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      聯(lián)芳基取代的6元雜環(huán)鈉通道阻滯劑的制作方法

      文檔序號(hào):1248608閱讀:298來源:國(guó)知局
      專利名稱:聯(lián)芳基取代的6元雜環(huán)鈉通道阻滯劑的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及系列聯(lián)芳基取代的6元雜環(huán)化合物。本發(fā)明尤其涉及為用于治療慢性疼痛和神經(jīng)病性痛的鈉通道阻滯劑的聯(lián)芳基取代的6元吡啶、嘧啶及吡嗪化合物。本發(fā)明化合物還用于治療其它病癥,包括例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病例如癲癇、躁狂性抑郁癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、抑郁癥以及糖尿病性神經(jīng)病。

      背景技術(shù)
      電壓控制離子通道允許電興奮性細(xì)胞產(chǎn)生和傳送動(dòng)作電位,因而對(duì)神經(jīng)和肌肉功能至關(guān)緊要。鈉通道在介導(dǎo)快速去極化中起特殊作用,快速去極化組成動(dòng)作電位上升相,并依次激活電壓控制鈣和鉀通道。電壓控制鈉通道代表多基因家族。迄今為止,已克隆并功能化表達(dá)了9種鈉通道亞型。[Clare,J.J.,Tate,S.N.,Nobbs,M.& Romanos,M.A.Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets(作為治療靶的電壓控制鈉通道).Drug Discovery Today 5,506-520(2000)]。它們?cè)谌考∪夂蜕窠?jīng)組織中差異表達(dá),并表現(xiàn)出獨(dú)特的生物物理特性。所有電壓控制鈉通道的特征在于對(duì)鈉比其它離子具有高度選擇性和它們的電壓依賴性控制。[Catterall,W.A.Structure and function ofVoltage-gated sodium and calcium channels(電壓控制鈉和鈣通道的結(jié)構(gòu)和功能).Current Opinion in Neurobiology 1,5-13(1991)]。在負(fù)或超極化膜電位下,鈉通道關(guān)閉。隨著膜去極化,鈉通道迅速開放,然后鈍化。鈉通道只在開放的狀態(tài)下傳導(dǎo)電流,在它們可再次開放前,一但鈍化,它們必須返回膜超極化傾向的靜止?fàn)顟B(tài)。不同鈉通道亞型的激活和鈍化電壓范圍和它們的激活和鈍化動(dòng)力學(xué)不同。
      鈉通道為多種藥理活性劑包括神經(jīng)毒素、抗快速性心律失常藥、抗驚厥藥和局部麻醉藥的靶。[Clare,J.J.,Tate,S.N.,Nobbs,M.&Romanos,M.A.Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets(作為治療靶的電壓控制鈉通道).Drug Discovery Today 5,506-520(2000)]。鈉通道二級(jí)結(jié)構(gòu)中的幾個(gè)區(qū)域涉及和這些阻滯劑相互作用,且大多數(shù)為高度保守的。的確,目前已知大多數(shù)鈉通道阻滯劑以相似效能與所有通道亞型相互作用。然而,已可制備具有治療選擇性和充分治療窗的鈉通道阻滯劑用于治療癲癇(例如拉莫三嗪、苯妥英和卡馬西平)和某些心律不齊(例如利多卡因、妥卡尼和美西律)。
      眾所周知,神經(jīng)中電壓控制的Na+通道在神經(jīng)病性痛中起重要的作用。外周神經(jīng)系統(tǒng)的損傷通常導(dǎo)致初次損傷消退后持續(xù)很久的神經(jīng)病性痛。神經(jīng)病性痛的實(shí)例包括但不限于帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、慢性腰背痛、幻肢痛、癌癥和化學(xué)療法導(dǎo)致的疼痛、慢性盆腔痛、復(fù)雜性局部疼痛綜合征及相關(guān)神經(jīng)痛。神經(jīng)病性痛人患者和動(dòng)物模型已表明對(duì)初級(jí)傳入性感覺神經(jīng)元的損害可導(dǎo)致神經(jīng)瘤形成、自發(fā)性活動(dòng)以及應(yīng)答正常無害刺激的誘發(fā)活動(dòng)。[Carter,G.T.和B.S.Galer,Advances in the management of neuropathic pain(處理神經(jīng)病性痛進(jìn)展).Physical Medicine and Rehabilitation Clinics ofNorth America,2001.12(2)第447-459頁]。認(rèn)為正常靜止感覺神經(jīng)元的異位活動(dòng)對(duì)產(chǎn)生和持續(xù)神經(jīng)病性痛有貢獻(xiàn)。通常認(rèn)為神經(jīng)病性痛與受損神經(jīng)中的鈉通道活性增加有關(guān)。[Baker,M.D.和J.N.Wood,Invó lvement of Na channels in pain pathways(疼痛路徑中涉及Na通道).TRENDS in Pharmacological Sciences,2001.22(1)第27-31頁]。
