專利名稱：作為鈉通道阻滯劑的聯(lián)芳基取代的三唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列聯(lián)芳基取代的三唑化合物。本發(fā)明尤其涉及適用于治療慢性和神經(jīng)病性疼痛，作為鈉通道阻滯劑的聯(lián)芳基取代的三唑化合物。本發(fā)明化合物還適用于治療其它病癥，包括中樞神經(jīng)(CNS)紊亂，如癲癇癥、躁狂性抑郁、雙相障礙(bipolar disorder)、抑郁癥、焦慮癥和糖尿病性神經(jīng)病。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及聯(lián)芳基取代的三唑化合物，這類化合物作為鈉通道阻滯劑適用于治療慢性和神經(jīng)病性疼痛。本發(fā)明化合物還適用于治療其它病癥，包括中樞神經(jīng)(CNS)紊亂，如癲癇癥、抑郁癥、焦慮癥、躁狂性抑郁癥和雙相障礙。本發(fā)明還提供了藥用組合物，該藥用組合物包含單獨的或與一或多種其它治療活性化合物結(jié)合的本發(fā)明化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明進(jìn)一步包括給予本發(fā)明的化合物和藥用組合物治療急性疼痛、慢性疼痛、內(nèi)臟疼痛、感染性疼痛、神經(jīng)病性疼痛以及包括但不限于癲癇癥、抑郁癥、焦慮癥、躁狂性抑郁以及雙相障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)紊亂的方法。本發(fā)明還包括制備本發(fā)明化合物的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括由式(I)或式(II)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中R1為(a)H；(b)C1-C6-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-環(huán)烷基或C1-C4-烷基-[C3-C6-環(huán)烷基]，其中任何一個任選被一或多個下列取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb；(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；(d)NRaRb、-N(CORa)Rb、-N(SO2Ra)Rb、-N(Ra)CON(Ra)2、-N(Ra)SO2Ra、-N(ORa)CONRaRb或-N(Ra)SO2N(Ra)2；(e)-CH(ORa)Ra、-C(ORb)CF3、-CH(NHRb)Ra、-C(＝O)Ra、C(＝O)CF3、-SOCH3、-SO2CH3、COORa、CN、CONRaRb、-COCONRaRb、-SO2NRaRb、-CH2O-SO2NRaRb、SO2N(Ra)ORa、-C(＝NH)NH2、-CRa＝N-ORa、CH＝CHCONRaRb；(f)-CONRa(CH2)0-2C(Ra)Rb)(CH2)0-2CONRaRb；(g)-C(Ra)＝C(Rb)-COORa或-C(Ra)＝C(Rb)-CONRaRb；Ra為(a)H；
(b)C1-C4-烷基，任選被一或多個下列取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、-OCONH2、-OCONH(C1-C4烷基)、-OCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OCONH(C1-C4烷基-芳基)、-OCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基-芳基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、NHCONH2、NHCONH(C1-C4烷基)、NHCONH(C1-C4烷基-芳基)、-NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、COO-(C1-C4-烷基)、COOH、CN、CONH2、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；(c)C0-C4-烷基-(C1-C4)-全氟烷基；或(d)-C1-C4-烷基-芳基，其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何一個芳基任選被1-3個選自下列的取代基取代i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(C1-C4烷基)，v)-O(C1-C4烷基)，vi)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，xiii)-C1-10烷基和xiv)-C1-10烷基，其中一或多個烷基碳可被下列基團(tuán)替代-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-；Rb為(a)H；或(b)C1-C6-烷基，任選被一或多個下列取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、-OCONH2、-OCONH(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCONH2、NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、COO-(C1-C4烷基)、COOH、CN或CONH2；R2為(a)H；(b)-C1-C4-烷基、-C3-C6-環(huán)烷基或-C1-C4-烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，任選被一或多個下列取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb；(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；(d)-C(＝O)(Ra)、-CONRaRb、-COO-(C1-C4)烷基、-SO2Ra、-SO2N(Ra)(Rb)；R3和R4各自獨立為(a)H；(b)-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基或-C2-C6-炔基或-C3-C6-環(huán)烷基，其中任何一個任選被一或多個下列取代基取代F、CF3、O-(C1-C4)烷基、CN、-N(Ra)(Rb)、-N(Ra)CO-(C1-C4)烷基、COORb、CON(Ra)(Rb)或苯基；(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；或(d)CN、NH2、NO2、F、Cl、Br、I、OH、OCON(Ra)(Rb)O(C1-C4-烷基)CONRaRb、-OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)或芳基，其中芳基任選被1-3個選自下列的取代基取代i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基和xiv)-C1-10烷基，其中一或多個烷基碳可以被下列基團(tuán)替代-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C；并且R5、R6和R7各自獨立為(a)H；(b)C1-C6-烷基、C2-C4-烯基或C2-C4-炔基或C3-C6-環(huán)烷基，其中任何一個任選被一或多個下列取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、OCON(Ra)(Rb)、NRaRb、COORa、CN、CONRaRb、N(RaRb)CONRaRb；(c)-O-C1-C6-烷基、-O-C3-C6-環(huán)烷基、-S-C1-C6-烷基或-S-C3-C6-環(huán)烷基，其中任何一個任選被一或多個下列取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、COOH、CN、CONH2、CONH(C1-C4-烷基)、CONH(C1-C4-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C4-烷基)、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；(e)CN、N(Ra)(Rb)、NO2、F、Cl、Br、I、-ORa、-SRa、-OCON(Ra)(Rb)、-OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)、-N(Ra)CON(Ra)(Rb)、-N(Ra)SO2N(Ra)(Rb)、-C(ORb)Ra、-C(ORa)CF3、-C(NHRa)CF3、-C(＝O)Ra、C(＝O)CF3、-SOCH3、-SO2CH3、-NHSO2(C1-6-烷基)、-NHSO2-芳基、SO2N(Ra)(Rb)、-CH2OSO2N(Ra(Rb)、SO2N(Rb)-ORa、-C(＝NH)NH2、-CRa＝N-ORa、CH＝CH或芳基，其中芳基任選被下列1-3個取代基取代，各取代基選自i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基和xiv)-C1-10烷基，其中一或多個烷基碳可以被以下基團(tuán)取代-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)、-C＝C-或-C≡C。
本發(fā)明進(jìn)一步包括式III所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1-R7各自如上所定義。
在第一方面中，本發(fā)明公開了化學(xué)式(I)所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R5不為H，所有其它變量如前所定義。
在第一方面的一個實施方案中，本發(fā)明公開了由化學(xué)式(I)描述的化合物或該化合物在藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R5為-ORa，所有其它變量如前所定義。
在第一方面的另一實施方案中，本發(fā)明提供了由化學(xué)式(I)描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1任選被下列取代C1-C6-烷基、任選取代的C3-C6-環(huán)烷基、-C(＝O)Ra或CONRaRb，所有其它變量如前所定義。
在第二方面中，本發(fā)明提供了由化學(xué)式(II)描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R5不為H，所有其它變量如前所定義。
在第二方面的一個實施方案中，本發(fā)明提供了由化學(xué)式(II)描述的化合物或該化合物在藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R5為-ORa，所有其它變量如前所定義。
在第二方面的另一個實施方案中，本發(fā)明提供了由化學(xué)式(II)描述的化合物或該化合物在藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1可任選被C1-C6-烷基、任選取代的C3-C6-環(huán)烷基、-C(＝)Ra或CONRaRb取代，并且所有其它變量如前面所定義。
