專利名稱：調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖以及基因表達(dá)的光調(diào)節(jié)方法以及裝置的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖以及基因表達(dá)的方法以及裝置。尤其是，本發(fā)明涉及抑制皮膚的光老化。
背景的描述隨時(shí)間的老化造成人以及哺乳動(dòng)物外表的以及皮膚結(jié)構(gòu)與功能的很多改變。所有的活細(xì)胞，組織以及器官也經(jīng)歷了與隨時(shí)間老化有關(guān)的變化。因?yàn)槿似つw是高度可見的器官，與隨時(shí)間老化相關(guān)的變化容易外表顯現(xiàn)并且可見。這些變化反映了潛在的結(jié)構(gòu)以及功能性變化。
與皮膚隨時(shí)間老化相關(guān)的表型是發(fā)生在皮膚細(xì)胞內(nèi)的遺傳型變化的外表反映以及表現(xiàn)。最廣泛了解的皮膚老化形成是通過過度暴露以及重復(fù)慢性暴露于日光產(chǎn)生的，并且通常命名為光老化。更具體地說某些部分的紫外線A(UVA)以及紫外B(UVB)并且已經(jīng)確定為與光老化相關(guān)的主要致病因素。
多年來，人們認(rèn)為光老化通過不同的作用機(jī)制發(fā)生或者某種程度上不同于隨時(shí)間的老化。然而，近來發(fā)現(xiàn)，光老化以及隨時(shí)間的老化如果不是相同的途徑似乎可能是類似類似的途徑。
日光輻射由紫外線(UV)，可見以及紅外光線組成。當(dāng)前慣例是將紫外線分成UVA(320-400nm)，UVB(290-320nm)以及UVC(＜290nm)。UVC射線由平流層的臭氧阻斷并且不能到達(dá)地球表面，但是可以通過殺菌燈及其它機(jī)器產(chǎn)生。UVA以及UVB日光達(dá)到地球并且被認(rèn)為是光老化的主要因素。UVA射線進(jìn)一步地再分成UVA 1以及UVA2。雖然UVB已經(jīng)被認(rèn)為光老化的主要因素，現(xiàn)在認(rèn)識(shí)到UVA射線內(nèi)的某些波長范圍也與光老化有關(guān)的改變相關(guān)。
UVA以及UVB光線暴露于人皮膚引發(fā)一系列包括誘導(dǎo)皮膚中活性氧(ROS)的分子事件。通過一系列細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)事件，下調(diào)膠原產(chǎn)生以及上調(diào)已知降解皮膚中結(jié)構(gòu)蛋白的多種酶。最后結(jié)果是膠原的減少以及產(chǎn)生傷口。皮膚對(duì)UVA或者UVB(或者組合)創(chuàng)傷的反應(yīng)是通過皮膚傷口愈合機(jī)制修復(fù)傷口。通常這些傷口修復(fù)機(jī)制是不完善的，很多人認(rèn)為是日光疤痕。皮膚UVA或者UVB創(chuàng)傷的多年之后，發(fā)展了慢性日光疤痕其本身顯示為命名為光老化的可見表型變化，也可以認(rèn)為是日光疤痕的可見外表痕跡。
皮膚的光老化可通過諸如與曬傷相關(guān)的高水平的急性損傷發(fā)生。這引發(fā)皮膚的炎性過程以及相關(guān)的細(xì)胞機(jī)制。還有更慢性的不產(chǎn)生曬傷反應(yīng)但是產(chǎn)生慢性光老化變化的低水平損傷類型。其它已知減少膠原產(chǎn)量以及增加膠原溶解酶的過程，諸如吸煙也與類似于源于UVA/UVB光線的光老化的明顯表現(xiàn)的變化相關(guān)。這可以從其中之一吸煙多年的同卵雙生的雙胞胎的照片明顯看出。
