專利名稱：2,4－二氫－[1,2,4]三唑－3－硫酮衍生物作為酶髓過(guò)氧化物酶(mpo)抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮衍生物作為酶髓過(guò)氧化物酶(MPO)抑制劑的用途。還公開(kāi)了某些新的2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮衍生物和它們的制備方法、含有它們的組合物和它們?cè)谥委熤械挠猛尽?br> 背景技術(shù)：
髓過(guò)氧化物酶(MPO)是主要在多形核白細(xì)胞(PMNs)中發(fā)現(xiàn)的含血紅素的酶，MPO是哺乳動(dòng)物過(guò)氧化物酶的不同蛋白質(zhì)家族的一個(gè)成員，還包括嗜曙紅細(xì)胞過(guò)氧化物酶、甲狀腺過(guò)氧化物酶、唾液過(guò)氧化物酶、乳過(guò)氧化物酶、前列腺素H合酶等。成熟酶是相同半分子的二聚體。每個(gè)半分子含有共價(jià)結(jié)合的血紅素，其顯示出與MPO的特征綠色有關(guān)的不尋常光譜性質(zhì)。連接兩個(gè)MPO半分子的二硫化物橋的斷裂得到半酶，其顯示與完整酶不可分辨的光譜和催化性質(zhì)。酶使用過(guò)氧化氫以將氯化物氧化為次氯酸。其它鹵化物和類鹵化物(如硫氰酸酯)也是MPO的生理學(xué)底物。
PMNs對(duì)于對(duì)抗感染是尤其重要的。這些細(xì)胞含有MPO，具有良好文獻(xiàn)證明的殺菌作用。PMNs通過(guò)噬菌作用非特異地作用以吞沒(méi)微生物，將它們加入稱為吞噬體的液泡中，它與含有髓過(guò)氧化物酶的顆粒融合以形成吞噬溶酶體。在吞噬溶酶體中，髓過(guò)氧化物酶的酶活性導(dǎo)致形成次氯酸，一種有效殺菌化合物。次氯酸自身氧化，最渴望與硫醇和硫醚反應(yīng)，而且將胺轉(zhuǎn)化為氯胺和氯化芳香氨基酸。巨噬細(xì)胞是大的吞噬細(xì)胞，同PMNs一樣，它能夠吞噬微生物。巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生過(guò)氧化氫，活化時(shí)還產(chǎn)生髓過(guò)氧化物酶。MPO和過(guò)氧化氫還可被釋放至細(xì)胞的外部，在那里與氯化物的反應(yīng)可導(dǎo)致鄰近組織的損害。
髓過(guò)氧化物酶活性與疾病的聯(lián)系牽涉帶有神經(jīng)炎性響應(yīng)的神經(jīng)疾病，所述疾病包括多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、帕金森病和中風(fēng)以及其它炎性疾病或病癥，如哮喘、慢性阻塞性肺病、胞囊纖維變性、動(dòng)脈粥樣硬化、炎性腸病、腎小球損害和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。肺癌也被認(rèn)為與高M(jìn)PO含量有關(guān)。
WO 01/85146公開(kāi)了屬于MPO抑制劑的各種化合物，從而它們用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)。
本發(fā)明涉及一組2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮衍生物，它們出乎意料地顯示作為酶MPO抑制劑的性質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供式(I)化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療或預(yù)防其中酶MPO抑制是有效的疾病或病癥的藥物中的用途 其中Q表示苯基、萘基或含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳香環(huán)系；所述苯基、萘基或雜芳香環(huán)任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CO2R6、COR7、CH2OH、Ph、NO2、NR8R9和SO2NR10R11；所述烷基或烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；或Q表示C1-6烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷氧基、NR8R9、苯基、含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳香環(huán)或含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子的5或6員飽和雜環(huán)的基團(tuán)取代；或Q表示C3-8環(huán)烷基；W表示鍵或CHR1，其中R1表示H、CH3、F、OH、CH2OH或Ph；X表示鍵、O、CH2或NR3，其中R3表示H或C1-6烷基；Y表示苯基、萘基或含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳香環(huán)系；所述苯基、萘基或雜芳香環(huán)系任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、OH、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CH2OH、C2-6烷?；h、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基和烷硫基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；或Y表示C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，所述環(huán)烷基任選包括一個(gè)O原子，并任選是苯并稠合的；和所述烷基或環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氧代(＝O)、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；每個(gè)R4、R5、R6、R7、R12和R13獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；每個(gè)R8、R9、R10和R11獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；或基團(tuán)NR8R9或NR10R11一起表示飽和5或6員氮雜環(huán)，其任選包括一個(gè)選自O(shè)、S和N的其它雜原子，并任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基取代。
式(I)化合物可存在對(duì)映體形式。因此，所有對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體和它們的混合物包括在本發(fā)明的范圍中。
式(I)化合物可存在互變形式。所有這些互變體和互變體的混合物包括在本發(fā)明的范圍中。
本發(fā)明的一個(gè)更具體方面提供了式(I)化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療或預(yù)防神經(jīng)炎性疾病的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明，還提供了治療其中酶MPO抑制是有效的疾病或病癥或降低患所述疾病或病癥危險(xiǎn)的方法，其包括向患有所述疾病或病癥或有患所述疾病或病癥危險(xiǎn)的人給藥治療有效量的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
更具體地說(shuō)，還提供了治療在患有神經(jīng)炎性疾病或有患所述疾病危險(xiǎn)的人中的所述疾病或降低有患所述疾病危險(xiǎn)的方法，該方法包括向所述人給藥治療有效量的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防其中酶MPO抑制是有效的疾病或病癥的藥物制劑，其含有與可藥用的輔料、稀釋劑或載體混合的治療有效量的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
在另一更具體方面，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防神經(jīng)炎性疾病的藥物制劑，其含有與可藥用的輔料、稀釋劑或載體混合的治療有效量的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
在一實(shí)施方案中，式(I)中的Q表示被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基任選取代的苯基。在另一實(shí)施方案中，式(I)中的Q表示被鹵素、C1-2烷基或C1-2烷氧基任選取代的苯基。在另一實(shí)施方案中，式(I)中的Q表示未取代的苯基。
在一實(shí)施方案中，W表示鍵或CH2。
在一實(shí)施方案中，X表示鍵或O。
在一實(shí)施方案中，W表示CH2和X表示鍵。
在一實(shí)施方案中，W表示CH2和X表示O。
在一實(shí)施方案中，Y表示如上定義的任選取代的苯基。
在一實(shí)施方案中，式(I)中的Q表示被鹵素、C1-2烷基或C1-2烷氧基任選取代的苯基；W表示CH2；X表示O；和Y表示如上定義的任選取代的苯基。
一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物的用途，其中Q表示苯基、萘基或含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳香環(huán)；所述苯基、萘基或雜芳香環(huán)任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CO2R6、COR7、CH2OH、NO2、NR8R9和SO2NR10R11；所述烷基或烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；或Q表示任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的C1-6烷基，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自C1-6烷氧基、NR8R9、苯基或含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子的5或6員飽和雜環(huán)；或Q表示C3-8環(huán)烷基；W表示鍵或CHR1，其中R1表示H、CH3、F、OH、CH2OH或Ph；X表示鍵、O或NR3，其中R3表示H或C1-6烷基；Y表示苯基、萘基或含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳香環(huán)系；所述苯基、萘基或雜芳香環(huán)任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、OH、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CH2OH、NO2或NR4R5；所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基和烷硫基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；或Y表示C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基任選被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；和R10和R11獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；或基團(tuán)NR10R11一起表示飽和5或6員氮雜環(huán)。
本發(fā)明的具體方面涉及任何一個(gè)或多個(gè)如下式(I)化合物的用途5-(4-氨基芐基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-異丁基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-(4-羥基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(4-羧基苯基)-5-(2，4，6-三甲基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺?；?苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺?；?苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，4，6-三甲基芐基)-4-(4-氨磺?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(2，4，6-三氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(2，5-二甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(4-羧基苯基)-5-(二苯基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-(4-氨磺?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(萘-1-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(2，6-二溴-4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(2-四氫呋喃-2-基-甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(2-苯基乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-丁基-5-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-己基-5-[(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-乙氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-乙?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-(2-氯芐基)-4-(4-氟苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-吡啶-3-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-環(huán)丙基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(2，2-二甲氧基乙基)-5-[(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(-3-甲氧基羰基)苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-異丁基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯-苯基)羥基甲基]-4-環(huán)辛基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(2，2-二甲氧基乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(2-甲基丁基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(吡咯-2-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-羥基甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氟芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-吡啶-3-基-甲基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴-5-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(呋喃-2-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-羥基-1-苯基乙基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-(3，5-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二-氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，6-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-三氟甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-苯氧基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-環(huán)己基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-哌啶-1-基-乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-丁基-5-(2-氯芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(四氫呋喃-2-基-甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-環(huán)戊基甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(4-硝基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二氯苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯-2-甲基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-溴苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(6-溴萘-2-基氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3，4-二甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲氧基苯基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-(3-二甲基氨基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-噻吩-2-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基苯基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羧基苯氧基)甲基-4-(4-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(羥基苯基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(3-氯苯基)-5-(5-甲基-2-硝基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(4-三氟甲基氨基苯磺?；?苯氧基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-環(huán)己基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4--二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-苯基氨基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-噻吩-2-基甲基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-萘-1-基甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-5-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-鄰甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(聯(lián)苯-2-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氧代-二氫化茚-1-基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-乙?；窖趸?甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-苯氧基甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-丁氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮；
5-(2-甲基氨基甲?；窖趸?甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮；5-(3-丁氧基-苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-異苯并二氫吡喃-1-基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-{3-[(甲基氨基)羰基]芐基}-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-萘-2-基甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(吡啶-2-基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(2，3，4-三甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]-三唑-3-硫酮；5-[(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(2-苯基乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-丁氧基苯氧基)甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(四氫呋喃-2-基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基]-5-(二苯基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(2-呋喃基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(3，5-二甲基-異「唑-4-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(5-甲基-3-苯基-異「唑-4-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)-5-芐基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-吡啶-2-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(2-氰基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(2-噻吩基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-[2-(2-噻吩基)乙基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-二乙基氨基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；或其可藥用的鹽。
在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及任何一個(gè)或多個(gè)如下式(I)化合物的用途5-(4-氨基芐基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(4-羧基苯基)-5-(2，4，6-三甲基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺?；?苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺?；?苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，4，6-三甲基芐基)-4-(4-氨磺?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(2，4，6-三氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(2，5-二甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-(4-氨磺酰基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(2，6-二溴-4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-乙氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-乙?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-氟苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(-3-甲氧基羰基)苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-羥基甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氟芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-(2-溴-5-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3，5-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，6-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-三氟甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3，4-二甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(羥基苯基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-5-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-鄰甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(聯(lián)苯-2-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-{3-[(甲基氨基)羰基]芐基}-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(2，3，4-三甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]-三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(2-氰基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；或其可藥用的鹽。
在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及任何一個(gè)或多個(gè)如下式(I)化合物的用途5-(4-氨基芐基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺酰基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(2，4，6-三氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(2，6-二溴-4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3，5-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-三氟甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3，4-二甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(羥基苯基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-鄰甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(聯(lián)苯-2-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-{3-[(甲基氨基)羰基]芐基}-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(2-氰基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；或其可藥用的鹽。
