專利名稱：抗過敏性、抗齲齒、抗污跡、抗斑塊、超溫和的口腔衛(wèi)生劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及用于潔齒劑及其它口腔護(hù)理產(chǎn)品的組合物。本發(fā)明尤其涉及一種口腔護(hù)理組合物，其含有主要由磷酸單烷基和磷酸二烷基酯水溶性鹽組成的表面活性劑，其中單酯與二酯的摩爾比例大于1。
背景技術(shù)：
在口腔護(hù)理制劑中以鹽的形式使用各種磷酸酯的各種好處已報道有數(shù)十年了。美國專利NO.4,152,421涉及在潔齒制劑中使用磷酸烷基酯的堿金屬鹽或鏈烷醇胺鹽，其提到高單烷基含量的磷酸酯(磷酸單烷基酯∶磷酸二烷基酯，或MAP∶DAP，其重量比為70∶30-100∶0)的高泡特性是新穎的，但對口味和飲食香味、尤其是柑桔汁香味沒有切實(shí)的后效作用，這些特性與已知產(chǎn)品相同。這種構(gòu)思和結(jié)構(gòu)范圍在后續(xù)美國專利NO.5,370,865中得到了延伸，其突出了堿性氨基酸鹽的令人舒適的口味，特別是賴氨酸、精氨酸和組氨酸。另一早期專利，美國專利號NO.4,264,580，涉及摻入0.2-1.0％的陰離子磷酸酯混合物(單烷基∶二烷基的重量比率為1∶10至10∶1)，簡單地減小了在十二烷基硫酸鈉-碳酸鈣組合物中形成的晶粒從而制得平滑的膏。緊接著在另一美國專利NO.4,350,680中聲稱，如果使用至少0.2％的磷酸酯陰離子表面活性劑作為往十二烷基硫酸鈉中添加的表面活性劑，則在刷牙過程中具有減少口腔粘膜脫落或脫皮的特性。美國專利NO.5,019,373試圖改進(jìn)這些專利，其通過摻入較短烷基鏈(C6-C9)的二烷基磷酸酯，尤其是磷酸二辛酯以獲得特殊的優(yōu)點(diǎn)。這種磷酸酯在潔齒劑制劑中的濃度相當(dāng)高，為2-4wt％。其所提供的抗齲齒活性的證據(jù)表明，在牙齒上用1％磷酸二辛酯溶液處理比起用類似于淡水(安慰劑)的1％十二烷基硫酸鈉和1ppm氟化鈉(正對照)顯示了更低的脫鈣率(體外)。
在Winston和Usen的一系列專利美國專利NO.5,603,922、5,605,675和5,628,429中廣泛地討論了再礦化的重要主題。唾液本來就充滿著鈣和磷酸根離子，并能促進(jìn)緩慢的、自然的齲齒損壞的再礦化。而使用過飽和磷酸鈣溶液或懸浮液以增強(qiáng)這種自然過程卻由于種種原因是不起作用的。在公開的美國專利No.4,083,955和4,397,837中報道了一種有效的方法，其是通過對牙齒按序地敷用可溶性鈣和磷酸酯鹽的濃溶液。然而，這種方法很麻煩并且耗費(fèi)時間。尤其是，使用這些方法的一個問題是，可能會在損壞完全地和均勻地再礦化或“修復(fù)”之前已停止了所述的再礦化過程?？焖僭俚V化導(dǎo)致再礦化物質(zhì)在牙齒表面上聚積，而這則阻止了離子往更深的損壞區(qū)域擴(kuò)散，從而在羥基磷灰石鈣礦質(zhì)晶格中導(dǎo)致空洞或結(jié)構(gòu)削弱的缺點(diǎn)。此外，由Winston和Usen所提供的溶液最終用于形成具有一部分是水溶性鈣鹽和另一部分是無機(jī)磷酸鹽溶液的兩部分牙膏，以及輸送牙膏的雙室牙膏管。長時間接觸這兩種鹽會導(dǎo)致不溶的磷酸鈣鹽過早的沉淀，其不會再溶解，因此它在所涉及的再礦化過程中是惰性的。當(dāng)這兩部分在牙刷上結(jié)合并迅速地進(jìn)入口腔時，在刷牙過程中會就地形成過飽和磷酸鈣溶液并浸泡齒面，提供短期的離子補(bǔ)充以增進(jìn)自然的過程。
近年來，重點(diǎn)已經(jīng)放在研究磷酸酯強(qiáng)烈地鍵合牙釉和牙本質(zhì)并用它攜帶其它有機(jī)組分的特性上。J.Olsson等人研究了在唾液存在下磷酸酯和烷基乙氧基化物在羥基磷灰石(HA)上沉淀和抑制變異鏈球菌(Streptococcus nautans)粘著表面的能力(參看Caries Res.1991，(25)，51，J.Olsson，A.Carlen and K.Holmberg.)。通過14C標(biāo)記實(shí)驗(yàn)測定表明0.20-0.35mg十二烷基-3EO單烷基磷酸酯(Rhodia對應(yīng)產(chǎn)品，DERMALCAREMAP-L-230)鍵合40mg HA，而只有不到0.05mg的十六基-8EO乙氧基化物與HA鍵合。據(jù)推測磷酸酯形成了雙層，這可通過表面增加的負(fù)電荷來證實(shí)。同時加入酯和乙氧基化物導(dǎo)致了酯攝入量的減小以及乙氧基化物攝入量的增加，這一點(diǎn)提示，在磷酸酯層上形成的乙氧基化物層與HA結(jié)合，而不是第二磷酸酯層與HA結(jié)合?；旧蠟榱愕谋砻骐姾芍С至松鲜鲇^點(diǎn)。磷酸酯可單獨(dú)減少變異鏈球菌的沉積，但當(dāng)它和乙氧基化物一起使用時可獲得最驚人的效果。Olsson得出了結(jié)論，即“...看來HA、唾液、試劑[酯和乙氧基化物]和細(xì)菌的共同培育似乎可增加處理的有效性，這比預(yù)處理后接著沖洗更有效，其表明其它[有益的]效果可能是由于細(xì)菌和唾液組分暴露于表面活性劑引起的。實(shí)際上，如果，例如，按口腔清洗程序進(jìn)行處理，這就更加相關(guān)”，這對磷酸酯在口腔護(hù)理產(chǎn)品中的商業(yè)應(yīng)用是重要的。
緊接著上述的研究，日本專利申請NO.JP05-320032公開了含有濃磷酸單烷基酯鹽的混合物(例如MAP∶DAP為90∶10W/W)、鈣凈化劑(例如三磷酸鈉)、苯酚衍生物和任選的水溶性氟化物的潔齒劑(嗽口水)，其在牙齒的表面上形成一層膜以預(yù)防牙斑形成和增強(qiáng)耐酸性。
在稍后提交的申請美國專利NO.5,605,676(下面簡稱為專利‘676)和6,110,445(下面簡稱為專利‘445)中，公開了通過往制劑里摻入磷酸酯基本上增大了牙齒組織對抗菌劑的攝入和保持。專利‘676顯示出通過添加十二烷基硫酸鈉以劑量反應(yīng)方式抑制了所述抗菌劑的攝入，而在專利‘445中披露了通過聯(lián)合使用十二烷基硫酸鈉和磷酸單十二烷基酯提高了抗細(xì)菌效果。已認(rèn)可的優(yōu)選的磷酸酯是MAP-20H，由Kao公司生產(chǎn)(Rhodia對應(yīng)產(chǎn)品，DERMALCAREMAP-L-200)。含有抗細(xì)菌的磷酸酯季銨鹽口腔護(hù)理產(chǎn)品還具有對口腔細(xì)菌的迅速和連續(xù)的殺菌作用，其任選與在美國專利NO.5,374,418中所公開的用于提供令人舒適氣味的精氨酸鹽相結(jié)合使用。應(yīng)該指出的是含有磷酸酯和陽離子抗菌劑的口腔護(hù)理組合物已于數(shù)十年前在德國專利NO.1,475,251中報道過了。