足劑量UVB射線引起皮膚變紅或者太陽燒傷。閾級(jí)通常描述為通常由290-300nm UVB波長產(chǎn)生的最小紅疹劑量(MED)。隨著波長增加，它們更不可能產(chǎn)生紅色以及曬傷反應(yīng)并且實(shí)際上320納米的波長大約為340nm波長的100倍，比產(chǎn)生紅斑以及曬傷的290-300nm范圍小大約100倍?？俇VB暴露與光老化的外表更相關(guān)并且曬傷更可能引發(fā)皮膚的惡變諸如惡性黑色素瘤。相比之下，UVA射線可以產(chǎn)生紅色，而且產(chǎn)生鞣皮并且這些是通常被用于據(jù)稱鞣皮基底的波長。UVA射線是較長的波長并且在早晨以及傍晚成比例地增大，并且UVB射線在中午夏季定時(shí)曝光時(shí)間通常占主要并且強(qiáng)烈，UVA射線也可以穿透某些防曬乳和某些遮光劑以及汽車窗玻璃，因此可以解釋頻繁觀察到職業(yè)性或者娛樂性消耗相當(dāng)多時(shí)間左手駕駛汽車的患者的左側(cè)臉比右側(cè)臉有更多皺紋，褐色色素形成以及紅色，以及總體老化的外表。
在有良好膚色人群的陽光充足的國家，諸如右座駕駛汽車的澳大利亞，這些變化通?？稍谌擞覀?cè)臉觀察到。光老化的模式由在解剖學(xué)上身體更長期地暴露于日光的區(qū)域確定。因此，臉，頸部，手背，胸部以上，下手臂，下腿以及根據(jù)發(fā)型以及密度，耳以及光禿區(qū)域顯示最大程度的光老化變化。
隨時(shí)間的變化以及光老化變化通常由皮膚的網(wǎng)紋以及皺紋顯示。粗糙，皮膚的小點(diǎn)紋，皮膚松弛以及皮膚下垂，不均勻的色素形成，褐斑色素，膚色差，紋理以及光亮度，瘀傷以及蠟黃。皮膚由幾個(gè)層組成，最外層稱作角質(zhì)層表皮(SC)，下一層是表皮(EPI)，并且表皮以下是真皮(DER)。外SC主要是起屏障功能保護(hù)皮膚免于環(huán)境暴露以及有助于皮膚水分的最小流失。表皮起到很多真皮所起的重要并且不同的作用。真皮含有皮膚的主要結(jié)構(gòu)蛋白。這些蛋白是膠原，彈性蛋白以及基質(zhì)。它們由真皮內(nèi)的成纖維細(xì)胞生成。成纖維細(xì)胞控制由復(fù)合體調(diào)節(jié)的產(chǎn)生這些蛋白的活性以及相對(duì)明確限定的系列細(xì)胞受體以及細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制。
這些細(xì)胞的增殖也是重要的活性。例如，真皮也含有血管，神經(jīng)纖維，油以及汗腺，毛囊以及許多其它重要的組分。皮膚細(xì)胞中有通過細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的非常復(fù)雜的內(nèi)部通訊。成纖維細(xì)胞產(chǎn)生前膠原纖維，然后不對(duì)稱組裝成膠原纖維并且形成真皮內(nèi)的膠原纖維束。其它分子，諸如核心蛋白聚糖影響膠原的功能。身體內(nèi)膠原纖維有多種亞型諸如膠原I，III等等。膠原I占有皮膚的大約85％的并且膠原III占有大約10％。然而在光老化的皮膚中膠原I的量降低因此膠原III/I的比例改變。
還有多種稱為基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的酶在皮膚老化中扮演重要的角色。成纖維細(xì)胞也在傷口愈合中具有重要的功能，除去損壞的結(jié)構(gòu)ECM以及修復(fù)并且產(chǎn)生(ECM)。膠原I主要由MMP 1(膠原酶)降解。有多種MMP酶，降解皮膚中的一種或多種結(jié)構(gòu)蛋白。雖然這些降解MMP酶在除去損壞的皮膚(例如，傷口愈合中)起到重要的作用，它們?cè)谡Ｆつw中的激活以及增量合成有助于促進(jìn)隨時(shí)間以及光老化中觀察到的變化。同樣地，如果膠原I的產(chǎn)量減少或者減低，將引起與隨時(shí)間或者光老化皮膚有關(guān)的變化。老化或者衰老的成纖維細(xì)胞可以顯示出膠原I合成的降低以及MMP 1合成的增加。類似變化參見UVA/UVB暴露。其它環(huán)境因素可以產(chǎn)生類似變化。