      的確,在外周神經(jīng)損傷的大鼠模型中,受損神經(jīng)異位活動(dòng)對(duì)應(yīng)疼痛的行為體征。在這些模型中,在不影響一般行為和運(yùn)動(dòng)功能濃度下,靜脈內(nèi)施用鈉通道阻滯劑和局部麻醉藥利多卡因可抑制異位活動(dòng)和反轉(zhuǎn)觸覺性痛覺超敏(allodynia)。[Mao,J.和L.L.Chen,Systemiclidocaine for neuropathic pain relief(用于緩解神經(jīng)病性痛的內(nèi)吸利多卡因).Pain,2000.87第7-17頁]。這些有效濃度與人中顯示的臨床有效濃度相似。[Tanelian,D.L.和W.G.Brose,Neuropathic pain can berelieved by drugs that are use-dependent sodium channel blockerslidocaine,carbamazepine and mexiletine(功能依賴性(use-dependent)鈉通道阻滯劑藥物利多卡因、卡馬西平和美西律可緩解神經(jīng)病性痛).Anesthesiology,1991.74(5)第949-951頁]。在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中,連續(xù)輸注利多卡因?qū)е峦庵苌窠?jīng)損傷患者的疼痛評(píng)分減少,在一項(xiàng)獨(dú)立研究中,靜脈內(nèi)給予利多卡因減少帶狀皰疹神經(jīng)痛(PHN)相關(guān)的疼痛強(qiáng)度。[Mao,J.和L.L.Chen,Systemic lidocaine for neuropathicpain relief(緩解神經(jīng)病性痛的內(nèi)吸利多卡因).Pain,2000.87第7-17頁。Anger,T.等,Medicinal chemistry of neuronal voltage-gated sodiumchannel blockers(神經(jīng)元電壓控制鈉通道阻滯劑的藥物化學(xué)).JournalofMedicinal Chemistry,2001.44(2)第115-137頁]。使用的

      利多卡因皮膚貼劑為目前FDA批準(zhǔn)的唯一用于治療PHN的藥物。[Devers,A.和B.S.Galer,Topical lidocaine patch relieves a variety ofNeuropathic pain conditionsan open-label study(局部利多卡因貼劑緩解各種神經(jīng)病性痛病癥開放標(biāo)示研究).Clinical Journal of Pain,2000.16(3)第205-208頁]。
      除了神經(jīng)病性痛外,鈉通道阻滯劑還臨床用于治療癲癇和心律失常。最新的動(dòng)物模型證據(jù)表明,鈉通道阻滯劑還可用于中風(fēng)或神經(jīng)創(chuàng)傷所致局部缺血狀況下的神經(jīng)保護(hù)和用于患有多發(fā)性硬化(MS)的患者。[Clare,J.J.等,和Anger,T.等]。
      國(guó)際專利公布WO 00/57877描述了芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯及它們作為鈉通道阻滯劑的用途。國(guó)際專利公布WO01/68612描述了芳基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪及它們作為鈉通道阻滯劑的用途。國(guó)際專利公布WO 99/32462描述了治療CNS疾病的三嗪化合物。但是,仍然需要比目前已知化合物副作用更少、效能(potency)更強(qiáng)的治療性阻斷神經(jīng)元鈉通道的新化合物和組合物。


      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明涉及聯(lián)芳基取代的6元吡啶、嘧啶和吡嗪化合物,它們?yōu)橛糜谥委熉院蜕窠?jīng)病性痛的鈉通道阻滯劑。本發(fā)明化合物還用于治療其它病癥,包括CNS疾病例如焦慮癥、抑郁癥、癲癇、躁狂性抑郁癥以及雙相性精神障礙。本發(fā)明提供藥用組合物,該藥用組合物含單獨(dú)的本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物和一種或多種治療活性化合物以及藥學(xué)上可接受載體的組合。
      本發(fā)明還包括治療與鈉通道活性相關(guān)、或由鈉通道活性導(dǎo)致的病癥的方法,例如急性痛、慢性痛、內(nèi)臟痛、炎性痛、神經(jīng)病性痛以及CNS疾病包括但不限于焦慮癥、抑郁癥、癲癇、躁狂性抑郁癥和雙相性精神障礙。
      本發(fā)明中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由式(I)或(II)代表

      其中 HET-1為以下雜環(huán)之一
      HET-2為以下雜環(huán)之一
      R1為 (a)H; (b)C1-C6-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-環(huán)烷基或C1-C4-烷基-[C3-C6-環(huán)烷基],其中任一種任選被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(=NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基; (c)-O-C1-C6-烷基、-O-C3-C6-環(huán)烷基、-S-C1-C6-烷基或-S-C3-C6-環(huán)烷基,其中任一種任選被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(=NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基; (d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基; (e)-OH; (f)-O-芳基或-O-C1-C4-烷基-芳基,其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基,其中任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I,ii)-CN,iii)-NO2,iv)-C(=O)(Ra),v)-ORa,vi)-NRaRb,vii)-C0-4烷基-CO-ORa,viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa,ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb),x)-S(O)0-2Ra,xi)-SO2N(Ra)(Rb),xii)-NRaSO2Ra,xiii)-C1-10烷基以及xiv)-C1-10烷基,其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被以下基團(tuán)替換-