在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及任何一個(gè)或多個(gè)如下式(I)化合物的用途5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(2-四氫呋喃-2-基-甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(2-苯基乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-環(huán)丙基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二氯苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯-2-甲基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-溴苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(6-溴萘-2-基氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-二甲基氨基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羧基苯氧基)甲基-4-(4-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(4-三氟甲基氨基苯磺?；?苯氧基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-環(huán)己基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-乙?；窖趸?甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4(三唑-3-硫酮；5-(3-甲氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮；5-(2-甲氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮；5-苯氧基甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮；5-(4-丁氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮；5-(2-氯苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮；5-(3-氯苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮；5-(2-甲基氨基甲?；窖趸?甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮；5-(3-丁氧基-苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-丁氧基苯氧基)甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；或其可藥用的鹽。
除非另有說(shuō)明，本文提及的術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基”表示含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。該基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、1-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。術(shù)語(yǔ)“C1-2烷基”被類似地解釋。
除非另有說(shuō)明，本文提及的術(shù)語(yǔ)“C3-8環(huán)烷基”表示含有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基。該基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語(yǔ)“C3-6環(huán)烷基”被類似地解釋。術(shù)語(yǔ)“C3-6環(huán)烷基；所述環(huán)烷基任選包括一個(gè)氧原子，并任選是苯并稠合的”，被類似地解釋。該基團(tuán)的實(shí)例包括四氫呋喃、環(huán)氧乙烷、二氫化茚、四氫萘、苯并二氫吡喃或異苯并二氫吡喃。
除非另有說(shuō)明，本文提及的術(shù)語(yǔ)“C1-6烷氧基”表示含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，該基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基和叔丁氧基。
術(shù)語(yǔ)“C1-2烷氧基”被類似地解釋。
除非另有說(shuō)明，本文提及的術(shù)語(yǔ)“C1-6烷硫基”表示含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它經(jīng)硫原子鍵合于該分子。該基團(tuán)的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基和丙硫基。
除非另有說(shuō)明，本文提及的術(shù)語(yǔ)“C2-6烷?；北硎竞?-5個(gè)碳原子，經(jīng)羰基鍵合的直鏈或支鏈烷基。該基團(tuán)的實(shí)例包括乙?；⒈；臀祯；?。
除非另有說(shuō)明，本文提及的術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。
任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的烷基或烷氧基的實(shí)例包括CH2F、CHF2、CF3、CF3CF2、CF3CH2、CH2FCH2、CH3CF2、CF3CH2CH2、OCF3和OCH2CF3。
含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳香環(huán)的實(shí)例包括呋喃、噻吩、咪唑、噻唑、異噁唑、吡啶和嘧啶。
含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子的5或6員飽和雜環(huán)包括四氫呋喃、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉和哌嗪。
含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳香環(huán)系的實(shí)例包括呋喃、噻吩、咪唑、噻唑、異噁唑、吡啶、嘧啶、吲哚、異喹啉、苯并呋喃和苯并噻二唑。
任選包括一個(gè)選自O(shè)、S和N的另外雜原子的飽和5或6員氮雜環(huán)的實(shí)例包括吡咯烷、嗎啉、哌嗪和哌啶。
式(I)的某些化合物是新的。因此，本發(fā)明的另一方面提供如下新的式(I)化合物5-(4-氨基芐基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-異丁基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(4-羧基苯基)-5-(2，4，6-三甲基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺酰基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺?；?苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，4，6-三甲基芐基)-4-(4-氨磺?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(2，4，6-三氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(2，5-二甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(4-羧基苯基)-5-(二苯基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-(4-氨磺酰基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(萘-1-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(2，6-二溴-4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(2-四氫呋喃-2-基-甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(2-苯基乙基)-2，4-二-氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-丁基-5-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
4-己基-5-[(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-乙氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-乙?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-氟苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-吡啶-3-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-環(huán)丙基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(2，2-二甲氧基乙基)-5-[(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(-3-甲氧基羰基)苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-異丁基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯-苯基)羥基甲基]-4-環(huán)辛基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(2，2-二甲氧基乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(2-甲基丁基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(吡咯-2-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-羥基甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氟芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-吡啶-3-基-甲基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴-5-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(呋喃-2-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-(3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-羥基-1-苯基乙基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3，5-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，6-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-三氟甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-苯氧基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-環(huán)己基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-哌啶-1-基-乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-丁基-5-(2-氯芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(四氫呋喃-2-基-甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-環(huán)戊基甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(4-硝基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-5-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-鄰甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(6-氯-2-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(聯(lián)苯-2-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-(3-氧代-二氫化茚-1-基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-乙酰基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-丁氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基氨基甲?；窖趸?甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-丁氧基-苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-異苯并二氫吡喃-1-基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-{3-[(甲基氨基)羰基]芐基}-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(吡啶-2-基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(2，3，4-三甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]-三唑-3-硫酮；5-[(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-丁氧基苯氧基)甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(四氫呋喃-2-基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基]-5-(二苯基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(2-呋喃基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)-5-芐基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(2-氰基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(2-噻吩基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-[2-(2-噻吩基)乙基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-二乙基氨基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；和其可藥用的鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及用作藥物的式(I)的新化合物。
另一方面，本發(fā)明提供式(Ia)的新化合物或其可藥用的鹽
其中Q表示被1-3個(gè)取代基任選取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CO2R6、COR7、CH2OH、Ph、NO2、NR8R9和SO2NR10R11；所述烷基或烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；W表示CH2；X表示鍵；R表示鹵素、OH、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CH2OH、C2-6烷?；?、Ph、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基和烷硫基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；R2表示H或一個(gè)或多個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自鹵素、OH、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CH2OH、C2-6烷?；?、Ph、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基和烷硫基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；每個(gè)R4、R5、R6、R7、R12和R13獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；每個(gè)R8、R9、R10和R11獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；或基團(tuán)NR8R9或NR10R11一起表示飽和5或6員氮雜環(huán)，其任選包括一個(gè)選自O(shè)、S和N的另外雜原子，并任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基取代；其前提是排除如下化合物5-[(2-氯苯基)甲基]-2，4-二氫-4-苯基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；5-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2，4-二氫-4-苯基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮。
式(Ia)的具體化合物包括5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(4-羧基苯基)-5-(2，4，6-三甲基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺酰基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，4，6-三甲基芐基)-4-(4-氨磺?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(2，5-二甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-(4-氨磺?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-乙氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-乙?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-氟苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(-3-甲氧基羰基)苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-羥基甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氟芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴-5-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，6-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；
5-(2-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-5-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(2，3，4-三甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]-三唑-3-硫酮；和其可藥用的鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及用作藥物的式(Ia)新化合物。
本發(fā)明的其它方面涉及在制備用于治療或預(yù)防其中酶MPO的抑制是有效的疾病或病癥的藥物中的式(Ia)的新化合物或其可藥用的鹽。
根據(jù)本發(fā)明，我們還提供制備式(I)新化合物或其可藥用的鹽、對(duì)映體、非對(duì)映體或外消旋體的方法，該方法[其中可變基團(tuán)是，除非另有說(shuō)明，如上述式(I)中所定義]包括(a)式(II)的氨基硫脲衍生物 與式(III)的酯反應(yīng) 其中R表示C1-6烷基；或(b)式(II)的氨基硫脲衍生物與式(IV)的羧酸在偶合劑存在下反應(yīng)；
或(c)式(II)的氨基硫脲衍生物與式(V)的酰氯反應(yīng)； 或(d)式(VI)的異硫氰酸酯衍生物 與式(VII)的酰基肼反應(yīng)； 或(e)式(VIII)的異氰酸酯衍生物 與式(VII)的?；路磻?yīng)； 隨后用勞維森試劑處理中間體2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮；并且如果需要，將得到的式(I)化合物或其另一種鹽轉(zhuǎn)化為可藥用的鹽；或?qū)⒌玫降氖?I)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的其它化合物；和如果需要將得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其旋光異構(gòu)體。
在方法(a)中，式(II)和(III)化合物在有機(jī)溶劑，例如醇，如甲醇中，在堿，例如甲醇鈉存在下，在25℃至反應(yīng)混合物的回流溫度的溫度下反應(yīng)直至反應(yīng)完成，通常反應(yīng)10-50小時(shí)。參見(jiàn)例如Pesson，M.等，C.R.Hebd.Sceances Acad.Sci.，248；1959；1677-1679。反應(yīng)混合物隨后冷卻和濃縮。將殘余物溶解在水中，用酸，例如乙酸或鹽酸酸化一般至約pH3-6。收集沉淀，隨后如果需要經(jīng)色譜法或重結(jié)晶純化。
在方法(b)中，將式(II)和(IV)化合物溶解在有機(jī)溶劑，例如二氯甲烷或DMF或它們的混合物中，通常在0-30℃的溫度下加入偶合劑(例如肽(酰胺)鍵形成試劑)，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)。反應(yīng)在10℃至溶劑的回流溫度的溫度下攪拌直至反應(yīng)完成，通常1-15小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶解在溶劑，例如加入入無(wú)機(jī)堿，例如氫氧化鈉或碳酸氫鈉的水和甲醇的混合物中，加熱到25℃至反應(yīng)混合物的回流溫度的溫度直至反應(yīng)完成，通常30分鐘至20小時(shí)。反應(yīng)混合物用酸，例如鹽酸中和，過(guò)濾收集沉淀的產(chǎn)物。對(duì)于其中產(chǎn)物不沉淀的反應(yīng)，濃縮反應(yīng)混合物，產(chǎn)物用有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯或氯仿萃取，將有機(jī)相干燥和濃縮。如果需要，粗產(chǎn)物用色譜法或重結(jié)晶純化。
在方法(c)中，在含有堿，例如吡啶或三乙胺的有機(jī)溶劑，例如氯仿或二氯甲烷中的式(V)化合物用式(II)化合物處理。反應(yīng)混合物在10℃至溶劑的回流溫度的溫度下攪拌直至反應(yīng)完成，通常1-16小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶解在溶劑，例如水和甲醇中，隨后如方法(b)持續(xù)進(jìn)行該方法。
在方法(d)中，優(yōu)選在惰性氣氛下，將式(VI)和(VII)化合物溶解在有機(jī)溶劑，例如乙醇、異丙醇、DMF或二噁烷或它們的混合物中，加熱到25℃至溶劑回流溫度的溫度，直至反應(yīng)完成，通常1-16小時(shí)。參見(jiàn)例如Bamford，M.J.等.J.Med.Chem.1995，38，3502-3513、Abdelai，A.M.等.Sci.Pharm.1997，65，99-108、Petrovanu，M.Phosphorus，Sulphur和Silicon 1996，108，231-237。將反應(yīng)混合物傾入冰中，收集中間體，如果需要，用色譜法純化。如果中間體不沉淀，它通過(guò)用有機(jī)溶劑，例如氯仿、乙酸乙酯或乙醚萃取分離。中間體隨后溶解在水或醇或它們的混合物中，優(yōu)選加入堿，例如氫氧化鈉或碳酸氫鈉，加熱至25℃至溶劑的回流溫度的溫度直至反應(yīng)完成，通常1-16小時(shí)?；旌衔镫S后加入酸中和，或者產(chǎn)物在中和時(shí)沉淀，隨后過(guò)濾收集，或者反應(yīng)混合物用有機(jī)溶劑萃取。如果需要，粗產(chǎn)物用色譜法或重結(jié)晶純化。在特定實(shí)施方案中，將式(VI)和(VII)化合物溶解在有機(jī)溶劑，例如乙醇、異丙醇、DMF或二噁烷或它們的混合物中，隨后在微波爐中在合適溫度，通常在120℃至150℃加熱合適的時(shí)間，通常約5-15分鐘。在這些條件下，可直接形成式(I)產(chǎn)物，無(wú)需分離任何中間體。
在方法(e)中，式(VIII)和(VII)化合物用基本上與方法(d)中用于式(VI)和(VII)化合物反應(yīng)的相同條件反應(yīng)，包括特定地使用微波爐技術(shù)。中間體2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮隨后通過(guò)用勞維森試劑處理轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)的2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮。使用勞維森試劑的合適條件對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的，參見(jiàn)例如Cava，M.P.等，Tetrahedron，1985，41，5061-5087。因此，例如將中間體2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮和勞維森試劑溶解或懸浮在合適無(wú)水有機(jī)溶劑，例如苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷或二噁烷中，隨后加熱到30℃至溶劑回流溫度的溫度直至反應(yīng)完成，通常1-30小時(shí)。如果硫化反應(yīng)在微波爐中進(jìn)行，則合適的溫度通常在120℃-150℃，合適的反應(yīng)時(shí)間通常為約10分鐘-1小時(shí)。
式(V)化合物可通過(guò)用亞硫酰氯處理式(IV)化合物制備，參見(jiàn)例如Encyclo-paedia of Reagents for Organic Synthesis，Vol.7，ed.Paquette，L.A.，John Wiley & Sons，West Sussex，1995。
本發(fā)明包括鹽形式的式(I)化合物，尤其是酸加成鹽。合適的鹽包括與有機(jī)和無(wú)機(jī)酸形成的鹽。該酸加成鹽通常是可藥用的，雖然在討論的化合物的制備和純化中可使用非可藥用酸的鹽。因此，優(yōu)選的鹽包括由鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、甲磺酸和苯磺酸形成的鹽。
式(I)化合物的鹽可通過(guò)使游離堿或其鹽、對(duì)映體或外消旋體與一個(gè)或多個(gè)當(dāng)量的合適酸反應(yīng)形成。反應(yīng)可在其中鹽不溶解的溶劑或介質(zhì)中或在其中鹽溶解的溶劑，例如水、二噁烷、乙醇、四氫呋喃或乙醚或溶劑的混合物中進(jìn)行，所述溶劑可真空除去或凍干。反應(yīng)還可以是復(fù)分解過(guò)程或它可在離子交換樹脂上進(jìn)行。
式(II)、(III)、(IV)、(VI)、(VII)和(VIII)化合物是文獻(xiàn)中已知的的，或可采用對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的已知方法制備。