某些藥物，治療劑，化學(xué)藥品，活性劑已經(jīng)顯示逆轉(zhuǎn)隨時(shí)間或者光老化皮膚的外表或者表型。一些表面施用劑通過反映或者吸收紫外線用作物理或者光學(xué)屏障，因此保護(hù)皮膚。還有曾經(jīng)顯示實(shí)際上修復(fù)由UV損傷產(chǎn)生的DNA二聚體的酶。其它表面施用或者口服或者系統(tǒng)藥劑已經(jīng)顯示改善皮膚的外表。一種典型的并且已知的藥劑是命名為類視色素的表面維生素A衍生物。大量的研究已經(jīng)顯示了使用所有-反式視黃酸(RA)改善光老化皮膚外表或者表型的能力。許多途徑包括RA以及視黃醇(RO)的作用機(jī)制。大量通過RA的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的作用機(jī)制看來似乎RA產(chǎn)生抗-老化效應(yīng)。
一些當(dāng)前抗-老化治療的一個(gè)目的是提高膠原在ECM以及皮膚真皮中的產(chǎn)量。一些人認(rèn)為膠原I是更需要增加的膠原形式。有一些對(duì)于這種觀點(diǎn)的支持，因?yàn)楣饫匣つw具有不合乎需要的粘彈性特性并且在某種程度上被認(rèn)為是由于膠原III與膠原I比例的增加。其它抗-老化方法表明減少ECM中降解酶的活性或者產(chǎn)量將類似地產(chǎn)生皮膚外表的抗-老化效應(yīng)。兩者相結(jié)合的方法更有益。可以類似比較的是產(chǎn)生新的膠原I以及新鮮的降雪。新鮮雪的堆積量依賴于降落的雪量以及初落然后熔化的雪量。因此人們可以想象刺激新的膠原產(chǎn)生(新鮮的降雪)的抗-老化治療。當(dāng)停車場中一塊黑色柏油鄰接一塊較溫暖的黑色柏油以及較冷的混凝土或者凍土?xí)r，雖然新雪的量在兩塊區(qū)域上等同，熔化的柏油積雪的量較少。如果抗-老化治療刺激膠原I產(chǎn)生，但是不減少M(fèi)MP 1活性，膠原I的凈增將少于MMP 1活性降低的情況。
歷史上已有許多修復(fù)人皮膚年輕外表的方法用于獲得抗-老化或者老化逆轉(zhuǎn)治療。大多數(shù)方法利用一些引發(fā)身體自身傷口愈合機(jī)制的形式。更具破壞性以及創(chuàng)傷性的方法使用化學(xué)藥品剝離角質(zhì)層表皮以及常常一部分真皮或者通過砂紙打磨或者dermabrating機(jī)械磨損或最近的高能熱的激光已經(jīng)用于蒸發(fā)或者凝結(jié)皮膚。這些方法具有延長以及疼痛的創(chuàng)傷時(shí)期并且需要傷口護(hù)理并且病人通常在傷口愈合期間必須限制他們每天的社交以及業(yè)務(wù)活動(dòng)。隨后皮膚經(jīng)受幾個(gè)月或者幾年的傷口愈合以及傷口重塑過程，借此修復(fù)損傷并且在皮膚中產(chǎn)生新的結(jié)構(gòu)蛋白。這些處理通常相當(dāng)于設(shè)法產(chǎn)生皮膚的控制入口并且證實(shí)使得產(chǎn)生疤痕的危險(xiǎn)性最小化的傷口護(hù)理環(huán)境。這些方法已知產(chǎn)生許多有害的問題并且有時(shí)甚至毀容，產(chǎn)生疤痕或者產(chǎn)生皮膚災(zāi)難的色素改變。然而，適當(dāng)進(jìn)行并且伴隨良好的傷口護(hù)理許多人獲得顯著的并且有時(shí)驚人的抗-老化效應(yīng)。其它溫和的方法在最近幾年中更流行，包括經(jīng)典的整形外科提升方法以及新的命名為非-燒蝕的方法，其中外角質(zhì)層以及表皮沒有從皮膚除去或者燒蝕，而是通過保護(hù)并且保持無損上的多種方式以及方法進(jìn)行的。非-燒蝕方法通常本質(zhì)上需加熱以及通過不同的激光方法，強(qiáng)烈的脈動(dòng)光，無線電頻率或者微波能傳遞然后產(chǎn)生真皮熱損傷進(jìn)行的。這些治療背后的理論是這種損傷將產(chǎn)生所需結(jié)構(gòu)蛋白的凈增而不引發(fā)，惡化，產(chǎn)生疤痕或者其它并發(fā)癥。有時(shí)候產(chǎn)生創(chuàng)傷而且用這種治療是顯著變化的。個(gè)體傷口愈合修復(fù)機(jī)制以及他們的身體以及皮膚的總體健康狀態(tài)的可變性以及許多其它因素造成了這種可變性。
已經(jīng)開發(fā)了多種用于抗-老化目的的表面藥劑諸如視黃酸，表面用維生素C，表面用維生素E及其它抗氧化劑及其它抗-皺乳膏劑以及洗液。許多有明確的限定。