一些涉及磷酸酯衍生物的參考文獻(xiàn)披露其與降低過敏性特別有關(guān)，這些文獻(xiàn)還涉及這方面的應(yīng)用。這些文獻(xiàn)中最具有參考價值的是美國專利NO.5,891,233(下面簡稱為專利‘233)。專利‘233公開了一種用于減少牙髓刺激的方法，其通過使用含二氧化硅的生物活性玻璃來處理齒面、空洞或牙根管，其中所述玻璃可往齒表面釋放有效濃度的二氧化硅從而在牙小管和/或齒表面上誘發(fā)磷灰石結(jié)晶。專利’233中指出高濃度的鈣和磷酸根離子應(yīng)該在牙小管附近維持足夠長的時間以便讓離子盡可能深地擴(kuò)散入牙小管。然而，單獨(dú)利用這些高濃度的物質(zhì)是不夠的。該發(fā)明者指出“與礦化有關(guān)的一個基本特征在于，盡管血清和組織液[唾液]對于鈣和磷酸酯是過飽和溶液，但自發(fā)結(jié)晶是不可能發(fā)生的...”。如同所指出的那樣，從離子團(tuán)開始到形成晶核(晶種)需要特殊條件和/或外部因素(成核劑)?！爸辽僭诘V化過程開始時，在形成硬組織的細(xì)胞表面上能看到細(xì)小的襯里結(jié)構(gòu)的膜(基質(zhì)小泡)。這是含有粘有鈣的脂質(zhì)和堿性磷酸酶的泡囊”?！凹热贿@些泡囊僅在硬組織開始形成中出現(xiàn)，很明顯也必然存在導(dǎo)致組織礦化的其它機(jī)制。事實(shí)上，細(xì)胞外的基質(zhì)中含有相當(dāng)多的可充當(dāng)成核劑的有機(jī)分子...這些分子包括，例如骨連接素、磷蛋白、膠原蛋白、陰離子磷脂和和含硫的化合物例如硫酸軟骨素和硫酸角質(zhì)素(ceratan sulfate)。”美國專利NO.6,416,745也強(qiáng)調(diào)了作為有效校正過敏性的最好方法是封閉或堵塞牙小管。該專利闡述的觀點(diǎn)是，使用脂質(zhì)體(其壁是脂質(zhì)雙層的小氣球)在小管中沉淀并通過充當(dāng)?shù)V物模板來誘發(fā)礦質(zhì)[磷灰石]形成，所述礦物模板能吸引自然存在于牙本質(zhì)小管液和唾液中的可溶性礦質(zhì)離子。“這些脂質(zhì)體表面吸收的可溶性礦物離子從牙本質(zhì)小管液中依次沉淀到脂質(zhì)體表面上，作為礦質(zhì)在液體中生長的成核劑。這些在牙本質(zhì)小管中形成的礦質(zhì)可形成大塊的、不溶的塞子，從而使小管修復(fù)至它們健康的、自然地密封狀態(tài)，阻止了小管液體運(yùn)動并隔離了牙本質(zhì)神經(jīng)。”也不是所有的脂質(zhì)體都有效；它們的表面必須是陰離子型的，優(yōu)選已被中和為鈉或鉀鹽。具有膽堿[兩性的，例如卵磷脂]或肌醇[非離子型的，例如，糖]表面的脂質(zhì)體不能進(jìn)行礦質(zhì)誘發(fā)。優(yōu)選衍生于二(油?；?磷脂酸(DOPA)鹽的脂質(zhì)體(給出唯一的例子)。(關(guān)于脂質(zhì)體和DOPA鈉鹽的有價值的信息可從供應(yīng)商提供的網(wǎng)址www.avantilipids.com得到)。并建議了許多其它的制劑成分，例如磨料劑、泡沫劑、增香劑、濕潤劑、甜味劑、抗菌劑、染色劑等等。在諸如十二烷基硫酸鈉之類的泡沫(表面活性劑)試劑中，特別是不存在磷酸烷基酯。在權(quán)利要求中強(qiáng)調(diào)了脂質(zhì)體與其它的神經(jīng)脫敏劑例如硝酸鉀和抗齲齒劑例如氟化鈉結(jié)合使用。實(shí)驗(yàn)例是最低限度的，然而，沒有提供支持權(quán)利要求的臨床性試驗(yàn)。
另一種方法是，在美國專利NO.5,244,651中報道了使用多價金屬鹽的膠質(zhì)形式，例如多元醇(糖)磷酸酯鋅或鋁(其中還包括許多二、三和四價金屬)以堵塞小管。日本專利，JP 10-298044公開了作為處理過敏性(感覺過敏)的有效方法，其使用不溶性烷基磷酸鈣鹽去簡單地堵塞牙本質(zhì)小管。這再次僅僅是對問題的一個癥狀處理，決不是最終方法，由于這些堵塞會不可避免地被沖洗掉，其不具有和本發(fā)明同樣的效果。
另外，三十多年前就研究了通過在牙齒上形成保護(hù)的、聚合物的覆蓋層來有效預(yù)防牙齒形成空洞和各種其它問題的方法。那時以前，沒有發(fā)現(xiàn)哪一種聚合物覆蓋層能有效地在口腔環(huán)境中與牙齒接觸，所述聚合物覆蓋層應(yīng)在溫暖的、潮濕的口腔環(huán)境中在酶的存在下并且在粗糙的咀嚼動作下仍能具有所需要的粘附力、堅(jiān)韌性和耐久性。使用“臨時的”覆蓋層常常引起這些覆蓋層自身帶來的問題。所述覆蓋層會破裂或在其邊緣翻起，使含有細(xì)菌、尤其是變異鏈球菌的液體滲入窄縫，牙刷硬毛不能將細(xì)菌立即從該窄縫中驅(qū)逐出來，因而它們就會在這一相對受保護(hù)的區(qū)域中繁殖壯大起來。此外，眾所周知的是不良口腔衛(wèi)生習(xí)慣截斷了唾液對齒面的有效作用，其中因?yàn)橥僖褐泻忻浮⒌V質(zhì)和其它有利成分，例如鈣和磷酸酯離子，而這些可促進(jìn)牙釉和牙本質(zhì)表面損壞點(diǎn)緩慢的、自然的再礦化。(齲齒的發(fā)展是因?yàn)樵谡崽堑男玛惔x中釋放酸性物質(zhì)從而導(dǎo)致羥基磷灰石鈣結(jié)構(gòu)被變異鏈球菌破壞(也就是，溶解)的速度比能修復(fù)它的再礦化過程要迅速得多。同時應(yīng)該相信的是，在牙齒結(jié)構(gòu)上附著“不自然的”聚合物不是一個好主意，因?yàn)樵摼酆衔飼沽u基磷灰石鈣結(jié)晶結(jié)構(gòu)遭到破壞，可能削弱它。相反，眾所周知使用氟化物處理是有利的，因?yàn)槲⑿〉姆镫x子不需嚴(yán)重破壞羥基磷灰石就能摻入其中，并且事實(shí)上使它更堅(jiān)硬以及更耐酸溶解(腐蝕)。然而如果過量，它可有助于對齒面進(jìn)行所不希望的漂白。
但是，如果暫時性的覆蓋層能方便地被個人自己施用(不需要去牙醫(yī)診所看牙醫(yī))并能有效滲入牙齒之間的區(qū)域和牙齦線以下的區(qū)域并進(jìn)入裂縫(例如臼齒的上表面)，則它們是可用作有效的牙齒保護(hù)系統(tǒng)的。它們在施用處可持續(xù)大約半天至一周并不會留下能構(gòu)造或破壞羥基磷灰石礦質(zhì)自然結(jié)構(gòu)的殘余物。因此，在本領(lǐng)域存在著改進(jìn)口腔護(hù)理制劑的需求。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種用于降低牙齒過敏的口腔護(hù)理組合物，其含有主要由水溶性磷酸單烷基酯和磷酸二烷基酯組成的表面活性劑，其中單酯與二酯的摩爾比例大于1。本發(fā)明還包括主要由含硅材料，尤其是二氧化硅組成的磨料劑。
此外本發(fā)明還涉及濃縮的十二烷基磷酸單烷基酯水溶性鹽表面活性劑在潔齒劑中，尤其是標(biāo)準(zhǔn)牙膏中的用途。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)水溶性磷酸酯鹽，尤其是濃縮的十二烷基磷酸單烷基酯鹽，是在預(yù)防與牙齒過敏性有關(guān)的疼痛中有效的試劑。
本發(fā)明還涉及牙齒凈化產(chǎn)品，其含有主要由水溶性磷酸單烷基酯鹽和磷酸二烷基酯鹽組成的表面活性劑、磨料劑和任選的液體，其中單烷基酯與二烷基酯的摩爾比率大于1。
