專利名稱:作為激酶抑制劑的吖吲哚化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及新的吖吲哚類化合物,它們是JAK3激酶抑制劑、它們的制備方法、中間體和含有它們的藥物組合物。
Janus激酶3(JAK3)是蛋白激酶的Janus家族的一員。盡管該家族的其它成員基本上通過所有組織表達(dá),但JAK3的表達(dá)局限在造血細(xì)胞內(nèi)。這與其經(jīng)過IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13和IL-15的受體通過非共價(jià)締合JAK3和這些多鏈?zhǔn)荏w所共有的γ鏈發(fā)信號(hào)的本質(zhì)作用相吻合。這些細(xì)胞因子均具有共同的功能,其中它們參與淋巴細(xì)胞的分化和增殖。XSCID患者群體已被鑒定出JAK3蛋白質(zhì)的水平嚴(yán)重降低或者存在共有γ鏈的遺傳缺陷,這表明免疫抑制作用應(yīng)當(dāng)是由阻斷經(jīng)過JAK3途徑的信號(hào)作用所引起的。動(dòng)物研究已表明JAK3不但在B-和T-淋巴細(xì)胞成熟中起關(guān)鍵作用,而且為了維持T-細(xì)胞功能基本上需要JAK3。利用這種新機(jī)理進(jìn)行的免疫活性的調(diào)節(jié)可以表明適合于治療t-細(xì)胞增殖性障礙,例如移植排斥和自身免疫性疾病。
JAK3在肥大細(xì)胞中的作用已經(jīng)在剔除小鼠中加以說明。因此,IgE/抗原誘導(dǎo)的脫粒和介質(zhì)釋放在由JAK3缺乏小鼠產(chǎn)生的肥大細(xì)胞中大量減少。JAK3缺乏不影響肥大細(xì)胞體外增殖,而且還顯示IgE受體水平和介質(zhì)含量與JAK3-/-和JAK3+/+肥大細(xì)胞中的相同。所以,JAK3似乎是IgE刺激的肥大細(xì)胞的完全響應(yīng)所必需的。肥大細(xì)胞活化中的JAK3作用已在鼠科體系中充分建立,然而,至今未公開過在AR-SCID患者中有關(guān)肥大細(xì)胞功能的數(shù)據(jù)。靶向JAK3為肥大細(xì)胞介導(dǎo)的變應(yīng)性反應(yīng)的新的和有效的治療提供了基礎(chǔ)。
迄今為止已經(jīng)公開了數(shù)種JAK3抑制劑,在它們之中有喹唑啉類(Sudbeck,E.A.等Clinical Cancer Res.5(1999)1569-82,WO00/0202)和吡咯并[2,3-d]嘧啶類(Blumenkopf,T.A.等WO99/65909)。
在本申請(qǐng)的化合物中,4-苯胺喹啉-3-甲酰胺類化合物,被主張是JAK3抑制劑。結(jié)構(gòu)上相關(guān)的化合物先前已被描述為激酶抑制劑,例如WO00/18761和WO98/43960公開了取代的喹啉-3-腈衍生物。在最新的文獻(xiàn)中(Boschelli,D.H.等J.Med.Chem.44(2001)822-33)本發(fā)明的一種化合物已經(jīng)被證實(shí)對(duì)于蛋白酪氨酸激酶Src的活性沒有任何抑制性能。上述任何文獻(xiàn)例中均沒有提及過JAK3。
WO02/092571公開了用于治療JAK3介導(dǎo)的疾病的一系列喹啉衍生物。
這需要具有上述活性的其它化合物,并且所以本發(fā)明提供了式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫或任選被鹵素、C1-C8烷氧基、C1-C8硫代烷基(thioalkyl)或C1-C8烷基取代的苯基;Ar是可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、C1-C8烷基(其本身任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基或氰基或氟原子取代)的基團(tuán)所取代的苯基;CH2-R2、CH2O(CH2)nOC1-6烷基、C1-C8烷基-NR3-R4;R2是含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-7員飽和環(huán),芳基或含有1-3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-至7-員雜芳基,每個(gè)R2可任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基或羥甲基的取代基所取代;R3是氫或C1-6烷基并且R4是任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基或苯基的基團(tuán)所取代的C1-6烷基;n是1-4。
單獨(dú)或者作為另一基團(tuán)如烷氧基的一部分的術(shù)語“烷基”,是指任何直鏈或支鏈烷基。術(shù)語芳基包括苯基和萘基。本發(fā)明的化合物包括所有立體異構(gòu)體、純的和混和的外消旋體,和它們的混和物。式(I)化合物的互變異構(gòu)體還構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)方面。
優(yōu)選R1是氫或任選被鹵素特別是氟或溴取代的苯基。
當(dāng)R2是5至7員含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的飽和環(huán)時(shí),適當(dāng)?shù)膶?shí)例包括嗎啉、硫代嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、咪唑烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。
當(dāng)R2是含有1-3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-至7-員雜芳基時(shí),其實(shí)例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、咪唑基和四唑基。
優(yōu)選Ar是基團(tuán)CH2R2,其中R2是吡咯烷、嗎啉或咪唑,每個(gè)R2任選被羥基或羥甲基所取代,或Ar是基團(tuán)CH2NR3-R4,其中R3是氫或甲基并且R4是CH2CH2OH、CH2(CH3)CH2OH、CH2(苯基)CH2OH、CH2CH2(OH)苯基、CH2CH2(OH)CH2OH或CH2OCH2CH2OCH2OH。
或者Ar是任選被一個(gè)或多個(gè)乙基或羥甲基取代的苯基。
取代基可以存在于Ar基團(tuán)的適當(dāng)位置上。可以存在一個(gè)以上的取代基,并且這些取代基可以相同或不同。優(yōu)選存在一個(gè)或兩個(gè)取代基。
尤其優(yōu)選本發(fā)明的化合物包括本文例舉的那些化合物,它們可以是游離堿形式或作為藥學(xué)上可接受的鹽。
因此本發(fā)明提供選自下列的式(I)化合物4-(2-乙基-苯基氨基)-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-(2-乙基-3-羥基甲基-苯基氨基)-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-{2-乙基-3-[(2-羥基-乙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-(2-乙基-3-{[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基氨基)-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-{2-乙基-3-[(2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-{2-乙基-3-[(S)-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-{2-乙基-3-[(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-(2-乙基-3-嗎啉-4-基甲基-苯基氨基)-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-[2-乙基-3-(3-羥基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-[2-乙基-3-((R)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-{3-[(2,3-二羥基-丙基氨基)-甲基]-2-乙基-苯基氨基}-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-(2-乙基-3-咪唑-1-基甲基-苯基氨基)-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-[3-(2-乙氧基-乙氧基甲基)-2-乙基-苯基氨基]-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺2-(4-溴-苯基)-4-(2-乙基-苯基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-(2-乙基-苯基氨基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-(2-乙基-3-羥基甲基-苯基氨基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺2-(4-氯-苯基)-4-(2-乙基-3-羥基甲基-苯基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺2-(4-氯-苯基)-4-(2-乙基-3-咪唑-1-基甲基-苯基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-(2-乙基-苯基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺,及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物可以形成藥學(xué)上可接受的溶劑合物和鹽。式(I)的化合物可以與酸形成酸加成鹽,例如常規(guī)的藥學(xué)上可接受的酸,例如馬來酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸、三氟乙酸和甲磺酸。