在第三方面中，本發(fā)明提供了由化學(xué)式(III)描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R5不為H，并且所有其它變量如前面所定義。
在第三方面的一個實施方案中，本發(fā)明公開了由化學(xué)式(III)描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R5為-ORa，并且所有其它變量如前面所定義。
在第三方面的另一個實施方案中，本發(fā)明提供了由化學(xué)式(III)描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為任選取代的C1-C6-烷基、任選取代的C3-C6-環(huán)烷基、-C(＝O)Ra或CONRaRb，并且所有其它變量如前面所定義。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，該方法包括使式34或35化合物 與式36化合物反應(yīng) 其中R1-R7各自如前面所定義，在堿存在下反應(yīng)得到式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明方法的第一方面，本發(fā)明提供了一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其中R1為H、-C(＝O)Ra、COORa、CONRaRb、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，其中所述的烷基和環(huán)烷基任選被一或多個F、OH或NRaRb取代，R2為H，
R5、R6和R7各自為H、F、-ORa、C1-C6-烷基或-O-C1-C6-烷基，其中所述烷基任選被一或多個F、CF3或O-(C1-C4)烷基取代，并且所有其它變量如前面所定義。
在本發(fā)明方法的第二方面，本發(fā)明提供了一種制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其中，所述的堿為金屬醋酸鹽、金屬碳酸鹽或三級胺。
在本發(fā)明方法的第三方面，本發(fā)明提供了一種制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其中，所述的堿為乙酸鉀。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，該方法包括使式34或35化合物 與式36化合物反應(yīng) 其中R1-R7各自如上面所定義，在堿存在下，以及任選的醇溶劑，可以加熱也可以不加熱，得到式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在此所使用的“烷基”、烯基和炔基以及其它含有前綴“烷”的基團(tuán)，如烷氧基、烷?；缚梢詾橹辨溁蛑ф溁蛘咚鼈兯M合的碳鏈。例如烷基基團(tuán)包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基和庚基?！跋┗薄ⅰ叭不焙推渌愃菩g(shù)語包括至少含有一個不飽和C-C鍵的碳鏈。
術(shù)語“環(huán)烷基”指不包含雜原子的碳環(huán)并且包括單-、雙-和三環(huán)飽和碳環(huán)以及稠環(huán)系統(tǒng)。這類稠環(huán)系統(tǒng)可以包括一個部分或全部非飽和的環(huán)，如苯環(huán)來形成稠環(huán)系統(tǒng)如苯稠合碳環(huán)。環(huán)烷基包括諸如螺環(huán)系統(tǒng)之類的稠環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、十氫化萘基、金剛烷、2，3二氫化茚基、茚基、芴基和1，2，3，4-四氫萘基。
術(shù)語“芳基”包括但不限于，單環(huán)或多環(huán)稠合在一起的芳香取代基。當(dāng)構(gòu)成多環(huán)時，至少其中一個組成環(huán)為芳香性的。除另有說明，術(shù)語“芳基”還包括雜芳基，因此包括穩(wěn)定的5-7元單環(huán)和穩(wěn)定的9-10-元稠合雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)由碳以及1-4個選自N、O、S基團(tuán)的雜原子組成，其中氮和硫雜原子可以任選被氧化，并且氮雜原子可以任選被季銨化。適宜的芳基包括苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基和噁二唑基。
除另有說明，術(shù)語“環(huán)烷氧基”包括通過短的C1-2烷基與氧連接原子相連的環(huán)烷基。
術(shù)語“C0-6烷基”包括含有6、5、4、3、2、1或沒有碳的烷基。不含碳的烷基指的是，當(dāng)烷基為末端基團(tuán)時為氫原子取代基；當(dāng)烷基為一個橋接基團(tuán)時為連接鍵。
除另有說明，術(shù)語“胺”包括一級胺、二級胺和三級胺。
除另有說明，術(shù)語“羰基”包括當(dāng)羰基位于末端時的C0-6烷基取代基。
術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘原子。
術(shù)語“任選取代的”指包括取代的和未取代的。因此，例如，任選取代的芳基可能代表五氟苯基或苯環(huán)。進(jìn)一步的，任選取代的多個部分，例如，烷基芳基指所述烷基和所述芳基均為任選取代的。如果多個基團(tuán)中僅有一部分為任選取代，將會特定列舉，如“烷基芳基，所述芳基任選被鹵素或羥基取代”。
此處所述的化合物可以包含一或多個雙鍵并且因此可能產(chǎn)生順/反異構(gòu)體以及其它構(gòu)象異構(gòu)體。除另有說明，本發(fā)明包括所有這類可能異構(gòu)體以及這類異構(gòu)體的混合物。
此處所描述的化合物可能包含一個或多個不對稱中心，因此可以形成非對映異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這類可能的非對映異構(gòu)體、它們的外消旋混合物、它們的基本純化的拆分異構(gòu)體、所有可能的幾何異構(gòu)體以及這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。以上所示的化學(xué)式?jīng)]有在特定位置限定立體化學(xué)。本發(fā)明包括該化學(xué)式的所有的立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽。進(jìn)一步地，本發(fā)明還包括立體異構(gòu)體的混合物和分離了的專一立體異構(gòu)體。在制備此類化合物的合成方法或采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的外消旋或差向異構(gòu)化方法的過程中，這類方法生產(chǎn)的產(chǎn)品可能為立體異構(gòu)體混合物。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指從藥學(xué)上可接受的無毒的堿或酸制備得到的鹽。當(dāng)本發(fā)明所述化合物為酸性時，它對應(yīng)的鹽可以方便地從藥學(xué)上可接受的無毒的堿制備，包括無機(jī)堿和有機(jī)堿。從無機(jī)堿衍生的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅(亞銅和銅)鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(亞錳和錳)鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。從藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿衍生的鹽包括一級胺、二級胺和三級胺以及環(huán)胺和取代的胺，如天然的和合成的取代的胺的鹽?？梢陨甥}的其它藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿包括離子交換樹脂，例如，精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N-聯(lián)芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇。
當(dāng)本發(fā)明化合物為堿性時，它相應(yīng)的鹽可以方便地從藥學(xué)上可接受的無毒的酸制備，所述酸包括無機(jī)酸和有機(jī)酸。這類酸包括，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、杏仁酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸等。
本發(fā)明所述的藥用組合物包含由式I、II或III(或它們的藥學(xué)上可接受的鹽)代表的化合物作為活性成分，藥學(xué)上可接受的載體以及任選一或多種附加的治療劑或輔料。這類附加的治療劑可以包括，如i)阿片激動劑或拮抗劑，ii)鈣通道拮抗劑，iii)5HT受體激動劑或拮抗劑，iv)鈉通道拮抗劑，v)NMDA受體激動劑或拮抗劑，vi)COX-2選擇性抑制劑，vii)NK1拮抗劑，viii)非甾體抗炎藥(“NSAID”)，ix)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(“SSNRI”)，x)三環(huán)類抗抑郁藥，xi)去甲腎上腺素調(diào)節(jié)劑，xii)鋰，xiii)丙戊酸鹽和xiv)neurontin(加巴噴丁)。本發(fā)明組合物包括適合口服、直腸、局部和胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥的組合物，盡管在所有既定情況下最適合的路徑將取決于特定宿主以及給予該活性成分的病癥的性質(zhì)以及嚴(yán)重程度。該藥用組合物可以適宜地存在于單位劑型中并且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)熟知的方法制備。
本發(fā)明化合物和組合物適用于治療慢性的、內(nèi)臟的、炎性的和神經(jīng)病性的疼痛綜合征。它們可用于治療外傷性神經(jīng)創(chuàng)傷、神經(jīng)壓迫或包埋、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛和糖尿病性神經(jīng)痛所導(dǎo)致的疼痛。本發(fā)明化合物和組合物還適用于治療慢性下背部疼痛、幻肢痛、慢性盆腔痛、神經(jīng)瘤痛、復(fù)雜局部疼痛綜合征、慢性關(guān)節(jié)炎痛和相關(guān)的神經(jīng)痛，以及與癌癥、化療、HIV和HIV治療誘導(dǎo)的神經(jīng)病相關(guān)的疼痛。本發(fā)明的化合物還可用作局麻藥。本發(fā)明的化合物適用于治療腸易激綜合征和相關(guān)病癥，如克羅恩氏病。
本發(fā)明化合物已有臨床應(yīng)用，用于治療癲癇癥以及部分和全身性強直性發(fā)作。它們還可用于由中風(fēng)或神經(jīng)損傷引起的局部缺血狀況下的神經(jīng)保護(hù)和用于治療多發(fā)性硬化癥。本發(fā)明化合物適用于治療抑郁癥、焦慮癥、雙相障礙和快速心律失常。
此外，不言而喻，可以給予預(yù)防有效劑量的本發(fā)明的化合物，以避免上述病癥和障礙以及避免與鈉通道活性有關(guān)的其它病癥和障礙。
含有本發(fā)明化合物的乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或混懸劑可適于局部用途?？谇幌磩┖秃┮舶诒景l(fā)明的局部使用的目的范圍內(nèi)。
