專利名稱：包含大環(huán)內酯免疫調節(jié)劑的藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于特別是治療皮膚疾病的藥用組合物。其涉及包括大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑和神經(jīng)酰胺的藥用組合物。
現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，當大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑和免疫抑制劑與神經(jīng)酰胺組合使用時，它們以協(xié)同方式起作用，導致藥理活性增強，以致當以大大低于分別施用時的有效劑量的劑量共同施用時，觀察到有效的有益活性、尤其是抗皮炎活性。
因此，本發(fā)明涉及包括大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑與神經(jīng)酰胺的聯(lián)合或組合的新的藥用組合物，下文簡稱為“本發(fā)明的組合物”。
大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑在本文中應理解為具有包括內酯或內酰胺部分的大環(huán)化合物結構的T-細胞免疫調節(jié)劑或T-細胞免疫抑制劑。雖然它優(yōu)選具有至少一些T-細胞免疫調節(jié)或免疫抑制活性，但它還可以同時或主要地表現(xiàn)出其它藥學性質，例如抗炎活性。
神經(jīng)酰胺在本文中應理解為鞘氨醇(1，3-二羥基-2-氨基-4-十八烯)的N-?；舅嵫苌?，或其衍生物如糖鞘脂，例如其中酰基衍生自含18至26個碳原子的脂肪酸的鞘氨醇的N-?；舅嵫苌铩Ｋ梢允乔拾贝蓟蛑参锴拾贝佳苌锏幕旌衔?，含有飽和或不飽和酸，例如無羥基取代的或α-羥基或ω-羥基取代的。如本文所用的術語“神經(jīng)酰胺”包括天然神經(jīng)酰胺的合成類似物，例如術語類神經(jīng)酰胺(pseudoceramide)中已知的。
天然神經(jīng)酰胺代表角質層脂質的最豐富的組。它們是存在于角質層胞間隙中的結構脂質(J.Invest.Dermat.87758-761)。
本發(fā)明的組合物可以適合于全身，如口服或靜脈內使用，或者局部使用；優(yōu)選它們適于局部使用。它們可用于摻入其中的特定活性劑的已知適應癥。它們尤其被指明用于皮膚或粘膜疾病，例如具有炎性組分或涉及炎性并發(fā)癥的皮膚或粘膜疾病，例如特應性或接觸性皮炎或者干性皮膚、干燥性濕疹和干燥病，以及用于恢復角質層中的脂質皮膚屏障。
已經(jīng)證明口服施用必需不飽和脂肪酸如亞油酸在特應性皮炎患者中具有有益的效果，據(jù)推測這是通過功能性神經(jīng)酰胺的恢復來實現(xiàn)的(B.Melnik等人，Br.J.Dermatol.119547-548)。
適宜的大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑例如有FKBP12-結合鈣調磷酸酶抑制劑或者有絲分裂原活化激酶調節(jié)劑或抑制劑，特別是子囊霉素或雷帕霉素。優(yōu)選是子囊霉素。雖然大環(huán)內酯優(yōu)選具有至少一些鈣調磷酸酶或有絲分裂原活化激酶調節(jié)或抑制活性，但它還可以同時或主要地表現(xiàn)出其它藥學性質，例如抗炎活性。優(yōu)選是相對于同類結構的其它成員而言具有相當長的作用活性的化合物，例如經(jīng)代謝緩慢降解為無活性的產(chǎn)物的化合物，例如子囊霉素。
子囊霉素或雷帕霉素應當理解為子囊霉素或雷帕霉素本身或者它們的衍生物。子囊霉素或雷帕霉素的衍生物應當理解為母體化合物的拮抗劑、激動劑或類似物，它們保留母體化合物的基本結構并調節(jié)至少一種生物學性質，如免疫性質。
本文將“抗炎子囊霉素衍生物”定義為在例如過敏性接觸性皮炎動物模型中表現(xiàn)出顯著的抗炎活性、但在抑制全身免疫應答方面僅具有較低效力的子囊霉素衍生物，即，當局部施用時，其在過敏性接觸性皮炎鼠模型中具有高達約0.04％w/v濃度的最小有效劑量(MED)，而當口服施用時，其在同種異體腎移植大鼠模型中的效力比他克莫司(MED 14mg/kg)低至少10倍。(Meingassner，J.G.等人，Br.J.Dermatol.137568-579；Stuetz，A.Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery20233-241)。這樣的化合物優(yōu)選是親脂性的。