本發(fā)明還提供一種治療或預(yù)防JAK3介導(dǎo)的疾病的方法,所述方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物給藥上述定義的式(I)化合物。
在另一方面本發(fā)明提供一種制備式(I)化合物的方法,所述方法包括式(II)化合物 其中R1如式(I)中所定義或是其被保護(hù)的衍生物且L是離去基團(tuán),與式(III)化合物的反應(yīng)
Ar-NH2(III)其中Ar如式(I)中所定義或是其被保護(hù)的衍生物,并且隨后任選地●除去任何保護(hù)基●使式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物●形成藥學(xué)上可接受的鹽。
在上述方法中基團(tuán)L是離去基團(tuán)例如鹵素,特別是氯。該反應(yīng)可以在惰性溶劑如NMP中,在高溫下例如約160℃,優(yōu)選在密閉容器內(nèi)進(jìn)行。
利用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)可以將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其它的式(I)化合物。例如其中Ar是被甲基取代的苯基的式(I)化合物可以用試劑例如亞硫酰氯氯化,并且所得化合物用適當(dāng)?shù)陌诽幚砩上率降牧硪环N式(I)化合物 式(II)化合物可以通過使式(VI)化合物 其中R1如式(II)中所定義,與氯化試劑如POCl3在密封容器中加熱反應(yīng),并將所得的二氯化合物與氨水反應(yīng)來制備。
式(VI)化合物可以由式(V)化合物 其中R1如式(II)中所定義并且R基團(tuán)是C1-6烷基、優(yōu)選甲基,通過用氫溴酸水溶液在高溫下密閉容器中處理來制備。
式(V)化合物可以由式(VI)化合物 其中R1和R定義如上,通過用強(qiáng)堿如KH或KOBut在適當(dāng)溶劑如干燥的NMPat中、于環(huán)境溫度或高溫下處理來制備。
式(VI)化合物利用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)制備。
應(yīng)理解,某些官能團(tuán)可以需要利用標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基加以保護(hù)。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)例如,公開在‘Protective Groups in Organic Chemistry’,J.W.F.McOmie編輯,Plenum Press(1973),和‘Protective Groups in OrganicSynthesis’,第3版,T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)。
JAK3介導(dǎo)的疾病包括炎癥、免疫和支氣管肺病。
本發(fā)明還涉及在哺乳動(dòng)物(包括人)中用于(a)治療或預(yù)防選自器官移植排斥、狼瘡、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、I型糖尿病和得自糖尿病的并發(fā)癥、癌癥、哮喘、鼻炎、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性甲狀腺障礙、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆(氏)病、阿耳茨海默氏病、白血病和其它自身免疫性疾病的疾病或病癥或(b)抑制蛋白酪氨酸激酶或Janus激酶3(JAK3)的藥物組合物,該組合物含有對(duì)所述疾病或病癥有效的量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,以及藥學(xué)上可接受的載體。
優(yōu)選本發(fā)明的化合物用于治療哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和宿主抗移植物排斥/移植。
本發(fā)明還涉及在哺乳動(dòng)物(包括人)中用于(a)治療或預(yù)防選自器官移植排斥、狼瘡、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、I型糖尿病和得自糖尿病的并發(fā)癥、癌癥、哮喘、鼻炎、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性甲狀腺障礙、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆(氏)病、阿耳茨海默氏病、白血病和其它自身免疫性疾病的疾病或病癥或(b)抑制蛋白酪氨酸激酶或Janus激酶3(JAK3)的藥物組合物,該組合物含有對(duì)所述疾病或病癥有效量的單獨(dú)或與T-細(xì)胞免疫抑制劑或抗炎劑聯(lián)合使用的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,以及藥學(xué)上可接受載體。
本發(fā)明還涉及一種在包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中抑制蛋白酪氨酸激酶或Janus激酶3(JAK3)的方法,該方法包括給該哺乳動(dòng)物施用有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面提供式(IA)的化合物作為治療劑的用途。
所述化合物的施用劑量應(yīng)依賴于有關(guān)適應(yīng)癥,患者的年齡、體重和性別,并且可以由主治醫(yī)師來決定。該劑量優(yōu)選在0.1mg/kg-100mg/kg的范圍內(nèi)。
所述的化合物可以采取以溶液、混懸液、HFA氣霧劑或干粉制劑的形式局部給藥,例如至肺部和/或氣道,所述制劑例如存在于稱作Turbuhaler吸入器裝置內(nèi)的制劑;或者全身性給藥,例如以片劑、丸劑、膠囊劑、糖漿劑、粉劑或顆粒劑的形式通過口服給藥,或者例如以滅菌腸胃外溶液劑或混懸劑的形式通過腸胃外給藥,或者例如以栓劑的形式通過直腸給藥。
本發(fā)明的化合物本身可以給藥或作為含有本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑、輔劑或載體的藥物組合物給藥。特別優(yōu)選該組合物不含有能引起副作用如變應(yīng)性反應(yīng)的物質(zhì)。
本發(fā)明的化合物的干粉制劑和加壓HFA氣霧劑可以通過口服或鼻腔吸入來給藥。對(duì)于吸入,希望將所述化合物微粉化。微粉化(finely divided)的化合物適宜具有小于10μm的質(zhì)量中位直徑,并且可以借助于分散劑懸浮在噴射劑混和物中,例如C8-C20脂肪酸或其鹽、(例如油酸)、膽汁鹽、磷脂、烷基糖類、全氟化或聚乙氧基化表面活性劑、或其它藥學(xué)上可接受的分散劑。
本發(fā)明的化合物還可以通過干粉吸入器的工具來給藥。所述吸入器可以是單劑量或多劑量吸入器,并且可以是呼吸驅(qū)動(dòng)的干粉吸入器。
一種可能性是將微粉化的化合物與載體物質(zhì)例如一-、二-或多糖,糖醇或其它多元醇混和。適當(dāng)?shù)妮d體是糖,例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇(lactitol)、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇;和淀粉?;蛘?,該微粉化化合物可以用另一物質(zhì)包衣。粉末混合物還可以分配在硬明膠膠囊中,各膠囊含有所需劑量的活性化合物。
另一可能性是將微粉化粉末加工為在吸入過程中破碎的球形。該球形化粉末可以填充到多劑量吸入器的藥庫(drug reservoir)中,例如稱作Turbuhaler的吸入器,其中劑量單位計(jì)量出所需劑量,該所需劑量隨后被患者吸入。利用這樣的系統(tǒng),具有或不具有載體物質(zhì)的活性化合物被施用給患者。
對(duì)于口服給藥,所述活性化合物可以與輔劑或載體,例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇;淀粉,例如土豆淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉;纖維素衍生物;粘合劑,例如明膠或聚乙烯吡咯烷酮,和/或潤滑劑,例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等混和,并且隨后壓制成片劑。如果需要包衣片劑,按照上述方法制備的片芯可以用濃糖溶液包衣,該溶液可以含有例如阿拉伯膠、明膠、滑石粉、二氧化鈦等?;蛘?,該片劑可以用溶解在易揮發(fā)有機(jī)溶劑中的合適聚合物包衣。
為了制備軟明膠膠囊,所述化合物可以與例如植物油或聚乙二醇混和。硬明膠膠囊可以使用上述片劑提及的賦形劑含有所述化合物的顆粒。另外所述藥物的液體或半固體制劑可以填充到硬明膠膠囊中。