此外，本發(fā)明還涉及一種牙粉，其含有有效量的用以降低牙齒過敏的水溶性磷酸單烷基酯鹽和磷酸二烷基酯鹽混合物；和范圍為大約20％-95％重量的磨光劑。
此外，本發(fā)明還提供一種嗽口水，其含有有效量的用以降低牙齒過敏的水溶性磷酸單烷基酯鹽和磷酸二烷基酯鹽混合物；
醇；濕潤劑；和水。
本發(fā)明還提供一種具有抗牙齒過敏效果的口腔護(hù)理組合物，其主要含有抗過敏劑，其中抗過敏劑含有有效量的磷酸單烷基酯和磷酸二烷基酯鹽的水溶性混合物。
本發(fā)明的另一目的在于一種口腔護(hù)理組合物，其含有有效量的可有效降低牙齒過敏的水溶性磷酸酯堿金屬鹽或官能化胺鹽。
本發(fā)明還有另一個目的是提供一種口腔護(hù)理組合物，其含有有效量的式(I)所示結(jié)構(gòu)的磷酸單烷基或單烯基酯鹽和式(II)所示結(jié)構(gòu)的磷酸二烷基或二烯基酯的水溶性鹽 其中R1，R2和R3具有8-22個碳原子；n和m為2-4；a和b為0-20；Z1和Z2中之一選自于堿金屬、銨、質(zhì)子化的烷基胺、質(zhì)子化的烷醇胺或質(zhì)子化的堿性氨基酸；Z1或Z2中的另一個選自于氫、堿金屬、銨、質(zhì)子化的烷基胺、質(zhì)子化的烷醇胺或質(zhì)子化的堿性氨基酸；以及Z3選自于堿金屬、銨、質(zhì)子化的烷基胺或質(zhì)子化的烷醇胺或質(zhì)子化的堿性氨基酸。
另外，長期使用根據(jù)本發(fā)明基于磷酸酯的潔齒劑具有意想不到的持久的、有利的治療效果。
發(fā)明詳述關(guān)于開發(fā)船體用抗藤壺漆的研究與本發(fā)明具有有趣的類似性。在船舶用漆的情況中，以共聚單體形式使用的甲基丙烯酸三丁基錫具有雙重好處，由于它會在與海水接觸的漆層表面水解，釋放滅菌的三丁基錫氧化物并增加涂層的水熔性，因此每次可沖掉一薄層。如果有任何非常微小藤壺體附著于表面，則它們會被殺死和/或至少被沖洗掉。食物殘留物可吸引藤壺類細(xì)菌，因此也可能被沖洗掉?？雌饋硗繉拥倪@種消除或“自磨光”作用是足夠的以致于進(jìn)行殺菌的必要性降低。
類似地，齒面上臨時的、可消除的覆蓋層可沖洗掉任何已附著于齒面的變異鏈球菌。這可通過來預(yù)防細(xì)菌和其形成斑塊的副產(chǎn)物的聚積來充當(dāng)抗斑劑。由于細(xì)菌不能在齒面上長成大菌落以產(chǎn)生足量局部濃度酸而致病，因此可能不必使用殺菌劑去殺滅這些細(xì)菌。這會保留有利的細(xì)菌。這種可消除的有機(jī)覆蓋層或膜也可提供對污染劑(煙、茶等等)的保護(hù)屏障并且可沖走任何已吸附其上的物質(zhì)。類似地，覆蓋層可通過將它上面的初始礦物沉積(如果有的話，在它們過量聚積形成牙結(jié)石或牙垢之前)沖走來提供抗牙結(jié)石功能。這種方法比似乎是徒勞的尋找具有必需的堅(jiān)韌性和持久性的更永久的覆蓋層(這種覆蓋層一方面必須附著于牙齒結(jié)構(gòu)，但另一方面是，由于如此光滑以至于沒有什么能附著于它)更高明。
因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)簡單的烷基或烷基乙氧基化物磷酸酯水溶性鹽，尤其是磷酸單烷基酯，可唯一的適合于上述設(shè)想。已顯示出它們可附著在鈣鹽、牙釉和牙質(zhì)上并在其上形成疏水性覆蓋層。有關(guān)于烷基磷酸的優(yōu)點(diǎn)在于磷酸烷基之間的鍵可能會在口腔環(huán)境中被磷酸酯酶催化水解，并且從表面釋放出疏水性的脂族烷基，因此它們可作為具有上述優(yōu)點(diǎn)的可消除覆蓋層來起作用。這可提供附加的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)楫?dāng)前保留下來的已在牙齒上沉淀的簡單無機(jī)磷酸鹽基團(tuán)可大概保持在其位置上。
當(dāng)前暴露于口腔或牙質(zhì)液體的在磷酸基上“開放的”陰離子部位可充當(dāng)“成核劑”以引發(fā)晶體生長并且在所在位置開始礦化。其于是可與富含鈣離子的唾液相結(jié)合，在自然的動態(tài)再礦化過程中形成整齊的磷灰石結(jié)晶點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)的一部分。
這里所使用的，“有效降低牙齒敏感性”的可溶性磷酸單烷基酯和二烷基酯鹽的量是指通過測試(例如，臨床試驗(yàn))與直接類似的不含有根據(jù)本發(fā)明的磷酸單烷基酯和二烷基酯可溶性鹽的牙膏或口腔衛(wèi)生產(chǎn)品相比較，本發(fā)明所述酯鹽所能更好地降低牙齒敏感性或過敏性的磷酸酯鹽的量。
術(shù)語“口腔護(hù)理組合物”是用來指這樣的產(chǎn)品，其在通常使用的過程中，保留在口腔中足夠長的時間以便基本上接觸到所有的牙齒表面，例如潔齒劑、膠凝體、嗽口水、口香糖和錠劑，但不是用來特意吞下的。
用于本發(fā)明的磷酸單烷基酯的水溶性鹽包括式(I)所示的磷酸單烷基酯鹽或單烯基酯鹽和包括式(II)所示的磷酸二烷基酯鹽或二烯基酯的水溶性鹽 其中R1，R2和R3各自是含8-22個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴基，n和m各自分別為2-4，a和b各自分別為0-20。Z1和Z2中一個是堿金屬、銨、質(zhì)子化的烷基胺或質(zhì)子化的官能化烷基胺例如烷醇胺(包括那些在美國專利申請序號10/161,057中所公開的那些基團(tuán))和/或堿性氨基酸，Z1和Z2中的另一個是氫、堿金屬、銨、質(zhì)子化的烷基胺或質(zhì)子化的官能化烷基胺例如烷醇胺(包括那些在美國專利申請序號10/161,057中所公開的那些基團(tuán))和/或堿性氨基酸。Z3是堿金屬、銨、質(zhì)子化的烷基胺或質(zhì)子化的官能化烷基胺例如烷醇胺(包括在美國專利申請序號10/161,057中所公開的那些基團(tuán))和/或堿性氨基酸。
根據(jù)本發(fā)明的組合物，其含有水溶性磷酸單烷基酯鹽和磷酸二烷基酯鹽作為口腔衛(wèi)生試劑的活性成分或抗過敏劑?；趩我灰环N醇或醇類的混合的單烷基含量較高的磷酸酯可作為有效的抗過敏劑，其中所述磷酸單烷基酯含有8-22個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的酯部分并且具有0-20的乙氧基化度。優(yōu)選的是使用C-10至C-14、0-4EO的磷酸酯用于起泡和去垢。使用較長的碳鏈和任選的聚(環(huán)氧乙烷)鏈長度用于形成阻礙變異鏈球菌沉積的防護(hù)層是有效的。由于酯通常的相容性，因此可在一定范圍內(nèi)廣泛調(diào)節(jié)疏水物和聚(環(huán)氧乙烷)鏈，用以提供起其它目的的磷酸酯組分，例如用于在齒面上增進(jìn)沉淀和保持活性物，例如，香味或殺菌成分，且不顯著干擾組合物的抗過敏效果。優(yōu)選的是，水溶性磷酸單烷基酯鹽和磷酸二烷基酯鹽中的單酯與二酯的摩爾比率至少為1。優(yōu)選的是，水溶性磷酸單烷基酯鹽和二烷基酯鹽組合物具有的單烷基酯與二烷基酯的摩爾比為70∶30，優(yōu)選80∶20，最優(yōu)選的是，85∶15-100∶00可能是最有效的。
