 月）提交至 UniProtKB ; Kullmann等人，（1996 年l月）提交至EMBL/GenBank/DDBJ數(shù)據(jù)庫；和Sjoeblom等人， Science 314:268-274(2006)。
[0006] 非突變型（例如，野生型）IDH1/2催化異檸檬酸氧化脫羧為α -酮戊二酸 (a -KG)，從而使NAD+ (NADP+)(例如）在正向反應(yīng)中還原為NADP (NADPH):
[0007] 異檸檬酸+NAD+(NADP+) - a-KG+C02+NADH (NADPH)+H+。
[0008] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些癌細(xì)胞中存在的IDH 1/2的突變導(dǎo)致所述酶催化α -酮戊二酸依 賴于NAPH地還原為R (-)-2-羥基戊二酸（2HG)的新能力。2HG不是由野生型IDH 1/2形 成。據(jù)信2HG的生成促進癌癥的形成和進展（Dang, L等人，Nature 2009, 462:739-44)。
[0009] 突變體IDH 1/2及其α羥基新活性（neoactivity)的抑制因此是用于癌癥的潛 在治療性治療。因此，存在對于具有α羥基新活性的IDH 1/2突變體的抑制劑的持續(xù)需求。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 本文描述了式（I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物：
[0012]
[0013] 其中
【主權(quán)項】
1. 一種式（I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物：
其中 每個R1獨立地為氫或CK烷基； L1為單鍵或CH亞烷基； A1為C3_8環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基； A2為C3_8環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基； L2為單鍵或_NR5_ ; 每個R2獨立地為[^|'代、羥基、CK烷基、C2_6條基、C2_6炔基、CK烷氧基、CK硫代燒氧 基、Cp6鹵代烷基、CH鹵代烷氧基、CH烷基-0H、芳基、芳烷基、芳氧基、-NO2、-C(O)-O-CV6 烷基、-S(0) 2-NH-芳基、-S(0) 2-(^_6烷基或-S(0)-CH烷基，其中每個所述芳基部分可被0-3 個出現(xiàn)的R6取代； R3為CH烷基、C2_6烯基、C3_8環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)基，其每一 個可被0-3個出現(xiàn)的R6取代； 每個R4獨立地為[^|'代、CK烷基、C2_6條基、C2_6炔基、CK烷氧基、CK硫代烷基、C3_8環(huán) 烷基、c3_8環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-S(0)-C卜6烷基、-S(〇) 2-q_6烷基、-〇-芳基、-〇-雜 芳基、-0-雜環(huán)基、-N(R5) -Cp6烷基或-N(R5)-芳基； 每個R5獨立地為氫或CK烷基； 每個R6獨立地為鹵代、羥基、CK烷基、CK1?'代烷基、CK烷氧基、C3_8環(huán)烷基、氛 基、N02、_C02H、-C(CO-Ck烷基、-S(O) 2-(^_6烷基、-〇-S(0)fCK烷基、-〇_C卜6烷基-C(O) OK-Ck烷基-C(0) -〇_C卜6烷基、_N(R5)-C(0) -Cu烷基、_N(R5) -Cu烷基-C(0) -〇_C卜6燒 基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或相鄰R6部分與它們連接的原子合在一起形成雜環(huán)基； 每個R7獨立地為C^烷基、C^烷氧基、C3_8環(huán)烷基、羥基、鹵代、-NHC(0)-C^烷 基、-S(O)2-CV6烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；且 n為 0、1、2、3 或 4 ; 其中當(dāng)L1為單鍵時，A1和相鄰N(R〇可合在一起以形成雜環(huán)；且 其中當(dāng)L2為單鍵時，R3為雜環(huán)基；并且條件是： ⑴當(dāng)L1為單鍵，L2為單鍵，A2為苯基，且R4為甲氧基、C1、F、或甲基并且R4在N?1)C(O)MR1)部分的對位時，那么R3不為1-哌啶基、1-吡咯烷基、N-嗎啉基、或N-氮雜環(huán)庚 烷基； (2) 當(dāng)L2為-N(R5)-，其中R5為H，A2為苯基，且R4為甲基并且R4在N(R1)C(O)MR1)部 分的對位時，那么R3不為甲基； (3) 當(dāng)L2為-N(R5)-，R5為H，A2為苯基，且R4為甲基并且R4在N(R1)C(O)N(Ri)部分的 鄰位時，那么R3不為甲基； (4) 當(dāng)L2為-N(R5)-，R5為H，A2為苯基，且R4為甲氧基并且R4在N(R1)C(O)N?1)部分 的鄰位時，那么R3不為環(huán)丙基； (5) 