口服應(yīng)用的液體制劑可以是糖漿劑和混懸劑的形式,例如含有所述化合物的溶液,余量為糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混和物。任選地,所述液體制劑可以含有著色劑、調(diào)味劑、糖精和/或羧甲基纖維素作為增稠劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它賦形劑。
本發(fā)明的化合物還可以與用于治療上述病癥的其它化合物聯(lián)合給藥。
在此使用的術(shù)語‘醫(yī)學(xué)療法’是指包括對(duì)人體或其它哺乳動(dòng)物進(jìn)行的體內(nèi)或離體預(yù)防性、診斷性和治療性方案。
藥物組合物可以以溶液劑、混懸劑、七氟烷烴氣霧劑和干燥粉末制劑的形式局部給藥(例如向肺和/或氣道或向皮膚給藥);或者全身性給藥,例如以片劑、膠囊劑、糖漿劑、粉劑或顆粒劑的形式通過口服給藥,或者以溶液劑或混懸劑的形式通過腸胃外給藥,或者以栓劑的形式通過直腸給藥,或者經(jīng)皮給藥。本發(fā)明化合物優(yōu)選口服給藥。
本發(fā)明還涉及聯(lián)合療法,其中本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物,或含有式(1)化合物的藥物組合物或制劑與用于治療哮喘、過敏性鼻炎、癌癥、COPD、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎癥性腸病、骨關(guān)節(jié)炎或骨質(zhì)疏松中的任意一種疾病的療法和/或藥劑同時(shí)或者順序施用。
特別地,為了治療炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎癥性腸病、COPD、哮喘和過敏性鼻炎,本發(fā)明化合物可以與其它藥物聯(lián)合使用,例如TNF-α抑制劑如抗-TNF單克隆抗體(例如Remicade、CDP-870和D2E7)和TNF受體免疫球蛋白分子(例如Enbrel),非選擇性的COX-1/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康、雙氯芬酸,丙酸類如萘普生、氟苯布洛芬(flubiprofen)、苯氧布洛芬鈣(fenoprofen)、酮基布洛芬和布洛芬,滅酸酯類(fenamate)如甲滅酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗,吡唑啉酮類(pyrazolones)如保泰松,水楊酸酯類(salicylate)例如乙酰水楊酸),COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來昔布、洛芬昔布、伐地考昔(valdecoxib)和艾托考昔(etoricoxib)),低劑量氨甲蝶呤,來氟米特(lefunomide),環(huán)索奈德(ciclesonide),羥氯喹,d-青霉胺,金諾芬(auranofin)或腸胃外或口服金制劑(oral gold)。
本發(fā)明進(jìn)一步還涉及本發(fā)明化合物與下述藥物的聯(lián)用白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑如齊留通,ABT-761,芬留頓,替泊沙林,Abbot-79175,Abbot-85761,N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺,2,6-二-叔-丁基苯酚腙甲氧基四氫吡喃如Zeneca ZD-2138,化合物SB-210661,吡啶基-取代的-2-氰基萘化合物如L-739,010,2-氰基喹啉化合物如L-746,530,吲哚或喹啉化合物如MK-591、MK-886和BAY x 1005;本發(fā)明進(jìn)一步還涉及本發(fā)明化合物與白三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑的聯(lián)用,所述拮抗劑選自吩噻嗪-3-酮類例如L-651,392;脒化合物例如CGS-25019c;benzoxalamine類例如昂唑司特(ontazolast);苯碳二亞胺類(benzenecarboximidamides)例如BIIL 284/260;以及化合物例如扎魯司特(zafirlukast)、阿魯司特(ablukast)、孟魯司特(montelukast)、普侖司特(pranlukast)、維魯司特(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(iralukast)(CGP 45715A)以及BAYx 7195。
本發(fā)明進(jìn)一步還涉及本發(fā)明化合物與PDE4抑制劑包括異構(gòu)體(isoform)PDE4D的抑制劑的聯(lián)用。
本發(fā)明進(jìn)一步還涉及本發(fā)明化合物與抗組胺的H2受體拮抗劑的聯(lián)用(combination),例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定、阿司咪唑、氮司丁和氯苯那敏。
本發(fā)明進(jìn)一步還涉及本發(fā)明化合物與胃保護(hù)性H2受體拮抗劑的聯(lián)用。
本發(fā)明進(jìn)一步還涉及本發(fā)明化合物與α1.-和α2.-腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管收縮劑、擬交感神經(jīng)藥物的聯(lián)用,例如丙己君、苯腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸氧甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸賽洛唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素。
本發(fā)明進(jìn)一步還涉及本發(fā)明化合物與抗膽堿能藥物的聯(lián)用,例如異丙托溴銨(ipratropium bromide)、噻托溴銨(titropium bromide)、氧托溴銨、哌侖西平和替侖西平(telenzepine)。
本發(fā)明進(jìn)一步還涉及本發(fā)明化合物與β1-至β4-腎上腺素受體激動(dòng)劑的聯(lián)用,例如間羥異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、喘息定、舒喘寧(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林、甲磺酸比托特羅(bitolterol mesylate)和吡布特羅;或者甲基黃嘌呤類包括茶堿和氨茶堿;色甘酸鈉;或毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑。
本發(fā)明進(jìn)一步還涉及本發(fā)明化合物與胰島素樣生長因子I型(IGF-1)模擬物的聯(lián)用。
本發(fā)明進(jìn)一步還涉及本發(fā)明化合物與具有降低的全身副作用的吸入糖皮質(zhì)激素的聯(lián)用,例如強(qiáng)的松、氫化潑尼松、氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米他松。
本發(fā)明進(jìn)一步還涉及本發(fā)明化合物與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑的聯(lián)用,即溶基質(zhì)素(stromelysin),膠原酶,和明膠酶以及聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase);尤其是膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質(zhì)素-1(MMP-3)、溶基質(zhì)素-2(MMP-10)和溶基質(zhì)素-3(MMP-11)和MMP-12。
本發(fā)明進(jìn)一步還涉及本發(fā)明化合物與趨化因子受體功能的其它調(diào)節(jié)劑的聯(lián)用,例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10以及CCR11(對(duì)C-C家族而言),CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(對(duì)C-X-C家族而言)以及對(duì)C-X3-C家族而言的CX3CR1。
本發(fā)明進(jìn)一步還涉及本發(fā)明化合物與抗病毒劑的聯(lián)用,例如Viracept、AZT、阿昔洛韋和泛昔洛韋以及抗菌化合物例如Valant。
本發(fā)明進(jìn)一步還涉及本發(fā)明化合物與心血管藥物的聯(lián)用,例如鈣通道阻斷劑、降脂質(zhì)劑例如他汀類、貝特類(fibrates)、β-阻斷劑、Ace抑制劑、血管緊張素-2受體拮抗劑以及血小板聚集抑制劑。
本發(fā)明進(jìn)一步還涉及本發(fā)明化合物與CNS藥物的聯(lián)用,例如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森氏病藥物(例如鹽酸司來吉蘭、L-多巴、羅匹尼羅、普拉克索(Mirapex),MAOB抑制劑例如司來吉蘭(selegine)和雷沙吉蘭,comP抑制劑例如托卡朋(Tasmar),A-2抑制劑,多巴胺重吸收抑制劑,NMDA拮抗劑,煙堿激動(dòng)劑,多巴胺激動(dòng)劑和神經(jīng)元一氧化氮合成酶抑制劑),以及抗阿耳茨海默氏病藥物例如多奈哌齊(donepezil)、他克林(tacrine),COX-2抑制劑,丙戊茶堿(propentofylline)或美曲磷酯(metryfonate)。