本發(fā)明的化合物和其中間體可由其反應(yīng)混合物分離，并且如果需要，進(jìn)一步通過(guò)采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)提純。
式(I)化合物可存在對(duì)映體形式，因此，所有對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體和它們的混合物包括在發(fā)明范圍內(nèi)。各種旋光異構(gòu)體可通過(guò)采用常規(guī)技術(shù)，例如分級(jí)結(jié)晶或HPLC由化合物的外消旋體混合物分離?；蛘?，各種旋光異構(gòu)體可直接用旋光原料制備。
中間體化合物也存在對(duì)映體形式，可以純化的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體或混合物形式使用。
式(I)化合物和其可藥用的鹽是有用的，因?yàn)樗鼈兙哂凶鳛槊窶PO抑制劑的藥理學(xué)活性。
式(I)化合物和其可藥用的鹽顯示用于治療和預(yù)防其中需要調(diào)節(jié)酶髓過(guò)氧化物酶(MPO)活性的疾病或病癥。更具體地，MPO活性與疾病的聯(lián)系牽涉神經(jīng)炎性疾病。因此，本發(fā)明的化合物尤其顯示用于治療在哺乳動(dòng)物，包括人中的神經(jīng)炎性癥狀或疾病，該癥狀或疾病對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。
可具體提及的癥狀或疾病包括多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化和中風(fēng)，以及其它炎性疾病或病癥，如哮喘、慢性阻塞性肺病、胞囊纖維變性、特發(fā)性肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合癥、竇炎、鼻炎、牛皮癬、皮炎、眼色素層炎、齒齦炎、動(dòng)脈粥樣硬化、炎性腸病、腎小球損害、肝纖維化、膿毒癥、直腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和與再灌注損傷、脊髓損傷和組織損傷/疤痕/粘連/排異有關(guān)的炎癥。肺癌也被認(rèn)為與高M(jìn)PO含量有關(guān)。所述化合物還預(yù)計(jì)用于治療疼痛。
預(yù)防被認(rèn)為尤其與治療患有所討論的疾病或病癥的前期征兆或被認(rèn)為有其增加的危險(xiǎn)的人有關(guān)。具有發(fā)展為特定疾病或病癥危險(xiǎn)的人通常包括具有疾病或病癥的家族史或已被通過(guò)基因測(cè)試或篩選確定為明顯容易發(fā)展該疾病或病癥的人。
對(duì)上述治療指證，給藥的劑量當(dāng)然將隨所使用的化合物、給藥方式和所需的治療變化。然而，通常當(dāng)化合物以每天1mg-2000mg的固體形式劑量給藥時(shí)獲得令人滿意的結(jié)果。
式(I)化合物和其可藥用的衍生物可以其本身使用或以合適藥物組合物的形式使用。在組合物中，該化合物或衍生物與可藥用的輔料、賦形劑或載體混合。給藥可通過(guò)，但不限于，腸(包括口、舌下或直腸)、鼻內(nèi)、吸入、靜脈內(nèi)、局部或其它腸胃外途徑。選擇和制備合適藥物制劑的常規(guī)方法在例如“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中描述。藥物組合物優(yōu)選含有低于80％，更優(yōu)選低于50％的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還提供了制備該藥物組合物的方法，其包括混合各成分。
本發(fā)明以非限制方式通過(guò)如下實(shí)施例舉例說(shuō)明。
一般方法使用的所有溶劑是分析級(jí)的，商業(yè)得到的無(wú)水溶劑用于反應(yīng)，反應(yīng)通常在氮?dú)饣驓鍤獾亩栊詺夥罩羞M(jìn)行。
1H和13C NMR波譜在400MHz(質(zhì)子)和100MHz(碳-13)下記錄，使用配備Z梯度的5mm BBO探針的Varian Unity+400NMR波譜儀或配備Z梯度的4-核探針的Bruker DPX400 NMR波譜儀；或在600MHz(質(zhì)子)和150MHz(碳-13)下記錄，使用配備Z梯度的5mm BBO探針或Z梯度的5mm TXI探針的Bruker DRX600 NMR波譜儀；或在300MHz(質(zhì)子)使用Bruker AvanceDPX 300波譜儀記錄。除非在實(shí)施例中具體說(shuō)明，波譜在400MHz(質(zhì)子)和100MHz(碳-13)下記錄。使用如下參考信號(hào)DMSO-d6中線δ2.50(1H)，δ39.51(13C)；CD3OD中線δ3.31(1H)或δ49.15(13C)；丙酮-d62.04(1H)，206.5(13C)；和CDCl3δ7.26(1H)，CDCl3中線δ77.16(13C)(除非另有說(shuō)明)。
質(zhì)譜用由Alliance 2795(LC)和ZQ單四極質(zhì)譜儀組成的Waters LCMS記錄。質(zhì)譜儀配備以正或負(fù)離子模式操作的電子噴霧離子源(ESI)，毛細(xì)管電壓為3kV，質(zhì)譜儀由m/z 100-700掃描，掃描時(shí)間為0.3或0.8s。分離用WatersX-Terra MS，C8-柱，(3.5μm，50或100mm×2.1mm內(nèi)徑)，或ScantecLab′sACE 3AQ柱(100mm×2.1mm內(nèi)徑)，柱溫設(shè)定為40℃。使用中性或酸性移動(dòng)相體系，采用線性梯度，在4-5分鐘內(nèi)從0％至100％有機(jī)相，流量0.3mL/min。中性移動(dòng)相體系乙腈/[10mM NH4OAc(aq)/MeCN(95:5)]，或[10mMNH4OAc(aq)/MeCN(1/9)]/[10mM NH4Oac(aq)/MeCN(9/1)]。酸性移動(dòng)相體系[133mM HCOOH(aq)/MeCN(5/95)]/[8mM HCOOH(aq)/MeCN(98/2)]。
另一方面，質(zhì)譜用配備以正模式操作的熱噴霧離子源(TSP)的FinniganMAT SSQ7000記錄，由m/z 120-600掃描，掃描時(shí)間1s。樣品經(jīng)等量泵(isocraticpump)Shimatzu LC-10AD加入。移動(dòng)相是在40:60乙腈/MilliQ水中的50mM乙酸銨，流量1mL/分鐘；或用配備Waters 2487 DualλAbsorbance Detector和Waters Micromass ZQ的Waters 2690 Separations Module。柱ChromolithPerformance RP-18e，4.6×100mm，移動(dòng)相A乙腈，移動(dòng)相B0.1％甲酸(aq.)，流量2mL/分鐘，注射體積20μL，UV-Detection254nm，梯度在6分鐘內(nèi)30％A-100％，使用有ES-、ES+、MS 97-800和Cone V30的ZQ。
HPLC分析用由G1379A Micro Vacuum Degasser、G1312A Binary Pump、G1367A Wellplate自動(dòng)取樣器、G1316A Thermostatted Column Compartment和G1315B Diode Array Detector組成的Agilent HP1000系統(tǒng)進(jìn)行。柱X-TerraMS，Waters，4.6×50mm，3.5μm。柱溫設(shè)定為40℃，流量1.5mL/分鐘。二極管陳列檢測(cè)器由210-300nm掃描，步長(zhǎng)和峰寬度分別設(shè)為2nm和0.05分鐘。采用線性梯度，在4分鐘內(nèi)由0％至100％乙腈，移動(dòng)相乙腈/10mM乙酸銨(在含5％乙腈的MilliQ Water中)，或用Gynkotek P580 HPG，梯度泵，配備Gynkotek UVD 170S UV-Vis檢測(cè)器。柱Chromolith Performance RP-18e，4.6×100mm，移動(dòng)相A乙腈，移動(dòng)相B0.1％三氟乙酸(aq)，流量3mL/分鐘，注射體積20mL，檢測(cè)254nm，梯度在5分鐘內(nèi)10％A至100％。
反應(yīng)后的典型處理方法是用溶劑，例如乙酸乙酯萃取產(chǎn)物、用水洗滌，隨后用MgSO4或Na2SO4干燥有機(jī)相，真空濃縮溶液。
薄層色譜法(TLC)用Merck TLC-板(硅膠60F254)進(jìn)行，斑點(diǎn)由UV顯現(xiàn)。制備薄層色譜法用Merck PLC-板(硅膠60F254，2mm)進(jìn)行。Merck硅膠60(0.040-0.063mm)用于快速色譜法。用于快速色譜法的典型溶劑是氯仿/甲醇、甲苯/乙酸乙酯和乙酸乙酯/己烷的混合物。
制備色譜法用配備二極管陣列檢測(cè)器的Gilson自動(dòng)制備HPLC進(jìn)行。柱XTerra MS C8，19×300mm，7μm。梯度，乙腈/0.1M乙酸銨(在含5％乙腈的MilliQ Water中)，在13分鐘內(nèi)由20％-60％乙腈，流量20mL/分鐘。另一方面，純化用半制備性Shimadzu LC-8A HPLC和配備Waters Symmetry柱(C 18，5μm，100mm×19mm)的Shimadzu SPD-10A UV-vis.-檢測(cè)器實(shí)現(xiàn)。梯度乙腈/0.1％三氟乙酸(在含5％乙腈的MilliQ Water中)，20分鐘內(nèi)由35％-60％，流量10mL/分鐘。
重結(jié)晶通常在溶劑或溶劑混合物，例如乙醚、乙酸乙酯/庚烷和甲醇/水中進(jìn)行。
使用如下縮寫DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亞砜；THF＝四氫呋喃；EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺；NCS＝N-氯琥珀酰亞胺；aq.＝含水的。
所用的原料是商業(yè)來(lái)源獲得的或根據(jù)文獻(xiàn)方法制備的，具有所報(bào)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。如下是制備的原料實(shí)例(2，6-二甲基苯基)乙酸Lfgren，N.等.Acta Chem.Scand.1963，17，1252-1261。
(2-氯苯基)乙?；翿osen，g.M.等，J.Heterocycl.Chem.1971，8，659-662。
吡咯-2-甲酰肼Chunchatprasert，L.等J.Chem.Res.Miniprint 1997，1，101-115。
(2-溴-5-甲基苯基)乙酸Lewis，E.E.等J.Org.Chem.1940，5，290-299。
(2-丁氧基苯基)-乙酸WO 92/09561。
聯(lián)苯-2-基-乙酸v.Braun，J.等Justus Liebigs Ann.Chem.1929，468，258-303。
4-丁氧基苯氧基乙酸Baker，B.R.等J.Med.Chem.1972，15，940-44。
2-羥基-N-甲基苯甲酰胺Cohen，S.M.等J.Am.Chem.Soc.1998，120，6277-6286。
(2-甲基氨基甲酰基苯氧基)乙酸Valcavi，U.Farmaco Ed.Sci.1963，18，990-1000。
3-丁氧基苯氧基乙酸Baker，B.R.等.J.Med.Pharm.Chem.1960，2，633-657。
3-(氰基甲基)苯甲酸甲酯Chand，P.等.J.Med.Chem.1997，40，4030-4052。
一般方法A 將1M甲醇鈉(1.3-4當(dāng)量，由金屬鈉和甲醇新制備的)加入化合物A1(1.0-2.0當(dāng)量)和化合物A2(1.0當(dāng)量)中，任選溶解在MeOH(0-5mL/100mg A2)中。反應(yīng)混合物回流24小時(shí)。在24小時(shí)(用TLC或LC-MS監(jiān)測(cè))后反應(yīng)未完全的情況下，加入更多化合物A1和1M甲醇鈉，反應(yīng)混合物再回流多達(dá)45小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻和濃縮，隨后殘余物溶解在水中，用乙酸酸化到pH約5-6。收集沉淀，用水洗滌，如果需要，粗產(chǎn)物用色譜法或重結(jié)晶純化，純產(chǎn)物真空干燥。
一般方法B 將化合物B1(1.0當(dāng)量)和化合物B2(1.5 to 2.5當(dāng)量)溶解在異丙醇(約5mL/100mg B2)中，在氬氣氣氛下回流，直至反應(yīng)完成(用LC-MS或TLC監(jiān)測(cè)，通常反應(yīng)時(shí)間為1-21小時(shí))。將反應(yīng)混合物冷卻，傾在冰上，收集沉淀，用水洗滌。將沉淀的中間體溶解在2％氫氧化鈉水溶液(約10mL/100mg B2)中，回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用1M鹽酸中和，收集沉淀，如果需要，用色譜法或重結(jié)晶純化。
一般方法C將化合物B2(1.1當(dāng)量)加入化合物B1(1.0當(dāng)量)在異丙醇/DMF(約3∶1；約5mL/100mg B1)中的溶液中。反應(yīng)混合物在60℃攪拌直至完全(由LC-MS監(jiān)測(cè)，反應(yīng)時(shí)間通常為1-2小時(shí))，隨后將其冷卻，濃縮和用快速色譜法(典型洗脫液為在氯仿中的1-3％甲醇)純化得到縮合產(chǎn)物。中間體隨后溶解在甲醇/水(約1∶1；約3mL/100mg中間體)，加入碳酸氫鈉(2當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在75℃下加熱直至完成(用LC-MS監(jiān)測(cè)，典型反應(yīng)時(shí)間為2-12小時(shí))。在冷卻后，反應(yīng)混合物用1％鹽酸酸化到pH約4-5，產(chǎn)物沉淀。收集沉淀，用水洗滌，真空干燥和如果需要進(jìn)行純化。
一般方法D
在0℃下將EDC(1.0-1.2當(dāng)量)加入化合物D1(1.0當(dāng)量)和化合物D2(1.0-1.1當(dāng)量)在二氯甲烷(約2.5mL/100mg D2)中的溶液中。在某些情況下，加入DMF以溶解反應(yīng)物。得到的懸浮液/溶液在室溫下攪拌，在反應(yīng)進(jìn)行中形成透明溶液。當(dāng)用TLC或LC-MS監(jiān)測(cè)偶合反應(yīng)完成(典型反應(yīng)時(shí)間為1-4小時(shí))時(shí)，減壓除去溶劑。殘余物溶解在甲醇和2％氫氧化鈉水溶液(約2∶1；約4.5mL/100mg D2)，隨后在70-75℃加熱1-20小時(shí)。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，用1M鹽酸中和。過(guò)濾收集沉淀物，用水洗滌，真空干燥。如果需要，粗產(chǎn)物用色譜法或重結(jié)晶純化。
一般方法E在0℃下將EDC(1.0當(dāng)量)加入化合物D1(1.0當(dāng)量)和化合物D2(1.1當(dāng)量)在二氯甲烷/DMF(約2∶1；約2mL/100mg D1)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直至完成(用LC-MS監(jiān)測(cè)，反應(yīng)時(shí)間通常為4-14小時(shí))，濃縮和用柱色譜法純化。中間體隨后溶解在甲醇/水(約1∶1；約3mL/100mg中間體)中，加入NaHCO3(2當(dāng)量)，反應(yīng)混合物在75℃加熱直至完成(用LC-MS監(jiān)測(cè)，一般反應(yīng)時(shí)間為2-16小時(shí))。在冷卻后，反應(yīng)混合物用1％鹽酸酸化(pH約4-5)，產(chǎn)物沉淀。收集沉淀，如果需要，用色譜法或重結(jié)晶純化。
除非另有說(shuō)明，實(shí)施例1-19的化合物用一般方法A制備。
實(shí)施例15-(4-氨基芐基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(4-氨基苯基)乙酸乙酯(130mg，726μmol)、4-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]-3-氨基硫脲(200mg，660μmol)和1M NaOMe(845μL)為原料以55％收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ11.6(1H，s)，7.96(1H，s)，7.51(2H，s)，6.58(2H，d，J＝8.3Hz)，6.49(2H，d，J＝8.4Hz)，3.79(2H，s)，2.73(2H，br s)；
13C NMR(CDCl3)δ169.5，151.9，146.3，135.1，133.28(q，J＝34.5Hz)，129.5，129.2，124.0，122.3，121.3，115.6，31.8；MS(ESI)m/z 419(M+1)。
實(shí)施例25-(4-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(4-氯苯基)乙酸乙酯(201mg，1.1mmol)、4-(4-甲基苯基)-3-氨基硫脲(200mg，1.1mmol)和1M NaOMe(1.25mL)為原料得到157mg(45％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ11.45(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，6.98(2H，d，J＝8.3Hz)，6.88(2H，d，J＝8.4Hz)，3.81(2H，s)，2.43(3H，s)；13C NMR(CDCl3)δ169.4，151.7，140.7，133.7，132.5，130.7，130.6，130.2，129.1，127.9，31.7，21.6；MS(ESI)m/z 316(M+1)。
實(shí)施例35-異丁基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法A制備標(biāo)題化合物，只是在濃縮后，混合物在2％NaOH水溶液(5mL)中回流2小時(shí)。在冷卻后，將其傾在冰上，用1M HCl水溶液中和，過(guò)濾出沉淀并純化。用3-甲基丁酸乙酯(311mg，2.4mmol)、4-苯基-3-氨基硫脲(200mg，1.2mmol)和1M NaOMe(4.8mL)為原料得到48mg(17％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.70(1H，s)，7.56(3H，m)，7.40(2H，m)，2.32(2H，d，J＝7.1Hz)，1.77-1.67(1H，m)，0.79(6H，d，J＝6.7Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.5，151.3，133.8，129.4，128.3，128.3，34.0，25.5，21.9；MS(ESI)m/z 234(M+1)。
實(shí)施例45-(4-羥基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(4-羥基苯基)乙酸乙酯(186mg+50mg，1.0mmol)、4-[3-(甲硫基)-苯基]-3-氨基硫脲(200mg，938μmol)、1M NaOMe(1.10+0.1mL)和MeOH(1mL)為原料，以23％收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.76(1H，s)，9.29(1H，s)，7.38(2H，m)，6.98(2H，m)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，6.58(2H，d，J＝8.5Hz)，3.72(2H，s)，2.40(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.8，156.2，151.5，139.6，134.4，129.5，129.5，126.7，125.2，124.6，124.57，115.1，30.6，14.4；MS(ESI)m/z 330(M+1)。
實(shí)施例55-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2，5-二甲氧基苯基)乙酸乙酯(210+50μL，1.30mmol)、4-[3-(甲硫基)-苯基]-3-氨基硫脲(200mg，0.938mmol)、1M NaOMe(1.10+1.18mL)和MeOH(1+1mL)為原料得到135mg(39％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.73(1H，s)，7.39(2H，m)，7.03(2H，m)，6.77(2H，m)，6.53(1H，d，J＝2.9Hz)，3.75(2H，s)，3.63(3H，s)，3.54(3H，s)，2.43(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.6，152.8，151.1，150.8，139.7，134.3，129.5，126.5，125.0，124.5，123.6，116.2，112.7，111.7，55.7，55.3，26.0，14.4；MS(ESI)m/z 374(M+1)。
實(shí)施例65-(4-羥基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(4-羥基苯基)乙酸乙酯(135+50mg，1.03mmol)、4-(4-碘苯基)-3-氨基硫脲(200mg，0.682mmol)、1M NaOMe(1.25+0.1+0.8mL)和MeOH(1.2+1.2mL)為原料得到65mg(23％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.79(1H，s)，9.29(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，6.57(2H，d，J＝8.5Hz)，3.73(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.7，156.2，151.3，138.0，133.7，130.5，129.5，124.5，115.1，95.8，30.6；MS(ESI)m/z 410(M+1)。
實(shí)施例75-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2，5-二甲氧基苯基)乙酸乙酯(150μL，0.751mmol)、4-(4-碘苯基)-3-氨基硫脲(200mg，0.682mmol)、1M NaOMe(0.8+0.9mL)和MeOH(1.2+1.2mL)為原料以14％收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.75(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，6.76(2H，m)，6.52(1H，d，J＝2.8Hz)，3.75(2H，s)，3.63(3H，s)，3.53(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.8，153.2，151.4，151.1，138.5，133.8，130.8，123.8，116.6，113.1，112.0，96.5，56.1，55.7，26.4；MS(TSP)m/z 454(M+1)。
實(shí)施例84-(4-羧基苯基)-5-(2，4，6-三甲基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2，4，6-三甲基苯基)乙酸乙酯(215+50mg，1.30mmol)、4-(4-羧基苯基)-3-氨基硫脲(200mg，0.947mmol)，1M NaOMe(1.75+1.1mL)和MeOH(1+1mL)為原料得到15mg(4％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ13.71(1H，s)，13.23(1H，s)，8.11(2H，d，J＝8.4Hz)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，6.78(2H，s)，3.66(2H，s)，2.18(3H，s)，2.07(6H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.5，166.6，150.4，137.2，136.6，135.7，132.2，130.4，128.7，128.6，128.4，25.9，20.5，19.6；MS(ESI)m/z 354(M+1)。
實(shí)施例95-(4-羥基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺?；?苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(4-羥基苯基)乙酸乙酯(126+50mg，0.98mmol)、4-[4-(哌啶子基磺?；?-苯基]-3-氨基硫脲(200mg，0.636mmol，由Maybridge獲得)，1M NaOMe(0.98+0.83mL)和MeOH(1.2+1.2mL)為原料得到42mg(15％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.89(1H，s)，9.30(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，6.61(2H，d，J＝8.4Hz)，6.50(2H，d，J＝8.5Hz)，3.84(2H，s)，2.89(4H，t，J＝5.2Hz)，1.58(4H，m)，1.45(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.8，156.1，151.4，137.5，136.0，129.5，129.3，128.3，124.0，115.1，46.7，30.7，24.7，22.9；MS(ESI)m/z 431(M+1)。
實(shí)施例105-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺?；?苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮以(2，5-二甲氧基苯基)乙酸乙酯(140μL，700μmol)、4-[4-(哌啶子基磺?；?苯基]-3-氨基硫脲(200mg，0.636mmol)、1M NaOMe(0.73+0.83mL)和MeOH(1.2+1.2mL)為原料得到115mg(38％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.84(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，6.75(2H，m)，6.52(1H，d，J＝2.8Hz)，3.83(2H，s)，3.62(3H，s)，3.54(3H，s)，2.92(4H，t，J＝5.1Hz)，1.56(4H，m)；1.40(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.5，152.8，150.9，150.8，137.4，136.5，129.3，128.3，123.3，116.2，112.8，111.7，55.8，55.4，46.6，26.2，24.7，22.8；MS(ESI)m/z 475(M+1)。
實(shí)施例115-(2，4，6-三甲基芐基)-4-(4-氨磺?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法A制備標(biāo)題化合物，只是回流11天，隨后在室溫下放置7天以上。用(2，4，6-三甲基苯基)乙酸乙酯(46mg，0.22mmol)、4-(4-氨磺酰基苯基)-3-氨基硫脲(50mg，0.20mmol，由Maybridge獲得)、1M NaOMe(0.23+0.1+0.23mL)和MeOH(1.8+1.8mL)為原料得到2mg(3％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.65(1H，s)，7.99(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(2H，s)，6.79(2H，s)，3.65(2H，s)，2.19(3H，s)，2.08(6H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.5，149.7，144.7，136.5，135.6，129.2，128.8，128.4，126.8，26.0，20.5，19.6；MS(ESI)m/z 389(M+1)。
實(shí)施例125-(4-羥基芐基)-4-(2，4，6-三氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法A制備標(biāo)題化合物，只是在7天后加入更多的酯、1M NaOMe和MeOH，反應(yīng)物回流5天以上，隨后在室溫下放置5天。用(4-羥基苯基)乙酸乙酯(200+20mg，1.2mmol)、4-(2，4，6-三氯苯基)-3-氨基硫脲(200mg，0.74mmol)、1M NaOMe(2.2+0.2mL)和MeOH(0.8+0.4mL)為原料得到48mg(17％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.99(1H，s)，9.34(1H，s)，7.93(2H，s)，6.72(2H，d，J＝8.4Hz)，6.57(2H，d，J＝8.4Hz)，3.68(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.5，156.5，151.1，136.2，135.3，129.9，129.0，128.1，123.3，115.2，30.7；MS(ESI)m/z 386/388(M+1)。