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C=C-或-C≡C-; (g)-OCON(Ra)(Rb)或-OSO2N(Ra)(Rb); (h)-SH或-SCON(Ra)(Rb); (i)NO2; (j)NRaRb、-N(CORa)Rb、-N(SO2Ra)Rb、-N(Ra)CON(Ra)2、-N(Ra)CONH2、-N(ORa)CONRaRb、-N(Ra)CON(Ra)2或-N(Ra)SO2N(Ra)2; (k)-CH(ORa)Ra、-C(ORb)CF3、-CH(NHRb)Ra、-C(=O)Ra、C(=O)CF3、-SOCH3、-SO2CH3、-N(Ra)SO2Ra、COORa、CN、CONRaRb、-COCONRaRb、-SO2NRaRb、-CH2O-SO2NRaRb、SO2N(Ra)ORa、-C(=NH)NH2、-CRa=N-ORa、CH=CHCONRaRb、CONRa、CONHRa; (l)-CONRa(CH2)0-2C(Ra)(Rb)(CH2)0-2CONRaRb; (m)四唑基、四唑啉酮基(tetrazolinonyl)、三唑基、三唑啉酮基(triazolinonyl)、咪唑基、咪唑啉酮基(imidozolonyl)、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑啉酮基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或苯基,其中任一種任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I,ii)-CN,iii)-NO2,iv)-C(=O)Ra,v)C1-C6-烷基,vi)-O-Ra,vii)-NRaRb,viii)-C0-C4-烷基-CO-ORa,ix)-(C0-C4-烷基)-NH-CO-ORa,x)-(C0-C4-烷基)-CO-NRaRb,xi)-S(O)0-2Ra,xii)-SO2NRaRb,xiii)-NHSO2Ra,xiv)-C1-C4-全氟烷基及xv)-O-C1-C4-全氟烷基; (n)-C(Ra)=C(Rb)-COORa或-C(Ra)=C(Rb)-CONRaRb; (o)


      (p)哌啶-1-基、嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基或4-取代的哌嗪-1-基,其中任一種任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)-CN,ii)-C(=O)(Ra),iii)C1-C6-烷基,iv)-ORa,v)-NRaRb,vi)-C0-C4-烷基-CO-ORa,vii)-(C0-C4-烷基)-NH-CO-ORa,viii)-(C0-C4-烷基)-CON(Ra)(Rb),ix)-SRa,x)-S(O)0-2Ra,xi)-SO2N(Ra)(Rb),xii)-NRaSO2Ra,xiii)-C1-C4-全氟烷基和xiv)-O-C1-C4-全氟烷基; Ra為 (a)H; (b)任選被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代的C1-C4-烷基F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、-OCONH2、-OCONH(C1-C4烷基)、-OCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OCONH(C1-C4烷基-芳基)、-OCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基-芳基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、NHCONH2、NHCONH(C1-C4烷基)、NHCONH(C1-C4烷基-芳基)、-NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、COO-(C1-C4-烷基)、COOH、CN、CONH2、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、SO2NH2、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基-芳基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHSO2NH2、-C(=NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基; (c)C0-C4-烷基-(C1-C4)-全氟烷基;或 (d)-C1-C4-烷基-芳基,其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基,其中任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I,ii)-CN,iii)-NO2,iv)-C(=O)(C1-C4-烷基),v)-O(C1-C4-烷基),vi)-N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基),vii)-C1-10烷基和viii)-C1-10烷基,其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被以下基團(tuán)替換-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C=C-或-C≡C-; Rb為 (a)H;或 (b)任選被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代的C1-C6-烷基F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、-OCONH2、-OCONH(C1-C4烷基)、NH2、NH、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCONH2、NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、COO-(C1-C4-烷基)、COOH、CN、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、哌嗪基、CONH2或(C1-C4烷基)CONH2;或 