可使用任何適當(dāng)?shù)乃苄粤姿釂瓮榛蚨榛}，尤其是水溶性磷酸酯堿金屬鹽或官能化的胺鹽。合適的堿金屬鹽包括，但不局限于鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽；合適的官能化胺鹽(包括但不局限于三烷基醇胺)；以及堿性氨基酸。其它有用的水溶性磷酸單烷基和磷酸二烷基酯鹽是在美國專利申請序號10/161,057中所公開的那些，其公開內(nèi)容以引用方式在此并入本文。
優(yōu)選的水溶性磷酸單烷基和磷酸二烷基酯鹽是十二烷基磷酸鉀。十二烷基磷酸鉀優(yōu)選的是富含單烷基的表面活性劑。一種尤其有用的富含單烷基的十二烷基磷酸鉀可從Rhodia公司以商品名MAP-L-200/K(粉末形式)或MAP-L-204/K(42％水溶液形式)銷售的DERMALCARE產(chǎn)品系列中獲得。
可使用任何合適量的可溶性磷酸烷基酯鹽。所述的量依據(jù)所需組合物類型(例如牙膏、齒膠、牙粉或嗽口水)而有很大的不同。下面參照各種類型的組合物來提供示范性的量。
除使用可溶性磷酸烷基酯鹽作為抗過敏劑之外，根據(jù)本發(fā)明的口腔衛(wèi)生組合物還包含不期望受限制的在該領(lǐng)域通常使用的組分，例如磨光劑(磨料劑)，起泡劑、粘合劑、濕潤劑、藥用試劑、甜味劑、香料和水。
在美國專利NO.6,416,745和6,464,963中公開了主要由含硅材料例如二氧化硅組成的磨料劑實(shí)例和其它可適用于本發(fā)明組合物的功能化添加劑實(shí)例，該專利文獻(xiàn)的內(nèi)容以引用方式并入本文。適合的和合乎需要的磨料劑體系可包括，含水二氧化硅、硅膠體、蒸汽沉積二氧化硅、不溶性偏磷酸鈉、不溶性鋁硅酸鈉、碳酸氫鈉或其混合物。取決于所采用口腔護(hù)理組合物的形式，磨料劑體系可以高至70％重量的量存在，優(yōu)選5至70％重量，更優(yōu)選10至60％重量。
磨料劑的選擇要與這里所描述的可溶性磷酸烷基酯鹽相適應(yīng)。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，由于可溶性磷酸烷基酯鹽的吸附作用，基于鈣的磨料體系，例如焦磷酸鈣、二堿式磷酸鈣和碳酸鈣不適于本發(fā)明。例如，優(yōu)選的是二氧化硅磨料劑，尤其是與十二烷基磷酸鉀一起使用，因?yàn)樗杀３謽O好的起泡沫特性。最初的牙膏制劑是基于二水磷酸二鈣作為磨料劑。大概因?yàn)槭榛姿徕?1.2％)與二水磷酸二鈣(48.8％)之間強(qiáng)烈的干擾作用，已發(fā)現(xiàn)發(fā)泡體積和質(zhì)量不充分。十二烷基磷酸鉀在二水磷酸二鈣上的親合性和沉淀作用在早先的實(shí)驗(yàn)中也觀察到了，其中以改變顆粒表面的方法來評定酯。用十二烷基磷酸鉀溶液處理后的二水磷酸二鈣顆粒具有更顯著的疏水性。
在本發(fā)明組合物中期望使用的潤濕劑包括多元醇類，例如甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、氫化的部分水解的多糖等等。下面會參照各種類型的組合物來提供其示范性的量。
任選而不是優(yōu)選的，根據(jù)本發(fā)明口腔護(hù)理產(chǎn)品中可包括的組分是有機(jī)粘合劑；無機(jī)增稠劑，例如二氧化硅；第二表面活性劑和/或甜味劑；著色劑和/或顏料；抗微生物劑；和通常添加到牙膏和膠凝體中的類似成分。本發(fā)明組合物中適于使用的粘合劑包括羥乙基纖維素和羥基丙基纖維素，以及黃原膠、鳶尾屬苔蘚和西黃蓍樹膠。粘合劑可以0.01至10％的量存在。適合使用的甜味劑，例如糖精，可以大約0.1％至5％的量存在。
根據(jù)本發(fā)明抗齲齒劑也可與口腔抗過敏劑一起使用。例如根據(jù)本發(fā)明的口腔衛(wèi)生組合物可包括在口腔衛(wèi)生護(hù)理組合物中通常使用的那些組分，例如氟化鈉、氟化亞錫、單氟磷酸納、鋅氟化銨、錫氟化銨、氟化鈣和鈷氟化銨等等。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的組合物包括氟化物源。典型地是提供高至1500ppm的氟化物離子，優(yōu)選的是50-1500ppm，當(dāng)然也可使用更高至大約3000ppm的氟化物離子。
根據(jù)本發(fā)明的組合物還可包括抗菌劑。合適的抗菌劑包括酚醛樹脂和水楊酰胺。這種抗菌劑，除其它的功能性試劑之外，包括藥物制劑和營養(yǎng)素，根據(jù)本發(fā)明可將它們摻入脂質(zhì)體中。
本發(fā)明組合物還可包括適用于口腔衛(wèi)生護(hù)理組合物的染色/著色劑，例如FD&C藍(lán)#1、FD&C黃#10、FD&C紅#40等等。本發(fā)明組合物也可包括各種其它的任意成分例如防腐劑；維生素，例如維生素C和E；和其它抗斑劑，例如錫鹽、銅鹽、鍶鹽和鎂鹽。組合物還可包括抗牙垢劑例如水溶性多磷酸堿金屬鹽，緩沖劑例如正磷酸堿金屬鹽、磷酸、甘油磷酸堿金屬鹽、酒石酸鹽或檸檬酸鹽，其它抗齲齒劑，例如甘油磷酸鈣，三偏磷酸鈉；抗污化合物，例如硅氧烷聚合物；植物提取物；和其混合物。另外，也可使用聚合物，尤其是陰離子聚合物，例如聚羧酸酯或聚磺酸酯，或同時含羧酸酯和磺酸酯部分的聚合物、膦酸酯聚合物或多磷酸。
根據(jù)本發(fā)明的牙膏或膠凝體通常含有表面活性劑、合適的磨料劑體系和以提供所需粘度的量存在的液體，所述表面活性劑主要由磷酸單烷基和磷酸二烷基酯的水溶性鹽組成，其中單酯與二酯的摩爾比率大于1。
在牙膏中，所述液體可包括水、濕潤劑和粘合劑，其通常的用量范圍為牙膏重量的大約10至大約90％重量。當(dāng)制備牙膏或膠凝體時，水是合乎需要的組分。水的含量高至牙膏重量的大約50％，優(yōu)選大約為5-35％重量。然而，如果需要，可配制無水牙膏或膠凝體。
在牙膏或膠凝體中濕潤劑也是合乎需要的組分。優(yōu)選的是，所含濕潤劑的量為制劑重量的大約5％至大約85％重量，優(yōu)選為制劑重量的大約10％至大約70％重量。在透明的膠凝體中，其中折射率是一個重要因素，優(yōu)選的是使用比在不透明膏狀物中更高的濕潤劑與水的比率。對于膠凝體中濕潤劑與水的比率優(yōu)選的是大于大約0.5比1，更優(yōu)選的是大于1比1。
根據(jù)本發(fā)明的牙粉可包含與這里所描述的可溶性磷酸單烷基酯和二烷基酯鹽相容的磨光劑，例如碳酸氫鈉或含水二氧化硅。通常，磨光劑的量為制劑重量的大約20至大約95％，優(yōu)選50％重量以上。這里所描述的有效量的磷酸單烷基酯和二烷基酯典型地為牙粉制劑重量的大約0.1至大約10％，優(yōu)選大約1％至大約5％。任選但不是優(yōu)選的是，牙粉中可含的組分包括增香劑和/或甜味劑、抗牙垢劑例如水溶性多磷酸堿金屬鹽、抗齲齒劑例如氟化鈉或單氟磷酸鈉、緩沖劑例如正磷酸堿金屬鹽、磷酸、甘油磷酸堿金屬鹽、酒石酸鹽或檸檬酸鹽和一種或多種加工助劑例如保證產(chǎn)品均勻性的助流劑。