實(shí)施例134-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(2，5-二甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法A制備標(biāo)題化合物，只是在7天后加入更多的酯、1M NaOMe和MeOH，隨后回流5天以上。用(2，5-二甲氧基苯基)乙酸乙酯(223+20(L，1.2mmol)、4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-氨基硫脲(200mg，0.74mmol)、1MNaOMe(2.2+0.2mL)和MeOH(0.8+0.4mL)為原料得到123mg(39％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.87(1H，s)，7.89(1H，dd，J＝8.5Hz，2.0Hz)，7.82(1H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，d，J＝2.0Hz)，6.70(2H，m)，6.45(1H，m)，3.83(1H，d，J＝15.9Hz)，3.75(1H，d，J＝15.9Hz)，3.60(3H，s)，3.45(3H，s)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ167.8，152.8，150.9，150.8，137.0，132.0，131.3，128.3，128.2，124.1，122.3，116.2，113.2，111.5，55.5，55.3，25.8；MS(ESI)m/z 430(M+1)。
實(shí)施例144-(4-羧基苯基)-5-(二苯基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮以(二苯基)乙酸乙酯(250mg，1.04mmol)、4-(4-羧基苯基)-3-氨基硫脲(200mg，947μmol)、1M NaOMe(1.75+1.1mL)和MeOH(1+1mL)為原料得到7mg(2％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(6H，m)，7.11(4H，m)，7.01(2H，d，J＝8.4Hz)，5.20(1H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.1，167.5，153.0，138.7，134.4，129.6，128.6，128.4，127.5，127.1，47.7；MS(ESI)m/z 388(M+1)。
實(shí)施例155-(2-溴芐基)-4-(4-氨磺酰基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法A制備標(biāo)題化合物，只是在加入更多酯和甲醇鈉后回流7天，隨后在室溫下放置7天以上。用(2-溴苯基)乙酸乙酯(74.3mg，306μmol)、4-(4-氨磺酰基苯基)-3-氨基硫脲(50mg，203μmol)，1M NaOMe(0.23+0.1+0.23mL)和MeOH(1.8+1.8mL)為原料得到10mg(12％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz)，7.31-7.15(3H，m)，3.93(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.7，149.7，144.7，136.6，134.3，132.4，131.5，129.2，129.0，127.8，126.7，123.9，32.3；MS(ESI)m/z 425/427(M+1)。
實(shí)施例165-(4-羥基芐基)-4-(萘-1-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法A制備標(biāo)題化合物，只是不另加入酯或甲醇鈉回流7天。用(4-羥基苯基)乙酸乙酯(249mg，1.4mmol)、4-(萘-1-基)-3-氨基硫脲(200mg，920μmol)、1M NaOMe(2.8mL)和MeOH(0.2mL)得到53mg(17％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.90(1H，s)，9.17(1H，s)，8.11(1H，d，J＝8.1Hz)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.58(2H，m)，7.44(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37(1H，d，J＝7.6Hz)，7.08(1H，d，J＝8.6Hz)，6.50(2H，d，J＝8.0Hz)，6.40(2H，d，J＝8.6Hz)，3.58(1H，d，J＝16.2Hz)，3.50(1H，d，J＝15.6Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.4，156.1，152.3，133.7，130.2，129.8，129.4，129.3，128.3，127.4，127.3，126.6，125.5，124.1，122.0，114.9，30.6；MS(ESI)m/z 334(M+1)。
實(shí)施例175-(4-羥基芐基)-4-(2，6-二溴-4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法A制備標(biāo)題化合物，只是在7天后加入更多的酯、1M NaOMe和MeOH，回流7天以上，在室溫下放置1個(gè)月。用(4-羥基苯基)乙酸乙酯(159+40mg，1.1mmol)、4-(2，6-二溴-4-甲基苯基)-3-氨基硫脲(200mg，0.59mmol，由Maybridge獲得)、1M NaOMe(1.8+0.2mL)和MeOH(0.2+0.4mL)為原料得到10mg(4％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.80(1H，s)，9.28(1H，s)，7.67(2H，s)，6.73(2H，d，J＝8.6Hz)，6.58(2H，d，J＝8.6Hz)，3.58(2H，s)，2.39(3H，s)；
13C NMR(DMSO-d6)δ167.3，156.4，150.9，143.9，133.1，130.0，128.9，123.9，123.5，115.1，30.9，20.1；MS(ESI)m/z 456(M+1)。
實(shí)施例185-(4-羥基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法A制備標(biāo)題化合物，只是不另外加入酯或甲醇鈉的情況下回流4天。用(4-羥基苯基)乙酸乙酯(210mg，1.2mmol)、4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-氨基硫脲(200mg，0.78mmol)、1M NaOMe(2.3mL)和MeOH(0.7mL)為原料得到122mg(42％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.69(1H，s)，9.27(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.6Hz)，6.57(2H，d，J＝8.6Hz)，6.42(2H，s)，3.75(2H，s)，3.69(3H，s)，3.64(6H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.9，156.1，152.9，151.9，137.9，129.6，129.1，124.7，115.0，106.2，60.1，56.0，30.7；MS(ESI)m/z 374(M+1)。
實(shí)施例195-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法A制備標(biāo)題化合物，只是在不另外加入酯或甲醇鈉的情況下回流4天。以(2，5-二甲氧基苯基)乙酸乙酯(233μL，1.2mmol)、4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-氨基硫脲(200mg，0.78mmol)、1M NaOMe(2.3mL)和MeOH(0.7mL)為原料得到106mg(33％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.66(1H，s)，6.74(2H，m)，6.47(3H，m)，3.81(2H，s)，3.68(3H，s)，3.66(6H，s)，3.61(3H，s)，3.54(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.7，152.8，151.3，150.8，137.7，129.1，123.7，116.2，112.4，111.6，105.9，59.9，56.0，55.7，55.2，26.0；MS(ESI)m/z 418(M+1)。
除非另有說(shuō)明，實(shí)施例20-34的化合物用一般方法B制備。
實(shí)施例205-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(2-四氫呋喃-2-基-甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用在異丙醇(5.0mL)中的(4-甲氧基苯氧基)乙?；?100mg，510μmol)和異硫氰酸2-四氫糠基酯(110mg，765μmol)為原料以68％的收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.85(1H，s)，6.99(2H，d，J＝9.1Hz)，6.88(2H，d，J＝9.1Hz)，5.16(2H，s)，4.21(2H，m)，3.99(1H，m)，3.74(4H，m)，3.61(1H，m)，1.95(1H，m)，1.80(2H，m)，1.68(1H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.6，154.1，151.2，148.7，116.1，114.7，75.6，67.4，61.0，55.3，47.2，28.2，25.1；MS(ESI)m/z 322(M+1)。
實(shí)施例215-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(4-甲氧基苯氧基)乙?；?100mg，510μmol)和異硫氰酸3-甲氧基丙基酯(100mg，765μmol)為原料得到65mg(41％收率)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.82(1H，s)，6.99(2H，m)，6.89(2H，m)，5.13(2H，s)，4.04(2H，t，J＝7.5Hz)，3.70(3H，s)，3.36(2H，t，J＝6.0Hz)，3.20(3H，s)，1.97(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.3，154.2，151.1，148.2，116.1，114.7，69.0，60.6，57.8，55.4，41.3，27.5；MS(ESI)m/z 310(M+1)。
實(shí)施例225-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(2-苯基乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(4-甲氧基苯氧基)乙酰基肼(100mg，510(mol)和異硫氰酸2-苯基乙基酯(125mg，765μmol)為原料得到152mg(87％收率)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.88(1H，s)，7.33-7.23(3H，m)，7.17(2H，m)，6.96(2H，m)，6.89(2H，m)，4.88(2H，s)，4.18(2H，t，J＝7.8Hz)，3.70(3H，s)，3.03(2H，t，J＝7.8Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.3，154.2，151.0，148.2，137.8，128.7，128.6，126.7，115.9，114.7，60.3，55.4，45.2 33.2；
MS(ESI)m/z 342(M+1)。
實(shí)施例23 5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法B制備標(biāo)題化合物，只是在異丙醇中回流后，將反應(yīng)物傾在冰上，濃縮混合物。在4℃靜置12小時(shí)形成沉淀。以(4-甲氧基苯氧基)乙?；?100mg，510(mol)和異硫氰酸3-嗎啉代丙基酯(142mg，765μmol)為原料得到122mg(66％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.81(1H，s)，6.99(2H，m)，6.90(2H，m)，5.15(2H，s)，4.02(2H，t，J＝7.5Hz)，3.70(3H，s)，3.46(4H，br t，J＝3.9Hz)，2.30(6H，m)，1.92(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.3，154.2，151.2，148.3，115.9，114.7，66.0，60.5，55.4，54.9，53.0，42.1，23.8；MS(ESI)m/z 365(M+1)。
實(shí)施例244-丁基-5-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法B制備標(biāo)題化合物，只是在反應(yīng)完成后，中和的水相用氯仿(3x)萃取。以(4-甲氧基苯基氨基)乙?；?100mg，512μmol，由Zelinsky Institute獲得)和異硫氰酸丁基酯(88.5mg，769μmol)為原料得到43mg(29％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.56(1H，s)，6.73(2H，m)，6.61(2H，m)，5.84(1H，br t，J＝5.9Hz)，4.30(2H，d，J＝5.9Hz)，3.95(2H，br t，J＝7.8Hz)，3.63(3H，s)，1.62(2H，m)，1.30(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.4Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.9，151.3，150.4，141.8，114.6，113.4，55.3，43.0，29.6，19.4，13.6；MS(ESI)m/z 293(M+1)。
實(shí)施例255-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法B制備標(biāo)題化合物，只是在傾在冰上時(shí)不產(chǎn)生沉淀，但在下一步驟前真空濃縮。在反應(yīng)后，中和的水相用氯仿(3x)萃取。用(4-甲氧基苯基氨基)乙?；?100mg，512μmol)和異硫氰酸3-甲氧基丙基酯(101mg，769μmol)為原料得到106mg(67％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.58(1H，s)，6.73(2H，m)，6.62(2H，m)，5.81(1H，t，J＝6.1Hz)，4.29(2H，d，J＝5.9Hz)，4.02(2H，t，J＝7.4Hz)，3.63(3H，s)，3.45(2H，t，J＝6.1Hz)，3.22(3H，s)，1.92(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.9，1514，150.5，141.8，114.6，113.5，69.0，57.8，55.3，40.9，27.3；MS(ESI)m/z 309(M+1)。
實(shí)施例264-己基-5-[(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法B制備標(biāo)題化合物，只是在反應(yīng)后，中和的水相用氯仿(3x)萃取。用(4-甲氧基苯基氨基)乙?；?100mg，512μmol)和異硫氰酸己基酯(110mg，769μmol)為原料得到62mg(38％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.56(1H，s)，6.73(2H，m)，6.61(2H，m)，5.84(1H，br s)，4.30(2H，s)，3.93(2H，m)，3.63(3H，s)，1.63(2H，m)，1.26(6H，m)0.84(3H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.9，151.3，150.4，141.8，114.6，113.4，55.2，43.3，30.7，27.4，25.7，21.9，13.8；MS(ESI)m/z 321(M+1)。
實(shí)施例275-(2-氯芐基)-4-(2-乙氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯苯基)乙?；?100mg，542μmol)和異硫氰酸2-乙氧基苯基酯(97.1mg，812μmol)為原料得到128mg(68％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.67(1H，s)7.46(1H，m)，7.35(1H，m)，7.27-7.13(5H，m)，7.02(1H，m)，4.05-3.91(2H，m)，3.91(1H，d，J＝16.5Hz)，3.81(1H，d，J＝16.5Hz)，1.19(3H，t，J＝7.0Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.2，153.8，150.6，133.2，132.2，131.3，131.3，130.1，129.1，128.9，127.1，121.7，120.5，113.4，63.8，29.2，14.4；MS(ESI)m/z 346(M+1)。
實(shí)施例285-(2-氯芐基)-4-(3-乙?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯苯基)乙?；?100mg，542μmol)和異硫氰酸3-乙?；交?235mg，1.3mmol)為原料得到89mg(48％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.86(1H，s)，8.04(1H，d，J＝7.7Hz)，7.84(1H，s)，7.65(1H，t，J＝7.8Hz)，7.59(1H，m)，7.34-7.23(1H，m)，7.20(3H，m)，3.99(2H，s)，2.50(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ196.9，167.9，150.2，137.8，133.9，133.0，132.9，132.3，131.3，129.9，129.2，129.1，129.0，127.9，127.2，29.5，26.8；MS(ESI)m/z 344(M+1)。
實(shí)施例295-(2-氯芐基)-4-(4-氟苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法B制備標(biāo)題化合物，只是第一反應(yīng)步驟在室溫下進(jìn)行，在用2％NaOH處理時(shí)加入甲醇(210mL)。用(2-氯苯基)乙?；?0.10g，0.54mmol)和異硫氰酸4-氟苯基酯(0.12g，0.81mmol)為原料得到0.14g(81％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.0(1H，s)，7.64-7.36(8H，m)，4.17(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.7，162.9(d，J＝246Hz)，151.0，133.8，133.0，132.0，131.3，131.2，130.4，129.9，129.7，127.9，117.0(d，J＝23Hz)，30.2；MS(ESI)m/z 320(M+1)。
實(shí)施例305-(2-氯芐基)-4-吡啶-3-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法B制備標(biāo)題化合物，只是第一反應(yīng)步驟在室溫下在二噁烷(3mL)中進(jìn)行17小時(shí)，在用2％NaOH處理時(shí)加入甲醇(10mL)。用(2-氯苯基)乙?；?0.10g，0.54mmol)和異硫氰酸3-吡啶基酯(0.090mL，0.81mmol)為原料得到0.13g(81％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.0(1H，s)，8.72(1H，m)，8.57(1H，d，J＝2.3Hz)，7.86(1H，m)，7.61(1H，m)，7.40(1H，m)，7.34-7.22(3H，m)，4.06(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.6，150.7，150.6，149.2，136.5，133.4，132.5，131.7，130.9，129.6，129.5，127.7，124.6，29.8；MS(ESI)m/z 303(M+1)。
實(shí)施例315-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法B制備標(biāo)題化合物，只是在第二步驟中使用2％NaOH(10mL)和MeOH(2mL)，反應(yīng)物回流1小時(shí)。用(2-氯苯基)乙?；?100mg，542μmol)和異硫氰酸2-甲氧基-5-甲基苯基酯(146mg，812μmol)為原料得到98mg(52％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.67(1H，s)，7.35(1H，m)，7.28-7.13(3H，m)，7.12(1H，m)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，6.92(1H，d，J＝1.8Hz)，3.88(1H，d，J＝16.4Hz)，3.79(1H，d，J＝16.4Hz)，3.64(3H，s)，2.22(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.2，152.4，150.6，133.2，132.2，131.6，131.3，130.1，129.6，129.0，128.8，127.0，121.2，112.4，55.7，29.1，19.8；MS(ESI)m/z 346(M+1)。
實(shí)施例325-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-環(huán)丙基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用4-甲氧基苯氧基乙酰基肼(100mg，510μmol)和異硫氰酸環(huán)丙基酯(76mg，765μmol)為原料得到標(biāo)題化合物112mg(79％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.66(1H，s)，6.99(2H，m)，6.87(2H，m)，5.11(2H，s)，3.69(3H，s)，2.99(1H，m)，1.13(2H，m)，1.00(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ169.0，154.1，151.3，149.6，116.2，114.6，60.7，55.3，25.7，6.4；MS(ESI)m/z 278(M+1)。
實(shí)施例334-(2，2-二甲氧基乙基)-5-[(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法B制備標(biāo)題化合物，只是在反應(yīng)完成后，中和的水相用氯仿(3x)萃取。以(4-甲氧基苯基氨基)乙?；?100mg，512μmol)和異硫氰酸2，2-二甲氧基乙基酯(113mg，769μmol)為原料得到51mg(31％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.64(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，6.59(2H，d，J＝8.6Hz)，5.80(1H，br s)，4.66(1H，t，J＝5.3Hz)，4.30(2H，s)，4.11(2H，d，J＝5.5Hz)，3.62(3H，s)，3.34(6H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.2，151.4，150.9，141.8，114.5，113.6，101.3，55.3，55.1，45.2；MS(ESI)m/z 325(M+1)。
實(shí)施例345-(2-氯芐基)-4-(-3-甲氧基羰基)苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法B制備標(biāo)題化合物，只是第一反應(yīng)在室溫下在二噁烷(5mL)中進(jìn)行4.5h，在用2％NaOH處理時(shí)加入甲醇(10mL)。在反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯間分配后，通過(guò)濃縮有機(jī)層分離粗產(chǎn)物。用(2-氯苯基)乙酰基肼(0.10g，0.54mmol)和3-異硫氰酸基苯甲酸甲酯(0.16g，0.80mmol)為原料得到61mg(17％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.7(1H，s)，7.92(1H，m)，7.69-7.44(3H，m)，7.23-7.02(4H，m)，3.84(2H，s)，3.73(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.3，165.5，150.5，134.2，133.4，132.6，131.7，131.2，130.5，130.4，129.5，129.4，129.3，127.6，52.8，29.9；MS(ESI)m/z 360(M+1)。
除非另有說(shuō)明，實(shí)施例35-42的化合物用一般方法C制備。
實(shí)施例355-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法C制備標(biāo)題化合物，只是在第一濃縮步驟中只使用異丙醇作為溶劑，在第二步驟中加入乙腈以溶解中間體。用(2-氯苯基)乙酰基肼(96mg，0.52mmol)和異硫氰酸2-甲氧基苯基酯(94.5mg，0.57mmol)為原料得到96mg(55％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ11.38(1H，br s)，7.44(1H，dt，J＝7.8Hz，1.8Hz)，7.25(1H，m)，7.18-7.06(4H，m)，7.00(2H，m)，3.94(1H，d，J＝16.4Hz)，3.88(1H，d，J＝16.4Hz)，3.72(3H，s)；13C NMR(CDCl3)δ169.2，154.7，151.6，134.1，131.8，131.8，130.8，129.9，129.5，128.8，126.8，121.5，121.1，112.4，55.7，29.6；MS(ESI)m/z 332(M+1)，330(M-1)。
實(shí)施例365-(2-氯芐基)-4-(3-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯苯基)乙酰基肼(89mg，0.48mmol)和異硫氰酸3-甲基苯基酯(79mg，0.53mmol)為原料以72％的收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ7.34(1H，m)，7.27(2H，m)，7.17(2H，m)，7.06(1H，dd，J＝7.2Hz，1.6Hz)，6.96(1H，br d，J＝7.6Hz)，6.88(1H，br s)，3.97(2H，s)，2.31(3H，s)；13C NMR(CDCl3)δ169.3；152.1，140.9，135.0，134.3，133.1，131.8，131.6，130.4，129.8，129.4，127.9，125.9，30.7，21.5；MS(ESI)m/z 316(M+1)。
實(shí)施例375-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-異丁基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯苯基)羥基乙?；?157mg，0.79mmol)和異硫氰酸2-甲基丙基酯(99mg，0.86mmol)為原料以37％收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ7.61(1H，d，J＝7.6Hz)，7.34-7.23(3H，m)，6.07(1H，s)，3.90(1H，dd，J＝14Hz，8.0Hz)，3.79(1H，dd，J＝14.0Hz，7.6Hz)，3.31(1H，br s)，2.43(1H，septet，J＝7.0Hz)，0.92(6H，dd，J＝6.4Hz，3.6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ167.9，152.8，136.2，132.2，129.6，129.2，128.3，127.1，64.2，51.0，27.4，19.7，19.5；MS(ESI)m/z 298(M+1)，296(M-1)。
實(shí)施例385-[(2-氯-苯基)羥基甲基]-4-環(huán)辛基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮a)(2-氯苯基)羥基乙?；孪?-氯扁桃酸(1.21g，6.49mmol)和肼水合物(346μL，7.14mmol)在CH2Cl2中的溶液中在0℃加入EDC。在該溫度下攪拌3小時(shí)后，過(guò)濾收集產(chǎn)物，真空干燥得到880mg(67％)標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z 201(M+1)，199(M-1)。