Ra和Rb與它們連接的N可一起形成5元或6元環(huán),該環(huán)任選含選自N、O和S的雜原子,且其中所述環(huán)任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I,ii)-CN,iii)-NO2,iv)-C(=O)(Ra),v)-ORa,vi)-NRaRb,vii)-C0-4烷基-CO-ORa,viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa,ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb),x)-S(O)0-2Ra,xi)-SO2N(Ra)(Rb),xii)-NRaSO2Ra,xiii)-C1-10烷基和xiv)-O-; R2和R3各自獨(dú)立為 (a)H; (b)-C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基; (c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基;或 (d)CN、NRaRb、NO2、F、Cl、Br、I、OH、OCONRaRb、O(C1-C4-烷基)CONRaRb、-OSO2NRaRb、COORa、N(Ra)CORa或CONRaRb; R4和R5各自獨(dú)立為 (a)H; (b)-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基或-C3-C6-環(huán)烷基,其中任一種任選被一個(gè)或多個(gè)以下的取代基取代F、CF3、-O-(C1-C4)烷基、CN、-N(Ra)(Rb)、-N(Ra)CO-(C1-C4)烷基、COORb、CON(Ra)(Rb)或苯基; (c)-O-C0-C6-烷基、-O-芳基或-O-C1-C4-烷基-芳基,其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基,其中任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I,ii)-CN,iii)-NO2,iv)-C(=O)(Ra),v)-ORa,vi)-NRaRb,vii)-C0-4烷基-CO-ORa,viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa,ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb),x)-S(O)0-2Ra,xi)-SO2N(Ra)(Rb),xii)-NRaSO2Ra,xiii)-C1-10烷基和xiv)-C1-10烷基,其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被以下基團(tuán)替換-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C=C-或-C≡C-; (d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基;或 (e)CN、NH2、NO2、F、Cl、Br、I、OH、OCON(Ra)(Rb)O(C1-C4-烷基)CONRaRb、-OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)或芳基,其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基,其中任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I,ii)-CN,iii)-NO2,iv)-C(=O)(Ra),v)-ORa,vi)-NRaRb,vii)-C0-4烷基-CO-ORa,viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa,ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb),x)-S(O)0-2Ra,xi)-SO2N(Ra)(Rb),xii)-NRaSO2Ra,xiii)-C1-10烷基和xiv)-C1-10烷基,其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被以下基團(tuán)替換-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C=C-或-C≡C;和 R6、R7和R8各自獨(dú)立為 (a)H; (b)C1-C6-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基或C3-C6-環(huán)烷基,其中任一種任選被一個(gè)或多個(gè)以下的取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、OCON(Ra)(Rb)、NRaRb、COORa、CN、CONRaRb、N(Ra)CONRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、SO2NRaRb、S(O)0-2(C1-C4-烷基)、-C(=NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基; (c)-O-C1-C6-烷基、-O-C3-C6-環(huán)烷基、-S-C1-C6-烷基或-S-C3-C6-環(huán)烷基,其中任一種任選被一個(gè)或多個(gè)以下的取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、COOH、CN、CONH2、CONH(C1-C4-烷基)、CONH(C1-C4-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C4-烷基)、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基; (d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基; (e)-O-芳基或-O-C1-C4-烷基-芳基,其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