目前需要改善隨時(shí)間老化，光老化或者環(huán)境損傷的皮膚的外表，但是不產(chǎn)生危險(xiǎn)，并發(fā)癥，無恢復(fù)時(shí)間，疼痛，不適，傷口護(hù)理或者其它傳統(tǒng)上與手術(shù)，化學(xué)藥品，電磁輻射及其它種類的治療有關(guān)的副作用。
發(fā)明概述如在這里體現(xiàn)以及廣泛描述的，本發(fā)明涉及改善光老化或者損傷皮膚的外表的方法以及裝置。方法以及裝置包括調(diào)節(jié)皮膚及其它細(xì)胞的細(xì)胞增殖以及基因表達(dá)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及通過例如LED或者其它電磁輻射處理施加光調(diào)節(jié)抑制，而且逆轉(zhuǎn)人皮膚光老化(美麗保養(yǎng))或者隨時(shí)間或者環(huán)境損傷誘導(dǎo)的老化的外表。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)皮膚細(xì)胞的細(xì)胞增殖和/或調(diào)節(jié)這些細(xì)胞中的基因表達(dá)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及表征老化皮膚的不同表型的不同基因型并且涉及含有這些表型的集合或者文庫的數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫可以含有大量從各種患有相同疾病的的多個(gè)個(gè)體或者患有不同疾病的多個(gè)個(gè)體鑒定的基因型。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及通過光線或者電磁輻射進(jìn)行光調(diào)節(jié)以便影響細(xì)胞增殖和/或基因表達(dá)。不同類型電磁輻射的實(shí)例包括超聲波，無線電波，微射線，磁場，任意產(chǎn)生老化皮膚基因型或者表型改變的電刺激及其組合。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案以及優(yōu)點(diǎn)部分闡述在以下的說明書中，并且部分可以由此說明書而顯而易見或者可以從本發(fā)明的應(yīng)用中獲得教導(dǎo)。
發(fā)明詳述如在這里體現(xiàn)以及廣泛描述的，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖以及基因表達(dá)尤其是抑制皮膚光老化的方法以及裝置。
皮膚的光老化通過許多機(jī)制發(fā)生，包括例如諸如吸煙，暴露于太陽的環(huán)境因素以及健康欠佳等。這些事件可以引發(fā)皮膚的炎性過程以及相關(guān)的細(xì)胞機(jī)制。還有更慢性的不產(chǎn)生曬傷反應(yīng)但是產(chǎn)生慢性光老化變化的低水平類型的損傷。皮膚隨時(shí)間的老化以及光老化及其它環(huán)境上誘導(dǎo)的變化共有許多或者有時(shí)所有與UV誘導(dǎo)的皮膚光老化的相同途徑。這些途徑包括細(xì)胞增殖的上和/或下調(diào)以及許多不同類型基因表達(dá)水平的改變。
令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞增殖以及基因表達(dá)調(diào)節(jié)的組合造成皮膚及其它細(xì)胞以及組織的光老化，因此光老化可以通過影響這些相同的過程被逆轉(zhuǎn)或者至少得以改善。因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及鑒定以及將光老化其它皮膚以及細(xì)胞-相關(guān)的疾病的表型以及基因型表現(xiàn)特性相關(guān)聯(lián)。一旦鑒定，可以將相關(guān)的圖譜編輯并且收集成數(shù)據(jù)庫從而可以快速并且有效鑒定類似的疾病以及病征用于改進(jìn)合適的處理。進(jìn)一步地，一旦鑒定，治療以及合適的干預(yù)以及預(yù)防方法可用于停止乃至逆轉(zhuǎn)光老化的外表以及遺傳特性。因此，本發(fā)明不涉及人工隱藏或者掩蓋與老化相關(guān)的外表，但是實(shí)際上逆轉(zhuǎn)了與老化有關(guān)現(xiàn)象的過程以及機(jī)制。