本發(fā)明進(jìn)一步還涉及本發(fā)明化合物與下述藥物的聯(lián)用(i)類胰蛋白酶抑制劑;(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑;(iii)白細(xì)胞介素轉(zhuǎn)換酶(ICE)抑制劑;(iv)IMPDH抑制劑;(v)粘附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑;(vi)組織蛋白酶;(vii)MAP激酶抑制劑;(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑;(ix)激肽-B1.-和B2.-受體拮抗劑;(x)抗痛風(fēng)藥物(anti-gout agent),例如秋水仙堿;(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑,例如別嘌呤醇;(xii)促尿酸排泄藥物,例如丙磺舒、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)和苯溴馬??;(xiii)生長激素促分泌劑;(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ);(xv)血小板衍生的生長因子(PDGF);(xvi)成纖維細(xì)胞生長因子,例如堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF);(xvii)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素乳油(capsaicin cream);(xix)速激肽NK1和NK3受體拮抗劑,選自NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))和D-4418;(xx)彈性蛋白酶抑制劑,選自UT-77和ZD-0892;(xxi)TNFα轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE);(xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合酶抑制劑(iNOS)或(xxiii)TH2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源分子(CRTH2拮抗劑)。
本發(fā)明化合物也可以與骨質(zhì)疏松癥藥物,例如羅咯昔芬(roloxifene)、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax以及免疫抑制劑例如FK-506、瑞帕霉素、環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤聯(lián)合。
本發(fā)明化合物還可以與用于治療骨關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)有治療藥物聯(lián)用。可聯(lián)用的適宜藥物包括常見的非甾類抗炎藥(后文稱作NSAID)例如吡羅昔康、雙氯芬酸,丙酸類例如萘普生、氟苯布洛芬、苯氧布洛芬鈣、酮基布洛芬和布洛芬,滅酸酯類如甲滅酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗,吡唑啉酮類如保泰松,水楊酸酯類如乙酰水楊酸,COX-2抑制劑如塞來昔布(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、羅非克西和艾托考昔(etoricoxib),止痛劑和關(guān)節(jié)內(nèi)治療藥物例如皮質(zhì)類甾醇(corticosteroid)和透明質(zhì)酸如海爾根(hyalgan)和synvisc以及P2X7受體拮抗劑。
本發(fā)明化合物還可以與用于治療癌癥的現(xiàn)有治療藥物聯(lián)用??陕?lián)用的適宜藥物包括(i)醫(yī)藥腫瘤學(xué)上使用的抗增殖/抗腫瘤藥物及其聯(lián)用,例如烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝脲);抗代謝劑(例如抗葉酸類如氟代嘧啶類如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱和紫杉醇(Taxol);抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素(anthracycline)如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、放線菌素D和普卡霉素);抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱以及紫杉烷類(taxoid)如紫杉醇和泰索帝(taxotere);以及拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如鬼臼乙叉甙如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康(topotecan)和喜樹堿);(ii)細(xì)胞(生長)抑制劑,例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene),乙烯雌酚(oestrogen)受體向下調(diào)節(jié)劑(例如氟維司群(fulvestrant))、抗雄激素類(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和環(huán)丙孕酮),LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林),孕激素類(例如甲地孕酮),芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α-還原酶抑制劑例如非那雄胺;(iii)抑制癌細(xì)胞入侵的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他以及尿激酶纖溶酶原激活物受體功能抑制劑);(iv)生長因子功能的抑制劑,例如包括生產(chǎn)因子抗體的抑制劑、生長因子受體抗體的抑制劑(例如抗erbb2抗體司徒曼布[HerceptinTM]和抗erbb1抗體西妥昔單抗(cetuximab)[C225]),法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑,例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代基丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib,AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib,OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)),例如血小板衍生化生長因子家族的抑制劑以及例如肝細(xì)胞生長因子家族的抑制劑;(v)抗血管生成劑,例如抑制血管內(nèi)皮生長因子活性的藥物(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗(bevacizumab)[AvastinTM]、描述在例如國際專利申請(qǐng)WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中的化合物)以及通過其它機(jī)理發(fā)揮作用的化合物(例如羅喹美克、整聯(lián)蛋白(integrin)αvβ3功能抑制劑和angistatin);(vi)血管損傷劑,例如考布他汀(Combretastatin)A4以及公開在國際專利申請(qǐng)WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中的化合物;(vii)抗敏治療劑(antisense therapies),例如直接作用于前面所述靶的治療劑,如anti-ras抗敏劑ISIS2503;(viii)基因治療途徑,包括例如替代異?;蛉绠惓53或異常BRCA1或BRCA2的途徑,GDEPT(基因定向酶前藥療法)途徑例如利用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌性硝基還原酶的途徑以及提高患者對(duì)化學(xué)療法或放射療法耐受性的途徑例如多藥物耐受性基因療法;以及(ix)免疫治療途徑,包括例如提高患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的體外和體內(nèi)途徑,例如使用細(xì)胞因子如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞群體刺激因子進(jìn)行轉(zhuǎn)染,降低T細(xì)胞無反應(yīng)性的途徑,利用被轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞例如被細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞的途徑,利用被細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的途徑以及利用抗獨(dú)特型抗體(anti-idiotypic antibodies)的途徑。
下列實(shí)施例舉例說明本發(fā)明。