適宜的子囊霉素例如是在EP 184162、EP 315978、EP 323042、EP 423714、EP 427680、EP 465426、EP 474126、WO 91/13889、WO 91/19495、EP 484936、EP 523088、EP 532089、EP 569337、EP 626385、WO 93/5059和WO 97/8182中所述的那些；具體是
-子囊霉素；-他克莫司(FK506；PrografR)；-咪唑基甲氧基子囊霉素(WO 97/8182實施例1和式I化合物)；-32-O-(1-羥乙基吲哚-5-基)子囊霉素(L-732531)(Transplantation6510-18，18-26，第11頁，

圖1；和-(32-脫氧，32-表-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)(J.Invest.Dermatol.12729-738，第730頁，圖1)；優(yōu)選是-{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-17-乙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮(EP 626385中實施例8)，以下稱為“5，6-脫氫子囊霉素”；-{1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羥基-4-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧雜-22-氮雜三環(huán)[18.6.1.0(1，22)]二十七碳-10-烯-2，8，21，27-四酮(EP 569337中實施例6d和71)，以下稱為“ASD 732”；以及尤其是-吡美莫司(INN推薦)(ASM981；ElidelTM)，即式I的{[1E-(1R，3R，4S)]1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-12-[2-(4-氯-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，(EP 427680中實施例66a)，以下還稱為“33-表氯-33-脫氧子囊霉素”
適宜的抗炎子囊霉素衍生物例如是(32-脫氧-32-表-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)；5，6-脫氫子囊霉素；ASD 732；以及吡美莫司。
適宜的雷帕霉素例如是在USP 3’929′992、WO 94/9010以及USP 5′258′389中所述的那些，優(yōu)選西羅莫司(雷帕霉素；RapamuneR)以及依維莫司(RAD001；CerticanR)。
適宜的神經(jīng)酰胺例如是-天然神經(jīng)酰胺，例如如J.Invest.dermatol.84(1985)410-412中所述，例如神經(jīng)酰胺-3[M.Kerscher等人，Eur.J.Dermatology139-43；S.A.Long等人，Arch.Dermatol.Res.277(1985)284-287]；-類神經(jīng)酰胺(Eur.J.Dermatology139-43；J.Clin.Invest.9489-96)，例如A-類神經(jīng)酰胺，或者PC-9S(20th World Congress ofDermatology)，巴黎[2002年7月1-5日]，Book II，Poster Abstracts，Abstr.228，p.1S，415)；-基于神經(jīng)酰胺的屏障修復劑，例如TriCeramR[在包含羊毛脂的水包油載體中含有以重量計2.1％神經(jīng)酰胺、0.8％游離脂肪酸和0.8％膽固醇]；或者是含有神經(jīng)酰胺或類神經(jīng)酰胺的其它藥物，或者是影響神經(jīng)酰胺穩(wěn)態(tài)的其它藥物，例如刺激神經(jīng)酰胺合成的藥物如神經(jīng)酰胺前體，例如必需不飽和脂肪酸如亞油酸，或者是抑制神經(jīng)酰胺通過例如神經(jīng)酰胺酶降解的其它藥物(神經(jīng)酰胺酶抑制劑)；優(yōu)選神經(jīng)酰胺-3、PC-9S或亞油酸。