本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及將這些相同的機(jī)制以及手段應(yīng)用于其它細(xì)胞諸如干細(xì)胞(完全未分化細(xì)胞)以及祖細(xì)胞(部分分化細(xì)胞)。通過改變這些細(xì)胞的細(xì)胞周期，細(xì)胞增殖和/或基因表達(dá)特性的限定參數(shù)，有可能確定分化途徑以及產(chǎn)生或者再產(chǎn)生用于疾病治療以及預(yù)防和傷口愈合的細(xì)胞，組織及其它細(xì)胞結(jié)構(gòu)。
調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖以及基因表達(dá)的方法包括暴露于足以刺激所需效應(yīng)的量或者劑量的電磁輻射(例如，參見美國專利6,398,753，5,837,224，以及6,130,254；以及美國專利申請(qǐng)2002/0028185，2001/0053347，2003/0004556，2003/0004499以及2002/0123746，所有都具體并且全部引入作為參考)。例如，皮膚暴露于LED可以刺激或者抑制不同基因產(chǎn)物的表達(dá)。這些相同的方法可用于引起這些細(xì)胞群體中細(xì)胞增殖以及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的刺激或者抑制。進(jìn)一步地，光調(diào)節(jié)可被用于與某些口服藥劑(用于系統(tǒng)作用)或者表面用藥劑(用于表面作用)(例如維生素A，retin A，視黃醇)組合用于單獨(dú)使用興奮劑不能實(shí)現(xiàn)的預(yù)期效果。
可以被作用的細(xì)胞類型包括但不限于皮膚細(xì)胞(逆轉(zhuǎn)光老化)，神經(jīng)細(xì)胞(疾病預(yù)防以及治療)，干細(xì)胞(組織重建)，毛囊細(xì)胞(毛發(fā)生長或者抑制)，免疫系統(tǒng)的細(xì)胞包括與炎癥過程密切相關(guān)的細(xì)胞(由于疾病，感染或者先天性疾病)，傷口修復(fù)及其組合。調(diào)節(jié)可以通過將細(xì)胞暴露于電磁輻射(例如，光調(diào)節(jié))諸如，優(yōu)選地可見光，(例如，紫色，藍(lán)色，綠色，黃色，橙色，紅色)，紅外輻射，紫外線(UVA，UVB，UVA1，UVA2或者其組合)或者任意組合實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選的暴露強(qiáng)度以及暴露時(shí)間列舉如下，但是可以包括脈沖暴露，持續(xù)以及周期性暴露。
基因表達(dá)的調(diào)節(jié)紫外線損傷引發(fā)活性氧以及一系列稱作激酶級(jí)聯(lián)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)事件。成纖維細(xì)胞活性上調(diào)以及下調(diào)的一種最后通路是通過AP-1進(jìn)行的，所述AP-1上調(diào)并且增加不同MMP’s包括MMP 1(膠原酶1或者間質(zhì)膠原酶合成)，MMP 9(明膠酶(gelatinaises)B)以及MMP 3(基質(zhì)溶素1)的產(chǎn)生。這些MMP酶的產(chǎn)生導(dǎo)致皮膚真皮中膠原，彈性蛋白以及ECM的損壞。同時(shí)膠原I及其它結(jié)構(gòu)蛋白的實(shí)際產(chǎn)量可以減少或者下調(diào)由此進(jìn)一步加速該過程。
活細(xì)胞，組織以及器官的老化可以與自由基暴露以及氧化脅迫相關(guān)。為了將該模型應(yīng)用于老化皮膚，隨時(shí)間的老化起因于抗氧化劑防衛(wèi)機(jī)制的降低，雖然UV光老化及其它環(huán)境脅迫可以被認(rèn)為是增加了氧化脅迫?？寡趸瘎┓佬l(wèi)降低或者氧化脅迫增加的最后結(jié)果是(ROS)或者自由基的增產(chǎn)。