通用方法所有反應(yīng)在干燥玻璃器皿中氬氣氛和室溫下進(jìn)行,除非另外說明。所有溶劑和試劑是公認(rèn)使用的。Merck硅膠60(0.040-0.063mm)用于制備型硅膠色譜。Kromasil KR-100-5-C18柱(250×20mm,Akzo Nobel)和流量10ml/min的乙腈/水用于制備型HPLC。反應(yīng)是在254nm下通過分析型HPLC、利用Kromasil C-18柱(150×4.6mm)和(含有0.1%三氟乙酸)5-100%乙腈的水溶液的梯度、以1ml/min的流速監(jiān)測(cè)。溶劑的蒸發(fā)是在減壓下利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在40℃的最高溫度下進(jìn)行。產(chǎn)物在減壓和40℃下干燥。
1H-NMR光譜記錄在Varian Inova-400或Unity-500+儀器上。氯仿-d(δH7.27ppm)、二甲基亞砜-d6(δH2.50ppm)或甲醇-d4(δH3.35ppm)的中央溶劑峰用作內(nèi)參考物。在安裝有APCI電離室的Hewlett Packard1100LC-MS系統(tǒng)上得到低分辯質(zhì)譜。
Merck硅膠60(0.040-0.063mm)用于制備硅膠色譜。KromasilKR-100-5-C18柱(250×20mm,Akzo Nobel)和流量10ml/min的乙腈/水用于制備型HPLC。反應(yīng)是在254nm下通過分析型HPLC、利用Kromasil C-18柱(150×4.6mm)和(含有0.1%三氟乙酸)5-100%乙腈的水溶液的梯度、以1ml/min的流速監(jiān)測(cè)。溶劑的蒸發(fā)是在減壓下利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在40℃的最高溫度下進(jìn)行。產(chǎn)物在減壓和40℃下干燥。
實(shí)施例14-(2-乙基-苯基氨基)-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺 a)6-氨基-5-碘-4-甲氧基-煙酸甲酯在250ml圓底燒瓶中將6-氨基-4-甲氧基煙酸甲酯(1.5g,8.28mmol,按照文獻(xiàn)方法制備)溶解在165ml甲醇中。向該攪拌溶液中加入碘(6.3g,24.8mmol)和三氟醋酸銀(4.91g,22.3mmol)。該混合物在黑暗室溫下攪拌48小時(shí),并且觀察到起始原料幾乎完全轉(zhuǎn)化。加入甲醇使該混和物稀釋至2倍體積,并且經(jīng)Celite過濾,濾餅用甲醇洗滌。合并所有濾液,并真空蒸發(fā),得到深紅褐色殘余物。將該殘余物吸收到CH2Cl2(300ml)中,并用硫代硫酸鈉的水溶液(10%的水溶液)洗滌,并且脫色有機(jī)相。此后將有機(jī)相用鹽水洗滌,并經(jīng)Na2SO4干燥。最后真空除去有機(jī)溶劑。硅膠提純(庚烷∶EtOAc 3∶1-2∶1)得到1.5g(59%)的小標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),6.89(bs,2H),3.76(s,3H),3.75(s,3H)b)6-氨基-5-(4-氟-苯基乙炔基)-4-甲氧基-煙酸甲酯在250ml圓底燒瓶中將a中所得化合物(1.9g,6.16mmol)溶解在THF(14ml)和三乙胺(85ml)中。該溶液通過向溶液吹入5分鐘的氮?dú)饬鱽砻摎?。隨后向該溶液加入Pd(PPh3)2Cl2(0.14g,0.2mmol)、CuI(0.05g,0.26mmol)和4-乙炔基-氟苯(0.85g,7.07mmol)。密封該燒瓶且在60℃下加熱攪拌30分鐘。通過LC-MS分析證實(shí)轉(zhuǎn)化率為80%。加入另外量的4-乙炔基-氟苯(0.05g,0.4mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.02g,0.03mmol),并且將該反應(yīng)繼續(xù)攪拌30分鐘,并且觀察到完全轉(zhuǎn)化。令該混合物冷卻,并且隨后真空濃縮得到粗產(chǎn)物。該物質(zhì)用硅膠純化(庚烷∶EtOAc 2∶1),得到1.7g(92%)的小標(biāo)題化合物,其為淺黃色固體。
H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.8.37(s,1H),7.72(dd,2H,J8.96Hz),7.27(t,2H,J8.96Hz),7.13(bs,2H),3.97(s,3H),3.75(s,3H)c)2-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯在25ml圓底燒瓶中將b中所得化合物(0.46g,1.53mmol)溶解在NMP(15ml,經(jīng)分子篩干燥)中。向該攪拌溶液中加入KOBut(0.56g,4.68mmol),并且密封該燒瓶,加熱(40℃)并攪拌4小時(shí),隨后將反應(yīng)用TLC(DCM∶MeOH 99∶1在硅膠板上)監(jiān)測(cè)。當(dāng)觀察到反應(yīng)完全時(shí),令該反應(yīng)冷卻,隨后在EtOAc(100ml)和0.5M鹽酸水溶液(100ml)之間分配。收集有機(jī)相,水相用另一部分的EtOAc(50ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(5×40ml)和鹽水(20ml)洗滌且隨后用Na2SO4干燥。過濾且隨后蒸發(fā)得到固體。向該固體加入醚(50ml)且將該非均相混和物攪拌10分鐘,該固體產(chǎn)物隨后通過過濾分離得到0.39g(86%)的淺黃色固體。
H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),8.47(s,1H),8.02(dd,2HJ8.90Hz),7.40(d,1H,J2.04Hz),7.30(t,2H,J8.90Hz),4.34(s,3H),3.80(s,3H)d)2-(4-氟-苯基)-4-羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸在加壓安全玻璃容器中加入c中得到的化合物(0.91g,3.03mmol)和氫溴酸水溶液(10ml,48%的水溶液)和磁攪拌子。密封該容器且將該混和物加熱(120°)并攪拌4小時(shí)。LC-MS證實(shí)起始原料完全轉(zhuǎn)化,令該混合物冷卻。加入水使該混和物稀釋至2倍。通過過濾分離不溶性產(chǎn)物,并且該固體用水在濾紙上洗滌,隨后風(fēng)干,得到0.74g(90%)的小標(biāo)題化合物,其為白色粉末。
H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),8.38(s,1H),7.90(dd,2HJ8.77Hz),7.31(t,2H J 8.80Hz),7.06(d,1H J2.18Hz)e)4-氯-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺在加壓安全玻璃容器中加入d中所得化合物(0.74g,2.72mmol)和POCl3和磁攪拌子。密封該容器,且攪拌下加熱(100℃)2小時(shí)。通過從蒸發(fā)且隨后用甲醇終止的溶液中采集1滴,在LC-MS上監(jiān)測(cè)該反應(yīng)。該產(chǎn)物被分析確定為甲酯。當(dāng)觀察到轉(zhuǎn)化完全時(shí),真空除去揮發(fā)性組分,得到黃色固體。將該固體溶解在干燥1,4-二噁烷(10ml)中,并且在冰浴上冷卻該攪拌溶液。立刻加熱氨水(32%水溶液,2ml)導(dǎo)致放熱反應(yīng)。將所得混和物攪拌5分鐘,并沉淀產(chǎn)物。粗混和物被蒸發(fā)至干,得到固體。向該固體中加入水(10ml),將混和物攪拌10分鐘。通過過濾分離不溶性產(chǎn)物并且用水在濾紙上洗滌,最后風(fēng)干,得到0.67g(85%)的小標(biāo)題化合物,其為灰白色固體。
H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),8.29(s,1H),8.07(dd,2HJ8.80Hz),7.92(bs,1H),7.63(bs,1H),7.35(t,2H J8.86Hz),7.06(d,1H J2.11Hz)4-(2-乙基-苯基氨基)-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺在微波樣本容器中加入e中得到的化合物(0.05g,0.173mmol)、2-乙基苯胺(0.10g,0.83mmol)和NMP(2ml)和磁攪拌子。密封該容器且在微波反應(yīng)器中加熱(170℃,40分鐘)。分析所得混和物證實(shí)化合物e轉(zhuǎn)化完全。該溶液用水和1,4-二噁烷稀釋,隨后在制備型HPLC上純化。將純級(jí)分(fractions)冷凍干燥得到0.03g的標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽。在EtOAc和堿性水溶液之間萃取得到中性形式的標(biāo)題化合物,0.025g(39%),它是白色固體。
H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),11.09(s,1H),8.55(s,1H),8.05(bs,1H),7.49(dd,2H J8.44Hz),7.38(d,1H J7.33Hz),7.33-7.17(m,6H),5.39(d,1H J2.00Hz),2.61(q,2H J7.41Hz),1.13(t,3H J7.50Hz)實(shí)施例24-(2-乙基-3-羥基甲基-苯基氨基)-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺三氟乙酸鹽 在微波樣本容器中加入實(shí)施例1e得到的化合物(0.10g,0.348mmol)和(3-氨基-2-乙基-苯基)-甲醇(0.104g,0.692mmol)。向固體的這種混和物中加入乙氧基乙醇(2ml)和吡啶鹽酸鹽(0.04g,0.346mmol)。當(dāng)觀察到含氯起始原料幾乎完全轉(zhuǎn)化時(shí),密封該容器,并且在微波反應(yīng)器中加熱(170℃,45分鐘)。真空除去揮發(fā)性溶劑,將殘余物溶解在1,4-二噁烷(2.5ml)和水(1.5ml)和5滴TFA的混和物中。將該混和物在制備型HPLC上純化,將純級(jí)分冷凍干燥后得到0.04g(22%)的白色固體。