當(dāng)L1為單鍵，A1為苯基、L2為-N(Rs)-，其中R5為H，A2為苯基，且R4為甲基、甲氧 基、Cl、1-哌啶基、1-吡咯烷基、N-嗎啉基、或N-氮雜環(huán)庚烷基并且R4在N(R〇C(O)N?1)部 分的鄰位時，那么R3不為任選地被0-3個出現(xiàn)的R6取代的十二烷基或苯基； (6) 當(dāng)L2為單鍵，A2為苯基，且R4為甲基、甲氧基、乙氧基、Cl、0H、四氫-2-呋喃基甲 基氨基、4-甲基-哌嗪基、4-乙基-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、 或-OCH2CF3并且R4在N(R1)C(0)N?1)部分的鄰位時，那么R3不為1-哌啶基、1-吡咯烷基、 N-嗎啉基或4-甲基-1-哌啶基；以及 (7) 不是選自以下的化合物：N'-[4-乙氧基-3-(1-吡咯烷基磺酰基）苯基]-N-甲 基-N-(4-甲基環(huán)己基）-脲； N- [5-氯-3- [[[ [4-氯-3-[(十二烷基氨基）磺酰基]苯基]氨基]羰基]氨基]-2-輕 基苯基]-乙酰胺； 4- 丁基-1- [3- [[[ [4-氯-3- [[ [4- (2-甲?；禄┍交鵠氨基]磺?；鵠苯基]-氨 基]-羰基]氨基]丙基]-3, 5-二甲基-吡啶鑰； N-(2-甲氧基苯基）-5-[[[[1_甲基-l-[3-(l-甲基乙烯基）苯基]乙基]氨基]-羰 基]-氨基]-2- (1-哌啶基）_苯磺酰胺； 2-氯-N-(4-乙氧基苯基）-5-[[[[1_甲基-l-[3-(l-甲基乙烯基）苯基]乙基]氨 基]羰基]氨基]-苯磺酰胺； 2- (二乙基氨基）-N- (2-甲氧基苯基）-5-[[[ [1-甲基-1-[3- (1-甲基乙烯基）苯基] 乙基]氨基]羰基]氨基]-苯磺酰胺； N-(3-氯苯基）-2-甲基-5-[[[[l-甲基-l-[3-(l-甲基乙烯基）苯基]乙基]氨基] 羰基]氨基]-苯磺酰胺； 4- 丁基-1- [3- [[[ [4-氯-3- [[ [4- (2-甲?；禄┍交鵠氨基]磺?；鵠苯基]氨 基]羰基]氨基]丙基]-3, 5-二甲基-吡啶鑰氯化物； N'-[4-氯-3-(1-吡咯烷基磺?；┍交鵠-N-甲基-N-[ (2-甲基-5-噻唑基）甲 基]-脲； N'-[4-甲氧基-3-(1-哌啶基磺?；┍交鵠-N-甲基-N-[(2-甲基-5-噻唑基）甲 基]-脲； N- [3-[(六氫-IH-氮雜革-1-基）磺?；鵠-4-甲基苯基]-N' - [1-甲基-1- [3- (1-甲 基乙烯基）苯基]乙基]-脲； N-丁基-4-甲氧基-3-[[[[4-[6-(4-嗎啉基甲基）-3-吡啶基]-1-萘基]氨基]羰 基]氨基]_苯磺酰胺； N-[3_[2, 4-雙（1，1_二甲基丙基）苯氧基]丙基]_4_氯_3_[ [ [ (3, 5-二氯_2_輕 基-4-甲基苯基）氨基]羰基]氨基]-苯磺酰胺； N- (2, 5-二氯苯基）_4_ (二乙基氨基）_3_ [[[ (4-硝基苯基）氨基]幾基]氨基]-苯 磺酰胺； 3- [[[[6-[[4-[雙（2-氰基乙基）氨基]-2-甲基苯基]亞氨基]-3,4-二氰基-5-(三 氟甲基）-6H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基]氨基]羰基]氨基]-4-氯-N-十六烷基-苯 磺酰胺； 3- [[[[4-[[4_[雙（2-羥乙基）氨基]-2-甲基苯基]亞甲基]-2-苯基-4H-咪 唑-5-基]氨基]羰基]氨基]-N-十六烷基-4-甲氧基-苯磺酰胺； 3,3'-[(3,7-二氯-5-氧代-1氏511-二咪唑并[1，2-&:2'，1'-(1][1，3,5]三嗪-2,8-二 基）雙（亞氨基羰基亞氨基）]雙[N-[3-(十二烷基氧基）丙基]-4-甲氧基-苯磺酰胺； N- [2-(二乙基氨基）-5- (4-嗎啉基磺?；┍交鵠-N' - (3-甲基苯基）-脲； N-[2-甲基-5-(1-哌啶基磺?；┍交鵠-N'-(3, 5, 7-三甲基三環(huán)[3. 3. 1. 13, 7] 癸-1-基）-脲； N- (4-氯苯基）-N' - [5- (4-嗎啉基磺酰基）-2- (2-氧代-1-吡咯烷基）苯基]-脲；和 N-[2-氯_5_[(六氫-IH-氮雜革.-1-基）磺?；鵠苯基]-N'-(4-硝基苯基）-脲。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為式（II)化合物：
其中 X為CH或N;且 !^、!^、△'!^、!^、!^、!^、!^!^"如式⑴中所定義； 條件是： (1) 當(dāng)L1為單鍵，L2為單鍵，X為CH，且R4為甲氧基、C1、F、或甲基并且R4在N?1)C(O)N?1)部分的對位時，那么R3不為1-哌啶基、1-吡咯烷基、N-嗎啉基、或N-氮雜環(huán)庚烷基； (2) 當(dāng)L2為-N(R5)-，其中R5為H，X為CH，且R4為甲基并且R4在N(R〇C(0)N(R1)部分 的對位時，那么R3不為甲基； (3) 當(dāng)L2為-N(R5)-，R5為H，X為CH，且R4為甲基并且R4在N〇l)C(O)N(H)部分的鄰位 時，那么R3不為甲基； (4) 當(dāng)L2為-N(R5)-，R5為H，X為CH，且R4為甲氧基并且R4在N〇l)C(O)N(H)部分的鄰 位時，那么R3不為環(huán)丙基； (5) 當(dāng)L