基,其中任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I,ii)-CN,iii)-NO2,iv)-C(=O)(Ra),v)-ORa,vi)-NRaRb,vii)-C0-4烷基-CO-ORa,viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa,ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb),x)-S(O)0-2Ra,xi)-SO2N(Ra)(Rb),xii)-NRaSO2Ra,xiii)-C1-10烷基和xiv)-C1-10烷基,其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被以下基團(tuán)替換-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C=C-或-C≡C; (f)CN、N(Ra)(Rb)、NO2、F、Cl、Br、I、-ORa、-SRa、-OCON(Ra)(Rb)、-OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)、-N(Ra)CON(Ra)(Rb)、-N(Ra)SO2N(Ra)(Rb)、-C(ORb)Ra、-C(ORa)CF3、-C(NHRa)CF3、-C(=O)Ra、C(=O)CF3、-SOCH3、-SO2CH3、-NHSO2(C1-6-烷基)、-NHSO2-芳基、SO2N(Ra)(Rb)、-CH2OSO2N(Ra)(Rb)、SO2N(Rb)-ORa、-C(=NH)NH2、-CRa=N-ORa、CH=CH或芳基,其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基,其中任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I,ii)-CN,iii)-NO2,iv)-C(=O)(Ra),v)-ORa,vi)-NRaRb,vii)-C0-4烷基-CO-ORa,viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa,ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb),x)-S(O)0-2Ra,xi)-SO2N(Ra)(Rb),xii)-NRaSO2Ra,xiii)-C1-10烷基和xiv)-C1-10烷基,其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被以下基團(tuán)替換-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C=C-或-C≡C;或 當(dāng)R6和R7在相鄰碳原子上存在時(shí),R6和R7與它們連接的苯環(huán)可一起形成選自以下的雙環(huán)芳環(huán)萘基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基,其中任一種任選被1-4個(gè)選自以下的獨(dú)立取代基取代i)鹵素,ii)-CN,iii)-NO2,iv)-CHO,v)-O-C1-4烷基,vi)-N(C0-4烷基)(C0-4烷基),vii)-C0-4烷基-CO-O(C0-4烷基),viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-O(C0-4烷基),ix)-(C0-4烷基)-CO-N(C0-4烷基)(C0-4烷基),x)-S(C0-4烷基),xi)-S(O)(C1-4烷基),xii)-SO2(C0-4烷基),xiii)-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基),xiv)-NHSO2(C0-4烷基)(C0-4烷基),xv)-C1-10烷基和xvi)-C1-10烷基,其中一個(gè)或多個(gè)碳可被以下基團(tuán)替換-N(C0-6烷基)-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(C0-6烷基)-、-N(C0-6烷基)-C(O)-、-N(C0-6烷基)-C(O)-N(C0-6烷基)-、-C(O)-、-CH(OH)、-C=C-或-C≡C-。
      在一方面,本發(fā)明提供一種化學(xué)式(I)描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
      在這一方面的一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種化學(xué)式(I)描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-1為
      在這一方面的另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種化學(xué)式(I)描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-1為
      在這一方面的再一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種化學(xué)式(I)描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-1為
      在這一方面的仍另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種化學(xué)式(I)描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-1為
      在這一方面的還再一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種化學(xué)式(I)描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-1為
      在這一方面的還另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種化學(xué)式(I)描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-1為