H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),11.14(s,1H),8.53(s,1H),8.03(bs,1H),7.49(dd,2H J8.97Hz),7.36(d,1H J7.43Hz),7.30(bs,1H),7.24-7.16(m,3H),7.09(d,1H J7.69Hz),5.45(d,1H J2.05Hz),5.20(t,1H J5.32Hz),4.61(d,2H J4.94Hz),2.66(q,2H J7.82Hz),1.07(t,3H J7.66Hz)APCI-MS m/z 405.3[MH+]實(shí)施例34-{2-乙基-3-[(2-羥基-乙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺三氟乙酸鹽 在10ml圓底燒瓶中將實(shí)施例2中得到的化合物(0.01g,19.3μmol)溶解在CH2Cl2(5ml,用分子篩干燥)中。向該溶液中加入SOCl2(0.03g,0.25mmol)和磁攪拌子。密封該燒瓶并在室溫下攪拌1小時(shí),LC-MS證實(shí)完全轉(zhuǎn)化為芐氯。真空除去揮發(fā)物,殘余物溶解在NMP(1.5ml)中,并且轉(zhuǎn)移到微波反應(yīng)容器中。向該溶液中加入2-氨基乙醇(0.03,0.5mmol)和磁攪拌子,并且該混和物在微波反應(yīng)器中加熱(90℃,15分鐘)。所得混和物的LC-MS證實(shí)完全轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物。該混和物用水稀釋至2倍體積并用TFA酸化,隨后在制備型HPLC上純化。將純級(jí)分冷凍干燥得到0.01g(92%)的標(biāo)題化合物。
H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),11.14(s,1H),8.54(s,1H),8.03(bs,1H),7.49(dd,2H J8.83Hz),7.34(d,1H J7.68Hz),7.30(bs,1H),7.23-7.16(m,3H),7.09(d,1H J7.68Hz),5.39(d,1H J1.51Hz),4.52(t,1H J5.47Hz),3.80(s,2H),3.49(q,2H J5.53Hz),2.72(q,2H J7.62Hz),2.65(t,2HJ5.75Hz),1.09(t,3H J7.65Hz)APCI-MS m/z 448.3[MH+]實(shí)施例44-(2-乙基-3-{[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基氨基)-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺三氟乙酸鹽
該化合物按照實(shí)施例3的方法制備,得到0.005g(75%)的標(biāo)題化合物。游離胺的APCI-MS m/z 462.3[MH+]。
實(shí)施例54-{2-乙基-3-[(2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺三氟乙酸鹽 該化合物按照實(shí)施例3的方法制備,得到0.004g(60%)的標(biāo)題化合物。游離胺的APCI-MS m/z 462.3[MH+]。
實(shí)施例64-{2-乙基-3-[(S)-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺三氟乙酸鹽 該化合物按照實(shí)施例3的方法制備,得到0.004g(65%)的標(biāo)題化合物。
游離胺APCI-MS m/z 524.3[MH+]。
實(shí)施例7
4-{2-乙基-3-[(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺三氟乙酸鹽 該化合物按照實(shí)施例3的方法制備,得到0.005g(67%)的標(biāo)題化合物。
游離胺的APCI-MS m/z 524.3[MH+]。
實(shí)施例84-(2-乙基-3-嗎啉-4-基甲基-苯基氨基)-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺三氟乙酸鹽 該化合物按照實(shí)施例3的方法制備,得到0.003g(53%)的標(biāo)題化合物。
游離胺的APCI-MS m/z 474.2[MH+]。
實(shí)施例94-[2-乙基-3-(3-羥基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺三氟乙酸鹽 該化合物按照實(shí)施例3的方法制備,得到0.004g(71%)的標(biāo)題化合物。
游離胺的APCI-MS m/z 474.2[MH+]。
實(shí)施例104-[2-乙基-3-((R)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-2-(4-氟-苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺三氟乙酸鹽 該化合物按照實(shí)施例3的方法制備,得到0.003g(52%)的標(biāo)題化合物。
游離胺的APCI-MS m/z 488.4[MH+]。
實(shí)施例114-{3-[(2,3-二羥基-丙基氨基)-甲基]-2-乙基-苯基氨基}-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺三氟乙酸鹽 該化合物按照實(shí)施例3的方法制備,得到0.005g(87%)的標(biāo)題化合物。
游離胺的APCI-MS m/z 478.3[MH+]。
實(shí)施例124-(2-乙基-3-咪唑-1-基甲基-苯基氨基)-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺三氟乙酸鹽 除了溫度為110℃并且反應(yīng)時(shí)間為30分鐘之外,該化合物按照實(shí)施例3的方法制備。合成的產(chǎn)物為0.004g(73%)的標(biāo)題化合物。
游離胺的APCI-MS m/z 455.3[MH+]。
實(shí)施例134-[3-(2-乙氧基-乙氧基甲基)-2-乙基-苯基氨基]-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺 該物質(zhì)在實(shí)施例2所述反應(yīng)中作為副產(chǎn)物得到。該產(chǎn)物通過制備型HPLC分離。冷凍干燥純級(jí)分,得到TFA鹽,其為淡黃色固體。通過在EtOAc和1M NaOH之間萃取得到游離胺。干燥有機(jī)相并蒸發(fā),得到0.035g(21%)的黃色固體。
H-NMR(400MHz,DMSO-d6δ12.05(s,1H),11.17(s,1H),8.55(s,1H),8.05(bs,1H),7.50(dd,2H J8.62Hz),7.33(d,1H J7.58Hz),7.32(bs,1H),7.26-7.14(m,4H),5.42(d,1H J2.10Hz),4.60(s,2H),3.63-3.59(m,2H),3.55-3.51(m,2H),3.42(q,2H J6.82Hz),2.74-2.64(m,2H),1.13-1.06(m,6H)實(shí)施例142-(4-溴-苯基)-4-(2-乙基-苯基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺 該化合物按照實(shí)施例1所述的方法制備,除該產(chǎn)物在硅膠上純化(CH2Cl2∶MeOH 99∶1-98∶2-97∶3)之外,得到0.04g。
H-NMR(400MHz,DMSO-d6δ12.10(s,1H),11.13(s,1H),8.56(s,1H),8.05(bs,1H),7.55(d,2H J8.88Hz),7.43-7.37(m,3H),7.33-7.23(m,2H),7.30(bs,1H),7.21(d,1H J7.54Hz),5.46(d,1H J2.0Hz),2.61(q,2H J7.46Hz),1.13(t,3H J7.45Hz)實(shí)施例15
4-(2-乙基-苯基氨基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺 該化合物按照實(shí)施例1所述的方法制備,并且按照實(shí)施例14所述方法純化,得到0.007g的標(biāo)題化合物,其為白色固體。
H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),11.09(s,1H),8.55(s,1H),8.03(bs,1H),7.47(d,2H J8.19Hz),7.41-7.20(m,8H),5.44(d,1H J2.10Hz),2.61(q,2H J7.62Hz),1.14(t,3H J7.70)APCI-MS m/z 357.3[MH+]實(shí)施例164-(2-乙基-3-羥基甲基-苯基氨基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺三氟乙酸鹽 該化合物按照實(shí)施例2所述的方法制備。
APCI-MS m/z 387.2[MH+]實(shí)施例172-(4-氯-苯基)-4-(2-乙基-3-羥基甲基-苯基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺三氟乙酸鹽 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例2所述的方法制備。對(duì)TFA鹽進(jìn)行NMR,它由于酸性質(zhì)子產(chǎn)生其它位移。