b)5-[(2-氯-苯基)羥基甲基]-4-環(huán)辛基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯苯基)羥基乙?；?120mg，0.60mmol)和異硫氰酸環(huán)辛基酯(112mg，0.67mmol)為原料以40％收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ12.03(1H，br s)，7.58(1H，m)，7.44(1H，m)，7.28(2H，m)，6.28(1H，s)，4.2-4.0(1H，m)，2.8-2.5(1H，m)，1.3-1.8(14H，m)；MS(ESI)m/z 352(M+1)，350(M-1)。
實(shí)施例395-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(2，2-二甲氧基乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮由(2-氯苯基)羥基乙?；?143mg，0.72mmol)和異硫氰酸基乙醛縮二甲醇(116mg，0.79mmol)為原料以49％的收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ7.53-7.42(1H，m)，7.20-7.02(3H，m)，6.07(1H，s)，4.62-4.51(1H，m)，4.22-4.08(1H，m)，4.06-3.89(1H，m)，3.36-3.17(6H，m)；13C NMR(CDCl3)δ167.6，153.1，136.0，132.2，129.4，129.1，128.3，126.9，101.9，63.8，56.2，55.8，46.2；MS(ESI)m/z 330(M+1)，328(M-1)。
實(shí)施例405-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(2-甲基丁基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯苯基)羥基乙?；?169mg，0.84mmol)和異硫氰酸2-甲基丁基酯(120mg，0.93mmol)為原料以58％的收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ7.65(1H，m)，7.36-7.25(3H，m)，6.10(1H，s)，4.03-3.81(2H，m)，2.28-2.15(1H，m)，1.49-1.36(1H，m)，1.30-1.16(1H，m)，0.91(6H，m)；13C NMR(CD3OD)δ168.4，153.5，137.0，132.8，130.1，129.8，128.9，127.6，64.8，50.4，34.4，27.3，16.9，11.5；MS(ESI)m/z 312(M+1)，310(M-1)。
實(shí)施例41 5-(2-氯芐基)-4-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法C制備標(biāo)題化合物，只是在第二步驟中加入乙腈以溶解中間體。用(2-氯苯基)乙酰基肼(104mg，0.56mmol)和異硫氰酸(3-甲氧基苯基)酯(102mg，0.62mmol)為原料以82％收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ11.61(1H，br s)，7.39(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30(1H，m)，7.19(2H，m)，7.12(1H，m)，7.03(1H，dd，J＝8.4Hz，2.4Hz)，6.80(1H，br d，J＝7.6Hz)，6.69(1H，br s)，3.97(2H，s)，3.74(3H，s)；
13C NMR(CDCl3)δ168.9，160.5，150.9，134.1，134.0，131.8，130.7，130.5，129.7，129.0，127.0，119.9，116.4，113.3，55.5，29.9；MS(ESI)m/z 332(M+1)，330(M-1)。
實(shí)施例425-(2-氯芐基)-4-(2-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法C制備標(biāo)題化合物，只是在第一縮合步驟中僅使用異丙醇作用溶劑。用(2-氯苯基)乙?；?90mg，0.49mmol)和異硫氰酸(2-甲基苯基)酯(80mg，0.54mmol)為原料以60％總收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.79(1H，br s)，7.43(1H，m)，7.35(3H，m)，7.29-7.18(3H，m)，7.11(1H，dd，J＝7.6Hz，1.2Hz)，3.89(1H，d，J＝16.4Hz)，3.82(1H，d，J＝16.4Hz)，1.88(3H，s)；13C NMR(CDCl3)δ167.5，150.6，136.4，133.9，131.7，131.2，131.0，130.7，130.3，129.2，128.7，127.8，127.1，126.7，29.5，16.8；MS(ESI)m/z 316(M+1)，314(M-1)。
實(shí)施例434-苯基-5-(吡咯-2-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮將吡啶-2-甲?；?0.10g，0.80mmol)和異硫氰酸苯基酯(0.16g，1.2mmol)懸浮在1，4-二噁烷(3mL)中，得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3.5h，隨后倒在冰上。過(guò)濾收集沉淀，用水洗滌，重結(jié)晶得到84mg(43％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ11.89(1H，br s)，9.58(1H，s)，7.63(3H，m)，7.42(2H，m)，6.87(1H，m)，6.04(1H，m)，5.48(1H，m)；13C NMR(CDCl3)δ169.3，146.6，134.7，131.0，130.5，129.0，122.2，117.1，112.2，110.4；MS(ESI)m/z 243(M+1)。
實(shí)施例445-(2-氯芐基)-4-(3-羥基甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮a)4-(3-羥基甲基)苯基-3-氨基硫脲將異硫氰酸(3-羥基甲基)苯基酯(0.47g，2.9mmol，由Organix Inc.獲得)溶解在無(wú)水乙醇(1.5mL)中。滴加用水(0.20mL)稀釋的肼水合物(0.20mL)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，向得到的白色漿料中加入水(25mL)，混合物用2M HCl中和。過(guò)濾收集白色沉淀，用水洗滌，干燥得到0.20g產(chǎn)物。通過(guò)濃縮濾液至干得到第二批產(chǎn)物。收率0.37g(66％)。粗產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化而使用。
MS(ESI)m/z 198(M+1)。
b)5-(2-氯芐基)-4-(3-羥基甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法D制備標(biāo)題化合物，只是粗產(chǎn)物用二氯甲烷由中和的反應(yīng)混合物中萃取。用(2-氯苯基)乙酸(0.17g，0.99mmol)和4-(3-羥基甲基苯基)-3-氨基硫脲(0.22g，1.1mmol)為原料得到32mg(10％)產(chǎn)物。
1H NMR(丙酮-d6)612.6(1H，br s)，7.46(2H，m)，7.35-7.21(5H，m)，7.19(1H，m)，4.66(2H，s)，4.00(2H，s)；13C NMR(丙酸-d6)δ151.8，145.7，135.3，135.0，134.1，132.6，130.6，130.4，130.2，128.6，128.4，127.3，110.9，64.3；MS(ESI)m/z 332(M+1)。
除非另有說(shuō)明，實(shí)施例45-62的化合物用一般方法D制備。
實(shí)施例455-(4-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(4-氯苯基)乙酸(0.34g，2.0mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(0.33g，2.0mmol)為原料得到0.53g(88％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.78(1H，s)，7.48(3H，m)，7.26(4H，m)，6.97(2H，m)，3.85(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.1，151.1，133.7，133.6，131.7，130.7，129.6，129.4，128.4，128.4，30.9；MS(ESI)m/z 302(M+1)。
實(shí)施例465-(2-氯芐基)-4-(3-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯苯基)乙酸(0.34g，2.0mmol)和4-(3-氯苯基)-3-氨基硫脲(0.40g，2.0mmol)為原料得到0.57g(85％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.63(1H，br s)，7.58-7.43(3H，m)，7.36-7.15(5H，m)，3.78(2H，s)；
13C NMR(DMSO-d6)δ167.9，150.1，134.7，133.4，133.1，132.2，131.3，130.9，129.6，129.2，129.0，128.3，127.2，127.2，29.4；MS(ESI)m/z 336(M+1)。
實(shí)施例475-(2-氟芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氟苯基)乙酸(0.31g，2.0mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(0.33g，2.0mmol)為原料得到0.16g(27％)所需產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.77(1H，br s)，7.45(3H，m)，7.29-7.18(3H，m)，7.02(3H，m)，3.84(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.3，160.5(d，J＝245Hz)，150.6，133.8，131.5(d，J＝3.8Hz)，129.8，129.7，129.6(d，J＝8.3Hz)，128.5，124.7(d，J＝3.6Hz)，121.8(d，J＝15Hz)，115.5(d，J＝21Hz)，25.4(d，J＝3.6Hz)；MS(ESI)m/z 286(M+1)。
實(shí)施例484-苯基-5-吡啶-3-基-甲基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用吡啶-3-基-乙酸(0.27g，2.0mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(0.33g，2.0mmol)為原料得到0.10g(19％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.73(1H，s)，8.33(1H，s)，8.10(1H，s)，7.55-7.35(4H，m)，7.32-7.16(3H，m)，3.83(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.4，151.2，150.1，148.4，136.8，133.8，130.6，129.9，129.7，128.6，123.7，29.2；MS(ESI)m/z 269(M+1)。
實(shí)施例495-(3-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(3-氯苯基)乙酸(0.34g，2.0mmol)和4-(2-甲氧基苯基)-3-氨基硫脲(0.40g，2.0mmol)為原料得到0.16g(24％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.8(1H，s)，7.55(1H，m)，7.29(2H，m)，7.20(2H，m)，7.09(1H，m)，6.96(2H，m)，3.85(2H，s)，3.65(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.7，154.8，151.5，137.2，133.1，131.8，130.4，128.9，127.7，127.1，121.9，120.9，112.9，55.9，31.2；MS(ESI)m/z 332(M+1)。
實(shí)施例505-(3-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(3-甲氧基苯基)乙酸(0.33g，2.0mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(0.33g，2.0mmol)為原料得到95mg(16％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.77(1H，s)，7.48(3H，m)，7.22(2H，m)，7.10(1H，t，J＝7.9Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.3Hz，2.0Hz)，6.49(1H，br d，J＝7.6Hz)，6.42(1H，m)，3.82(2H，s)，3.62(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.3，159.5，151.5，136.4，133.9，129.7，129.6，128.6，121.1，114.6，112.9，55.3，31.8；MS(ESI)m/z 298(M+1)。
實(shí)施例515-(2-溴-5-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-溴-5-甲基苯基)乙酸(0.46g，2.0mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(0.33g，2.0mmol)為原料得到0.40g(55％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.8(1H，s)，7.61(3H，m)，7.49-7.38(3H，m)，7.05(2H，m)，3.95(2H，s)，2.27(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.2，150.6，137.6，134.1，133.9，132.5，132.4，130.2，129.9，129.8，128.6，120.9，32.5，20.6；MS(ESI)m/z 361(M+1)。
實(shí)施例525-(2-溴芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-溴苯基)乙酸(0.43g，2.0mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(0.33g，2.0mmol)為原料得到0.58g(84％)所需產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.7(1H，s)，7.43(4H，m)，7.28-7.17(3H，m)，7.11(2H，m)，3.82(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.2，150.6，134.6，133.8，132.8，131.9，129.9，129.8，129.6，128.5，128.1，124.3，32.6；MS(ESI)m/z 347(M+1)。
實(shí)施例535-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)乙酸(242mg，1.2mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(200mg，1.2mmol)為原料得到82mg(21％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.75(1H，s)，7.54(3H，m)，7.39(2H，m)，7.19(2H，m)，3.91(2H，s)，2.16(3H，d，J＝1.7Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.9，159.2(d，J＝247.1Hz)，149.4，133.4，131.5(d，J＝5.2Hz)，131.1(d，J＝6.3Hz)，129.6，129.5，129.5，128.1，128.1，124.6(d，J＝3.7Hz)，123.5(d，J＝18.3Hz)，120.2(d，J＝19.0Hz)，23.6(d，J＝4.0Hz)，13.9(d，J＝3.3Hz)；MS(ESI)m/z 334(M+1)。
實(shí)施例545-(呋喃-2-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(呋喃-2-基)乙酸(151mg，1.2mmol，Adv.Synthesis獲得)和4-苯基-3-氨基硫脲(200mg，1.2mmol)為原料得到112mg(36％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.82(1H，s)，7.49(4H，m)，7.29(2H，m)，2.27(1H，m)，5.88(1H，d，J＝3.0Hz)，3.95(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.0，148.9，147.5，142.3，133.4，129.4，129.2，129.2，128.1，128.1，110.6，107.8，25.0；MS(ESI)m/z 258(M+1)。
實(shí)施例555-(3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(3-甲基苯基)乙酸(135mg，0.89mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(150mg，0.89mmol)為原料以59％的收率合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ12.21(1H，s)，7.42-7.28(4H，m)，7.09-6.98(4H，m)，6.66(2H，m)，3.18(2H，s)2.22(3H，s)；13C NMR(CDCl3)δ168.7，151.9，138.4，133.6，133.3，130.0，129.6，129.4，128.5，128.2，128.1，125.7，32.1，21.2；MS(ESI)m/z 282(M+1)。
實(shí)施例565-(2-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯苯基)乙酸(188mg，1.10mmol)和4-(4-甲基苯基)-3-氨基硫脲(200mg，1.10mmol)為原料以72％收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3+幾滴CD3OD)δ7.28(3H，m)，7.18(2H，m)，77.08(3H，m)，3.94(2H，s)，2.41(3H，s)；13C NMR(CDCl3+幾滴CD3OD)δ168.7，151.0，140.4，134.1，132.0，130.7，130.6，130.5，129.7，129.0，127.6，127.1，29.9，21.3；MS(ESI)m/z 316(M+1)。
實(shí)施例575-(2-羥基-1-苯基乙基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用2-羥基甲基-2-苯基乙酸(250mg，1.50mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(301mg，1.80mmol)為原料以50％的收率合成標(biāo)題化合物。產(chǎn)物用氯仿萃取，因?yàn)樵诩尤際Cl后沒(méi)有形成沉淀。
1H NMR(CDCl3)δ13.01(1H，s)，7.41-7.12(7H，m)，6.87(3H，m)，4.31(1H，m)，3.99(1H，dd，J＝4.8Hz，9.2Hz)，3.87(1H，m)，3.74(1H，br s)；13C NMR(CDCl3)δ168.3，153.0，135.4，132.8，129.9，129.4，128.8，128.3，128.1，127.9，64.3，46.2；MS(ESI)m/z 298(M+1)。
實(shí)施例585-(3，5-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(3，5-二甲基苯基)乙酸(150mg，0.91mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(183mg，1.09mmol)為原料以60％收率合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ12.46(1H，s)，7.24(3H，m)，7.06(2H，m)，6.81(1H，s)，6.44(2H，s)，3.77(2H，s)，2.17(6H，s)；13C NMR(CDCl3)168.6，152.0，138.2，133.4，133.3，129.9，129.5，128.9，128.2，126.5，32.0，21.1；MS(ESI)m/z 296(M+1)。
實(shí)施例595-(2，3-二氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮由(2，3-二氯苯基)乙酸(200mg，0.97mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(196mg，1.20mmol)為原料以70％的收率合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)(13.81(1H，s)，7.52(4H，m)，7.37(2H，m)，7.26(1H，t，J＝7.8Hz)，7.20(1H，dd，J＝1.7Hz，7.8Hz)，3.99(2H，s)；
13C NMR(DMSO-d6)(167.8，149.9，135.1，133.4，131.7，130.0，129.6，129.4，128.1，128.0，30.5；MS(ESI)m/z 336(M+1)。
實(shí)施例60 5-(2-甲基芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-甲基苯基)乙酸(200mg，1.33mmol)和4-(2-甲氧基)-3-氨基硫脲(262mg，1.33mmol)為原料得到135mg(33％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)(11.96(1H，s)，7.45(1H，m)，7.25-6.96(6H，m)，6.80(1H，d，J＝7.2Hz)，3.81(1H，d，J＝16.0Hz)，3.71(1H，d，J＝16.0Hz)，3.66(3H，s)，2.05(3H，s)；13C NMR(CDCl3)δ168.9，168.7，154.8，152.2，136.6，132.0，131.8，130.3，129.9，129.7，127.4，126.0，121.1，112.3，55.8，29.8，19.3；MS(ESI)m/z 312(M+1)。
實(shí)施例615-(2，6-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2，6-二甲基苯基)乙酸(196mg，1.2mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(200mg，1.2mmol)為原料得到133mg(38％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.62(1H，s)，7.57(3H，m)，7.46(2H，m)，7.03(1H，m)，6.96(2H，m)，3.68(2H，s)，2.10(6H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.7，150.4，136.7，133.7，131.8，129.6，129.5，128.3，127.7，126.8，26.3，19.7；MS(ESI)m/z 296(M+1)。
實(shí)施例625-(3-三氟甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(3-三氟甲基)乙酸(0.41g，2.0mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(0.33g，2.0mmol)為原料得到0.19g(28％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.8(1H，s)，7.54-7.40(5H，m)，7.34-7.22(4H，m)，3.95(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.4，151.2，136.2，133.8，133.4，129.8，129.7，129.6，128.6，129.3(q，J＝31.6Hz)，126.0(q，J＝3.8Hz)，124.4(q，J＝272.3Hz)，124.0(q，J＝3.7Hz)，31.5；
MS(ESI)m/z 336(M+1)。
實(shí)施例635-苯氧基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮在室溫下向4-苯基-3-氨基硫脲(200mg，1.19mmol)在乙腈(6mL)中的溶液中加入氯硫代甲酸苯酯(233μL，1.68mmol)。在室溫下攪拌2.5天后，反應(yīng)混合物用鹽水(15mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。純化后得到79mg(24％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.16(1H，br s)，7.56-7.45(4H，m)，7.32(5H，m)，6.99(1H，t，J＝7.4Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ164.0，159.9，155.7，140.4，130.2，129.1，125.8，121.8，118.9，117.2；MS(ESI)m/z 270(M+1)，268(M-1)。
除非另有說(shuō)明，實(shí)施例64-72的化合物用一般方法E制備。
實(shí)施例645-(2-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-甲基苯基)乙酸(336mg，2.23mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(411mg，2.46mmol)為原料以23％的收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ12.93(1H，br s)，7.46-7.36(3H，m)，7.09-6.95(5H，m)，6.76(1H，app d，J＝7.2Hz)，3.76(2H，s)，1.95(3H，s)；13C NMR(CDCl3，)δ168.3，151.4，136.2，133.2，132.0，130.3，129.9，129.6，129.0，127.9，127.4，126.0，29.4，19.0；MS(ESI)m/z 282(M+1)，280(M-1)。
實(shí)施例655-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-環(huán)己基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法E制備標(biāo)題化合物，只是在偶合步驟中不使用DMF。用(2-氯苯基)羥基乙酸(363mg，1.94mmol)和4-己基-3-氨基硫脲(337mg，1.94mmol)為原料以56％的收率得到產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ11.71(1H，br s)，7.61(1H，m)，7.43(1H，m)，7.21(2H，m)，6.20(1H，s)，4.85(1H，br s)，4.33(1H，br s)，1.90-1.77(3H，m)，1.73-1.55(3H，m)，1.37-1.14(4H，m)；
13C NMR(CDCl3)δ166.2，153.9，135.5，132.2，130.2，129.9，128.3，127.2，65.0，58.3，29.1，25.9，24.8；MS(ESI)m/z 324(M+1)。
實(shí)施例665-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯苯基)羥基乙酸(360mg，1.96mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(323mg，1.93mmol)為原料以78％收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.90(1H，s)，7.62-7.52(4H，m)，7.40-7.27(5H，m)，6.53(1H，d，J＝12.8Hz)，5.59(1H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.2，152.3，137.1，133.4，130.9，129.5，129.4，129.3，128.8，128.4，128.3，127.0，63.4；MS(ESI)m/z 318(M+1)。