      在這一方面的仍還另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種化學(xué)式(I)描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-1為
      在這一方面的仍再一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種化學(xué)式(I)描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-1為
      在這一方面的仍還再一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種化學(xué)式(I)描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 R6不為H并在鄰位連接。
      在第二方面,本發(fā)明提供一種化學(xué)式(II)描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在該第二方面的一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種化學(xué)式(II)描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-2為
      在該第二方面的另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種化學(xué)式(II)描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-2為
      在該第二方面的再一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種化學(xué)式(II)描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-2為
      在該第二方面的還再一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種化學(xué)式(II)描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-1為
      在該第二方面的仍另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種式(II)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-1為
      在該第二方面的另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種式(II)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-1為
      在該第二方面的還另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種式(II)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-1為
      在該第二方面的仍還另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種式(II)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-1為
      該第二方面的仍再一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種式(II)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-1為
      該第二方面的仍還再一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-1為
      該第二方面的一個(gè)另外的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種式(II)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-1為
      該第二方面的還一個(gè)另外的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種式(II)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-2為
      該第二方面的仍一個(gè)另外的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種式(II)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-2為
      該第二方面的再一個(gè)另外的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種式(II)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-2為
      該第二方面的仍還另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種式(II)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-2為
      該第二方面的仍還另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種式(II)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-2為
      在第三方面,本發(fā)明提供一種式(II)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-1為
      且 HET-2為
      在第四方面,本發(fā)明提供一種式(II)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-1為
      且 HET-2為