每日約0.01mg/kg-140mg/kg體重的劑量水平適用于治療炎性和神經(jīng)病性疼痛，或者每位患者每天約0.5mg-7g。例如，通過給予每日每千克體重約0.01mg-75mg，或者說每位患者每天約0.5mg-3.5g的該合物可以有效治療炎性疼痛。通過給予每位患者每日每千克體重約0.01mg-125mg，或者說每位患者每日約0.5mg-5.5g的該化合物可以有效治療神經(jīng)病性疼痛。
可以與載體物質(zhì)結(jié)合在一起產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將根據(jù)治療的宿主和特定的給藥方式改變而改變。例如，人用口服給藥制劑可以適當(dāng)?shù)匕s0.5mg-5g活性劑，與合適的和適宜量的載體混合，其量約占全部組成的5-95％。單位劑型通常包含的活性成分范圍為約1mg-1000mg之間，典型地為25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
然而，可以理解，對于任何特定患者的具體劑量水平將取決于多種因素。這類患者相關(guān)因素包括患者的年齡、體重、健康狀況、性別以及飲食。其它因素包括給藥時間和途徑，排泄率、藥物結(jié)合以及進(jìn)行治療的特定疾病的嚴(yán)重性。
實際上，式I、II和III所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以作為活性成分，根據(jù)常規(guī)藥學(xué)混合技術(shù)與藥用載體充分混合而結(jié)合。所述載體可采用的多種類型，取決于所需給予的制劑的形式，如口服或胃腸外給藥(包括靜脈內(nèi))。因此，本發(fā)明的藥用組合物可以以適合口服給藥的分份單位出現(xiàn)，如膠囊劑、微囊劑或片劑，每種劑型都包含預(yù)定量的活性成分。進(jìn)一步地，組合物可以表現(xiàn)為散劑、顆粒劑、溶液劑、水混懸劑、非水溶液、水包油乳劑或油包水液體乳劑。除上述所列的普通劑型以外，由式I、II或III代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可以通過控釋方式和/或遞藥裝置給藥。組合物可以通過任何藥學(xué)方法制備。通常，此類方法包括使活性成分與由一或多種必需成分構(gòu)成的載體結(jié)合的步驟。通常，通過將活性成分與液體載體或細(xì)分的固體載體或其兩者均勻和充分地混合制備組合物。所述產(chǎn)品可以方便地制成所需的形狀。
因此，本發(fā)明的藥用組合物可包括藥學(xué)上可接受的載體和化合物或藥學(xué)上可接受的式I、II或III的鹽。式I、II和III化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽還可以與一或多種治療活性化合物一道包括在藥用組合物中。
所采用的藥用載體可以為如固體、液體或氣體。固體載體的實例包括乳糖、石膏、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實例為糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的實例包括二氧化碳和氮氣。
在制備口服劑型組合物中，任何方便的藥用介質(zhì)均可使用。例如，水、乙二醇類、油類、醇類、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等可用于形成口服液體制劑例如混懸劑、酏劑和溶液劑；而載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑，可以用于形成口服固體制劑例如散劑、膠囊劑和片劑。由于片劑和膠囊劑易于給藥，片劑和膠囊劑為優(yōu)選的口服劑量單位，借此固體藥用載體得以使用。任選地，片劑可以通過標(biāo)準(zhǔn)水或非水技術(shù)包衣。
包含本發(fā)明組合物的片劑可以通過壓制或模制，任選和一個或多個助劑或輔料一起制備。壓制片的制備可以通過在一個合適的機(jī)器中，將所述活性成分以自由流動形式如粉末或顆粒，任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合后進(jìn)行壓片進(jìn)行。模制片的制備可以通過在一個合適的機(jī)器中，將粉末狀化合物用惰性液體稀釋劑潤濕后的混合物壓模進(jìn)行。每片劑優(yōu)選含有約0.1mg-500mg活性成分并且每扁囊劑或膠囊劑優(yōu)選地含有約0.1mg-500mg活性成分。因此，片劑、扁囊劑或膠囊劑方便地含有0.1mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg的活性成分，每次服用一或兩片(粒)片劑、扁囊劑或膠囊劑，每日一次、兩次或三次。
本發(fā)明適于胃腸外給藥的藥用組合物可以制備成活性化合物的水溶液或水混懸液。適宜的表面活性劑例如可以包括羥丙基纖維素。分散劑還可以在甘油、液體聚乙二醇及其油類中的混合物中制備。進(jìn)一步地，可以包括防腐劑以避免微生物的有害生長。
本發(fā)明適于注射的藥用組合物包括無菌水溶液或分散劑。此外，組合物可以以無菌粉的形式供臨時制備該無菌注射溶液或分散劑。在所有情況下，最終的注射劑必須為無菌的并且必須為易于注射的有效液體。藥用組合物必須在生產(chǎn)及貯存條件下穩(wěn)定，并且因此應(yīng)該防止微生物(如細(xì)菌和真菌)污染。載體可以為溶劑或分散介質(zhì)，其含有例如水、醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油及其合適的混合物。
本發(fā)明的藥用組合物可以為適于局部使用的形式，例如氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、洗劑和撲粉。進(jìn)一步地，所述組合物可以為適于在透皮裝置中使用的形式。這些制劑可以采用式I、II或III代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，通過常規(guī)加工方法制備。例如，乳膏劑或軟膏劑通過將親水性物質(zhì)與水以及約5％-10％(重量)的所述化合物一起混合，生產(chǎn)出具有所需稠度的乳膏劑或軟膏劑。
本發(fā)明的藥用組合物可以為適合直腸給藥的劑型，其中所述載體為固體，例如在混合物形成單位劑量栓劑的情況下。適宜的載體包括可可脂和其它本領(lǐng)域中常用的物質(zhì)。栓劑的制備可以通過將所述組合物與軟化的或熔融的一種或多種載體混合、冷卻和上模成形進(jìn)行。
除上述載體成分外，上面所述的藥用制劑可以適當(dāng)?shù)匕ㄒ换蚨喾N附加載體成分，如稀釋劑、緩沖劑、調(diào)味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑和防腐劑(包括抗氧化劑)。更進(jìn)一步地，可包括使制劑與預(yù)定接受者的血液等滲性的其它輔料。包含有式I、II或III所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物還可以制備為粉末或液體濃縮劑型。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以阻滯鈉通道。因此，本發(fā)明的其中一個方面為對于患病的哺乳動物的治療，這類疾病可以通過給予有效量的本發(fā)明化合物阻滯神經(jīng)元鈉通道，得到調(diào)理而改善，例如包括急性疼痛、慢性疼痛、內(nèi)臟疼痛、炎性疼痛和神經(jīng)病性疼痛。術(shù)語“哺乳動物”包括人以及其它動物，例如狗、貓、馬、豬和牛。因此，不言而喻，對除人以外哺乳動物的治療指對與上述病癥相關(guān)的非人類哺乳動物的臨床病癥的治療。
出于本發(fā)明方法的目的，本文所用的術(shù)語“堿”包括金屬醋酸鹽堿、金屬碳酸鹽堿和叔胺堿。金屬醋酸鹽堿的實例包括醋酸鉀和醋酸鈉。金屬碳酸鹽堿的實例包括碳酸鉀和碳酸鈉。叔胺堿包括三烷基胺堿如三乙胺。
出于本發(fā)明方法的目的，本文所用術(shù)語“醇性溶劑”或“醇溶劑”，例如包括甲醇、乙醇、異丙醇和1-丁醇。
在發(fā)明方法中使用到加熱的，則所述方法可以在約40℃-150℃，包括約50℃-140℃、約50℃-130℃、約60℃-120℃、約65℃-100℃或約65℃-85℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
本文所用的術(shù)語“溶劑/共溶劑混合物”包括溶劑混合物，如甲苯/四氫呋喃、四氫呋喃/乙醚、甲苯/乙醚、四氫呋喃/甲基-叔丁基醚、甲苯/甲基-叔丁基醚、甲苯/二氧六環(huán)和四氫呋喃/二氧六環(huán)。
本文所用的縮寫具有下列意義(除另有說明，未列出的縮寫具有它們通常使用的意義)Ac(乙?；?、AIBN(2，2′-偶氮雙(異丁腈))、BINAP(1，1′-聯(lián)-2-萘酚)、Bn(苯甲基)、CAMP(環(huán)腺苷-3′，5′-單磷酸)、DAST((二乙胺基)三氟化硫)、DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)、DBU(1，8-偶氮二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯)、DIBAL(二異丁基氫化鋁)、DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、Dppf(1，1′-雙(二苯基膦基)-二茂鐵)、EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)、Et3N(三乙胺)、GST(谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶)、HMDS(六甲基乙硅烷)、LDA(二異丙胺基鋰)、m-CPBA(間氯過苯甲酸)、MMPP(單過氧鄰苯二甲酸)、MPPM(單過氧鄰苯二甲酸)、Ms(甲基磺酰基；甲磺酰基或SO2Me)、MsO(甲基磺酰氧基或甲磺酰氧基)、NBS(N-溴代丁二酰亞胺)、NSAD(非甾抗炎藥)、o-Tol(鄰甲苯基)、OXONE(2KHSO5·KHSO4·K2SO4)、PCC(氯鉻酸吡啶鎓)、Pd2(dba)3(雙(二亞芐基丙酮)合鈀(0))、PDC(重鉻酸吡啶鎓)、PDE(磷酸二酯酶)、Ph(苯基)、Phe(苯二基)、PMB(對甲氧基苯甲基)、Pye(吡啶二基)、r.t.或RT(室溫)、Rac(外消旋的)、SAM(胺基磺?；?；磺酰胺或SO2NH2)、SEM(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基)、SPA(閃爍親近測定法)、TBAF(氟化四-正丁基銨)、Th(2-或3-噻吩基)、TFA(三氟醋酸)、TFAA(三氟醋酸酐)、THF(四氫呋喃)、Thi(噻吩二基)、TLC(薄層色譜)、TMS-CN(三甲基硅烷氰化物)、TMSI(碘代三甲基硅烷)、Tz(1H(或2H)-四唑-5-基)、XANTPHOS(4，5-雙-二苯基磷烷基-9，9-二甲基-9H-呫噸)、C3H5(烯丙基)、Me(甲基)、Et(乙基)、n-Pr(正丙基)、i-Pr(異丙基)、n-Bu(正丁基)、i-Butyl(異丁基)、s-Bu(仲丁基)、t-Bu(叔丁基)、c-Pr(環(huán)丙基)、c-Bu(環(huán)丁基)、c-Pen(環(huán)戊基)、c-Hex(環(huán)己基)。
下列體內(nèi)和體外試驗用于評估本發(fā)明化合物的生物活性。