實(shí)施例675-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法E制備標(biāo)題化合物，只是在偶合步驟中使用DMF作為溶劑。用(2-氯苯基)羥基乙酸(355mg，1.90mmol)和4-(3-甲氧基丙基)-3-氨基硫脲(311mg，1.90mmol)為原料以36％的收率得到產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ11.55(1H，s)，7.69(1H，dd，J＝7.6Hz，2.0Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.6Hz，1.2Hz)，7.31-7.21(2H，m)，6.15(1H，s)，4.82(1H，s)，4.26(1H，ddd，J＝14.1Hz，8.1Hz，6.3Hz)，4.06(1H，ddd，J＝14.1Hz，8.1Hz，6.3Hz)，3.47(2H，t，J＝6.0Hz)，3.36(3H，s)，2.21-2.01(2H，m)；13C NMR(CDCl3)δ167.4，153.2，135.5，132.2，129.8，129.6，128.2，127.3，69.2，64.3，58.5，41.8，27.3；MS(ESI)m/z 314(M+1)，312(M-1)。
實(shí)施例685-(2-氯芐基)-4-(2-哌啶-1-基-乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法E制備標(biāo)題化合物，只是在偶合步驟中使用DMF作為溶劑。用(2-氯苯基)乙酸(250mg，1.46mmol)和4-(2-哌啶子基乙基)-3-氨基硫脲(296mg，1.46mmol)為原料以24％的收率得到產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ7.42(1H，m)，7.24(2H，m)，7.11(1H，m)，4.26(2H，s)，4.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.62(2H，t，J＝6.4Hz)，2.44(4H，m)，1.57(4H，m)，1.43(2H，m)；13C NMR(CDCl3)δ167.6，151.3，133.9，132.1，130.3，129.8，129.1，127.3，56.3，55.0，42.4，29.6，26.0，24.1；MS(ESI)m/z 337(M+1)，335(M-1)。
實(shí)施例694-丁基-5-(2-氯芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法E制備標(biāo)題化合物，只是在偶合步驟中使用二氯甲烷為溶劑。以(2-氯苯基)乙酸(489mg，2.86mmol)和4-丁基-3-氨基硫脲(464mg，3.15mmol)為原料以16％的收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ11.53(1H，br s)，7.43(1H，m)，7.25(2H，m)，7.17(1H，m)，4.17(2H，s)，3.88(2H，br t，J＝8Hz)，1.58(2H，m)，1.39-1.29(2H，m)，0.90(3H，t，J＝7.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ167.7，150.5，133.8，131.7，130.4，129.9，129.2，127.4，44.2，30.1，29.2，19.9，13.6；MS(ESI)m/z 282(M+1)。
實(shí)施例705-(2-氯芐基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮以(2-氯苯基)乙酸(221mg，1.29mmol)和3-(4-嗎啉代)丙基-3-氨基硫脲(311mg，1.42mmol)為原料以20％收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ11.45(1H，br s)，7.43(1H，m)，7.25(2H，m)，7.13(1H，m)，4.21(2H，s)，3.98(2H，br t，J＝7.4Hz)，3.69(4H，t，J＝4.6Hz)，2.39(6H，m)，1.89(2H，m)；13C NMR(CDCl3)δ167.9，150.7，133.7，131.9，130.2，129.9，129.2，127.5，66.8，55.4，53.5，42.7，29.2，24.2；MS(ESI)m/z 353(M+1)，351(M-1)。
實(shí)施例715-(2-氯芐基)-4-(四氫呋喃-2-基-甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)E制備標(biāo)題化合物，只是在偶合步驟中僅使用二氯甲烷作為溶劑。以(2-氯苯基)乙酸(270mg，1.58mmol)和4-(2-四氫糠基)-3-氨基硫脲(306mg，1.74mmol)為原料以64％的收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ11.15(1H，br s)，7.41(1H，m)，7.24(2H，m)，7.16(1H，m)，4.37(1H，d，J＝16.8Hz)，4.30(2H，m)，4.22(1H，d，J＝16.8Hz)，3.91(1H，m)，3.79-3.68(2H，m)，2.12(1H，近似六重峰，J＝6.6Hz)，1.92(2H，m)，1.70-1.60(1H，m)；13C NMR(CDCl3)δ167.9，151.7，133.9，132.3，130.6，129.8，129.0，127.3，76.5，68.2，48.3，29.6，29.0，25.8；MS(ESI)m/z 310(M+1)，308(M-1)。
實(shí)施例725-(2-氯芐基)-4-(4-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法E制備標(biāo)題化合物，只是在第二步驟中加入丙酮以溶解中間體。用(2-氯苯基)乙酸(214mg，1.25mmol)和4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲(278mg，1.38mmol)為原料以77％的收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ7.41(2H，m)，7.25(1H，m)，7.23-7.12(2H，m)，7.07(3H，m)，3.96(2H，s)；13C NMR(CDCl3)δ168.1，150.3，135.8，133.6，131.4，131.3，130.3，129.6，129.2，129.0，128.7，126.7，29.4；MS(ESI)m/z 336(M+1)。
實(shí)施例735-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法D制備標(biāo)題化合物，只是使用NaOH的環(huán)化在室溫下進(jìn)行。用吲哚-3-乙酸(0.15g，0.86mmol)和4-(2-甲氧基苯基)-3-氨基硫脲(0.19g，0.94mmol)為原料，得到0.13g(43％)產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(1H，br s)，10.8(1H，s)，7.49(1H，m)，7.29(2H，m)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，m)，7.03(2H，m)，6.93(1H，m)，6.67(1H，d，J＝2.2Hz)，3.87(1H，d，J＝16Hz)，3.78(1H，d，J＝16Hz)，3.58(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.4，154.9，152.3，136.4，131.6，130.4，127.0，124.1，122.3，121.4，120.9，118.8，118.4，112.9，111.7，107.1，55.9，22.4；
MS(ESI)m/z 337(M+1)。
實(shí)施例745-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法D制備標(biāo)題化合物，只是使用NaOH的環(huán)化在室溫下進(jìn)行。用吲哚-3-乙酸(0.15g，0.86mmol)和4-(2-甲基苯基)-3-氨基硫脲(0.17g，0.94mmol)為原料得到0.18g(66％)產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.7(1H，br s)，10.8(1H，s)，7.40(1H，m)，7.32(3H，m)，7.24(1H，d，J＝7.3Hz)，7.18(1H，d，J＝7.4Hz)，7.04(1H，t，J＝7.4Hz)，6.91(1H，t，J＝7.3Hz)，6.48(1H，d，J＝2.1Hz)，3.91(1H，d，J＝16Hz)，3.80(1H，d，J＝16Hz)，1.53(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.2，151.4，136.6，136.0，132.6，130.7，129.8，128.4，126.9，126.6，123.7，121.1，118.6，118.0，111.4，106.2，22.2，16.7；MS(ESI)m/z 321(M+1)。
實(shí)施例755-環(huán)戊基甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮將環(huán)戊基乙酸(0.26g，2.0mmol)在SOCl2(0.4mL)中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，真空蒸發(fā)過(guò)量SOCl2。殘余物溶解在氯仿(5mL)中，加入4-苯基-3-氨基硫脲(0.32g，1.9mmol)和吡啶(0.1mL)，得到的溶液攪拌1.5小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，得到的油溶解在MeOH(1mL)中，加入1％NaOH(5mL)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，隨后在50℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋，用2M鹽酸中和。過(guò)濾收集生成的沉淀，用水洗滌得到0.16g(31％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.7(1H，s)，7.54(3H，m)，7.39(2H，m)，2.40(2H，d，J＝7.0Hz)，1.95(1H，d，J＝7.0Hz)，1.63(2H，m)，1.52-1.37(4H，m)，1.04(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.5，151.8，133.8，129.4，128.3，36.3，31.7，31.1，24.4；MS(ESI)m/z 260(M+1)。
實(shí)施例765-(2-氯芐基)-4-(2-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮以與實(shí)施例75相同的方法，用(2-氯苯基)乙酸(0.25g，1.5mmol)和4-(2-氯苯基)-3-氨基硫脲(0.28g，1.4mmol)為原料制備標(biāo)題化合物。此外，在環(huán)化反應(yīng)中，使用2％NaOH(10mL)，總反應(yīng)時(shí)間在50℃為2.5小時(shí)。收率59mg(13％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.8(1H，s)，7.64(1H，dd，J＝8.1Hz，1.3Hz)，7.55(1H，dt，J＝7.6Hz，1.5Hz)，7.48(1H，dt，J＝7.8Hz，1.3Hz)，7.40(1H，dd，J＝7.8Hz，1.7Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.8Hz，1.3Hz)，7.25(1H，dt，J＝7.3Hz，1.8Hz)，7.20(1H，dt，J＝7.6Hz，1.2Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.6Hz，1.6Hz)，3.91(1H，d，J＝16.4Hz)，3.84(1H，d，J＝16.4Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.0，149.9，133.3，132.0，131.8，131.7，131.5，131.0，130.8，130.3，129.2，129.1，128.4，127.2，29.4；MS(ESI)m/z 336(M+1)。
實(shí)施例775-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(4-硝基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)方法E，用(2-氯苯基)羥基乙酸(132mg，0.71mmol)和4-(4-硝基苯基)-3-氨基硫脲(151mg，0.71mmol)為原料，以65％的總收率制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ8.35(2H，br d)，7.58(2H，br d)，7.51(1H，m)，7.32-7.21(3H，m)，5.86(1H，s)；13C NMR(CD3OD)δ170.6，154.0，149.9，140.7，137.7，133.3，131.4，130.8，130.4，129.7，128.2，125.7，65.8；MS(ESI)m/z 363(M+1)。
實(shí)施例78-91的化合物由Menai Organics Ltd，Menai Technology Centre，Deiniol Road，Bangor，gwynedd，N.Wales，LL572UP，UK獲得。
實(shí)施例785-(2，3-二氯苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 352和354(M+1)。
實(shí)施例795-(4-氯-2-甲基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 332(M+1)。
實(shí)施例805-(2-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫 酮1H NMR(DMSO-d6)δ13.77(1H，s)，7.48-7.53(3H，m)，7.36(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.32-7.33(2H，m)，7.22-7.27(2H，m)，7.19(1H，dd，J＝7.4，2.3Hz)，3.93(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.9，150.1，133.5，133.1，132.4，131.3，129.4，129.3，129.1，128.9，128.1，127.2，29.5；MS(ESI)m/z 300.1和302.1(M-1)。
實(shí)施例815-(4-溴苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 362和364(M+1)。
實(shí)施例825-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 307.2(M+1)。
實(shí)施例835-(3-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 302(M+1)。
實(shí)施例845-(6-溴萘-2-基氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 412和414(M+1)。
實(shí)施例855-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 314(M+1)。
實(shí)施例865-(3，4-二甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 328.2(M+1)。
實(shí)施例875-(3-甲氧基苯基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 284(M+1)。
實(shí)施例885-(3-二甲基氨基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮
MS(ESI)m/z 327(M+1)。
實(shí)施例894-苯基-5-噻吩-2-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 260(M+1)。
實(shí)施例905-(4-羥基苯基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 270(M+1)。
實(shí)施例915-(4-羧基苯氧基)甲基-4-(4-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 362(M+1)。
實(shí)施例92-96的化合物由Maybridge Chemical Company Ltd.，Trevillet，Tintangel，Comwall PL34 OHW，UK獲得。
實(shí)施例925-(羥基苯基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 282.2(M-1)。
實(shí)施例935-芐基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 268(M+1)。
實(shí)施例944-(3-氯苯基)-5-(5-甲基-2-硝基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 347(M+1)。
實(shí)施例954-苯基-5-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮MS(ESI)m/z 368(M+1)。
實(shí)施例964-苯基-5-(4-三氟甲硫基-苯氧基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮
MS(ESI)m/z 384(M+1)。
實(shí)施例975-(4-環(huán)己基苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮由SPECS，SPECS和Bio SPECS B.V.，F(xiàn)leminglaan 16，2289CP Rijswijk，The Netherlands獲得。
MS(ESI)m/z 366(M+1)。
實(shí)施例984-苯基-5-苯基氨基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮由Sigma-Aldrich(Salor)得到。
MS(ESI)m/z 269.1(M+1)，267.2(M-1)。
實(shí)施例994-苯基-5-噻吩-2-基甲基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮由Ambinter，46 quai Louis Blériot，Paris F-75016，F(xiàn)rance得到。
MS(ESI)m/z 274.0(M+1)，272.0(M-1)。
除非另有說(shuō)明，實(shí)施例100-127的化合物用一般方法D制備。
實(shí)施例1005-(2-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-甲氧基苯基)乙酸(199mg，1.2mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(200mg，1.2mmol)為原料以57％的收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.70(1H，s)，7.49(3H，m)，7.26(2H，m)，7.19(1H，m)，6.97(1H，dd，J＝7.6Hz，1.5Hz)，6.83(2H，m)，3.75(2H，s)，3.59(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.6，156.6，151.2，133.6，129.9，129.3，129.2，128.4，128.2，122.7，120.2，110.7，55.3，25.8；MS(ESI)m/z 298(M+1)。
實(shí)施例1015-(2-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-丁氧基苯基)乙酸(124.5mg，598μmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(100mg，598μmol)為原料得到43mg(21％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.68(1H，s)，7.48(3H，m)，7.25(2H，m)，7.17(1H，m)，6.97(1H，d，J＝7.6Hz)，6.85(1H，d，J＝8.1Hz)，6.79(1H，t，J＝7.4Hz)，3.80(2H，t，J＝6.3Hz)，3.76(2H，s)，1.53(2H，m)，1.30-1.21(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.4Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.6，156.1，151.2，133.7，130.1，129.2，129.2，128.4，128.0，122.7，120.0，111.4，67.1，30.6，26.3，18.6，13.6；MS(ESI)m/z 340(M+1)。
實(shí)施例1025-(3-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮a)(3-丁氧基苯基)乙酸在80℃將在DMSO(10mL)中的正碘代丁烷(1.13mL，9.86mmol)滴加到在10％NaOH(水溶液)(7.9mL)和DMSO(3mL)中的(3-羥基苯基)乙酸(1.5g，9.86mmol)中，反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌3.5h。在冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入1M HCl(200mL)中，沉淀物依次用水和正己烷洗滌。母液和水用Et2O(3x)萃取，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和真空濃縮。殘余物由正己烷重結(jié)晶。正己烷用于洗滌沉淀物在部分濃縮后得到第二批固體?？偣驳玫?00mg(34％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.28(1H，s)，7.20(1H，t，J＝7.8Hz)，6.80(3H，m)，3.94(2H，t，J＝6.3Hz)，3.52(2H，s)，1.69(2H，m)，1.48-1.38(2H，m)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.5，158.6，136.4，129.2，121.4，115.6，112.5，67.0，40.7，30.8，18.7，13.7；MS(ESI)m/z 207(M-1)。
b)5-(3-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(3-丁氧基苯基)乙酸(124.5mg，598μmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(100mg，598μmol)為原料得到107mg(53％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.78(1H，s)，7.47(3H，m)，7.22(2H，m)，7.09(1H，m)，6.73(1H，d，J＝8.1Hz)，6.48(1H，d，J＝7.5Hz)，6.42(1H，s)，3.80(4H，m)，1.63(2H，m)，1.40(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.9，158.6，151.1，135.9，133.6，129.3，129.2，128.3，120.6，114.7，113.0，66.9，31.4，30.7，18.7，13.7；
MS(ESI)m/z 340(M+1)。
實(shí)施例1035-萘-1-基甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(Kothari，P.J.等.J。Heterocyclic Chem.1978，15，1101-1104。Suman，S.P.等.J.Indian Chem.Soc.1980，57，420-422)。
用(1-萘基)乙酸(111mg，598μmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(100mg，598μmol)為原料得到152mg(80％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.75(1H，s)，7.91(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8.1Hz)，7.49(5H，m)，7.32(3H，m)，6.99(1H，d，J＝6.6Hz)，4.30(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.9，151.0，133.6，133.2，131.3，130.4，129.4，129.3，128.4，128.3，127.7，127.3，126.2，125.7，125.2，123.7，29.2；MS(ESI)m/z 318(M+1)。
實(shí)施例1045-(2-氯-5-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮a)(2-氯-5-甲氧基芐基)乙酸在0℃將在無(wú)水DMF(4.4mL)中的NCS(884mg，6.6mmol)滴加到在無(wú)水DMF(4mL)中的(3-甲氧基苯基)乙酸(1g，6.0mmol)中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，傾入水中，用CHCl3萃取，在MgSO4上干燥，過(guò)濾和真空濃縮。經(jīng)快速硅膠色譜法(己烷/EtOAc)純化得到813mg(67％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.42(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8.6Hz)，7.00(1H，d，J＝3.1Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.9，3.3Hz)，3.74(3H，s)，3.67(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ171.3，157.9，134.2，129.6，124.9，117.7，114.0，55.4，38.8；MS(EI)m/z 200(M+)。
b)5-(2-氯-5-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯-5-甲氧基苯基)乙酸(120mg，598μmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(100mg，598μmol)為原料得到49mg(25％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.77(1H，s)，7.54(3H，m)，7.33(2H，m)，7.26(1H，d，J＝9.1Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.9，2.9Hz)，6.74(1H，d，J＝2.5Hz)，3.88(2H，s)，3.69(3H，s)；
13C NMR(DMSO-d6)δ167.8，157.9，150.0，133.5，133.3，129.8，129.5，129.4，128.2，124.4，117.0，114.4，55.4，29.9；MS(ESI)m/z 332(M+1)。
實(shí)施例1055-(3-氯芐基)-4-鄰甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮根據(jù)實(shí)施例D的一般方法制備標(biāo)題化合物，只是通過(guò)溶解在甲醇(10mL)和2％NaOH(5mL)中，用1M HCl沉淀進(jìn)一步純化標(biāo)題化合物。用(3-氯苯基)-乙酸(0.34g，2.0mmol)和4-(2-甲基苯基)-3-氨基硫脲(0.36g，2.0mmol)為原料得到0.46g(73％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(1H，br s)，6.93-7.24(6H，m)，6.53-6.67(2H，m)，3.52(2H，m)，1.48(3H，s).