根據(jù)本發(fā)明的嗽口水通常包含醇、水、濕潤劑和如這里所描述的有效量的磷酸單烷基酯和二烷基酯的鹽。嗽口水中有效量的磷酸單烷基酯和二烷基酯的鹽典型地為嗽口水重量的大約0.1％至大約10％，優(yōu)選大約1％至大約5％。任選但不是優(yōu)選的是，嗽口水中可含的組分包括增香劑和/或甜味劑、抗牙垢劑例如水溶性多磷酸堿金屬鹽、抗齲齒試劑例如氟化鈉或單氟磷酸鈉、緩沖劑例如正磷酸堿金屬鹽、磷酸、甘油磷酸堿金屬鹽、酒石酸鹽或檸檬酸鹽。
可通過任何適合的方法來制備本發(fā)明的水溶性磷酸單烷基酯或二烷基酯的鹽。例如，可通過美國專利NO.5,550,274、5,554,781、6,136,221和6,262,130中所公開的方法來制備十二烷基磷酸鉀、MAP-L-200/K，這些專利文獻(xiàn)的內(nèi)容以引用方式并入本文。例如通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)在200℃下噴霧干燥DERMALCAREMAP-L-204/K的42％水溶液。通過31P和13C NMR譜表明，除了殘余的磷酸部分轉(zhuǎn)變成焦磷酸(鉀鹽)和除去了殘余的十二烷醇之外，噴霧干燥法幾乎對組合物沒有影響。
作為廣綜合口腔護(hù)理方案中的一部分，有利的是使含可溶性磷酸酯鹽抗過敏劑的組合物例如含可溶性磷酸酯鹽抗過敏劑的牙膏，與其它口腔護(hù)理產(chǎn)品例如漱口劑、口香糖、可溶性口腔護(hù)理片(類似于LISTERINE口腔護(hù)理片)、甚至錠劑相結(jié)合，更加有利的是，其中所有這些物質(zhì)也含有可溶性磷酸酯鹽抗過敏劑和任選適當(dāng)?shù)囊已趸镌噭?例如十六烷基-8EO乙氧基化物)在刷牙期間用于補(bǔ)充抵制變異鏈球菌的覆蓋層。添加抗菌劑可能是有益的，但在典型的非磷酸酯鹽產(chǎn)品中也許是不需要的。在口腔護(hù)理產(chǎn)品的使用過程中吞入少量的磷酸酯和直鏈脂肪醇是自然并且安全的，所述磷酸酯優(yōu)選衍生于所述直鏈脂肪醇。
應(yīng)該注意到的是，重要性在于自然再礦化過程應(yīng)該是有控制的并且是逐漸進(jìn)行的。如前面所討論的，如美國專利NO.5,603,922中所提出的，如果再礦化進(jìn)行太迅速，在上表面可能會發(fā)生堵塞，從而阻礙了礦物質(zhì)擴(kuò)散至更深的損壞中心或小管，因此在羥磷灰石鈣結(jié)構(gòu)中的薄表層下產(chǎn)生不希望的空洞或缺陷。同樣的理由，應(yīng)該避免牙齒結(jié)構(gòu)中滯留下“外部”有機(jī)組分，例如不溶性的鈣或其它多價金屬鹽或泡囊。同樣，由于膦酸烷基酯中的磷-碳鍵不容易水解，因此膦酸酯表面活性劑或聚合物也會發(fā)生這種滯留。
在牙齒過敏的情況中，這些起因具有特別重要的意義。牙齒過敏通常是由于牙本質(zhì)中暴露的小管根據(jù)口腔液體和溫度的改變而引起的。隨著年齡越來越大以及個體的牙齒因頻繁的摩擦而變得磨損，齒齦發(fā)生退化，或由于不良的口腔衛(wèi)生習(xí)慣導(dǎo)致凹陷產(chǎn)生。過去五年中在商店柜臺上的抗過敏性牙膏品種的數(shù)目增長了四倍，這一點(diǎn)表明牙齒過敏性問題加大了。目前，最普通的處理是使用含5％硝酸鉀的牙膏。鉀和硝酸根離子擴(kuò)散至小管以使神經(jīng)脫敏，因此減少了疼痛，但這沒有矯正問題的根源。癥狀的處理不正確或不好的治愈狀況導(dǎo)致了疼痛。除了其售價高達(dá)相應(yīng)“非過敏性”制劑四倍之外，這些硝酸鉀制劑還一律地在它們的標(biāo)簽上標(biāo)記著關(guān)于沒有牙科醫(yī)生的許可對它們的使用將不得超過四星期的警告。
在另一方面，人們相信簡單磷酸酯的可溶性鹽適合于解決上述問題。因?yàn)樗苄粤姿狨}典型地是有效的表面活性劑(低表面張力和臨界微膠粒濃度)和凈化劑(經(jīng)批注用于皮膚并要求用于牙膏制劑中)，它們可有效地深深滲入極細(xì)的裂隙和小管里，在這里磷酸酯頭部基團(tuán)將固定至牙齒的羥基磷灰石鈣結(jié)構(gòu)中。水溶性鹽的疏水尾可通過部分地阻塞小管并減少液體交換率來暫時性緩減所述液體交換所造成的刺激。由于磷酸酯鏈水解，磷酸酯頭部基團(tuán)將保持在牙齒上，接著通過與唾液中的鈣反應(yīng)而固定在該位置而脂肪醇“尾部”被沖走。
另外，長時期使用基于磷酸酯的牙膏已表現(xiàn)出出乎意料地長效的、有益的治療效果。就在市場可買到的硝酸鉀制劑來說(例如SENSODYNE牙膏)，過敏通常會在停止使用的二至三個星期后復(fù)發(fā)，這與硝酸鉀作為暫時性神經(jīng)脫敏劑的作用效果是一致的。相反，根據(jù)本發(fā)明的牙膏在完成評價期后與過敏情況有關(guān)的疼痛持續(xù)消除了十五個月。這種長時期的緩減作用可由下列事實(shí)解釋經(jīng)過二十一個星期的使用期能“治愈”那些大概發(fā)生在小管內(nèi)的礦化過程。這種長期持續(xù)的有效性表明使用水溶性磷酸酯鹽處理所導(dǎo)致的沉積更難以磨損或磨掉，因?yàn)槠渲辽僭谑鼙Ｗo(hù)的位置、在小管深處以及可能更固定的部位再礦化牙齒結(jié)構(gòu)表面，從而關(guān)閉了開放的小管。
使用磷酸酯作為牙膏中主要的除垢表面活性劑的另一個好處是由于其具有極低的刺激性潛力并具有組織相容性。據(jù)報道，比起最通常使用的牙膏表面活性劑十二烷基硫酸鈉本發(fā)明可顯著地降低口腔粘膜脫落或脫皮。在實(shí)驗(yàn)室中和經(jīng)皮膚清潔劑檢驗(yàn)已表明磷酸單烷基酯(月桂基磷酸鉀)的清潔和起泡特性至少與十二烷基硫酸鈉相當(dāng)。與十二烷基硫酸鈉的苛刻性相關(guān)聯(lián)的是其減慢潰瘍傷口和其它口腔粘膜損傷的治愈進(jìn)程。相反，磷酸酯，尤其是磷酸單烷基酯已經(jīng)在所有的陰離子(或陽離子)表面活性劑中顯示出具有最低的皮膚刺激性潛力。由于每天不再有刺激，有理由指望損傷痛苦不會加大并且會更迅速地治愈。
已經(jīng)利用上述材料和磷酸酯與組織的相容性，特別是與皮膚的相容性，來促進(jìn)活性成分在它們上面或里面沉淀。例如，基于磷酸酯的體系用于增進(jìn)減輕疼痛的傳遞和連接消炎活性成分，水楊酸甲酯、薄荷醇和樟腦與肌肉。在牙膏的應(yīng)用中，已報道過在牙“組織”(牙齒)上增大抗菌劑的吸收和保持，例如Triclosan。不言而喻，磷酸酯可沉淀其它的有機(jī)治療劑、在口腔中長期作用的香料或香的“增鮮劑”成分、更有效的治療活性劑或清新和潔化感覺劑。
在這點(diǎn)上，氧化穩(wěn)定性可提供另一個優(yōu)點(diǎn)。簡單的直鏈脂族醇磷酸酯不含“有效的”氫共價健，而它易受過氧化物氧化。因此用于牙齒漂白的過氧化物制劑不會分解它們，并且它們在牙齒上形成的膜會保持住與齒面長期接觸的更高濃度的過氧化物(尤其，但不是局限于堿性氧化劑例如尿素或過氧化氫脲)，直至磷酸酶無意地使酯鏈水解，而過氧化氧化產(chǎn)物殘余物被沖洗干凈并且完全除去。通過留在牙齒表面的磷酸基促成的再礦化過程可用來局部彌補(bǔ)可能是由于過氧化物作用所引起的牙齒結(jié)構(gòu)的損傷。