本發(fā)明的組合物的亞組包含大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑、優(yōu)選如上所定義的抗炎子囊霉素衍生物、尤其是吡美莫司與除單獨或以任何數(shù)量共同的下述神經(jīng)酰胺以外的神經(jīng)酰胺的組合或聯(lián)合-鞘脂；和/或-C12-24脂肪酸；和/或-神經(jīng)酰胺酶抑制劑；和/或-糖基神經(jīng)酰胺；和/或-神經(jīng)酰胺-3。
在本發(fā)明的組合物的另一亞組中，大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑不是他克莫司。在另一亞組中，不是他克莫司和西羅莫司。在另一亞組中，不是他克莫司、西羅莫司和子囊霉素。
特別優(yōu)選的本發(fā)明的組合物是吡美莫司與神經(jīng)酰胺-3的聯(lián)合或組合。
優(yōu)選用于治療涉及炎癥的病癥的是其中一種或兩種組分具有一定程度的固有抗炎活性的本發(fā)明的組合物。特別優(yōu)選的是包含子囊霉素與神經(jīng)酰胺的組合、特別是33-表氯-33-脫氧子囊霉素與神經(jīng)酰胺-3、PC-9S或亞油酸的組合的組合物。炎性病癥例如是特應性或接觸性皮炎或者干性皮膚、干燥性濕疹或干燥病。
如本文所用的“治療”包括預防，即預防性和治愈性治療。
協(xié)同作用例如按照Berenbaum的Clin.Exp.Immunol.28(1977)1中所述、采用相互作用項校正兩種藥物機制之間的差異(如Chou等人，Transpl.Proc.26(1994)3043中所述)來進行計算。協(xié)同作用指數(shù)計算如下 其中，化合物A和B的劑量代表在特定組合中所用的劑量，AE和BE是A和B分別產(chǎn)生相同效果時的單獨劑量。若結果小于1，則存在有協(xié)同作用；若結果為1，則作用是累加的；若結果大于1，則A和B是拮抗的。通過繪制A的劑量/AEvs.B的劑量/BE的等效線圖，可確定最大協(xié)同作用的組合。然后可使用沿此等效線圖在協(xié)同量處、尤其是在最大協(xié)同點或接近該點處以兩種組分的重量比表示的協(xié)同比例來確定含有最佳協(xié)同比例的兩種化合物的制劑。
活性可例如在用于測試組合物中單個組分的活性的已知分析模型中確定。
本發(fā)明還提供了用于以協(xié)同有效劑量共同施用大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑如33-表氯-33-脫氧子囊霉素或5，6-脫氫子囊霉素與神經(jīng)酰胺如神經(jīng)酰胺-3、PC-9S或亞油酸的產(chǎn)品和方法，例如-在患有或有危險患有皮膚或粘膜疾病如特應性或接觸性皮炎或者干性皮膚、干燥性濕疹或干燥病的對象中治療或預防所述病癥的方法，該方法包括共同施用協(xié)同有效量的本發(fā)明的組合物；-大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑在制備用于以協(xié)同有效量與神經(jīng)酰胺共同施用的藥物中的用途；-神經(jīng)酰胺在制備用于以協(xié)同有效量與大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制共同施用的藥物中的用途；-成套藥盒，包含獨立單位劑型的大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑和神經(jīng)酰胺以及使用說明和任選的其它有助于對組分化合物施用的順應性的手段，如標簽或圖，優(yōu)選其中單位劑型適于以協(xié)同有效量施用組分化合物；-大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑在制備用于有助于與神經(jīng)酰胺共同施用的藥用藥盒中的用途；-神經(jīng)酰胺在制備用于有助于與大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑共同施用的藥用藥盒中的用途；-大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑和神經(jīng)酰胺，作為同時、分別或依次使用的組合藥用制劑，優(yōu)選以協(xié)同有效量使用，例如用于治療或預防皮膚或粘膜疾病如特應性或接觸性皮炎或者干性皮膚、干燥性濕疹或干燥病；-藥用組合物，包含大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑與神經(jīng)酰胺的組合或聯(lián)合(例如以協(xié)同有效量)以及至少一種可藥用的稀釋劑或載體，例如用于治療或預防皮膚或粘膜疾病如特應性或接觸性皮炎或者干性皮膚、干燥性濕疹或干燥病；以及-制備本發(fā)明的組合物的方法，包括將大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑與神經(jīng)酰胺混合，并組合或聯(lián)合有至少一種可藥用的稀釋劑或載體。
協(xié)同活性可例如在必需酸缺乏飲食誘導的皮炎大鼠模型中確定，例如如G.Imokawa等人的J.Clin.Invest.94(1994)89-96中所述。
“協(xié)同有效量”指分別低于其各自對相關適應癥的有效劑量、然而當共同施用(例如以協(xié)同比例共同施用，例如如上所計算的比例)時是藥學活性的大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑的量和神經(jīng)酰胺的量。此外，“協(xié)同有效量”可以指分別等于其各自對相關適應癥的有效劑量并產(chǎn)生大于累加作用的結果的大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑的量和神經(jīng)酰胺的量。
大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑存在的摩爾量為略類似于至顯著少于神經(jīng)酰胺的量，優(yōu)選是后者的一半或更少。因此，大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑與神經(jīng)酰胺的協(xié)同重量比適宜地為約10∶1至約1∶50，優(yōu)選約5∶1至約1∶20，最優(yōu)選約1∶1至約1∶15，例如約1∶12。
本發(fā)明的組合物可以自由組合施用，或者可以將藥物配制成固定組合，這極大地方便了患者。
化合物的絕對劑量隨多種因素而變，如個體、施用途徑、所需持續(xù)時間、活性劑的釋放速率以及所治療病癥的性質和嚴重程度。例如，所需的活性劑的量及其釋放速率可根據(jù)已知的確定具體的血漿活性劑濃度有多長時間維持在對治療效果而言是可接受的水平上的體外及體內技術來確定。
例如，在預防和治療皮膚或粘膜疾病如特應性或接觸性皮炎或者干性皮膚、干燥性濕疹或干燥病中，適宜地施用為維持劑量的約2-3倍的首劑量，然后施用1至2周為維持劑量的約2-3倍的日劑量，隨后以每周約5％的速率使劑量遞減至維持劑量。通常，口服施用以在大型動物如人中用于預防和治療特應性或接觸性皮炎、干性皮膚、干燥性濕疹或干燥病的33-表氯-33-脫氧子囊霉素和神經(jīng)酰胺如神經(jīng)酰胺-3、PC-9S或亞油酸的協(xié)同有效量是以協(xié)同比例組合或共同施用高達約2mg/kg/天、例如約0.01mg/kg/天至約2mg/kg/天、優(yōu)選約0.5mg/kg/天的33-表氯-33脫氧子囊霉和高達約50mg/kg/天、例如約0.25mg/kg/天至約50mg/kg/天、優(yōu)選約2.5mg/kg/天的神經(jīng)酰胺如神經(jīng)酰胺-3、PC-9S或亞油酸，如文中所述。因此，這些化合物的適于口服施用的單位劑型含有約0.5mg至約100mg、優(yōu)選約3mg至約30mg的33-表氯-33-脫氧子囊霉素和約10mg至約3000mg、優(yōu)選約50mg至約500mg的神經(jīng)酰胺?？诜┯玫娜談┝績?yōu)選以單劑量服用，但也可分為每天兩個、三個或四個劑量服用。對于靜脈內注射施用，有效劑量低于口服施用所需的有效劑量，例如為口服劑量的約五分之一。