化合物評估(體外試驗)鈉通道抑制劑的鑒定是基于當(dāng)鈉離子透過激動劑-調(diào)節(jié)通道時，鈉通道導(dǎo)致細(xì)胞去極化的能力。當(dāng)不存在抑制劑時，將激動劑-調(diào)節(jié)通道暴露于鈉離子會導(dǎo)致細(xì)胞去極化。鈉通道抑制劑將阻止由鈉離子穿透激動劑-調(diào)節(jié)鈉離子通道的運動引起的細(xì)胞去極化。膜電位的改變可以通過用電壓-敏感的熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)染料對確定，其使用兩種組分，供體香豆素(CC2DMPE)和接受體氧烯洛爾(oxanol)(DiSBAC2(3))。氧烯洛爾為親脂性陰離子，能根據(jù)膜電位分布于膜各處。當(dāng)存在鈉通道激動劑，但不存在鈉離子時，細(xì)胞內(nèi)部相對于外部為負(fù)，氧烯洛爾聚集在膜小葉外部并且對香豆素的刺激將導(dǎo)致FRET發(fā)生。添加鈉離子將導(dǎo)致膜去極化，該去極化會引起氧烯洛爾在細(xì)胞內(nèi)部重新分布，并且重新分布后的結(jié)果為FRET降低。因此，膜去極化后的比率改變(供體/接受體)增加。存在鈉通道抑制劑時，細(xì)胞去極化將不會發(fā)生，因此，氧烯洛爾分布和FRET將保持不變。
和PN1鈉通道(HEK-PN1)一起穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞在涂覆多熔素的96-孔板上，以約140,000細(xì)胞/孔的密度生長。抽出培養(yǎng)基，所得細(xì)胞用PBS緩沖液洗滌，與100μL的10μM CC2-DMPE一起在0.02％聚氧丙烯(pluronic)酸中孵育。在25℃孵育45分鐘后，去除培養(yǎng)基，用緩沖液洗滌細(xì)胞2x。細(xì)胞與100μL的DiSBAC2(3)一起在含有20μM藜蘆堿、20nM雙鞭甲藻神經(jīng)毒素-3和測試樣品的TMA緩沖液中孵育。在黑暗中于25℃孵育45分鐘后，將板置于VIPR儀器中，記錄CC2-DMPE和DiSBAC2(3)10秒的熒光發(fā)射。此時，將100μL鹽水緩沖液加入到孔中以確定鈉依賴細(xì)胞去極化的范圍，并且另外記錄20秒的兩種染料的熒光發(fā)射。CC2-DMPE/DiSBAC2(3)的比率，在加入鹽水緩沖液之前等于1。抑制劑不存在時，該比率在加入鹽水緩沖液后將大于1.5。當(dāng)鈉通道被任何一種已知的標(biāo)準(zhǔn)物或試驗化合物完全抑制后，則該比率保持為1。因此，有可能通過監(jiān)測濃度依賴的熒光比率改變來滴定測量鈉通道抑制劑的活性。
電生理學(xué)分析(體外試驗)細(xì)胞制備自己建立穩(wěn)定表達(dá)PN1鈉通道亞型的HEK-293細(xì)胞系。該細(xì)胞和0.5mg/mL G418、50單位/mL的Pen/Strep、1ml熱-滅活的胚胎牛血清在37℃和10％CO2一起在MEM生長培養(yǎng)基(Gibco)中培養(yǎng)。為了電生理學(xué)記錄，細(xì)胞鋪在涂覆聚-D-賴氨酸的35mm皿中。
全細(xì)胞記錄穩(wěn)定表達(dá)PN1鈉通道亞型的HEK-293細(xì)胞的檢測采用一個EPC-9放大器和脈沖軟件(HEXA Electronics，Lamprecht，Germany)通過全細(xì)胞電壓鉗(Hamill，et al.Pfluegers Archives 39185-100(1981))檢測。所有實驗在室溫下進(jìn)行。電極用火拋光，電阻為2-4MΩ。通過串聯(lián)電阻補償使電壓誤差最小化，人為制造電容通過使用EPC-9的內(nèi)置電路消除。數(shù)據(jù)在50kHz獲得并且在7-10kHz過濾。所述電解槽液由以下組成40mM NaCl、120mM NMDG Cl、1mM KCl、2.7mM CaCl2、0.5mM MgCl2、10mM NMDG HEPES，pH為7.4，內(nèi)部(吸量管)溶液含有110mM甲磺酸銫鹽、5mM NaCl、20mM CsCl、10mM CsF、10mM BAPTA(四銫鹽)，10mM Cs HYPES，pH為7.4。
使用下列方案評估化合物對于通道的休眠和失活態(tài)穩(wěn)態(tài)親和力(分別為Kr和Ki)1.從鉗制電位為-90mV到去極化電壓-60mV到+50mV的8毫秒檢測脈沖，用于構(gòu)建電流-電壓關(guān)系(IV-曲線)?？拷麵V-曲線最大值的電壓(典型地為-10或0mv)用作貫穿剩余實驗的檢測脈沖電壓。
2.穩(wěn)態(tài)失活(有效性)曲線通過測量在8毫秒檢測脈沖，隨后10秒調(diào)節(jié)脈沖，電壓范圍從-120mV到-10mV期間所激活的電流來構(gòu)建。
3.在鉗制電位應(yīng)用化合物，此時20％-50％通道失活，并在8毫秒檢測脈沖期間以2秒間隔監(jiān)控鈉通道阻滯。
4.在所述化合物平衡后，化合物存在時穩(wěn)態(tài)失活的電壓依賴性測定根據(jù)上述方案2)進(jìn)行。阻斷通道的靜息狀態(tài)的化合物減少所有鉗制電位的測試脈沖期間所引起的電流，不過主要阻斷失活態(tài)的化合物將使穩(wěn)態(tài)失活曲線中點轉(zhuǎn)移。利用在負(fù)鉗制電位的最大電流值(Imax)和在對照和有化合物存在時的穩(wěn)態(tài)失活曲線中點的差值(ΔV)計算Kr和Ki值，運用的等式為
在化合物不影響靜息態(tài)的情況下，運用下列等式計算Ki值 大鼠福爾馬林爪測試(體內(nèi)試驗)評估化合物對注射50μl福爾馬林(5％)激發(fā)的行為反應(yīng)的抑制能力。將一個金屬帶固定在雄性Sprague-Dawley大鼠的左后爪(CharlesRiver，200-250g)，并且每只大鼠在一個塑料圓筒中適應(yīng)金屬帶60分鐘(15cm直徑)。大鼠在進(jìn)行福爾馬林攻擊測試之前(局部)或之后(全身)均被給予溶媒或測試化合物。對于局部給藥，化合物在1∶4∶5的乙醇溶媒、PEG400和鹽水(EPEGS)中制備，并且皮下注射到左后爪背面，5分鐘后給予福爾馬林。對于系統(tǒng)給藥，所給化合物可以在EPEGS溶媒也可以在吐溫80(10％)/無菌水(90％)溶媒中制備，并且可靜脈注射(福爾馬林后15分鐘經(jīng)側(cè)尾靜脈)或口服(福爾馬林前60分鐘)。采用自動傷害感受分析儀(UCSD Anesthesiology Research，San Diego，CA)連續(xù)記錄60分鐘以計算退縮次數(shù)。通過用非配對t-檢驗比較前期(0-10分鐘)和后期(11-60分鐘)的總退縮次數(shù)確定統(tǒng)計學(xué)顯著性。
采用大鼠CFA模型的體內(nèi)試驗通過在左后爪足底表面注射0.2ml完全弗氏佐劑誘導(dǎo)(CFA結(jié)核分枝桿菌性(mycobacterium tuberculosis)，Sigma；懸浮在油/鹽水(1∶1)乳劑中；0.5mg分枝桿菌/ml)誘導(dǎo)單側(cè)感染。該劑量的CFA能產(chǎn)生明顯的后爪腫脹，但該動物顯示出正常的自理行為并在實驗期間體重增加。組織損傷后3天采用Randall-Selitto測試對機(jī)械性痛覺過敏進(jìn)行評估。重復(fù)測量ANOVA，隨后進(jìn)行Dunnett的Post Hoc測試。
SNL機(jī)械性痛覺超敏(體內(nèi)試驗)神經(jīng)損傷之前和兩個星期后采用來回調(diào)節(jié)模式，通過校正的vonFrey絲來評估觸覺痛覺超敏。將動物放置在帶有絲網(wǎng)底的塑料籠中并使其在每項測試期前適應(yīng)15分鐘。為了確定50％反應(yīng)閾值，用所述的von Frey絲(強度范圍從0.4至28.8克)接觸中足底表面8秒或直到有退縮反應(yīng)發(fā)生。若有陽性反應(yīng)，則檢測更弱的刺激。如果對刺激無反應(yīng)，則進(jìn)行更強刺激。當(dāng)越過最初的閾值后，重復(fù)該過程，每只動物每項檢測期給予4次刺激。在口服給予檢測化合物1-2小時后進(jìn)行機(jī)械性敏感評估。
本發(fā)明中所描述的少于0.05μM到少于50μM范圍的化合物在如上所述的體外試驗中顯示了鈉通道阻滯活性。有利的是，少于約5μm的化合物在體外試驗中顯示出鈉通道阻滯活性。更為有利的是，少于約1μm的化合物在體外試驗中顯示出鈉通道阻滯活性。甚至更為有利的是，少于約0.1uM的化合物在體外試驗中顯示出鈉通道阻滯活性。仍更為有利的是，少于約0.05uM的化合物在體外試驗中顯示出鈉通道阻滯活性。
本發(fā)明化合物可以根據(jù)以下提供的一般方案以及實施例中提供的方法制備。下列方案和實施例進(jìn)一步描述，但并未限定本發(fā)明的范圍。
除另有說明，實驗過程在下列條件下進(jìn)行所有的操作在室溫或常溫進(jìn)行，即在溫度范圍為18-25℃。采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓下(600-4000帕斯卡4.5-30mm.Hg)于高至60℃的浴溫進(jìn)行溶劑蒸除。反應(yīng)進(jìn)程用薄層層析(TLC)跟蹤，反應(yīng)時間僅作為示例。熔點未經(jīng)校正而“d”指分解。所給熔點指根據(jù)所描述的方法制備所得的物質(zhì)的熔點。多晶型會導(dǎo)致在一些制劑中具有不同熔點的物質(zhì)分離。所有最終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和純度至少經(jīng)下列一種技術(shù)確定TLC、質(zhì)譜、核磁共振(NMR)光譜或微量分析數(shù)據(jù)。當(dāng)給出收率，則僅作為示例。當(dāng)給出NMR數(shù)據(jù)，則主要的診斷質(zhì)子以δ值給出，以相對于內(nèi)標(biāo)物四甲基硅烷(TMS)的百萬分之幾(ppm)表示，采用指定的溶劑在300MHz、400MHz或500MHz測定。用于表示峰形態(tài)的常規(guī)縮寫為s單峰；d雙峰；t三重峰；m多重峰；br寬峰等。此外，“Ar”表示芳基信號。化學(xué)符號具有它們常用的意義；使用以下列縮寫v(體積)，w(重量)，b.p.(沸點)，m.p.(熔點)，L(升)，Ml(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩爾)，mmol(毫摩爾)，eq(當(dāng)量)。
合成方法本發(fā)明化合物的合成方法可以根據(jù)以下方案以及實施例中提供的方法制備。除另有定義，取代基與上述分子式中相同或者對于普通技術(shù)人員來說是顯而易見的。
本發(fā)明中的新型化合物可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的技術(shù)，例如在Advanced Organic Chemistry(高等有機(jī)化學(xué))，3月，第四版，John Wiley and Sons，New York，NY，1992；Advanced OrganicChemistry(高等有機(jī)化學(xué))，Carey和Sundberg，卷A和卷B，第三版，Plenum Press，Inc.，New York，NY，1990；Protective Groups in OrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，Green和Wuts，第二版，John Wileyand Sons，New York，NY，1991；comprehensive organictransformations(綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化)，Larock，VCH出版公司，New York，NY，1988；handbook of heterocyclic chemistry(雜環(huán)化學(xué)手冊)，Katritzky and Pozharskii，第二版，Pergamon，New York，NY，2000和其中所引用的參考中描述的技術(shù)輕易地合成。本發(fā)明化合物的原料可以采用化學(xué)前體通過標(biāo)準(zhǔn)合成轉(zhuǎn)化制備，該前體可以方便地從商業(yè)途徑獲取，其中包括AldrichChemical公司(Milwaukee，WI)；SigmaChemical公司(St.Louis，MO)；LancasterSynthesis(Windham，N.H.)；RyanScience(Columbia，S.C.)；Maybridge(Cornwall，UK)；MatrixScience(Columbia，S.C.)；Arcos，(Pittsburgh，PA)和TransWorldChemicals(Rockville，MD)。