MS(ESI)m/z 316(M+1)。
實(shí)施例1065-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)乙酸(121mg，598μmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(100mg，598μmol)為原料得到96mg(48％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.74(1H，s)，7.55(3H，m)，7.43(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝8.4，6.4Hz)，7.09(1H，t，J＝8.8Hz)，3.91(2H，s)，2.26(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.8，159.0(d，J＝245.3Hz)，149.3，134.33(d，J＝5.4Hz)，133.4，132.0(d，J＝3.8Hz)，130.6(d，J＝9.2Hz)，129.6，129.5，128.1，120.6(d，J＝17.6Hz)，113.6(d，J＝22.3Hz)，23.9(d，J＝3.8Hz)，19.6；MS(ESI)m/z 334(M+1)。
實(shí)施例1075-(聯(lián)苯-2-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(聯(lián)苯-2-基)乙酸(127mg，598μmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(100mg，598μmol)為原料得到121mg(59％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.70(1H，s)，7.45-7.27(8H，m)，7.21(1H，m)，7.11(1H，m)，6.97(4H，m)，3.73(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.7，151.3，141.5，140.1，133.3，131.9，129.6，129.6129.2，129.2，128.6，128.1，128.0，127.4，127.1，127.1，29.4；MS(ESI)m/z 344(M+1)。
實(shí)施例1085-(3-氧代-二氫化茚-1-基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用3-氧代-二氫化茚-1-羧酸(105mg，598μmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(100mg，598μmol)為原料得到96mg(52％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.80(1H，s)，7.70(1H，t，J＝7.6Hz)，7.58(2H，m)，7.48(4H，m)，7.40(2H，br s)，4.63(1H，dd，J＝7.3，4.8Hz)，2.82-2.70(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ202.9，168.4，153.1，152.0，136.3，134.9，133.5，129.5，129.4，128.8，128.6，127.4，122.8，41.7，35.2；MS(ESI)m/z 308(M+1)。
實(shí)施例1095-(4-氯苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(Demirayak，S.等.Acta Pharm.Turcica 1990，32，35-40)。
用(4-氯苯氧基)乙酸(560mg，3mmol)和4-苯基氨基硫脲(501mg，3mmol)為原料得到834mg(88％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.07(1H，s)，7.52-7.42(5H，m)，7.28(2H，m)，6.84(2H，m)，4.97(2H，s)；MS(ESI)m/z 318(M+1)。
實(shí)施例110 5-(4-乙?；窖趸?甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮用(4-乙酰基苯氧基)乙酸(673mg，3.47mmol)和4-苯基氨基硫脲(580mg，3.47mmol)為原料得到821mg(72％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.06(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，7.48(5H，m)，6.94(2H，d，J＝8.5Hz)，5.08(2H，s)，3.30(3H，s)；MS(ESI)m/z 326(M+1)。
實(shí)施例111 5-(3-甲氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮用(3-甲氧基苯氧基)乙酸(700mg，3.84mmol)和4-苯基氨基硫脲(643mg，3.84mmol)為原料得到464mg(39％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.05(1H，s)，7.53-7.43(5H，m)，7.11(1H，t，J＝8.1Hz)，6.51(1H，d，J＝8.3Hz)，6.39(2H，m)，4.95(2H，s)，3.68(3H，s)；MS(ESI)m/z 314(M+1)。
實(shí)施例112 5-(2-甲氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-(1，2，4(三唑-3-硫酮(Demirayak，S.等.Acta Pharm.Turcica 1990，32，35-40)。
用(2-甲氧基-苯氧基)乙酸(200mg，1.1mmol)和4-苯基氨基硫脲(210mg，1.1mmol)為原料得到101mg(29％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.72(1H，s)，7.52(5H，m)，7.00(1H，t，J＝7.2Hz)，6.88-6.75(3H，m)，4.91(2H，s)，3.80(3H，s)；MS(ESI)m/z 314(M+1)。
實(shí)施例1135-苯氧基甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(Demirayak，S.等.Acta Pharm.Turcica 1990，32，35-40)。
用苯氧基乙酸(200mg，1.3mmol)和4-苯基氨基硫脲(220mg，1.3mmol)為原料得到99mg(35％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.05(1H，s)，7.53-7.43(5H，m)，7.23(2H，t，J＝7.2Hz)，6.94(1H，t，J＝7.5Hz)，6.81(2H，d，J＝7.8Hz)，4.96(2H，s)；MS(ESI)m/z 284(M+1)。
實(shí)施例1145-(4-丁氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(4-丁氧基苯氧基)乙酸(294mg，1.3mmol)和4-苯基氨基硫脲(220mg，1.3mmol)為原料得到221mg(47％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.8(1H，s)，7.53(3H，m)，7.43(2H，m)，6.78-6.68(4H，m)，4.83(2H，s)，3.88(2H，t，J＝6.6Hz)，1.73(2H，m)，1.53-1.43(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 356(M+1)。
實(shí)施例1155-(2-氯苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮
(Turan-Zitouni，g.等Farmaco 2002，57，573-575。Bahel，S.C.等.J.Indian.Chem.Soc.1982，59，1127-1129。Pathak，R.B.等Bokin Bobai 1980，8，149-153)。
用(2-氯苯氧基)乙酸(200mg，1.1mmol)和4-苯基氨基硫脲(179mg，1.1mmol)為原料得到146mg(46％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.10(1H，s)，7.48(5H，m)，7.38(1H，d，J＝7.8Hz)，7.24(1H，t，J＝7.8Hz)，7.10(1H，d，J＝8.1Hz)，6.96(1H，t，J＝7.6Hz)，5.05(2H，s)；MS(ESI)m/z 318(M+1)。
實(shí)施例1165-(3-氯苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(3-氯苯氧基)乙酸(200mg，1.1mmol)和4-苯基氨基硫脲(179mg，1.1mmol)為原料得到162mg(51％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.06(1H，s)，7.53-7.43(5H，m)，7.25(1H，t，J＝8.1Hz)，7.00(1H，d，J＝8.1Hz)，6.93(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8.3Hz)，5.01(2H，s)；MS(ESI)m/z 318(M+1)。
實(shí)施例1175-(2-甲基氨基甲酰基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2-甲基氨基甲?；窖趸?乙酸(200mg，0.96mmol)和4-苯基氨基硫脲(160mg，0.96mmol)為原料得到25mg(8％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.10(1H，s)，7.88(1H，br s)，7.55(1H，d，J＝7.6Hz)，7.49(5H，m)，7.38(1H，m)，7.07(2H，m)，5.10(2H，s)，2.72(3H，d，J＝5.1Hz)；MS(ESI)m/z 341(M+1)。
實(shí)施例1185-(3-丁氧基-苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用3-丁氧基苯氧基乙酸(200mg，0.89mmol)和苯基乙?；?149mg，0.89mmol)為原料得到55mg(17％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.53(3H，m)，7.44(2H，m)，7.10(1H，t，J＝8.1Hz)，6.50(1H，m)，6.37(2H，m)，4.94(2H，s)，3.88(2H，t，J＝6.4Hz)，1.66(2H，m)，1.46-1.36(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.6，159.3，158.3，148.0，133.4，129.9，129.5，129.2，128.0，107.7，107.0，101.6，67.1，60.1，30.6，18.7，13.7；MS(ESI)m/z 356(M+1)。
實(shí)施例1195-異苯并二氫吡喃-1-基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用異苯并二氫吡喃-1-羧酸(107mg，598μmol，由Rare Chemicals獲得)和4-苯基-3-氨基硫脲(100mg，598μmol)為原料得到97mg(53％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.96(1H，s)，7.43(3H，m)，7.17(4H，m)，7.03(2H，d，J＝6.6Hz)，5.77(1H，s)，3.84(1H，m)，3.71(1H，m)，2.58(1H，m)，2.33(1H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ.169.1，151.31，133.9，133.6，131.5，129.1，128.7，128.6，127.3，126.0，125.9，69.1，61.8，27.0；MS(ESI)m/z 310(M+1)。
實(shí)施例1205-{3-[(甲基氨基)羰基]芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮a)3-(氰基甲基)苯甲酸在室溫下將氫氧化鋰(493mg，11.7mmol)加入攪拌的3-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(1.029g，5.87mmol)在THF(10mL)和水(0.5mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在50℃攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物在水和乙醚間分配。水相用乙醚萃取三次。水相用濃鹽酸酸化，再用乙醚萃取三次。將收集的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，真空濃縮，得到745mg(79％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.11(1H，s)，7.95(1H，s)，7.90(1H，d，J＝7.6Hz)，7.60(1H，m)，7.53(1H，t，J＝7.6Hz)，4.14(2H，s)；MS(ESI)m/z 160(M-1)。
b)3-(氰基甲基)-N-甲基苯甲酰胺將亞硫酰氯(0.4mL，5.55mmol)滴加至攪拌和冷卻(0℃)的3-(氰基甲基)苯甲酸(745mg，4.62mmol)和DMF(0.3mL)在無(wú)水二氯甲烷(5mL)中的溶液中，得到的混合物回流1.5h。隨后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，在0℃滴加至甲胺(1.43mL，16.6mmol，40％水溶液)中，得到的混合物在0℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物隨后在水和二氯甲烷間分配，水相用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，真空濃縮得到778mg(97％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.49(1H，br s)，7.83(1H，s)，7.78(1H，m)，7.49(2H，m)，4.10(2H，s)，2.79(3H，d，J＝4.55Hz)；MS(ESI)m/z 175(M+1)。
c){3-[(甲基氨基)羰基]苯基}乙酸將在6M HCl(50mL)中的3-(氰基甲基)-N-甲基苯甲酰胺(778mg，4.47mmol)回流下攪拌4小時(shí)。溶液濃縮，粗產(chǎn)物溶解在乙醚中，用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，真空濃縮得到95mg(11％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.43(1H，br s)，8.39(1H，m)，7.70(2H，m)，7.39(2H，m)，3.62(2H，s)，2.77(3H，d，J＝4.5Hz)；MS(ESI)m/z 194(M+1)。
d)5-{3-[(甲基氨基)羰基]芐基}-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用{3-[(甲基氨基)羰基]苯基}乙酸(95mg，0.49mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(0.33g，2.0mmol)為原料得到14mg(9％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.80(1H，br s)，8.35(1H，m)，7.63(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46(4H，m)，7.25(3H，m)，7.03(1H，d，J＝7.6Hz)，3.91(2H，s)，2.75(3H，d，J＝4.5Hz)；MS(ESI)m/z 325(M+1)。
實(shí)施例1215-萘-2-基甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(Amir，M.等.Indian J.Heterocyclic Chem.1998，8，107-110)。
用2-萘基乙酸(223mg，1.20mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(200mg，1.2mmol)為原料得到73mg(19％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.79(1H，br s)，7.84(1H，m)，7.75(2H，m)，7.46(5H，m)，7.38(1H，s)，7.26(2H，m)，7.14(1H，dd，J＝8.5，1.4Hz)，4.03(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.9，151.1，133.6，132.8，132.2，131.8，129.4，129.2，128.3，127.9，127.5，127.4，127.1，126.9，126.2，125.8，31.6；MS(ESI)m/z 318(M+1)。
實(shí)施例1224-苯基-5-(吡啶-2-基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用在DMF(5mL)中的吡啶-2-基-乙酸(200mg，1.46mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(244mg，1.46mmol)為原料得到56mg(14％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.76(1H，br s)，8.38(1H，m)，7.57(1H，td，J＝7.6，1.9Hz)，7.41(3H，m)，7.21(2H，m)，7.17(1H，m)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，4.07(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ137.8，154.7，150.3，148.9，136.5，133.6，129.2，129.0，128.1，123.2，122.0，34.01；MS(ESI)m/z 269(M+1)。
實(shí)施例1235-(2，3-二甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用2，3-二甲氧基苯基乙酸(235mg，1.20mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(200mg，1.20mmol)為原料得到188mg(48％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.74(1H，s)，7.50(3H，m)，7.29(2H，m)，6.92(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝6.1，3.0Hz)，3.77(2H，s)，3.75(3H，s)，3.43(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.7，152.2，151.1，146.3，133.6，129.4，129.3，128.2，123.7，121.5，112.0，59.5，55.6，26.1；MS(ESI)m/z 328(M+1)。
實(shí)施例1244-苯基-5-(2，3，4-三甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]-三唑-3-硫酮用2，3，4-三甲氧基苯基乙酸(270mg，1.20mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(200mg，1.20mmol)為原料得到155mg(36％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.71(1H，s)，7.51(3H，m)，7.27(2H，m)，6.65(2H，s)，3.74(3H，s)，3.71(2H，s)，3.66(3H，s)，3.50(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.7，152.6，151.4，150.9，141.5，133.6，129.3，129.2，128.2，124.1，120.3，107.6，60.2，55.8，25.8；MS(ESI)m/z 358(M+1)。
實(shí)施例1255-[(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酸(240mg，1.40mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(234mg，1.40mmol)為原料得到244mg(60％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.74(1H，s)，7.44(3H，m)，7.15(2H，m)，3.86(2H，s)，2.46(3H，s)，1.86(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.9，161.4，150.3，143.4，133.6，129.2，129.0，128.3，127.9，25.6，18.4，10.1；MS(ESI)m/z 303(M+1)。
實(shí)施例1264-苯基-5-(2-苯基乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(Khan，R.H.等.Indian J.Pharm.Sci.1987，49，48-51)。
用氫化肉桂酸(180mg，1.20mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(200mg，1.20mmol)為原料得到77mg(23％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.70(1H，s)，7.56(3H，m)，7.36(2H，m)，7.23(2H，m)，7.16(1H，m)，7.05(2H，d，J＝7.1Hz)，2.79(2H，m)，2.71(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.6，151.5，140.0，133.6，129.5，129.4，128.3，128.2，128.2，126.2，31.2，27.3；MS(ESI)m/z 282(M+1)。
實(shí)施例1275-[(2-丁氧基苯氧基)甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(a)(2-丁氧基苯氧基)乙酸在5mL Smith Synthesizer小瓶中將(2-羥基苯氧基)乙酸(200mg，1.19mmol)和1-溴丁烷(0.13mL，1.19mmol)溶解在10％NaOH溶液(1.3mL)和DMSO(3.7mL)中，得到的反應(yīng)混合物在微波爐中在150℃加熱75分鐘。將上述反應(yīng)重復(fù)三次，將合并的反應(yīng)混合物傾入1M HCl(10mL)中，用乙醚萃取4次，用MgSO4干燥和在硅膠上蒸發(fā)。產(chǎn)物用快速色譜法純化，用含有1％甲酸的庚烷-乙酸乙酯梯度。純化產(chǎn)物溶解在2％NaOH溶液中，隨后用1M HCl沉淀，過(guò)濾和真空干燥，得到484mg(61％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.91(1H，m)，6.83-6.79(2H，m)，6.76(1H，m)，4.32(2H，s)，3.94(2H，t，J＝6.5Hz)，1.69(2H，quintet，J＝6.5Hz)，1.44(2H，sextet，J＝7.50Hz)，0.93(3H，t，J＝7.38Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ170.9，148.4，148.1，120.5，120.3，113.5，113.3.67.9，67.0，30.9，18.8，18.7；MS(ESI)m/z 223(M-1)。
(b)5-[(2-丁氧基苯氧基)甲基]-4-苯基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮用(2-丁氧基苯氧基)乙酸(268mg，1.20mmol)和4-苯基-3-氨基硫脲(200mg，1.20mmol)為原料得到123mg(29％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.00(1H，s)，7.49(5H，m)，6.93(2H，m)，6.79(2H，m)，4.89(2H，s)，3.88(2H，t，J＝6.44Hz)，1.66(2H，m)，1.40(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.32Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.4，149.3，148.1，146.3，133.2，129.3，129.0，128.0，122.9，120.4，116.4，113.5，67.6，61.3，30.7，18.6，13.6；MS(ESI)m/z 258(M+1)。
用一般方法A的方法制備實(shí)施例128-129的化合物。
實(shí)施例1284-苯基-5-(四氫呋喃-2-基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用四氫呋喃-2-羧酸乙酯(340mg，2.15mmol，由TCI Europe獲得)和4-苯基-3-氨基硫脲(300mg，1.79mmol)為原料得到33mg(6％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.75(1H，s)，7.56(3H，m)，7.40(2H，m)，3.91(1H，五重峰，J＝6.59Hz)，3.59(1H，m)，3.51(1H，m)，2.66-2.54(2H，m)，1.90(1H，m)，1.72(2H，五重峰，J＝7.22Hz)，1.51(1H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.5，150.0，129.45，133.7，129.4，128.4，75.2，67.0，31.5，30.6，24.9；MS(ESI)m/z 262(M+1)。
實(shí)施例1294-[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基]-5-(二苯基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用(二苯基)-乙酸乙酯(117mg，417μmol)和4-[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基]-3-氨基硫脲(100mg，416μmol)為原料得到17mg(9％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.28(6H，m)，7.13(4H，d，J＝7.0Hz)，6.87(4H，m)，5.06(1H，s)，3.79(2H，m)，3.50(2H，d，J＝11.7Hz)，2.48(2H，t，J＝11.4Hz)，1.28(6H，d，J＝6.0Hz)；13C NMR(CDCl3)δ169.3154.7，151.7，138.5，129.0，128.9，128.8，127.7，123.8，115.5，71.6，53.8，48.7，19.2；MS(ESI)m/z 457(M+1)。
除非另有說(shuō)明，用一般方法B的方法制備實(shí)施例130-134的化合物。
實(shí)施例1305-芐基-4-(2-呋喃基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用異硫氰酸2-糠基酯(278mg，2.0mmol)和苯基乙?；?200mg，1.33mmol)為原料得到37mg(7％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.66(1H，br s)，7.59(1H，s)，7.31(2H，m)，7.26(1H，d，J＝7.2Hz，)，7.20(2H，d，J＝6.8Hz)，6.40(1H，m)，6.36(1H，m)，5.18(2H，s)，4.10(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.0，151.2，148.0，143.1，134.5，128.9，128.5，127.0，110.7，109.2，40.0，30.9；MS(ESI)m/z 272(M+1)。
實(shí)施例1315-芐基-4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用苯基乙?；?100mg，666μmol)和3，5-二甲基-4-異噁唑基異硫氰酸酯(154mg，999μmol，由Maybridge獲得)為原料得到113mg(59％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.97(1H，s)，7.26(3H，m)，7.02(2H，m)，3.95(1H，d，J＝15.9Hz)，3.84(1H，d，J＝15.9Hz)，2.04(3H，s)，1.65(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.6，167.2，157.6，151.8，134.2，128.6，127.2，110.9，31.1，10.1，8.6；MS(ESI)m/z 287(M+1)。
實(shí)施例1325-芐基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用苯基乙?；?100mg，666μmol)和5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基異硫氰酸酯(154mg，999μmol，由Maybridge獲得)為原料得到121mg(52％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.08(1H，s)，7.52-7.42(3H，m)，7.32(2H，m)，7.17(3H，m)，6.87(2H，m)，3.82(1H，d，J＝15.9Hz)，3.48(1H，d，J＝15.9Hz)，1.95(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ169.4，168.9，158.7，151.4，133.6，130.6，129.2，128.5，128.3，127.2，126.8，126.4，109.4，31.2，10.2；MS(ESI)m/z 349(M+1)。
實(shí)施例1334-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)-5-芐基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮用苯基乙酰基肼(100mg，666μmol)和2，1，3-苯并噻二唑-4-基 異硫氰酸酯(193mg，999μmol)為原料得到92mg(42％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.95(1H，s)，8.23(1H，dd，J＝8.6，1.0Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.6，7.1Hz)，7.73(1H，dd，J＝7.1，1.0Hz)，6.98(3H，m)，6.70(2H，m)，3.87(1H，d，J＝16.2Hz)，3.82(1H，d，J＝16.2Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.6，154.7，151.5，150.4，133.9，130.6，129.5，128.4，127.9，126.6，125.3，123.2，31.4；MS(ESI)m/z 326(M+1)。
實(shí)施例1345-芐基4-吡啶-2-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(Santus，M.Acta Poloniae Pharmaceutica 1980，37，293-300)。
用苯基乙?；?100mg，666μmol)和異硫氰酸2-吡啶基酯(136mg，999μmol)為原料得到125mg(70％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.88(1H，s)，8.62(1H，m)，7.94(1H，dt，J＝7.8，1.8Hz)，7.53(1H，m)，7.43(1H，d，J＝8.1Hz)，7.16(3H，m)，6.91(2H，m)，4.02(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.4，151.1，149.2，146.7，138.6，134.4，128.5，128.3，126.8，124.7，123.5，31.4；MS(ESI)m/z 269(M+1)。