總之，本發(fā)明口腔衛(wèi)生組合物的優(yōu)點(diǎn)包括提供用于抗牙齒污跡和細(xì)菌的可消除覆蓋層；具有牙質(zhì)過敏性牙齒的脫敏；低刺激和改善組織適應(yīng)性或耐受性；增進(jìn)各種組分的沉淀，包括抗微生物劑、香味油劑；具有過氧化物增白劑適應(yīng)性；和抗牙石特性。此外為了舉例說明其中的優(yōu)點(diǎn)，以下給出非限制性的實(shí)施例。
實(shí)施例實(shí)施例1選擇測試患者用于最初的評定，該患者由于在孩提時形成的不良口腔衛(wèi)生習(xí)慣已發(fā)展成了牙周上的問題。對病情以前處理的情況包括通過外科切除牙齦組織消除齒齦和臼齒之間的深凹陷，使一般在牙齦線下的牙本質(zhì)暴露。隨著年齡的增長，這些區(qū)域變得越來越易對溫度變化和一些液體敏感。使用硝酸鉀牙膏制劑已是常規(guī)做法；更換到常規(guī)的“非過敏”制劑超過兩個星期仍然會導(dǎo)致疼痛，這就需要恢復(fù)使用硝酸鉀制劑，盡管它們貼有警告的標(biāo)簽。
使用測試制劑的患者開始測試期。使用十二烷基磷酸鉀(MAP-L-200/K(可從Rhodia公司的DERMALCARE磷酸酯系列產(chǎn)品中購得))來制備測試制劑。通過在下面實(shí)施例中描述的方法來制備測試制劑。通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)在200℃在中試設(shè)備中噴霧干燥DERMALCAREMAP-L-204/K的42％水溶液(從實(shí)施例1和2中得到)。通過31P和13C NMR譜表明，除了殘余的磷酸部分轉(zhuǎn)變成焦磷酸(鉀鹽)和殘余的十二烷醇被除去之外，噴霧干燥法幾乎對組合物沒有影響。
該患者在他的每天早晨刷牙中通過牙科醫(yī)生給他提供的軟的硬毛刷使用測試制劑，除了潔牙線外沒有使用其它的口腔護(hù)理產(chǎn)品。刷牙過程中擠出大約4g膏狀物至濕潤的牙刷硬毛頂部，然后使用循環(huán)擦刷運(yùn)動使牙膏在齒面上均勻地涂抹。然后遠(yuǎn)離牙齦，在口腔表面和舌表面進(jìn)行垂直擦刷運(yùn)動，并對臼齒冠進(jìn)行橫側(cè)刷擦運(yùn)動。排出過度的泡沫。然后進(jìn)行擦洗運(yùn)動其中使硬毛輕柔地按摩牙齦并迫使其進(jìn)入牙齒和牙齦線之間的區(qū)域，特別是在下頜臼齒區(qū)域左側(cè)，其中該處有5mm凹陷。這種連續(xù)動作需要大約四分鐘，之后用少量的清水漂洗口腔。用潔牙線剔牙，特別是在具有深牙周凹陷的區(qū)域，基本上每周進(jìn)行三次。
在評估期間沒有過敏性問題出現(xiàn)。另外，試驗(yàn)方案證實(shí)了先前所報道和聲稱的可溶性磷酸酯是作為唯一的具有突出的清潔和吹洗效果的表面活性劑組分(牙齒變得與經(jīng)過牙科醫(yī)生或口腔衛(wèi)生學(xué)家實(shí)施的清潔擦拭給藥過程后一樣干凈光滑)，使用它之后進(jìn)行飲食，對于飲料的味道例如橘子汁或牛奶不會產(chǎn)生影響，并且其具有極低的組織刺激潛力。作為有效清潔和擦拭的證明，偶爾在刷牙過程中能聽到吱吱聲(“吱吱聲式的干凈”)。
作為特別低的刺激潛力的結(jié)果，在評定延長期內(nèi)發(fā)病率和潰瘍傷口的嚴(yán)重程度顯著降低了。那些在第一個月出現(xiàn)的癥狀并未發(fā)展成“正常”大小并更迅速地治愈。不同尋常的是，在第二個月雖然受測試的患者在咀嚼期間有一次偶然地咬到他左邊的口腔表面留下裸露的受損組織區(qū)域，也沒出現(xiàn)什么問題。通常，所述受損的、暴露的地方可能會更容易受到總是存在于口腔的細(xì)菌攻擊，從而導(dǎo)致在幾天內(nèi)出現(xiàn)潰瘍。唯一注意到的不足是比起那些標(biāo)準(zhǔn)的商業(yè)產(chǎn)品本發(fā)明牙膏的泡沫程度稍微要低。比起初期樣品所提供的上述優(yōu)點(diǎn)這被認(rèn)為是無關(guān)緊要的，并且在隨后的配制中是可能克服的。
患者在這十八個星期的試驗(yàn)期間內(nèi)看過他的牙科醫(yī)生以進(jìn)行每6個月的常規(guī)檢查。沒有發(fā)現(xiàn)什么問題；沒有空洞，在有問題的區(qū)域穩(wěn)定了牙周凹陷深度并且所有的填充物都是完整的。去除牙石的量正常，與以往情況幾乎相同。二十一個星期后完成最后一次刷牙試驗(yàn)，碰巧剛好用完提供的測試制劑牙膏。
患者沒有直接回到使用硝酸鉀牙膏，而是更換成具有“預(yù)防牙石功能”和氟化物的普通牙膏，來測定過多長時間過敏性問題復(fù)發(fā)。
令人吃驚地是，在從測試期末至接近本臨時專利申請的申請日的十二個星期內(nèi)(而不是通常的兩或三個星期的時間)患者沒有體驗(yàn)到明顯的過敏。沒有過敏癥狀的情況在準(zhǔn)備本申請后的連續(xù)十二月期間持續(xù)保持。令人遺憾地是，在測試周期末之后的一個月里觀測到潰瘍傷口較高頻率、較長期和較高程度的刺激的發(fā)生回到“正常”情況。
覆蓋效應(yīng)似乎可持續(xù)大約一個“工作日”(8-12小時)。尤其是在晚上典型的口腔“拒絕”膜趨向于在牙齒上、尤其是在牙齦線上聚積。所述膜在次日早晨很容易通過刷牙除去。如同本申請中所引用的參考文獻(xiàn)中所記載的，任選的，由磷酸酯保護(hù)膜提供的保護(hù)作用可通過漱口劑、可溶性口腔護(hù)理片、口香糖或錠劑來獲得或被延長，以上這些都可有利地含有水溶性磷酸酯鹽和任選合適的非離子表面活性劑(如十六烷基-8EO乙氧基化物)。在這些附加產(chǎn)品選擇方案中，由于泡沫的生成的特性將會不如在牙膏或膠凝體中那樣重要，可根據(jù)用于膜特性的烴鏈長度和結(jié)構(gòu)、乙氧基化度和對抗(中立)離子允許更大范圍地使用其它添加劑或組分以及選擇磷酸酯的鹽。
可以相信，上面所描述的機(jī)制至少在某種程度上與這種基于十二烷基磷酸鉀的制劑作為抗過敏口腔護(hù)理產(chǎn)品的顯著效果相關(guān)，并且為長時間延遲過敏性疼痛(通過改正病因)的再次發(fā)生的提供了基礎(chǔ)。
實(shí)施例2制備十二烷基磷酸鉀例如，可通過美國專利NO.5,550,274、5,554,781、6,136,221和6,262,130中所公開的方法來制備十二烷基磷酸鉀，MAP-L-200/K，并將其公開內(nèi)容以引用的形式并入本文。例如通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)在中試設(shè)備中于200℃下噴霧干燥DERMALCAREMAP-L-204/K的42％水溶液。通過31P和13C NMR譜表明，除了殘余的磷酸部分轉(zhuǎn)變成焦磷酸(鉀鹽)和除去了殘余的十二烷醇之外，噴霧干燥法幾乎對組合物沒有影響。