基因活性的調(diào)節(jié)皮膚中ROS產(chǎn)量增加刺激細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑，引起基因活性的改變。對(duì)結(jié)構(gòu)蛋白(例如由紫外線引起的膠原損傷，破裂以及斷裂)改變了蛋白，結(jié)構(gòu)與功能，其隨后改變細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)并且可能改變基因活性。增加ROS產(chǎn)量的另一可能結(jié)果是產(chǎn)生DNA突變，然后改變基因結(jié)構(gòu)并且由此可能改變細(xì)胞的正常組織與功能。人狀態(tài)，遠(yuǎn)到疾病以及對(duì)環(huán)境對(duì)人體的各種危害的反應(yīng)的巨大差異可能由從一個(gè)個(gè)體到另一個(gè)個(gè)體相對(duì)小的遺傳構(gòu)成的差異介導(dǎo)。單核苷酸多態(tài)性(SNPs)目前受到非?；钴S的廣泛研究作為鑒定以及潛在預(yù)測人及其它動(dòng)物生物學(xué)應(yīng)答差異的工具。例如，SNPs的鑒定可以預(yù)測患者或多還是或少可能發(fā)展特定病原病或者腫瘤并且由此采取已知的預(yù)防措施。另一可能的應(yīng)用是利用SNPs在將個(gè)體接觸處方藥物之前篩選個(gè)體從而鑒定那些個(gè)體誰可能更可能發(fā)展嚴(yán)重的副作用并且由此避免利用該種藥物。SNPs另一潛在的新的使用是鑒定與例如皮膚隨時(shí)間老化相關(guān)的SNPs的單倍型或者模式。一些個(gè)體以及家族具有降低的皮膚癌發(fā)病危險(xiǎn)性或者簡單地看上去比同歲并且相似背景的人群年輕。可以開發(fā)SNPs的分布圖從而表征與老化皮膚的表型改變相關(guān)的一般因素(將個(gè)體置于來自環(huán)境因素的增加氧化脅迫的加速老化的較大危險(xiǎn)性條件下的SNP遺傳型模式)。這可以進(jìn)行具有更具抗老化益處的治療計(jì)劃。
TGF-B是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的主要細(xì)胞因子并且抑制表皮角質(zhì)細(xì)胞的生長并且刺激熱成纖維細(xì)胞的生長。它也誘導(dǎo)主要膠原的合成以及分泌并且抑制MMP 1以及MMP 3的表達(dá)。有許多TGF-B’s，TGF-B 1，TBR I，TBR II，其中有許多在老化皮膚細(xì)胞中下調(diào)。TGF-B也在老化皮膚中由與Decerin結(jié)合改變活性并且當(dāng)與膠原結(jié)合時(shí)影響皮膚的光亮度以及控制膠原纖維形成的速率。c-Jeun MRNA活性加倍并且老化人皮膚與年輕的皮膚相比c-fos無變化。MMP 2不通過AP 1調(diào)節(jié)。在老化皮膚中ERK活性降低，但是在老化皮膚中JNK活性增加3-4倍。環(huán)境對(duì)人體的各種危害損傷可以在人體發(fā)生解剖學(xué)的改變。這些方法可復(fù)原人皮膚包括同時(shí)預(yù)防膠原降解此外刺激老化人皮膚中新膠原形成的步驟。
增加MMP’s導(dǎo)致ERK，細(xì)胞周期蛋白D2以及I和III型原膠原水平的降低。這是刺激大量角質(zhì)細(xì)胞以及減少c-gen活性并且增加ERK活性的核心基因型，表型的一部分。
遮光劑，表面用油以及抗氧化劑，表面用油以及光調(diào)節(jié)的ECM刺激以及MMP和MMP抑制以及不同組合和上述的混合物。抑制c-gen形成也抑制AP-1形成并且由此減少M(fèi)MP’s，誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖。