實(shí)施例1355-芐基-4-(2-氰基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮將異硫氰酸2-氰基苯基酯(300mg，1.87mmol)和苯基乙酰基肼(187mg，1.25mmol)在異丙醇(5mL)中的懸浮液在Smith Synthesizer微波爐中在150℃進(jìn)行10分鐘。將反應(yīng)混合物傾在冰上，過(guò)濾收集沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌。將產(chǎn)物溶解在2％NaOH(水溶液)中，用1M HCl中和再次出現(xiàn)沉淀。由乙酸乙酯重結(jié)晶，用溫甲醇洗滌，得到83mg(23％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.93(1H，br s)，8.17(1H，m)，7.77(1H，m)，7.64(1H，d，J＝8.20Hz)，7.49(1H，t，J＝7.52Hz)，7.35(4H，m)，7.24(1H，t，J＝7.13Hz)，4.25(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.5，166.1，149.0，137.3，136.3，133.0，128.9，128.4，126.5，125.4，124.0，116.3，112.0，34.2；MS(ESI)m/z 293(M+1)。
實(shí)施例1365-芐基-4-(2-噻吩基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(a)5-芐基-4-(2-噻吩基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮將異氰酸2-噻吩基酯(875mg，7.0mmol)和苯基乙?；?700mg，4.66mmol)在異丙醇(7mL)和DMF(1mL)中的溶液回流攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，傾到冰上。過(guò)濾出沉淀的中間體，用水洗滌，隨后在2％含水NaOH(5mL)中回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用1M HCl中和。過(guò)濾收集沉淀，用水洗滌得到388mg(32％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.85(1H，s)，7.53(1H，dd，J＝5.05，1.77Hz)，7.23(3H，m)，7.03(3H，m)，7.01(1H，br s)，3.86(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ154.1，146.2，134.9，132.6，128.4，128.3，126.7，126.3，126.0，125.8，31.8；MS(ESI)m/z 258(M+1)。
(b)5-芐基-4-(2-噻吩基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮將5-芐基-4-(2-噻吩基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮(119mg，0.46mmol)和勞維森試劑(281mg，0.69mmol)在無(wú)水甲苯(5mL)中的懸浮液在SmithSynthesizer微波爐在120℃進(jìn)行30分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在10％NaOH水溶液中，得到的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，隨后過(guò)濾。堿性濾液用1M HCl處理，過(guò)濾收集沉淀的產(chǎn)物，用制備HPLC純化得到27mg(23％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.87(1H，s)，7.65(1H，dd，J＝5.47，1.56Hz)，7.23(3H，m)，7.12(1H，m)，7.08(1H，m)，6.98(2H，dd，J＝7.62，1.76Hz)，3.93(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ169.0，151.9，134.4，132.8，128.5，128.4，127.9，127.7，126.9，125.8，31.3；MS(ESI)m/z 258(M+1)。
實(shí)施例1375-芐基-4-[2-(2-噻吩基)乙基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(a)5-芐基-4-[2-(2-噻吩基)乙基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮將異氰酸2-噻吩基酯(311mg，2.0mmol)和苯基乙?；?254mg，4.66mmol)在異丙醇(3mL)中的混合物在Smith Synthesizer微波爐中在150℃下進(jìn)行10分鐘。將反應(yīng)混合物傾在冰上，過(guò)濾收集沉淀的產(chǎn)物。隨后將沉淀物溶解在2％含水NaOH中，在Smith Synthesizer微波爐中在120℃進(jìn)行10分鐘。反應(yīng)混合物用1M HCl中和，過(guò)濾收集產(chǎn)物，用水洗滌。將其溶解在乙酸乙酯中，干燥(MgSO4)和真空濃縮得到329mg(68％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.53(1H，s)，7.37(1H，m)，7.33(2H，m)，7.27(1H，m)，7.19(2H，m)，6.96(1H，m)，6.76(1H，d，J＝3.03Hz，1H)，3.68(2H，s)，3.61(2H，m)，2.79(2H，t，J＝7.33Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ154.9，146.2，139.6，135.3，128.7，128.6，127.2，126.9，125.9，124.7，42.1，31.3，27.9；MS(ESI)m/z 286(M+1)。
(b)5-芐基-4-[2-(2-噻吩基)乙基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮將5-芐基-4-[2-(2-噻吩基)乙基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮(300mg，1.05mmol)和勞維森試劑(1.275g，3.15mmol)在無(wú)水甲苯(5mL)中的懸浮液在SmithSynthesizer微波爐中在150℃進(jìn)行30分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在10％含水NaOH中，得到的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，隨后過(guò)濾。濾液用1MHCl處理，用乙酸乙酯萃取。未溶解在10％含水NaOH中的產(chǎn)物在1M HCl和乙酸乙酯間分配。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，真空濃縮。通過(guò)使用庚烷-乙酸乙酯梯度的快速色譜法和制備HPLC進(jìn)行純化得到65mg(21％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.60(1H，br s)，7.40(1H，dd，J＝5.08，1.17Hz)，7.35(2H，m)，7.27(1H，m)，7.18(2H，d，J＝7.03Hz)，6.98(1H，dd，J＝5.18，3.42Hz)，6.78(1H，d，J＝2.73Hz)，4.00(2H，m)，3.80(2H，s)，2.91(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.5，151.3，139.3，134.8，128.8，128.8，127.3，127.1，126.1，124.9，44.9，30.5，26.7；MS(ESI)m/z 302(M+1)。
實(shí)施例1385-(2-氯芐基)-4-(3-二乙基氨基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮將二乙基-(3-異硫氰酸酯基-丙基)-胺(125mg，0.73mmol)滴加至(2-氯苯基)-乙?；?122mg，0.66mmol)在異丙醇(5mL)中的溶液中，得到的反應(yīng)混合物在60℃加熱4小時(shí)，隨后在75℃加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法(氯仿-甲醇梯度)純化得到101mg(45％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.84(1H，br s)，7.39(1H，m)，7.22(2H，m)，7.12(1H，m)，4.19(2H，s)，3.91(2H，m)，2.51(6H，quintet，J＝7.1Hz)，1.86(2H，m)，0.99(6H，t，J＝7.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ167.7，150.5，133.8，132.0，130.3，129.8，129.1，127.3，49.4，46.2，42.7，29.3，25.2，11.1；MS(ESI)m/z 339(M+1)。
篩選用于測(cè)定MPO抑制活性的方法在同時(shí)待審的專利申請(qǐng)WO 02/090575中公開(kāi)。本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)活性在如下篩選中測(cè)試，其中化合物單獨(dú)或在添加的酪氨酸存在下進(jìn)行試驗(yàn)。
試驗(yàn)緩沖液20mM磷酸鈉/磷酸鉀緩沖液，pH 6.5，含有10mM牛磺酸和100mM NaCl。
展開(kāi)劑2mM 3，3’，5，5’-四甲基對(duì)二氨基聯(lián)苯(TMB)，200μM KI，200mM乙酸鹽緩沖液，pH 5.4，含有20％DMF。
向在試驗(yàn)緩沖液中的10μl稀釋的化合物中加入含或不含20μM酪氨酸(如果存在，最終濃度8μM)的40μl人MPO(最終濃度2.5nM)，混合物在室溫下培養(yǎng)10分鐘。隨后加入50μl H2O2(最終濃度100μM)或作為對(duì)照的單獨(dú)試驗(yàn)緩沖液。在室溫下培養(yǎng)10分鐘后，通過(guò)加入10μl 0.2mg/ml的過(guò)氧化氫酶(最終濃度18μg/ml)停止反應(yīng)。反應(yīng)混合物放置5分鐘后，加入100μlTMB展開(kāi)劑。在約5分鐘后，在約650nM下用吸收光譜測(cè)量所形成的氧化的3，3’，5，5’-四甲基對(duì)二氨基聯(lián)苯的數(shù)量。IC50值用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定。
當(dāng)在至少相同模式的上述篩選中測(cè)試時(shí)，實(shí)施例1-138的化合物得到低于60μM的IC50值，這表明它們被預(yù)期顯示有用的治療活性。代表性的結(jié)果顯示于如下表中。

權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療或預(yù)防其中酶MPO抑制是有效的疾病或病癥的藥物中的用途 其中Q表示苯基、萘基或含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳香環(huán)系；所述苯基、萘基或雜芳香環(huán)任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CO2R6、COR7、CH2OH、Ph、NO2、NR8R9和SO2NR10R11；所述烷基或烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；或Q表示C1-6烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷氧基、NR8R9、苯基、含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳香環(huán)或含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子的5或6員飽和雜環(huán)的基團(tuán)取代；或Q表示C3-8環(huán)烷基；W表示鍵或CHR1，其中R1表示H、CH3、F、OH、CH2OH或Ph；X表示鍵、O、CH2或NR3，其中R3表示H或C1-6烷基；Y表示苯基、萘基或含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳香環(huán)系；所述苯基、萘基或雜芳香環(huán)系任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、OH、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CH2OH、C2-6烷?；?、Ph、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基和烷硫基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；或Y表示C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，所述環(huán)烷基任選包括一個(gè)O原子，并任選是苯并稠合的；和所述烷基或環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氧代(＝O)、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；每個(gè)R4、R5、R6、R7、R12和R13獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；每個(gè)R8、R9、R10和R11獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；或基團(tuán)NR8R9或NR10R11一起表示飽和5或6員氮雜環(huán)，其任選包括一個(gè)選自O(shè)、S和N的其它雜原子，并任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中疾病或病癥是神經(jīng)炎性疾病。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中Q表示被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基任選取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中Y表示任選取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的用途，其中W表示鍵或CH2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的用途，其中X表示鍵或O。
7.用于治療或預(yù)防神經(jīng)炎性疾病的藥物制劑，其含有與可藥用的輔料、稀釋劑或載體混合的治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
8.式(I)化合物，它是5-(4-氨基芐基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-異丁基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(4-羧基苯基)-5-(2，4，6-三甲基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺?；?苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺酰基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，4，6-三甲基芐基)-4-(4-氨磺?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(2，4，6-三氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(2，5-二甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(4-羧基苯基)-5-(二苯基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-(4-氨磺?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(萘-1-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(2，6-二溴-4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-羥基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(2-四氫呋喃-2-基-甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(2-苯基乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-丁基-5-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-己基-5-[(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-乙氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-乙?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-氟苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-吡啶-3-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-環(huán)丙基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(2，2-二甲氧基乙基)-5-[(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(-3-甲氧基羰基)苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-異丁基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯-苯基)羥基甲基]-4-環(huán)辛基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(2，2-二甲氧基乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(2-甲基丁基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(吡咯-2-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-羥基甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氟芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-吡啶-3-基-甲基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴-5-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(呋喃-2-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-羥基-1-苯基乙基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3，5-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，6-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-三氟甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-苯氧基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-環(huán)己基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-哌啶-1-基-乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-丁基-5-(2-氯芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(四氫呋喃-2-基-甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-環(huán)戊基甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-氯苯基)羥基甲基]-4-(4-硝基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-5-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯芐基)-4-鄰甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(6-氯-2-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(聯(lián)苯-2-基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氧代-二氫化茚-1-基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-乙?；窖趸?甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-甲氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(4-丁氧基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-氯苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基氨基甲酰基苯氧基)甲基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(3-丁氧基-苯氧基甲基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-異苯并二氫吡喃-1-基-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-{3-[(甲基氨基)羰基]芐基}-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(吡啶-2-基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(2，3，4-三甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]-三唑-3-硫酮；5-[(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-[(2-丁氧基苯氧基)甲基]-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(四氫呋喃-2-基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基]-5-(二苯基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(2-呋喃基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)-5-芐基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(2-氰基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-(2-噻吩基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-芐基-4-[2-(2-噻吩基)乙基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-二乙基氨基丙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；或其可藥用的鹽。
9.用作藥物的權(quán)利要求8的化合物。
10.式(Ia)化合物和其可藥用的鹽 其中Q表示被1-3個(gè)取代基任選取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CO2R6、COR7、CH2OH、Ph、NO2、NR8R9和SO2NR10R11；所述烷基或烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；W表示CH2；X表示鍵；R表示鹵素、OH、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CH2OH、C2-6烷?；h、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基和烷硫基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；R2表示H或一個(gè)或多個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自鹵素、OH、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CH2OH、C2-6烷?；?、Ph、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基和烷硫基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；每個(gè)R4、R5、R6、R7、R12和R13獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；每個(gè)R8、R9、R10和R11獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；或基團(tuán)NR8R9或NR10R11一起表示飽和5或6員氮雜環(huán)，其任選包括一個(gè)選自O(shè)、S和N的其它雜原子，并任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基取代；其前提是排除如下化合物5-[(2-氯苯基)甲基]-2，4-二氫-4-苯基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；5-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2，4-二氫-4-苯基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮。
11.權(quán)利要求10的化合物，它是5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(4-碘苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(4-羧基苯基)-5-(2，4，6-三甲基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-[4-(哌啶子基磺?；?苯基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，4，6-三甲基芐基)-4-(4-氨磺?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(2，5-二甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-(4-氨磺?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-乙氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-乙?；交?-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-氟苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(-3-甲氧基羰基)苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-羥基甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(3-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氟芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴-5-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-溴芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-甲基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，6-二甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(4-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-(2-氯苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-丁氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-5-甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-6-氟-3-甲基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2，3-二甲氧基芐基)-4-苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-苯基-5-(2，3，4-三甲氧基芐基)-2，4-二氫-[1，2，4]-三唑-3-硫酮；或其可藥用的鹽。
12.藥物組合物，其含有與可藥用的輔料、稀釋劑或載體混合的權(quán)利要求8或10的式(I)化合物。
13.制備權(quán)利要求8或10限定的式(I)化合物或其可藥用的鹽、對(duì)映體、非對(duì)映體或外消旋體的方法，該方法[其中可變基團(tuán)是，除非另有說(shuō)明，如上述權(quán)利要求1中所定義的]包括(a)式(II)的氨基硫脲衍生物 與式(III)的酯反應(yīng) 其中R表示C1-6烷基；或(b)式(II)的氨基硫脲衍生物與式(IV)的羧酸在偶合劑存在下反應(yīng)；或 (c)式(II)的氨基硫脲衍生物與式(V)的酰氯反應(yīng)； 或(d)式(VI)的異硫氰酸酯衍生物 與式(VII)的?；路磻?yīng)； 或(e)式(VIII)的異氰酸酯衍生物 與式(VII)的?；路磻?yīng)； 隨后用勞維森試劑處理中間體2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮；并且如果需要，將得到的式(I)化合物或其另一種鹽轉(zhuǎn)化為可藥用的鹽；或?qū)⒌玫降氖?I)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的其它化合物；和如果需要將生成的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其旋光異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式(I)化合物和其可藥用的鹽在制備用于治療或預(yù)防其中抑制酶髓過(guò)氧化物酶(MPO)是有效的疾病或病癥的藥物中的用途，其中X、Y、W和Q是如說(shuō)明書中定義的。還公開(kāi)了某些新的式(I)化合物和其可藥用的鹽以及它們的制備方法。式(I)化合物是MPO抑制劑，從而尤其用于治療或預(yù)防神經(jīng)炎性疾 病。
文檔編號(hào)A61P25/16GK1780822SQ200480011110
公開(kāi)日2006年5月31日 申請(qǐng)日期2004年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月25日
發(fā)明者馬茨·斯文森, 安娜-卡林·蒂登, 多米尼卡·圖雷克 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司