此處所描述的合成所述化合物的方法可包括一個或多個保護(hù)基操作以及純化步驟，如重結(jié)晶、蒸餾、柱色譜、快速色譜、薄層色譜(TLC)、徑向色譜法和高效液相色譜法(HPLC)。產(chǎn)品可以用化學(xué)領(lǐng)域內(nèi)熟知的各種技術(shù)進(jìn)行鑒定，包括質(zhì)子和碳-13核磁共振(1H和13CNMR)、紅外和紫外光譜(IR和UV)、X-射線晶體衍射元素分析和HPLC-質(zhì)譜(LC-MS)。保護(hù)基操作、純化、結(jié)構(gòu)鑒定和定量的方法為化學(xué)合成領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。
不言而喻，以下方案所描述的化合物中存在的官能團(tuán)可以進(jìn)一步處理，適當(dāng)時，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員可利用的標(biāo)準(zhǔn)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化技術(shù)以獲得本發(fā)明所需化合物。
其它對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的變化或修改也包含在本發(fā)明的范圍和學(xué)說中。除所附權(quán)利要求書列出的之外，不能限制本發(fā)明。
方案1 在其中一個方案中，3-溴苯甲酸1在適合的碳二亞胺，如EDC[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺]和二異丙基乙胺(DIEA)存在下，在二氯甲烷或THF中，通過用HOBt(羥基苯并三唑)活化與肼基甲酸叔丁基酯偶聯(lián)得到保護(hù)的酰肼2。有很多其它合適的方法活化羧酸以形成偶聯(lián)(見March J.的“Advanced Organic Chemistry(高等有機(jī)化學(xué))”，第五版，John Wiley & Sons，New York，pp.506-512(2001)?；衔?可以通過各種偶聯(lián)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為各種不對稱的聯(lián)苯中間體3。其中一種類型為Suzuki反應(yīng)，其中溴代、碘代或三氟甲磺酰氧基化合物2在溶劑如甲苯和共溶劑如正丙醇中，在鈀催化劑(如帶有三苯基膦和碳酸鈉水溶液的醋酸鈀)存在下與芳基硼酸反應(yīng)。(見Suzuki等。Chem.Rev.，95，2457，1995)。各種芳基硼酸可以商業(yè)購得或可以從相應(yīng)的芳基溴或芳基碘通過將其轉(zhuǎn)化為有機(jī)鋰衍生物[Baldwin，J.E.，等，Tetrahedron Lett.39，707-710(1998)]，或者轉(zhuǎn)換成格氏試劑再用三烷基硼酸處理[Li，J.J.等，J.Med.Chem，384570-4578(1995)and Piettre，S.R.，等.J.Med Chem.40，4208-4221(1997)]而方便地合成。在這類鈀-催化的偶聯(lián)反應(yīng)中，芳基硼酸酯還可以作為一個芳基硼酸的替代品[Giroux，A.，等，Tetrahedrozt Lett.，38，3841(1997)]。所述的硼酸酯可以容易地從所述的芳基溴、芳基碘和三氟甲磺酸芳基酯采用Murata，M.，等人所描述的方法制備[J.Org.Chem.65164-168(2000)]?；衔?中的Boc保護(hù)基可以通過標(biāo)準(zhǔn)條件-三氟醋酸/二氯甲烷除去-以給出酰肼4的TFA鹽，而該鹽可以用氫氧化鈉水溶液脫鹽。
方案2 在方案2中，描述了一種制備5-聯(lián)苯基-3-取代的-1，2，4-三唑衍生物的方法，其中的取代可以為酯、酸、酰胺等(Catarzi，et al.J.Med.Chem.，38，2196-2201，1995)。酰肼4與四氟硼酸乙氧羰基-S-甲基-硫代甲亞銨鹽(thioformimidium)和三乙胺在二氯甲烷中反應(yīng)得到草氨酸腙酯(oxamidrazonate)7，而草氨酸腙酯7可以環(huán)合為三唑酯8。試劑四氟硼酸乙氧羰基-S-甲基-硫代甲亞銨鹽可以通過2-硫代草氨酸乙酯(thiooxamate)與四氟硼酸三甲氧鎓在二氯甲烷中反應(yīng)制備(見上述的Catarzi，等)。酯8可以通過與相應(yīng)的胺，如本案例中的氨水，在如甲醇這類的溶劑中加熱得到酰胺。酯8可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解為相應(yīng)的酸，并且所得的酸可以在如方案1中所描述的各種條件下轉(zhuǎn)化為酰胺。此外，酯8可以被例如硼氫化鈉(NaBH4)還原為一級醇，得到式(I)化合物，其中R1為羥甲基。此外，酯8可以通過與硼氫化鋰和格式試劑的混合物在惰性溶劑中(如THF)反應(yīng)得到二級醇。這類由酯8衍生的一級和二級醇可以通過各種方法進(jìn)一步地衍生化，包括采用如基于鉻的試劑之類的氧化劑氧化為酮。這類醇還可以，例如，與二乙氨基硫代三氟化物(diethylaminosulfurtrifluoride)(DAST)在二氯甲烷中在降低的溫度下轉(zhuǎn)化為氟衍生物。
方案3 在方案3中描述了制備非取代的3-三唑環(huán)系統(tǒng)的方法(Lin，等，J.Org.Chenil.，44(23)，4160-4165，1979)。3-溴代苯甲酸乙酯10與方案1中所述的芳基硼酸反應(yīng)得到聯(lián)芳基酯11。酯11提供了一個預(yù)形成的聯(lián)芳基中間體，該中間體可以進(jìn)一步地加工為化合物4和相關(guān)的如在先前方案1-2中所描述的衍生物。在本方案3中，酯11在標(biāo)準(zhǔn)條件下轉(zhuǎn)化為酰胺12。具體而言，酯11被水解為相應(yīng)的酸，所得酸隨后在DMF中被羰基二咪唑(CDI)活化，然后加入醋酸銨形式的氨得到酰胺12。酰胺12在二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛中加熱得到中間體13，中間體13當(dāng)與肼在醋酸中加熱時，得到三唑14。
方案4 在制備1-聯(lián)苯基-3-取代的-1，2，4三唑衍生物的方案中，溴苯胺22，其中氨基被Boc基團(tuán)保護(hù)，并且芳基硼酸被轉(zhuǎn)化為各種如方案1中所描述的不對稱的聯(lián)苯基中間體23?；衔?3的Boc保護(hù)基可以通過如前所述的方法除去并且通過與亞硝酸鈉和氯化氫在水中的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為它的重氮鹽24。將化合物24加入到甲基異氰酸乙酯和醋酸鈉混合物的甲醇水溶液中得到三唑酯25。關(guān)鍵中間體25通過采用方案1-3中所描述的方法可以轉(zhuǎn)化為各種有用的衍生物。
方案5 在上述方案1、3和4中所描述的方案的變化方案中，含有硼酸基團(tuán)或硼酸酯以及芳基溴、芳基碘或三氟甲磺酸芳基酯的Boc-保護(hù)的苯胺26被轉(zhuǎn)化為各種如方案1中所描述的不對稱聯(lián)苯基中間體23。
方案6 根據(jù)方案6，例如，通過采用與醋酸鈀/三苯基膦催化系統(tǒng)進(jìn)行的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)，可以將31和32轉(zhuǎn)化為一個聯(lián)苯中間體33。聯(lián)苯中間體33可以在例如采用濃鹽酸乙醇溶液在標(biāo)準(zhǔn)Pinner條件下轉(zhuǎn)化為亞氨酸酯鹽酸鹽34。亞氨酸酯34通過采用例如乙酸乙酯和氫氧化鈉的兩相混合物游離堿化后得到亞胺酸乙酯35，隨后可用草氨酰肼36、乙醇之類的醇溶劑和許多合適的堿中任何一種堿，包括醋酸金屬鹽(如醋酸鉀)、叔胺堿或金屬碳酸鹽堿處理后，加熱轉(zhuǎn)化為三唑37。
方案7 在方案6的變化方案中，亞氨酸酯34通過直接加入草氨酰肼36、醇溶劑(如乙醇)以及許多合適的堿中任何一種堿，包括金屬醋酸鹽堿(如醋酸鉀)、叔胺或金屬碳酸鹽堿存在下，加熱轉(zhuǎn)化為三唑37。
方案8 根據(jù)方案8，其中R2為H的式(I)或(II)化合物38，可通過用金屬醇堿(如叔丁醇鉀或叔丁醇鈉)在合適的溶劑/共溶劑混合物中脫質(zhì)子，轉(zhuǎn)化得到鹽39。
實施例1 3-[3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯基]-1，2，4-三唑步驟A2-三氟甲氧基苯基硼酸于-78℃下，向2g(9.5mmol)1-溴-2-三氟甲氧基苯的28ml四氫呋喃(THF)攪拌溶液中，小心加入5.9Ml 1.7M叔丁基鋰的己烷溶液(9.5mmol)。該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌45分鐘。在-78℃下向該反應(yīng)混合物加入2.58Ml(11.1mmol)硼酸三異丙基酯后將該混合物在16小時時間段中緩慢溫?zé)岬绞覝?RT)。反應(yīng)混合物用水稀釋并用2N NaOH溶液堿化。用EtOAc洗滌該反應(yīng)混合物。水相部分用2N HCl溶液酸化并于室溫攪拌1小時。反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，有機(jī)相分別用水、飽和NaCl溶液(鹽水)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。濾液濃縮后得到目標(biāo)化合物，為白色固體。
1HNMR(CDCl3)(δ，ppm)7.96(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.53(ddd，J＝9.1，7.3，1.8Hz，1H)，7.38(td，J＝7.3，0.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，5.25(br s，2H).MS(M+H)206.9.
步驟B3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯甲酸乙酯室溫下將0.25g(0.218mmol)四(三苯基膦)合鈀(0)、0.94g(4.58mmol)2-三氟甲氧基苯基硼酸、2.22Ml(4.45mmol)2M碳酸鈉水溶液和7Ml乙醇加入到14.5Ml含0.94g(4.58mmol)3-溴代苯甲酸乙酯的甲苯溶液中。反應(yīng)混合物加熱回流18小時。反應(yīng)混合物冷卻后用乙酸乙酯和水稀釋。分離有機(jī)相并用飽和NaCl溶液(鹽水)洗滌，MgSO4干燥，過濾，濾液濃縮為油狀物，該油狀物用色譜純化(硅膠，1％，5％，30％連續(xù)乙酸乙酯∶己烷)得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(CD3OD)(δ，ppm)8.02(s，1H)，7.97(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)。7.50-7.33(m，5H)，4.31(q，2H)，1.31(t，3H).