線粒體活性的調(diào)節(jié)線粒體以及ATP產(chǎn)生機(jī)制(例如細(xì)胞色素表達(dá))可以由電磁輻射調(diào)節(jié)。LED光通過激活介導(dǎo)的氧化還原激活細(xì)胞表面受體或者受體型蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(RTPT)。如果c-gen上升SAP(脅迫激活途徑)和有絲分裂原激活途徑比較并且對(duì)比，SAP增加MMP并且降低原膠原1和2。主要是涉及ECM產(chǎn)生而MAP途徑激活I(lǐng)RK誘導(dǎo)的細(xì)胞周期蛋白并且促進(jìn)細(xì)胞生長以便PSAT’s傾向于增減蛋白質(zhì)產(chǎn)生而MAPS增減細(xì)胞生長。Ras/MAP/AP-1途徑在應(yīng)答創(chuàng)傷中具有關(guān)鍵作用。FGFR1在啟動(dòng)子區(qū)域以及IL1拮抗劑啟動(dòng)子中含有位點(diǎn)?？寡趸瘎┗衔镆簿哂锌?紅斑遮光劑效果盡管它們?cè)赨V暴露之后可能不抑制MMP增加，番茄紅素就是這樣的一種抗氧化劑化合物。LED光調(diào)節(jié)還可以用于減少曬傷活性，并且MMP水平在約24小時(shí)以后達(dá)到最大。使用太陽能模擬器引起志愿者手臂兩個(gè)部位上一個(gè)MAD最小紅斑量并且用GW裝置處理一天兩次并且用比色計(jì)減弱紅色?；铙w檢查將顯示當(dāng)UV之后用GW處理發(fā)生了什么。抑制細(xì)胞色素P-450分解類視色素(retinoid)增加了了類視色素的強(qiáng)度濃度。
雖然不希望限于特定的工作原理，本發(fā)明包括多種受體-介導(dǎo)途徑可能在人或者哺乳動(dòng)物皮膚中進(jìn)行光調(diào)節(jié)從而導(dǎo)致與年輕人或更年輕的或者較少老化皮膚在外表上以及結(jié)構(gòu)和功能上相關(guān)的基因型表達(dá)的驚奇發(fā)現(xiàn)。
參考紅外線-輻射誘導(dǎo)的MMP 1。紅外線能夠經(jīng)由上調(diào)或者激活MAPK信號(hào)途徑也就是說激活ERK 1/2產(chǎn)生MMP 1，即MMP 1基因的啟動(dòng)子區(qū)域由IRA激活不產(chǎn)熱量，但是TIMP 1不增加。MMP-8或者彈性蛋白酶隨炎性反應(yīng)而增加，其也包括AP 1。并且當(dāng)NF-KB增加時(shí)它激活更多IL-1和TNFa，中止繼續(xù)炎癥的存在。
成纖維細(xì)胞傳感器矩陣圍繞它們，并且當(dāng)與矩陣接觸時(shí)它們傾向于具有較少活性產(chǎn)生很少的膠原，但是如果炎癥持續(xù)，當(dāng)存在膠原分解產(chǎn)物諸如凝膠時(shí)，它們傾向于產(chǎn)生更多膠原。膠原不僅增殖，而且產(chǎn)生較少疤痕。
抑制細(xì)胞因子的表面化合物是間接的MMP抑制劑因?yàn)槿绻鼈冏钄嘈盘?hào)途徑，就會(huì)將MMP基本上阻斷。對(duì)于MMP調(diào)節(jié)同樣如此。關(guān)于營養(yǎng)劑，維生素C可以表面施用于組裝穩(wěn)定的膠原分子。膠原I和膠原III可以由表面維生素C刺激，而彈性蛋白，F(xiàn)ibrilin 1/2不受影響，MMP 1，2以及9也不受影響。TIMP增加，TIMP 2無變化。
傷口愈合以及治療的調(diào)節(jié)ECM的蛋白水解降解是持續(xù)的傷口愈合期間修復(fù)以及重塑的基本特征。傷口修復(fù)包括麻醉或者損傷的組織，細(xì)胞和/或組織遷移，angiogenisis，重塑新合成的ECM以及細(xì)胞生長因子調(diào)節(jié)。傷口修復(fù)期間，MMP 1以及MMP 3增加，MMP 2以及9也增加。MMP 13尤其用于慢性創(chuàng)傷但也用于急性創(chuàng)傷。TIMP也改變。MMP 1，3，9隨UVB而增加；增加彈性蛋白以及fibrilian verscian；引起非功能性彈性硬蛋白纖維形成并且降低皮膚彈性以及老化或者光老化皮膚。膠原I降低，并且UVA顯示MMP 1，2，3表達(dá)的增加。