H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(bs,1H),11.44(bs,1H),8.57(s,1H),8.19(bs,1H),7.57-7.40(m,7H),7.27(t,1H J7.68Hz),7.15(d,1H J7.70Hz),5.46(d,1H J1.90Hz),4.63(s,2H),2.71-2.60(m,2H),1.07(t,3H J7.63Hz)APCI-MS m/z 421.2[MH+]實(shí)施例182-(4-氯-苯基)-4-(2-乙基-3-咪唑-1-基甲基-苯基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺三氟乙酸鹽 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例12的方法制備。
APCI-MS m/z 471.0[MH+]實(shí)施例194-(2-乙基-苯基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺 a)1-芐基-5-硝基-1H-吡咯-2-羧酸芐酯在燒瓶中將5-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(0.86g,5.51mmol)溶解在NMP(5ml)中。向該溶液加入Cs2CO3(3.76g,11.5mmol)和芐基溴(1.88g,11.02mmol)和磁攪拌子。該混和物在室溫下攪拌1.5小時(shí),并且通過TLC監(jiān)測(cè),其證實(shí)起始原料全部轉(zhuǎn)化。令該混和物在EtOAc(25ml)和水(25ml)之間分配。收集有機(jī)相且水相用另一部分的EtOAc(20ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(2×20ml)和鹽水(20ml)洗滌。有機(jī)相隨后真空濃縮,得到粗產(chǎn)物,將其在硅膠上純化,得到0.52g(28%)的小標(biāo)題化合物,其為油狀物,放置后結(jié)晶為白色固體。
H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,1H J2.0Hz),7.44(d,1H J2.0Hz),7.39-7.27(m,8H),7.19-7.14(m,2H),5.62(s,2H),5.25(s,2H)b)2-[(1-芐基-5-芐氧基羰基-1H-吡咯-2-基氨基)-亞甲基]-丙二酸二乙酯在100ml圓底燒瓶中將a中得到的化合物(0.50g,1.48mmol)溶解在冰醋酸(20ml)中。向該溶液加入2-乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(0.32g,1.48mmol)和鐵粉(1.5g,26.8mmol)。密封該燒瓶且在室溫下攪拌過夜。得到紅色溶液和白色沉淀。該混懸液在EtOAc(200ml)和水(150ml)之間分配。收集有機(jī)相,用另一部分的EtOAc(150ml)萃取水相。合并的有機(jī)相用水(2×100ml)和鹽水(50ml)洗滌。有機(jī)溶液真空濃縮,得到油狀物。該油狀物在硅膠上純化(庚烷∶EtOAc 7∶1-5∶1),得到0.38g(54%)的小標(biāo)題化合物,其為油狀物,放置后結(jié)晶為黃色固體。
H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.91(d,1H J13.2Hz),8.12(d,1H J12.9Hz),7.41-7.23(m,8H),7.14-7.08(m,3H),6.02(d,1H J4.35Hz),5.65(s,2H),5.27(s,2H),4.25(q,2H J7.22Hz),4.21(q,2H J7.20),1.33(t,3H J7.20Hz),1.29(t,3H J7.20)c)2-[(1-芐基-5-羧基-1H-吡咯-2-基氨基)-亞甲基]-丙二酸二乙酯在燒瓶中將b中得到的化合物(0.35g,0.74mmol)溶解在乙醇(25ml,99.5%)中。向該溶液加入Pd催化劑(0.08g,10%Pd/碳)。該物質(zhì)在正常大氣壓和室溫下氫化1小時(shí),LC-MS證實(shí)該芐酯完全裂解。經(jīng)Celite過濾除去催化劑,蒸發(fā)濾液,得到小標(biāo)題化合物,其為黃色固體。
H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.99(d,1H J13.2Hz),8.15(d,1H J13.2Hz),7.36-7.25(m,3H),7.20-7.14(m,3H),6.07(d,1H J4.21Hz),5.66(s,2H),4.27(q,2H J7.4Hz),4.23(q,2H J7.4Hz),1.35(t,3H J7.1Hz),1.31(t,3H J7.1Hz)d)1-芐基-4-羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯在瓶(10ml)中加入c中得到的化合物(0.32g,0.83mmol)和二苯基甲烷(3ml)和磁攪拌子。攪拌下將該開口瓶于240℃加熱10分鐘,在前1-2分鐘內(nèi)觀察到放出氣體(CO2,脫羧作用)。加熱10分鐘后,令該混和物冷卻。LC-MS證實(shí)起始原料轉(zhuǎn)化為具有正確質(zhì)量的化合物。粗溶液用CHCl3(5ml)稀釋,并且加入到硅膠柱上,且用庚烷∶EtOAc 6∶1洗脫,得到0.15(64%)的小標(biāo)題化合物,其為淡黃色固體。
H-NMR(400MHz,CDCl3)δ11.87(s,1H),8.79(s,1H),7.35-7.25(m,3H),7.24-7.19(m,2H),7.05(d,1H J3.60Hz),6.70(d,1H J3.60),5.49(s,2H),4.47(q,2H J7.12Hz),1.45(t,3H J7.12Hz)e)1-芐基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺在燒瓶中將d中得到的化合物(0.42g,1.4mmol)溶解在THF(7ml)中。向該溶液加入2M NaOH(7ml,14mmol)和水(7ml)。將該混和物在攪拌下加熱(60℃),并且通過LC-MS監(jiān)測(cè)。當(dāng)觀察到反應(yīng)完全時(shí),使該混和物冷卻,并且真空除去THF。殘余物水溶液通過加入1M H2SO4(8ml)酸化,并且沉淀該羧酸。通過過濾收集物質(zhì),在濾紙上洗滌,最后用氣流經(jīng)濾紙干燥,得到0.35g(93%)的該酸。
將該酸與SOCl2(15ml)和DMF(10滴)一起加入到圓底燒瓶中。在室溫下密封該燒瓶并攪拌,通過LC-MS以實(shí)施例1e所述的相似方式監(jiān)測(cè)。當(dāng)觀察到反應(yīng)完全時(shí),真空除去揮發(fā)物,得到固體中間體,將其溶解在1,4-二噁烷(15ml,經(jīng)分子篩干燥)中,并且加入氨水(5ml,25%的水溶液)終止。室溫下將該混和物攪拌5分鐘,并且真空除去揮發(fā)物,得到白色固體。該固體用水在玻璃濾器上洗滌,隨后風(fēng)干,得到0.29g(73%)的小標(biāo)題化合物,其為白色固體。
H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),7.36-7.29(m,4H),7.25-7.21(m,2H),6.68(d,1H J3.56Hz),6.53(bs,1H),5.95(bs,1H),5.53(s,2H)f)1-芐基-4-(2-乙基-苯基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺在瓶中將e中得到的化合物(0.095g,0.33mmol)溶解在NMP(2ml)中。向該溶液加入2-乙基苯胺(0.16g,1.3mmol)和對(duì)甲苯磺酸(1mg)和磁攪拌子。密封該瓶且攪拌下加熱(160℃)過夜,由此使起始原料完全轉(zhuǎn)化。該混和物隨后被冷卻,在EtOAc(25ml)和水(25ml)之間分配。收集有機(jī)相且水相用另一部分的EtOAc(15ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(2×20ml)和鹽水(15ml)洗滌。真空濃縮該有機(jī)相,殘余物在硅膠上純化(CH2Cl2∶MeOH 97∶3),得到0.06g(50%)的近白色固體。
H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.95(s,1H),8.63(s,1H),7.36-7.16(m,9H),6.64(d,1H,J3.75Hz),6.04(bs,2H),5.45(s,2H),5.20(d,1H J3.67Hz),2.67(q,2H,J7.85Hz),1.19(t,3H,J7.85Hz)
4-(2-乙基-苯基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺向在干冰/乙醇浴中冷卻的燒瓶內(nèi)加入濃氨(氣)至約15ml的體積。向該冷卻液體中加入鈉(15mg,0.6mmol),得到深藍(lán)色液體。在惰性氣氛下使其放置10分鐘。向該液體中加入f中得到的化合物(0.01g,20μmol),并且使該混和物放置15分鐘,該反應(yīng)通過加入NH4Cl終止,并且撤去冷卻浴,使該溶液升至反應(yīng)室溫。將殘余物吸收于EtOAc(20ml)和水(15ml)中。收集有機(jī)相,并且用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌,隨后真空濃縮。殘余物在硅膠上純化(CH2Cl2∶MeOH 97∶3),洗脫出產(chǎn)物。合成的產(chǎn)物為0.005g(89%)的標(biāo)題化合物,其為淡黃色固體。