與磷酸鈣的相互作用往1800ml 10％的十二烷基磷酸鉀溶液(PH～7)中加入1Kg的二堿式磷酸鈣二水合物粉末，顯著地減少了溶液的泡沫并使得磷酸鈣磨料劑的疏水性增大。泡沫的消失表明表面活性劑從大體積溶液中消失。磷酸鈣疏水性的增加表明了表面活性劑在固體顆粒上的吸附。
使用二堿式磷酸鈣二水合物作為磨料劑以及如下面所示的常規(guī)混和技術(shù)來配置典型的基于鈣磨料劑的牙膏制劑。當(dāng)稀釋該制劑(3∶1，w/v)時發(fā)現(xiàn)比起基于二氧化硅磨料劑的制劑發(fā)泡體積和質(zhì)量顯著地降低了。上述發(fā)現(xiàn)與上述先前專利(美國專利NO.4,152,421)中提到的相反，這大概是因?yàn)榱姿徕}磨料劑與十二烷基磷酸鉀(1.2％)之間如此強(qiáng)烈的相互作用造成的。


1.二堿式磷酸鈣二水合物，2.噴霧干燥的十二烷基磷酸鉀粉末。
實(shí)施例3-7代表性的牙膏和膠凝體制劑這里制備的牙膏和膠凝體是使用常規(guī)混合技術(shù)來配制的并在常規(guī)的方式下使用。此外還通過以下的例子來說明本發(fā)明，但應(yīng)該理解的是其不是對本發(fā)明的限制。除非另外指出，這里和附加的權(quán)利要求中所提到的所有比例和量是重量以及溫度是攝氏度。


1.水合二氧化硅磨料劑，2.水合二氧化硅增稠劑，3.噴霧干燥的十二烷基磷酸鉀粉末。
實(shí)施例7-11代表性的牙粉制劑這里制備的牙粉是使用常規(guī)混合技術(shù)來配制的并在常規(guī)的方式下使用。此外還通過以下的例子來說明本發(fā)明，但應(yīng)該理解的是其不是對本發(fā)明的限制。除非另外指出，這里和附加的權(quán)利要求中所提到的所有比例和量是重量以及溫度是攝氏度。


1.噴霧干燥的十二烷基磷酸鉀粉末。
實(shí)施例12-14代表性的嗽口水制劑這里制備的嗽口水/清洗制劑是使用常規(guī)混合技術(shù)來配制的并在常規(guī)的方式下使用。此外還通過以下的例子來說明本發(fā)明，但應(yīng)該理解的是其不是對本發(fā)明的限制。除非另外指出，這里和附加的權(quán)利要求中所提到的所有比例和量是重量以及溫度是攝氏度。

1.噴霧干燥的十二烷基磷酸鉀粉末。
實(shí)施例15制備牙膏制劑根據(jù)下列所描述的步驟，將表1中所列的配料按照所給定的重量百分比率以每批1800g來配制。
表1.組合物試驗(yàn)配方和配制過程

*通過噴霧干燥十二烷基磷酸鉀42％固相水溶液DERMALCARMAP-L-204/K來制備DERMALCAREMAP-L-200/K粉末。
步驟1.加熱聚乙二醇(PEG 600)、水和山梨醇至49℃。
2.在蒸餾水中溶解氟化鈉(NaF)和糖精鈉。
3.在PEG 600內(nèi)單獨(dú)分散羧甲基纖維素(CMC7MXF)。攪拌10分鐘。
4.在2L的塑料燒杯中稱量70％的山梨醇溶液。
5.往山梨醇中加入CMC/PEG分散體并攪拌10分鐘。
6.往山梨醇中加入NaF/糖精鈉溶液和FD&C藍(lán)No.1。攪拌10分鐘。
7.摻合單烷基磷酸鉀粉末(MAP)；持續(xù)攪拌20多分鐘。
8.將膠漿轉(zhuǎn)移至Ross攪拌器中，然后加入二氧化硅(Rhodia公司市售的TIXOSIL 73牌和TIXOSIL 43牌商品)。
9.手動攪拌二氧化硅直至二氧化硅濕透，接著用Ross攪拌5分鐘。
10.停止并沿著Ross攪拌器的側(cè)面和槳片刮下攪拌物。
11.關(guān)閉攪拌器并在真空下攪拌。在此過程中，同時抽真空，通過在真空度為20、25和27in.Hg的各點(diǎn)上停留1分鐘用球閥逐漸減小壓力。
12.最后，打開球閥。當(dāng)真空度穩(wěn)定在27in.Hg或更好時，開始計(jì)時并攪拌另外15分鐘。
13.停止攪拌器，釋放真空，加入3055香料。
14.再使用真空并攪拌另外的5分鐘。
15.釋放真空并將膏狀物轉(zhuǎn)移至軟管并封閉。
牙膏穩(wěn)定性測定最終考慮用于商業(yè)用途的牙膏制劑必須符合兩個重要的穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)。
一個是所構(gòu)成的粘度。這里有兩個重要的標(biāo)準(zhǔn)檢查程序。第一個是在23.9℃(～室溫)存儲四周后，粘度應(yīng)該＞25BKU(布氏粘度計(jì)K標(biāo)度單位；1BKU＝～10,000cps)以使得它容易使用并且不會從軟管里跑出來或從牙刷上掉下來。在消費(fèi)者能購買到產(chǎn)品之前，從生產(chǎn)到運(yùn)送到商店貨架的預(yù)計(jì)時間是四周。第二個標(biāo)準(zhǔn)檢查程序是，在40.6℃下經(jīng)過十二周的存儲后，粘度應(yīng)該＜/＝60BKU，這接近從軟管分配膏劑容易程度的最低限度。這種快速試驗(yàn)與在商品貨架上存儲兩年大致相當(dāng)。
第二個標(biāo)準(zhǔn)是氟化物的適應(yīng)性。工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是，在40.6℃下經(jīng)過十二周貯藏期后二氧化硅牙膏中的可溶性氟化物總量下降的程度不能超過10％。
因此，采用MAP制劑與兩種標(biāo)準(zhǔn)的十二烷基硫酸鈉制劑樣品相對照來進(jìn)行測試。SLS制劑的配制與上述MAP制劑的配制僅在于表面活性劑這一點(diǎn)不同，它們分別添加的是SLS或MAP。在通常的SLS方法中，可在最后5分鐘混和期前添加香料。由于這是第一個在二氧化硅牙膏制劑含有MAP的實(shí)驗(yàn)，考慮到噴霧干粉不能如SLS一樣在制劑中容易地溶解，因此在加入二氧化硅前加入MAP以用更長的攪拌時間去溶解它。這好像是不必要的；在隨后的實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)了這一點(diǎn)。如下面結(jié)果中所顯示的，在MAP制劑和SLS對照制劑之間沒有本質(zhì)區(qū)別。
表2概括了在23.9℃和40.6℃下經(jīng)過十二周的貯存期后三種制劑的粘度變化。所有變化都在四周和十二周的相應(yīng)要求范圍之內(nèi)。
表2牙膏制劑粘度穩(wěn)定性研究

表3表明經(jīng)過在40.6℃十二周貯存和更短的在49℃三周貯存后三種制劑的可溶性氟化物濃度的變化。在這同一系列中，40.6℃的貯存在可溶性氟化物濃度中僅導(dǎo)致一個很小的變化。所有的制劑又一次都通過了檢測。
表3.可溶性氟化物穩(wěn)定性測試

MAP制劑因此不會引起或發(fā)生任何顯著影響粘度或者可溶性氟化物濃度的變化，完全適合于替換牙膏制劑中的十二烷基硫酸鈉。
上述制劑是用于描述本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。例如，可使用磷酸單烷基酯的總的制劑，以及具體磷酸酯將取決于產(chǎn)品。各種配料和比例類似于引用的文獻(xiàn)中所描述的那些，以引用的形式并入本文，并且只要不顯著地消弱可溶性磷酸酯鹽的抗過敏特性這些對本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。磷酸酯鹽的濃度優(yōu)選在0.1-50wt％或以上，并且具體的磷酸酯鹽組合物的選擇還是取決于應(yīng)用方式和所想要的效果。