與正常相比疾病狀態(tài)-系統(tǒng)的sclaraderma皮膚成纖維細(xì)胞產(chǎn)生較少M(fèi)MP 1以及MMP但是更多的TIMP 1。皮膚癌BCC產(chǎn)生更多MMP12，9以及11。更多表現(xiàn)出光老化，瘀傷，皮膚高度色素區(qū)以及纖維化的信號(hào)。用于預(yù)防未老化的皮膚光老化或者隨時(shí)間或者環(huán)境老化的方法以及發(fā)明包括延遲光老化表面抗氧化劑減少ROS在皮膚中存在的光老化表面用抗氧化劑的效果的類視色素。環(huán)境脅迫包括氧化劑，熱，UV線。由此，LED光線療法是ECM蛋白質(zhì)/膠原刺激物以及MMP抑制劑。劑量依賴性UVB誘導(dǎo)的AP 1以及NF-KB，這些誘導(dǎo)MMP 2以及MMP 9。膠原束的形成有利于皮膚的強(qiáng)度，回彈性以及彈性的產(chǎn)生。
下列實(shí)施例示例了本發(fā)明的實(shí)施方案，但是應(yīng)該理解為在本發(fā)明的限制范圍內(nèi)。
實(shí)施例所附為本發(fā)明的多種實(shí)施方案的PowerPoint顯示，其所列舉的基因產(chǎn)物可以由本發(fā)明的方法進(jìn)行調(diào)節(jié)。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案以及應(yīng)用對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言通過參考本發(fā)明公開的說明書以及應(yīng)用將是顯而易見的。所有在這里的引用，包括所有公開，美國以及外國專利以及專利申請(qǐng)都具體并且完全引入作為參考。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到說明書以及作為示范的實(shí)施例僅僅在下列權(quán)利要求要求的實(shí)質(zhì)范圍和精神內(nèi)。
權(quán)利要求
1.抑制，減輕，逆轉(zhuǎn)或者預(yù)防皮膚隨時(shí)間或者環(huán)境或者光老化的方法，所述皮膚包括未老化或者未損傷皮膚或者由于皮膚暴露于光線部分光或者非光老化的人的皮膚，所述方法包括施加電磁輻射調(diào)節(jié)基因型的細(xì)胞活性，所述基因型表達(dá)時(shí)產(chǎn)生老化皮膚，所述電磁輻射足以抑制老化相關(guān)顯示的產(chǎn)生以及刺激青年特性的產(chǎn)生以及活性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的施加包括將所述皮膚暴露于低水平電磁輻射。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述電磁輻射為LED。
4.遮光劑，包括附加表面或者口服系統(tǒng)性藥劑以便預(yù)防或者逆轉(zhuǎn)光老化。
全文摘要
人和哺乳動(dòng)物皮膚經(jīng)受各種與隨時(shí)間老化相關(guān)的改變。不同的環(huán)境因素，疾病狀態(tài)和遺傳性疾病可能加速老化皮膚的外表以及與老化皮膚相關(guān)的結(jié)構(gòu)和功能性變化。來自太陽的紫外線是一種典型的已知并且明確的加速或者惡化皮膚老化的因素并且常常稱作光老化。其它環(huán)境因素，諸如氧化脅迫，自由基，環(huán)境毒素諸如臭氧以及文化習(xí)慣或者嗜好諸如吸煙是其它已知的光老化皮膚的促進(jìn)因素。多種已知的以及未知的其它因素有助于加速或者過早老化皮膚。本發(fā)明論述了電磁輻射，尤其是光線可用于光生物調(diào)節(jié)活細(xì)胞的活性延緩，減少，延遲以至逆轉(zhuǎn)皮膚及其它活細(xì)胞以及組織結(jié)構(gòu)以及功能性老化作用。尤其是所述方法描述了改善老化皮膚的外表，結(jié)構(gòu)，功能，包括上調(diào)以及下調(diào)老化皮膚表型的遺傳標(biāo)記。
文檔編號(hào)A61N5/06GK1784184SQ200480012575
公開日2006年6月7日 申請(qǐng)日期2004年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月10日
發(fā)明者大衛(wèi)·H·麥克丹尼爾 申請(qǐng)人:光生物科學(xué)有限責(zé)任公司