“共同施用”指本發(fā)明的組合物的組分一起或基本同時、例如在15分鐘或更短時間內、在相同載體或不同載體中施用，以致例如當口服施用時，兩種組分同時存在于胃腸道中。優(yōu)選化合物作為固定組合施用。
本發(fā)明的組合物包括適于經(jīng)任何常規(guī)途徑施用的組合物，尤其是適于例如以飲用溶液、片劑或膠囊形式經(jīng)腸內如口服施用的組合物；或者例如以注射溶液或混懸液形式經(jīng)胃腸道外施用的組合物；或者局部施用的組合物，例如以皮膚乳膏劑、軟膏、滴耳劑、摩絲、香波、溶液、洗液、凝膠、乳膠劑等制劑形式例如用于治療皮膚或粘膜的炎性病癥，例如每種組分的濃度為約0.1％至約10％重量，特別是與滲透促進劑組合或聯(lián)合，以及例如以眼乳膏劑、凝膠或滴眼制劑的形式應用于眼，例如以可吸入組合物的形式用于治療肺和氣道的炎性病癥，以及例如以陰道用片劑的形式應用于粘膜。
本發(fā)明的組合物適宜地是乳劑、微乳、預濃縮乳劑或預濃縮微乳，或者是固體分散體，尤其是油包水預濃縮微乳或水包油微乳，其包括協(xié)同比例的大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑和神經(jīng)酰胺。
本發(fā)明的組合物可按照常規(guī)方法制備，例如將大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑與神經(jīng)酰胺混合，并組合或聯(lián)合有至少一種可藥用的稀釋劑或載體。
活性劑組分酌情可以是游離形式或可藥用鹽的形式。
雖然本發(fā)明主要考慮恰好兩種藥學活性組分的組合或聯(lián)合，但并沒有排除其它活性劑如一種其它活性劑的存在，只要它們不與本發(fā)明的目的相抵觸。
以下實施例用于解釋本發(fā)明。除非另外指明，化合物是游離的，即中性或堿性形式。
實施例乳膏劑
按照常規(guī)制備乳劑的方法進行制備。將子囊霉素和神經(jīng)酰胺加入加熱的均勻油相中，所述油相含有中等鏈長的甘油三酯、油醇、十六烷基硬脂酰硫酸鈉、十六醇、十八醇和單硬脂酸甘油酯。平行地將含有芐醇、丙二醇、檸檬酸和氫氧化鈉的水相加熱至與油相相同的溫度。將油相加入水相并進行勻化。將所得乳膏劑冷卻至室溫。
權利要求
1.藥用組合物，該組合物包含大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑與神經(jīng)酰胺的組合或聯(lián)合以及至少一種可藥用的稀釋劑或載體。
2.權利要求1的組合物，包含33-表氯-33-脫氧子囊霉素與神經(jīng)酰胺-3、PC-9S或亞油酸的組合或聯(lián)合。
3.在患有或有危險患有皮膚或粘膜疾病如特應性或接觸性皮炎或者干性皮膚、干燥性濕疹或干燥病的對象中治療所述病癥的方法，該方法包括共同施用協(xié)同有效量的權利要求1的組合物。
4.制備權利要求1的組合物的方法，包括將大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑與神經(jīng)酰胺混合，并組合或聯(lián)合有至少一種可藥用的稀釋劑或載體。
5.成套藥盒，包括獨立單位劑型的大環(huán)內酯T-細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑和神經(jīng)酰胺以及使用說明。
全文摘要
提供了大環(huán)內酯T－細胞免疫調節(jié)劑或免疫抑制劑如33－表氯－33－脫氧子囊霉素與神經(jīng)酰胺如神經(jīng)酰胺－3、LPC－9S或亞油酸的協(xié)同組合，特別用于治療皮膚或粘膜疾病如特應性或接觸性皮炎或者干性皮膚、干燥性濕疹或干燥病。
文檔編號A61P37/00GK1764455SQ200480008090
公開日2006年4月26日 申請日期2004年4月2日 優(yōu)先權日2003年4月4日
發(fā)明者M·格拉斯貝格爾, S·希爾施, F·K·邁爾, N·塞卡特, A·施蒂茨 申請人:諾瓦提斯公司