權(quán)利要求
1.一種用于降低牙齒過敏性的組合物，其含有主要由水溶性磷酸單烷基酯和磷酸二烷基酯組成的表面活性劑，其中單酯與二酯的比例大于1。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述磷酸酯衍生于單一的一種醇或醇類的混合物。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述磷酸酯的烴基是直鏈的或支鏈的。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述磷酸酯的烴基是飽和的或不飽和的。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述磷酸酯的烴基含有大約8-22個碳原子。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述磷酸酯具有的乙氧基化或丙氧基化度在大約0至大約20之間。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述磷酸酯中的單烷基酯與二烷基酯的摩爾比率為70∶30至100∶0。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的磷酸酯包括十二烷基磷酸鉀。
9.權(quán)利要求1的組合物，其還含有主要由含硅材料組成的磨料劑。
10.一種口腔護(hù)理用抗過敏劑，其含有有效量的用于降低牙齒過敏的水溶性磷酸單烷基酯的鹽和磷酸二烷基酯的鹽。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中單烷基酯與二烷基酯的比率至少為1。
12.權(quán)利要求10的組合物，其還含有主要由含硅材料組成的磨料劑。
13.一種牙齒凈化產(chǎn)品，其含有表面活性劑、磨料劑和任選的液體，所述表面活性劑主要由磷酸單烷基酯和磷酸二烷基酯的水溶性鹽組成，其中所述單烷基酯與二烷基酯的摩爾比率大于1。
14.權(quán)利要求13的牙齒凈化產(chǎn)品，其中所述磨料劑是含有一種或多種含水二氧化硅、硅膠體、蒸氣沉積二氧化硅、不溶性偏磷酸鈉、不溶性鋁硅酸鈉、碳酸氫鈉或其混合物的磨料劑體系。
15.權(quán)利要求14的牙齒凈化產(chǎn)品，其中所述磨料劑體系的量為牙齒凈化產(chǎn)品重量的大約5％至大約70％。
16.權(quán)利要求13的牙齒凈化產(chǎn)品，其中所述牙齒凈化產(chǎn)品是牙膏或牙齒凈化膠凝體。
17.權(quán)利要求16的牙齒凈化產(chǎn)品，其中所述液體包括一種或多種水、濕潤劑、粘合劑或其混合物。
18.權(quán)利要求13的牙齒凈化產(chǎn)品，其中所述液體的量為牙齒凈化產(chǎn)品重量的大約10％至大約90％。
19.權(quán)利要求17的牙齒凈化產(chǎn)品，其中所述濕潤劑的量為牙齒凈化產(chǎn)品重量的大約5％至大約85％。
20.權(quán)利要求17的牙齒凈化產(chǎn)品，其中所述牙齒凈化產(chǎn)品是透明的膠凝體，所述膠凝體中濕潤劑與水的比率至少大約為0.5比1。
21.一種牙粉，其包括(c)有效量的用于降低牙齒過敏的水溶性磷酸單烷基酯鹽和磷酸二烷基酯鹽的混合物；和(d)大約20％至大約95％重量的磨光劑。
22.權(quán)利要求21的牙粉，其中所述有效量的磷酸酯鹽為所述牙粉重量的大約0.1％至大約10％。
23.權(quán)利要求22的牙粉，其中所述有效量的磷酸酯鹽為所述牙粉重量的大約1％至大約5％。
24.權(quán)利要求21的牙粉，其含有超過50％重量的磨光劑。
25.權(quán)利要求21的牙粉，其還包括一種或多種增香劑、甜味劑、抗牙垢劑、抗齲齒劑、緩沖劑或加工助劑。
26.一種嗽口水，其包括(e)有效量的用于降低牙齒過敏的磷酸單烷基酯鹽和磷酸二烷基酯鹽的水溶性混合物；(f)醇；(g)濕潤劑；和(h)水。
27.權(quán)利要求26的嗽口水，其中所述有效量的水溶性的磷酸酯鹽為所述嗽口水重量的大約0.1％至大約10％。
28.權(quán)利要求27的嗽口水，其中所述有效量的所述水溶性的磷酸酯鹽為所述嗽口水重量的大約1％至大約5％。
29.權(quán)利要求26的嗽口水，還包括一種或多種增香劑、甜味劑、抗牙垢劑、抗齲齒劑、緩沖劑或加工助劑。
30.一種對牙齒具有抗過敏效果的口腔護(hù)理組合物，其中含有必需的抗過敏劑，所述抗過敏劑主要含有(a)有效量的磷酸單烷基酯鹽和磷酸二烷基酯鹽的水溶性混合物。
31.一種含有權(quán)利要求30所述口腔護(hù)理組合物的牙膏。
32.一種含有權(quán)利要求30所述口腔護(hù)理組合物的口香糖。
33.一種含有權(quán)利要求30所述口腔護(hù)理組合物的嗽口水。
34.一種含有權(quán)利要求30所述口腔護(hù)理組合物的口腔護(hù)理片。
35.一種含有權(quán)利要求30所述口腔護(hù)理組合物的錠劑。
36.一種口腔護(hù)理組合物，含有有效量的用于有效降低牙齒過敏的磷酸酯水溶性堿金屬鹽或官能化胺鹽。
37.權(quán)利要求36的組合物，其中所述的水溶性堿金屬鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽或其混合物。
38.權(quán)利要求36的組合物，其中所述官能化胺包括三烷醇胺。
39.權(quán)利要求36的組合物，其中所述官能化胺包括堿性氨基酸。
40.一種口腔護(hù)理組合物，其含有有效量的式(I)所示的磷酸單烷基酯鹽或單烯基酯鹽和式(II)所示的磷酸二烷基酯或二烯基酯的水溶性鹽 其中R1，R2和R3具有8-22個碳原子；n和m為2-4；a和b為0-20；Z1和Z2中之一選自于堿金屬、銨、質(zhì)子化的烷基胺、質(zhì)子化的烷醇胺或質(zhì)子化的堿性氨基酸Z1或Z2中的另一個選自于氫、堿金屬、銨、質(zhì)子化的烷基胺、質(zhì)子化的烷醇胺或質(zhì)子化的堿性氨基酸；以及Z3選自于堿金屬、銨、質(zhì)子化的烷基胺或質(zhì)子化的烷醇胺或質(zhì)子化的堿性氨基酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用作潔齒劑的組合物，其含有主要由磷酸單烷基酯和磷酸二烷基酯組成的表面活性劑(其中單酯與二酯的比率大于1)以及任選的主要由含硅材料組成的磨料劑。
文檔編號A61K8/55GK1750807SQ200480004578
公開日2006年3月22日 申請日期2004年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月21日
發(fā)明者羅伯特·李·里爾森, 托德·威廉·杜瑪克 申請人:羅迪亞公司