H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.80(s,1H),10.18(bs,1H),8.56(s,1H),7.38-7.31(m,2H),7.26-7.21(m,2H),6.73(d,1H J3.67Hz),6.24(bs,2H),5.18(d,1H J3.62Hz),2.64(q,2H J7.64Hz),1.17(t,3H J7.60Hz)藥理學(xué)數(shù)據(jù)JAK3HTRF實(shí)驗(yàn)JAK3激酶實(shí)驗(yàn)采用融合蛋白質(zhì)(Jak3激酶結(jié)構(gòu)域融合到谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶,GST),該融合蛋白質(zhì)與GroEL/S共同表達(dá)在E.Coli中,并且通過親和色譜在谷胱甘肽瓊脂糖上純化。該酶在10mM Tris-HCl、150mM NaCl、5%甘露醇、2mM 2-巰基乙醇和30%甘油中稀釋。該激酶反應(yīng)中的底物是以2μM使用的JAK3的自磷酸化位點(diǎn)的生物素化肽(生物素-LPDKDYYVVREPG)。實(shí)驗(yàn)條件如下JAK3,化合物和底物在25mMTrizma堿、5mM MgCl2、5mM MnCl2、0.05%TritonX-100和2μM ATP中室溫下培養(yǎng)45分鐘。反應(yīng)體積為20μM。加入停止溶液至終濃度為100μMEDTA。最后將0.065mg/ml PT66-K和10.42μM SA-XL665加入到50mMHepes、0.5M KF和0.1%BSA中。平板在60分鐘培養(yǎng)后在Discovery儀器中讀取。
實(shí)施例的化合物具有小于25μM的IC50。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Ar是苯基、CH2-R2、CH2O(CH2)nOC1-6烷基、C1-C8烷基-NR3-R4,其中所述苯基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、C1-C8烷基(其本身任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基或氰基或氟原子取代)的基團(tuán)所取代;R2是含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-7員飽和環(huán),芳基或含有1-3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-至7-員雜芳基,每個(gè)R2可任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基或羥甲基的取代基所取代;R3是氫或C1-6烷基并且R4是任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基或苯基的基團(tuán)所取代的C1-6烷基;n是1-4;R1是氫或任選被鹵素、C1-C8烷氧基、C1-C8硫代烷基或C1-C8烷基取代的苯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中R1是氫或任選被鹵素、特別是氟或溴取代的苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物,其中Ar是苯基或基團(tuán)CH2R2,其中R2是吡咯烷、嗎啉或咪唑,每個(gè)R2如權(quán)利要求1所定義的任選被取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物,其中Ar是基團(tuán)CH2R2,其中R2是任選被羥基或羥甲基所取代吡咯烷、嗎啉或咪唑,CH2NR3-R4,其中R2是氫或甲基,并且R4是CH2CH2OH、CH2(CH3)CH2OH、CH2(苯基)CH2OH、CH2CH2(OH)苯基、CH2CH2(OH)CH2OH或CH2OCH2CH2OCH2OH或者Ar是任選被一個(gè)或多個(gè)乙基或羥甲基取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物,其中Ar基團(tuán)被C1-C8烷基取代并且該C1-C8烷基被羥基更優(yōu)選被羥甲基取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其為4-(2-乙基-苯基氨基)-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-(2-乙基-3-羥基甲基-苯基氨基)-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-{2-乙基-3-[(2-羥基-乙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-(2-乙基-3-{[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基氨基)-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-{2-乙基-3-[(2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-{2-乙基-3-[(S)-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-{2-乙基-3-[(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-(2-乙基-3-嗎啉-4-基甲基-苯基氨基)-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-[2-乙基-3-(3-羥基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-[2-乙基-3-((R)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-{3-[(2,3-二羥基-丙基氨基)-甲基]-2-乙基-苯基氨基}-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-(2-乙基-3-咪唑-1-基甲基-苯基氨基)-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-[3-(2-乙氧基-乙氧基甲基)-2-乙基-苯基氨基]-2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺2-(4-溴-苯基)-4-(2-乙基-苯基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-(2-乙基-苯基氨基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-(2-乙基-3-羥基甲基-苯基氨基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺2-(4-氯-苯基)-4-(2-乙基-3-羥基甲基-苯基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺2-(4-氯-苯基)-4-(2-乙基-3-咪唑-1-基甲基-苯基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺4-(2-乙基-苯基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.用于治療的根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物。
8.藥物組合物,其含有式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
9.治療JAK3介導(dǎo)的疾病或病癥的方法,該方法包括對(duì)需要該治療的患者給藥權(quán)利要求1-6中定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法,其中該疾病或病癥是哮喘、宿主抗移植物排斥/移植或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
11.制備式(I)化合物的方法,該方法包括式(II)化合物 其中R1如式(I)中所定義或是其被保護(hù)的衍生物且L是離去基團(tuán),與式(III)化合物反應(yīng)Ar-NH2(III)其中Ar如式(I)中所定義或是其被保護(hù)的衍生物,并此后任選地●除去任何保護(hù)基●使式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物●形成藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及激酶抑制劑的新的吖吲哚類化合物、制備它們的中間體的方法和含有它們的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P11/06GK1784403SQ200480012626
公開日2006年6月7日 申請(qǐng)日期2004年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月9日
發(fā)明者勞倫特·戴維, 彼得·漢森 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司