質(zhì)譜(ESI)m/e(M+1)311.2。
步驟C3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯甲酸于室溫攪拌0.3g(4.19mmol)3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯甲酸乙酯和8.3Ml(8.3mmol)1N NaOH的12.5ml甲醇溶液18小時。濃縮反應(yīng)混合物，用1N HCl溶液將pH值調(diào)到pH＝2?；旌衔镉靡宜嵋阴?EtOAc)萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮得到目標(biāo)化合物，為白色固體，不需進(jìn)一步純化直接使用。
步驟D3-(2-三氟甲氧基苯基)苯甲酰胺將0.55g(3.36mmol)羰基二咪唑(CDI)加入到含0.94g(3.36mmol)3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯甲酸的17ml DMF溶液中，反應(yīng)物于室溫攪拌4小時。將2.6g(33.6mmol)醋酸銨加入到反應(yīng)混合物中并于室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和水之間，有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮。所得殘留物用色譜純化(硅膠，30％，50％連續(xù)的乙酸乙酸∶己烷)得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ESI)m/e(M+1)282.2。
步驟E3-[3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯基]-1，2，4-三唑含0.137g(0.48mmol)3-(2-三氟甲氧基苯基)苯甲酰胺的1ml N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛溶液于120℃加熱2小時后真空濃縮該反應(yīng)液。將0.028g(0.55mmol)水合肼加入到該物料的2.3ml醋酸中，反應(yīng)混合物于90℃加熱2小時。濃縮反應(yīng)混合物并將該混合物分配在EtOAc和飽和NaHCO3溶液之間。有機(jī)相用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾，濾液濃縮。殘余物用色譜純化(硅膠，30∶1，9∶1，3∶1連續(xù)CH2Cl2∶丙酮)得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)(δ，.ppm)8.32(s，1H)，8.06(s，1H)，7.98(m，1H)，7.50(m，3H)，7.39(m，3H).
質(zhì)譜(ESI)m/e(M+1)306.1。
實施例2 3-[3-(2-(2，2，2-三氟乙氧基苯基))-苯基]-1，2，4-三唑步驟A2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基溴將0.35g(2mmol)2-溴酚、0.63g(3mmol)of 2，2，2-三氟乙基碘和0.55g(4mmol)碳酸鉀的2ml DMF溶液在微波系統(tǒng)(PersonalChemistry，Smithcreator)中于150℃反應(yīng)30分鐘。待冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用水稀釋后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾，濾液濃縮。殘余物用色譜純化(5％，10％連續(xù)的EtOAc∶己烷)得到標(biāo)題化合物。
步驟B3-(2-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-苯甲酸乙酯室溫下將0.57g(0.49mmol)四(三苯基膦)合鈀(0)、0.2g(10.3mmol)3-乙氧基羰基苯基硼酸、5.9Ml(11.8mmol)2M碳酸鈉水溶液和17ml乙醇加入到含2.5g(9.8mmol)2-三氟乙氧基苯基溴的甲苯(33ml)溶液中。反應(yīng)混合物加熱回流18小時。反應(yīng)混合物冷卻后用乙酸乙酯和水稀釋。分離有機(jī)相并用飽和NaCl溶液(鹽水)洗滌，MgSO4干燥，過濾，濾液濃縮為油狀物，該油狀物用色譜純化(硅膠，1％，5％，30％連續(xù)乙酸乙酯∶己烷)得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ESI)m/e(M+1)325.1。
步驟C3-[3-(2-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-苯基]-1，2，4-三唑標(biāo)題化合物可以通過用例1，步驟C-E中所描述的類似方法來制備。
實施例3 3-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-(4-氟)苯基-1，2，4-三唑質(zhì)譜(ESI)m/e(M+1)338.0。
步驟A3-((2-羥基)苯基)-4-氟苯甲酸甲酯室溫下將0.49g(0.42mmol)四(三苯基膦)合鈀(0)、1.95g(8.9mmol)2-(4，4，5，5-四甲基-1.3.2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)苯酚、5.1ml(10.15mmol)2M的碳酸鈉水溶液和14ml正丙醇加入到2g(8.45mmol)3-溴-4-氟苯甲酸甲酯的28ml甲苯溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流18小時。反應(yīng)混合物冷卻后用乙酸乙酯和水稀釋。分離有機(jī)相并用飽和NaCl溶液(鹽水)洗滌，MgSO4干燥，過濾，濾液濃縮為油狀物，該油狀物用色譜純化(硅膠，90∶1和30∶1連續(xù)CH2Cl2∶丙酮)得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ESI)m/e(M+1)247.0。
步驟B甲基3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-4-氟苯甲酸酯將1.7g(7.1mmol)3-((2-羥基)苯基)-4-氟苯甲酸甲酯、2.46g(10.6mmol)三氟甲磺酸2，2，2，-三氟乙酯和3.45g(10.6mmol)碳酸銫的混合物在35ml DMF中于60℃攪拌18小時。反應(yīng)混合物冷卻后，分配于EtOAc和水之間。水相用EtOAc萃取后合并有機(jī)相，依次用水和鹽水洗滌，MgSO4干燥。過濾，濾液濃縮，色譜純化(硅膠，90∶1和30∶1連續(xù)CH2Cl2∶丙酮)得到標(biāo)題化合物，為白色固體。質(zhì)譜(ESI)m/e(M+1)329.0。
步驟C3-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基))-(4-氟)苯基]-1，2，4-三唑。
標(biāo)題化合物可以采用實施例1，步驟C-E所描述的類似方法制備。
實施例4 5-甲基-3-[3-((2-三氟甲氧基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑步驟A3-溴代苯基羰基-(N-叔丁氧基羰基)酰肼將1g(4.97mmol)3-溴代苯甲酸、0.59g(4.52mmol)肼基甲酸叔丁酯、0.95g(4.97mmol)EDC[1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺]、0.67g(4.97mmol)羥基苯并三唑(HOBt)和3.15Ml(18.1mmol)二異丙基乙基胺的23mlCH2Cl2溶液于室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋并依次用1N HCl溶液、飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌。該溶液用MgSO4干燥，過濾，濾液濃縮。所得殘留物用色譜純化(硅膠，30∶1，9∶1，3∶1連續(xù)的CH2Cl2∶丙酮)，得到標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(ESI)m/e(M)314.0，(M+2)316.0。
步驟B3-((2-三氟甲氧基)苯基)-苯基酰肼將0.22g(1.07mmol)2-三氟甲氧基苯基硼酸和0.32g(1.02mmol)3-溴代苯基羰基-N-叔丁氧羰基酰肼的5ml甲苯和2.5ml正丙醇溶液攪拌30分鐘。將0.0007g(0.003mmol)醋酸鈀、0.0024g(0.009mmol)三苯基膦和0.61Ml(1.2mmol)2M碳酸鈉水溶液加入到上述反應(yīng)混合物中并將該反應(yīng)混合物加熱回流18小時。反應(yīng)混合物冷卻后用乙酯乙酯和水稀釋。有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾，濾液濃縮。所得殘留物用色譜純化(硅膠，30∶1，9∶1連續(xù)，CH2Cl2∶丙酮)得到保護(hù)的酰肼，將該酰肼溶解于2.1ml TFA和2.1ml CH2Cl2的混合溶液中。反應(yīng)混合物攪拌2小時后濃縮，溶解于CH2Cl2中并用1N NaOH溶液洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾，濾液濃縮得標(biāo)題化合物的白色固體。質(zhì)譜(ESI)m/e(M+1)297.1。
步驟C5-甲基-3-[3-((2-三氟甲氧基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑?qū)?.22Ml(0.98mmol)25％甲醇鈉的甲醇溶液加入到0.093g(0.98mmol)鹽酸乙脒的1.1ml乙醇溶液中，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘后過濾。向濾液中加入0.19g(0.66mmol)3-((2-三氟甲氧基)苯基)-苯基酰肼，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物濃縮后色譜純化(硅膠，3％，10％，30％連續(xù)地，甲醇∶二氯甲烷)得到白色固體。該白色固體加熱(均勻)至熔點并持續(xù)30分鐘。反應(yīng)混合物冷卻到RT，溶解于二氯甲烷中并濃縮。將所得殘留物用色譜純化(硅膠，3％，10％，連續(xù)地，甲醇∶二氯甲烷)得到標(biāo)題化合物的白色固體。
1H NMR(CD3OD)(δ，.ppm)8.00(s，1H)，7.93(m，1H)，7.49-7.34(m，6H)，2.41(s，3H).
質(zhì)譜(ESI)m/e(M+1)320.5。
實施例5
3-[3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺步驟AN1-3-(2-三氟甲氧基)-苯甲?；?N2-草氨酸腙乙酯(oxamidrazonate)將0.54g(2.3mmol)四氟硼酸乙氧羰基-S-甲硫基亞甲銨鹽和0.43Ml(3.08mmol)三乙胺加入到含0.45g(1.54mmol)3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯基酰肼(實施例4，步驟B)的20ml二氯甲烷溶液中，該反應(yīng)混合物在回流溫度加熱4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水洗滌，NaSO4干燥，過濾后濾液濃縮至固體。加入2ml二氯甲烷，將所得固體產(chǎn)物過濾回收。質(zhì)譜(ESI)m/e(M+1)396.1。
步驟B3-[3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-苯基-1，2，4-三唑-5-甲酸乙酯步驟A的固體-N1-3-(2-三氟甲氧基)-苯甲?；?N2-草氨酸腙乙酯(0.25g，0.616mmol)于超過它熔點溫度的油浴中加熱20分鐘。冷卻至室溫后，所得殘留物溶解在二氯甲烷中并濃縮得到黃色固體。色譜純化(硅膠，10％，30％，50％連續(xù)地，乙酯乙酯∶正己烷)得到白色固體。質(zhì)譜(ESI)m/e(M+1)378.1。
步驟C3-[3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-苯基]1，2，4-三唑-5-甲酰胺將2ml含0.13g(0.34mmol)5-乙基-3-[3-((2-三氟甲氧基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-5-甲酸酯(從步驟B)的甲醇溶液置于試管中并用氨氣飽和。將該試管封閉后將反應(yīng)混合物在60℃加熱過夜。該反應(yīng)混合物濃縮，所得殘留物用色譜純化(硅膠，3％，10％，20％連續(xù)地，甲醇∶二氯甲烷)得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)(δ，.ppm)8.10(s，1H)，8.02(m，1H)，7.54-7.36(m，6H).
質(zhì)譜(ESI)m/e(M+1)349.2。
實施例6
3-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基))-4-氟苯基]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺步驟A3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-4-氟苯甲酸將0.164g(6.86mmol)LiOH加入含0.75g(2.29mol)3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-4-氟苯甲酸甲酯(實施例3，步驟B)的11.5ml 3∶1的THF∶水混合物中，所得混合物在室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物濃縮后用1N HCl溶液調(diào)pH至pH＝2。所得混合物用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾，所得濾液濃縮后得到標(biāo)題化合物，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
步驟B3-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-4-氟苯基]-1，2，4-三唑-甲酰胺標(biāo)題化合物是從3-((2-三氟乙氧基)苯基)-4-氟苯甲酸開始，根據(jù)實施例4步驟A和B和實施例4所描述的方法制備。1H NMR(CD3OD)(δ，ppm)8.02(m，2H)，7.99(m，1H)，7.39(m，1H)，7.30(m，1H)，7.16(m，2H)，4.45(q，J＝8.5Hz，2H)。質(zhì)譜(ESI)m/e(M+1)381.0。
下列實施例7-10根據(jù)實施例5和6所描述的方法制備。

實施例11 3-[3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-(4-氟)-苯基]1，2，4-三唑-5-甲酰胺質(zhì)譜(ESI)m/e(M+1)367.0。
步驟A4-氟-3-(2-三氟甲氧基苯基)芐腈的制備將3-溴-4-氟苯甲腈(1.0當(dāng)量)、2-(三氟甲氧基)苯基硼酸(1.25當(dāng)量)、醋酸鈀(0.005當(dāng)量)和三苯基膦(0.01當(dāng)量)依次投入多頸燒瓶中。氮氣沖刷燒瓶后，加入甲苯(5mL/克3-溴-4-氟苯甲腈)，所得漿狀物液面下鼓入氮氣同時攪拌約20分鐘。在一個單獨燒瓶中，通過將固體磷酸鉀(2.0當(dāng)量)溶解在水中(2ml/克磷酸鉀)制備磷酸鉀水溶液。所得溶液通過在液面下鼓入氮氣同時攪拌30分鐘脫氧。將磷酸鉀水溶液加入到甲苯漿狀物中，所得反應(yīng)混合物通過蒸汽加熱使溫?zé)岬?0-65℃。反應(yīng)的進(jìn)程通過HPLC監(jiān)控，反應(yīng)溫度控制在63-69℃之間。當(dāng)3-溴-4-氟苯甲腈耗盡，停止加熱并用冰浴將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。水層用吸管虹吸出后在反應(yīng)容器中加入Ecosorb C-941(一份或多份0.5克3-溴-4-氟苯甲腈，從Graver Technolologies，Glasgow，Delaware購得)。所得的黑色漿狀物于室溫攪拌15小時。通過過濾槽上solka flok襯墊過濾該漿狀物除去碳。濾餅用甲苯洗滌(4mL/克3-溴-4-氟苯甲腈)。合并濾液后分批濃縮(40-50℃)得到聯(lián)芳基腈產(chǎn)物，為一粘稠的淺橙色油狀物(94.0％收率)。
步驟B下式化合物的制備
將無水乙醇(1.8mL/克聯(lián)芳基腈)投入一圓底燒瓶中。乙醇攪拌下用冰/丙酮浴冷卻，液面下鼓入氯化氫氣體，內(nèi)溫保持低于20℃。氯化氫的加入用Metrohm 808 Titrando(購自Metrohm Ltd.)通過質(zhì)子滴定進(jìn)行監(jiān)控以確定乙醇溶液中的HCl濃度。當(dāng)HCl溶液達(dá)到38％(7.5當(dāng)量)時停止鼓氣。從步驟A中得到的聯(lián)芳基腈(1.0當(dāng)量)以均勻的油狀物加入到冷卻的乙醇HCl溶液中，將該反應(yīng)溶液溫?zé)岬绞覝財嚢柽^夜(＞15小時)。當(dāng)HPLC顯示沒有起始的聯(lián)芳基腈時認(rèn)為反應(yīng)完全。所得反應(yīng)物用甲苯(8mL/克聯(lián)芳基腈)稀釋。為了誘導(dǎo)結(jié)晶，通過與乙醇共沸蒸餾除去乙醇將批料的溶劑轉(zhuǎn)換為甲苯(＜35℃內(nèi)溫)。該過程一直持續(xù)直至在母液中的乙醇濃度相對于甲苯少于1mol％。該終點通過檢測母液的CDCl3的質(zhì)子NMR確定。過濾分離固體，用甲苯洗滌(2.3mL/克聯(lián)芳基腈)。在氮氣流下干燥白色的乙基亞氨酸酯鹽酸鹽結(jié)晶。
步驟C下式化合物的制備 將步驟B所得的亞氨酸酯鹽酸鹽(1.0當(dāng)量)和乙酸乙酯(4mL/克亞氨酸酯鹽酸鹽)加入到燒瓶中，攪拌得到不均勻漿狀物。該漿狀物冷卻至10℃后緩慢加入5.0N NaOH(3.3當(dāng)量)。定期調(diào)節(jié)加入氫氧化鈉溶液的速率以維持反應(yīng)溫度低于15℃。一旦氫氧化鈉加完，兩相反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀藴囟认率顾泄腆w溶解(約30分鐘)。停止攪拌，靜置分層。分出底層水層并棄之。向裝有有機(jī)相的燒瓶中加入水(2ml/克亞氨酸酯鹽酸鹽)，所得的兩相混合物攪拌5分鐘，分出底層水相并棄之。然后向燒瓶中加入10％NaCl水溶液(2ml/克亞氨酸酯鹽酸鹽)。所得的兩相攪拌5分鐘，分出底層水相并棄之。上層有機(jī)相轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中，該圓底燒瓶與批料濃縮器相連。通過乙酸乙酯與乙醇共沸蒸餾除去乙酸乙酯將溶劑轉(zhuǎn)換為乙醇。一旦溶劑轉(zhuǎn)換完成(1H NMR檢測，乙酸乙酯＜3％，亞氨酸酯濃度約為185mg/mL)，將亞氨酸酯游離堿的乙醇溶液轉(zhuǎn)移至新的燒瓶中。
將草氨酰肼(1.1當(dāng)量)和醋酸鉀(5.0當(dāng)量)加入到上述亞氨酸酯的乙醇溶液中。所得的多相混合物在劇烈攪拌下用蒸汽浴加熱至60-70℃。通過HPLC分析亞胺向所需三唑產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化以監(jiān)控反應(yīng)。一旦反應(yīng)完全，冷卻該反應(yīng)物至室溫，然后慢慢加入水(4mL/克亞氨酸酯鹽酸鹽)以使所需產(chǎn)物從反應(yīng)物中結(jié)晶出來。真空過濾得到所需產(chǎn)品的類白色固體(85％收率)。
步驟D下式化合物的制備 其中M＝K或Na將步驟C中所得的三唑化合物(1.0當(dāng)量)加入到反應(yīng)管中，隨后加入甲苯(5.3ml/克三唑)和THF(1.7ml/克三唑)。所得的多相混合物在室溫攪拌。向該漿狀物中加入叔丁醇鉀(1.1當(dāng)量)。加入堿的速率定期調(diào)整以保持反應(yīng)溫度低于35℃。加堿過程中，反應(yīng)混合物變得稍微均相。一旦堿加入完畢，將新的均相淺黃色溶液在室溫攪拌30分鐘。在該條件下，慢慢加入水(2.5當(dāng)量)(約10分鐘)并使其不出現(xiàn)顯著的放熱曲線。約過了15分鐘后，反應(yīng)物逐漸變混濁并且批料溫度慢慢開始升高。加入水20分鐘后，固體開始形成，表示結(jié)晶開始，30分鐘后，批料溫度升至最高(24.9℃)。非均相批料另外再攪拌30分鐘。所得批料通過使用母液過濾到過濾槽中，以在反應(yīng)容器中得到所有殘留固體。濕濾餅用新鮮的甲苯(4ml/克三唑)洗滌。所得批料轉(zhuǎn)移至真空烘箱中并在45℃和100torr條件下干燥24小時，得到二水合鉀鹽產(chǎn)物，為白色固體。(95％收率)。
實施例12 3-[3-((2，4-雙(三氟甲基)-苯基))-苯基]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺質(zhì)譜(ESI)m/e(M+1)401.0。
實施例13 N-甲基-3-[3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺室溫下，向0.083g(0.24mmol)3-[3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-5-甲酸(根據(jù)實施例6中所描述的方法從實施例5所得的3-[3-((2-三氟甲氧基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-5-甲酸乙酯合成得到)的DMF(1.2ml)溶液中加入0.038g(0.24mmol)羰基二咪唑(CDI)，所得反應(yīng)混合物攪拌3小時。將1.2Ml(2.4mmol)2M甲胺的THF溶液加入到該反應(yīng)混合物中并于室溫攪拌過夜。所得反應(yīng)混合物濃縮后分配在乙酸乙酯和水之間。水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，分別用水和鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾，濾液濃縮。所得殘留物用色譜純化(硅膠，30％，50％連續(xù)地，乙酸乙酯∶正己烷)得到標(biāo)題化合物的泡沫狀白色固體。質(zhì)譜(ESI)m/e質(zhì)譜(ESI)m/e(II+1)363.0。
實施例14 1-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-苯基)-1，2，4-三唑-3-甲酰胺步驟A3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-苯胺將0.136g(0.118mmol)四(三苯基膦)合鈀(0)、0.56g(4.31mol)3-氨基苯基硼酸、47ml(94.1mmol)的2M碳酸鈉溶液和8ml乙醇加入到含1.0g(3.93mmol)2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基溴(實施例2，步驟A)的甲苯(39ml)溶液中，所得反應(yīng)混合物在90℃加熱22小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且分配在水和乙酸乙酯之間。水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，濾液濃縮。所得殘留物用色譜純化(硅膠，4∶1正己烷∶乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(ESI)m/e M+1268.1。
步驟B1-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基))-苯基]-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯在0℃下將0.238g(3.45mmol)的亞硝酸鈉和1ml水加入到0.923g(3.45mmol)3-((2-三氟乙氧基)-苯基)苯胺的1N鹽酸(6ml)溶液中，所得反應(yīng)混合物攪拌20分鐘得到重氮鹽溶液。
在0℃下將1.8g(22.08mmol)醋酸鈉加入到含0.27g(2.76mmol)異氰基乙酸甲酯的甲醇-水溶液中(甲醇15ml，水2ml)。將上述重氮鹽溶液滴加到該反應(yīng)混合物中，所得反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時。所得反應(yīng)混合物用甲醇稀釋后濃縮。所得殘余物用乙酸乙酯和0.5N鹽酸溶液稀釋。水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，依次用5％NaHCO3溶液、鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，濾液濃縮。所得殘余物用色譜純化(硅膠，1∶1乙酸乙酯∶正己烷)得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ESI)m/eM+1 378.1。
步驟C1-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基氧基)-苯基)-苯基)-1，2，4-三唑-3-甲酸將0.29g(0.769mmol)1-[3-((2-三氟乙氧基)-苯基)-苯基]-，1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯和2.2ml(2.2mmol)的1M氫氧化鈉水溶液在室溫下攪拌18小時。濃縮反應(yīng)混合物。所得殘余物用水稀釋后用1N鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至2-4。所得混合物用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，濾液濃縮得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ESI)m/eM+1 363.9。
步驟D1-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-苯基)-1，2，4-三唑-3-甲酰胺將0.1g(0.19mmol)CDI加入到0.225g(0.619mmol)1-[3-((2-三氟乙氧基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-甲酸的3.1ml DMF溶液中，并于室溫攪拌該反應(yīng)混合物4小時。將0.477g(6.19mmol)醋酸銨加入到反應(yīng)混合物中，所得反應(yīng)混合物攪拌19小時。反應(yīng)混合物用水和乙酸乙酯稀釋，所得水相用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相并且用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，濾液濃縮。所得殘余物用色譜純化(硅膠，1∶1乙酸乙酯∶正己烷，1％甲醇∶CH2Cl2，10％甲醇∶CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ESI)m/e M+1363.1。
實施例15 1-[3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-甲酰胺步驟A1-N-叔丁氧基羰基氨基-3-溴代苯將含10g(58.13mmol)3-溴苯胺和15.2g(69.75mmol)BoC2O的300ml甲苯溶液于70℃加熱過夜。反應(yīng)混合物濃縮后用乙酸乙酯和0.5N鹽酸溶液稀釋。有機(jī)相用0.5N鹽酸溶液和鹽水洗滌。所得有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾，濾液濃縮。所得殘留物用色譜純化(己烷，9∶1己烷∶乙酸乙酯連續(xù))，得到標(biāo)題化合物。
步驟B1-N-叔丁氧基羰基-3-((2-三氟甲氧基)-苯基)苯胺根據(jù)實施例14步驟A所描述的方法將1-N-叔丁氧羰基氨基-3-溴苯與2-三氟甲氧基苯基硼酸偶聯(lián)。
步驟C3-((2-三氟甲氧基)-苯基)苯胺將0.977g(2.77mmol)的1-N-叔丁氧羰基-3-((2-三氟甲氧基)-苯基)苯胺的7ml TFA和7ml CH2Cl2溶液于室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物濃縮，所得殘留物用1N氫氧化鈉溶液和乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相用1N氫氧化鈉溶液和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，濾液濃縮得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ESI)m/e M+1.254.1。
步驟D1-[3-((2-三氟甲氧基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-甲酰胺標(biāo)題化合物根據(jù)實施例14所描述的方法從3-((2-三氟甲氧基)苯基)苯胺制備。質(zhì)譜(ESI)m/e M+1 349.1。
下列實施例16-17根據(jù)實施例14或15所描述的方法制備。
實施例16 1-[3-((2，4-雙-三氟甲基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-甲酰胺質(zhì)譜(ESI)m/e M+1 401.1。
實施例17 1-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基-4-氟)苯基)-苯基)]-1，2，4-三唑-3-甲酰胺質(zhì)譜(ESI)m/e M+1 381.2.
下列實施例18根據(jù)實施例13所描述的方法制備。
實施例19 3-[3-((2，6-雙-三氟甲基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺標(biāo)題化合物采用實施例5和6中所描述的方法制備。
實施例20 質(zhì)譜(ESI)m/e M+1 381。
權(quán)利要求
1.一種由式(I)或(II)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為H；C1-C6-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-環(huán)烷基或C1-C4-烷基-[C3-C6-環(huán)烷基]，其中任何一個任選被一或多個下列取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb；(a)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；(b)NRaRb、-N(CORa)Rb、-N(SO2Ra)Rb、-N(Ra)CON(Ra)2、-N(Ra)SO2Ra、-N(ORa)CONRaRb或-N(Ra)SO2N(Ra)2；(c)-CH(ORa)Ra、-C(ORb)CF3、-CH(NHRb)Ra、-C(＝O)Ra、C(＝O)CF3、-SOCH3、-SO2CH3、COORa、CN、CONRaRb、-COCONRaRb、-SO2NRaRb、-CH2O-SO2NRaRb、SO2N(Ra)ORa、-C(＝NH)NH2、-CRa＝N-ORa、CH＝CHCONRaRb；(d)-CONRa(CH2)0-2C(Ra)(Rb)(CH2)0-2CONRaRb；(e)-C(Ra)＝C(Rb)-COORa或-C(Ra)＝C(Rb)-CONRaRb；Ra為(a)H；(b)C1-C4-烷基，任選被一或多個下列取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、-OCONH2、-OCONH(C1-C4烷基)、-OCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OCONH(C1-C4烷基-芳基)、-OCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基-芳基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、NHCONH2、NHCONH(C1-C4烷基)、NHCONH(C1-C4烷基-芳基)、-NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、COO-(C1-C4-烷基)、COOH、CN、CONH2、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；(c)C0-C4-烷基-(C1-C4)-全氟烷基；或(d)-C1-C4-烷基-芳基，其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何一個芳基任選被1-3個取代基取代，各取代基選自i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(C1-C4烷基)，v)-O(C1-C4烷基)，vi)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，vii)-C1-10烷基和viii)-C1-10烷基，其中一或多個烷基碳可被下列基團(tuán)替代-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-；Rb為(a)H；或(b)C1-C6-烷基，任選被一或多個下列取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、-OCONH2、-OCONH(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCONH2、NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、COO-(C1-C4烷基)、COOH、CN或CONH2；R2為(a)H；(b)-C1-C4-烷基、-C3-C6-環(huán)烷基或-C1-C4-烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，任選被一或多個下列取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb；(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；(d)-C(＝O)(Ra)、-CONRaRb、-COO-(C1-C4)烷基、-SO2Ra、-SO2N(Ra)(Rb)；R3和R4各自獨立為(a)H；(b)-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基或-C3-C6-環(huán)烷基，其中任何一個任選被一或多個下列取代基取代F、CF3、O-(C1-C4)烷基、CN、-N(Ra)(Rb)、-N(Ra)CO-(C1-C4)烷基、COORb、CON(Ra)(Rb)或苯基；(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；或(d)CN、NH2、NO2、F、Cl、Br、I、OH、OCON(Ra)(Rb)O(C1-C4-烷基)CONRaRb、-OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)或芳基，其中芳基任選被1-3個選自下列的取代基取代i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基和xiv)-C1-10烷基，其中一或多個烷基碳可以被下列基團(tuán)替代-NRa、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C；并且R5、R6和R7各自獨立為(a)H；(b)C1-C6-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基或C3-C6-環(huán)烷基，其中任何一個任選被一或多個下列取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、OCON(Ra)(Rb)、NRaRb、COORa、CN、CONRaRb、N(RaRb)CONRaRb；(c)-O-C1-C6-烷基、-O-C3-C6-環(huán)烷基、-S-C1-C6-烷基或-S-C3-C6-環(huán)烷基，其中任何一個任選被一或多個下列取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、COOH、CN、CONH2、CONH(C1-C4-烷基)、CONH(C1-C4-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C4-烷基)、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；(e)CN、N(Ra)(Rb)、NO2、F、Cl、Br、I、-ORa、-SRa、-OCON(Ra)(Rb)、-OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)、-N(Ra)CON(Ra)(Rb)、-N(Ra)SO2N(Ra)(Rb)、-C(ORb)Ra、-C(ORa)CF3、-C(NHRa)CF3、-C(＝O)Ra、C(＝O)CF3、-SOCH3、-SO2CH3、-NHSO2(C1-6-烷基)、-NHSO2-芳基、SO2N(Ra)(Rb)、-CH2OSO2N(Ra)(Rb)、SO2N(Rb)-ORa、-C(＝NH)NH2、-CRa＝N-ORa、CH＝CH或芳基，其中芳基任選被1-3個取代基取代，各取代基選自i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基和xiv)-C1-10烷基，其中一或多個烷基碳可以被以下基團(tuán)替代-NRa、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)、-C＝C-或-C≡C。
2.一種由式(III)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R1-R7各自如權(quán)利要求1中所定義。
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，由化學(xué)式(I)描述，其中R5不為H，并且所有其它變量如前所定義。
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，由化學(xué)式(II)描述，其中R5不為H，并且所有其它變量如前所定義。
5.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5不為H，并且所有其它變量如前所定義。
6.由以下代表的化合物
7.一種藥用組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
8.權(quán)利要求7的藥用組合物，還包含第二治療劑。
9.一種治療或預(yù)防疼痛的方法，該方法包括給予需要其的患者治療有效量的或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
10.權(quán)利要求1的化合物在制備治療或預(yù)防疼痛或疼痛相關(guān)病癥的藥物上的用途。
11.權(quán)利要求2的化合物在制備治療或預(yù)防疼痛或疼痛相關(guān)病癥的藥物上的用途。
12.一種制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法 該方法包括使式34或35的化合物 與式36的化合物 其中，R1-R7各自如權(quán)利要求1中所定義，在堿存在下反應(yīng)得到式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
由式(I)、(II)或(III)代表的聯(lián)芳基取代的三唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及這類化合物及其鹽的制備方法。藥用組合物包含有效量的單獨給予的或與一或多種其它治療活性化合物聯(lián)合給予的本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明適用于治療鈉通道活性相關(guān)的或由其引起的疾病，包括如急性疼痛、慢性疼痛、內(nèi)臟疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、癲癇癥、腸易激綜合征、抑郁、焦慮、多發(fā)性硬化和雙相障礙，治療方法包括單獨給予或與一種或多種其它治療有效化合物聯(lián)合給予有效量的本發(fā)明化合物。給予局麻藥的方法包括單獨給予或與一種或多種治療活性化合物聯(lián)合給予有效量的本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
文檔編號A61P25/00GK1788002SQ200480013089
公開日2006年6月14日 申請日期2004年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月18日
發(fā)明者P·K·查克拉瓦蒂, M·H·費舍爾, B·帕盧基, M·K·帕克, W·H·帕森斯, B·周, J·P·卡里, D·E·弗蘭茨, M·H·克雷斯, D·韋弗 申請人:麥克公司