      在第五方面,本發(fā)明提供一種式(II)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 HET-1為
      且 HET-2為
      本文中使用的“烷基”以及其它基團(tuán)例如烷氧基、烷酰基、烯基和炔基表示可以為直鏈或支鏈或其組合的碳鏈。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基?!跋┗?、“炔基”和其他相似術(shù)語包括含至少一個(gè)不飽和C-C鍵的碳鏈。
      術(shù)語“環(huán)烷基”表示不含雜原子的碳環(huán),并包括單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)飽和碳環(huán)以及稠合環(huán)系統(tǒng)。這樣的稠合環(huán)系統(tǒng)可包括部分或完全不飽和的一個(gè)環(huán)例如苯環(huán)形成稠合環(huán)系統(tǒng),例如苯并稠合的碳環(huán)。環(huán)烷基包括這樣的稠合環(huán)系統(tǒng)如螺稠合環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、十氫化萘、金剛烷、茚滿基、茚基、芴基和1,2,3,4-四氫化萘。類似地,“環(huán)烯基”表示不含雜原子且含至少一個(gè)非芳族C-C雙鍵的碳環(huán),并包括單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)部分飽和的碳環(huán)以及苯并稠合的環(huán)烯。環(huán)烯基的實(shí)例包括環(huán)己烯基和茚基。
      術(shù)語“芳基”包括但不限于單環(huán)或多環(huán)稠合在一起的芳族取代基。當(dāng)形成多環(huán)時(shí),至少組成環(huán)中的一個(gè)為芳環(huán)。除非另外說明,否則術(shù)語“芳基”還包括雜芳基,并因此包括由碳原子和1至4個(gè)選自N、O和S的雜原子組成的穩(wěn)定5元至7元單環(huán)和穩(wěn)定9元至10元稠合雙環(huán)雜環(huán)環(huán)系統(tǒng),其中氮和硫雜原子可任選被氧化,且氮雜原子可任選被季銨化。合適的芳基包括苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基和噁二唑基。
      除非另外說明,否則術(shù)語“環(huán)烷氧基”包括通過短的C1-2烷基連接到氧基連接原子上的環(huán)烷基。
      術(shù)語“C0-6烷基”包括含6、5、4、3、2、1個(gè)碳原子或不含碳原子的烷基。當(dāng)烷基為端基時(shí),不含碳原子的烷基為氫原子取代基,當(dāng)烷基為橋連基團(tuán)時(shí),不含碳原子的烷基為直鍵。
      除非另外說明,否則術(shù)語“雜”包括一個(gè)或多個(gè)O、S或N原子。例如雜環(huán)烷基和雜芳基,包括在環(huán)中含一個(gè)或多個(gè)O、S或N原子包括這些原子混合物的環(huán)系統(tǒng)。雜原子替換環(huán)碳原子。因此,例如雜環(huán)C5烷基為含4至0個(gè)碳原子的5元環(huán)。雜芳基的實(shí)例包括吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、氧芴基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮以及硫代嗎啉基。
      術(shù)語“雜C0-4烷基”表示含3、2、1個(gè)碳原子或不含碳原子的雜烷基。但是,必須存在至少一個(gè)雜原子。因此,作為實(shí)例,不含碳原子但有一個(gè)N原子的雜C0-4烷基如果是橋連基團(tuán)則為-NH-,如果是端基則為-NH2。對(duì)于O或S雜原子來講,類似的橋連基團(tuán)或端基是明確的。
      除非另外說明,否則術(shù)語“胺”包括伯、仲和叔胺。
      除非另外說明,否則當(dāng)羰基在末端時(shí),術(shù)語“羰基”包括C0-6烷基取代基。
      術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘原子。
      術(shù)語“任選取代的”將包括取代的和未取代的。因此,例如任選取代的芳基可代表五氟苯基或苯環(huán)。此外,任選取代的多個(gè)部分例如烷基芳基將表示該烷基和芳基任選被取代。如果多個(gè)部分中僅一個(gè)任選被取代,則它將被具體地?cái)⑹?,例如“烷基芳基、任選被鹵素或羥基取代的芳基”。
      本文中所述化合物可含一個(gè)或多個(gè)雙鍵,因此可產(chǎn)生順/反式異構(gòu)體和其它構(gòu)象異構(gòu)體。除非另外說明,否則本發(fā)明包括所有這類可能的異構(gòu)體和這類異構(gòu)體的混合物。
      本文中所述化合物可含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心,因此可導(dǎo)致非對(duì)映體和旋光異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這類可能的非對(duì)映體和它們的外消旋混合物、它們基本上純的拆分對(duì)映體、所有可能的幾何異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽。以上化學(xué)式?jīng)]有在某些位置顯示明確的立體化學(xué)。本發(fā)明包括這些化學(xué)式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的所有立體異構(gòu)體。此外,立體異構(gòu)體混合物和分離的具體立體異構(gòu)體也包括在內(nèi)。在用于制備這類化合物的合成工藝過程中,或在使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的外消旋化或差向異構(gòu)化方法時(shí),由這類方法所得產(chǎn)物可以為立體異構(gòu)體的混合物。
      術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指用藥學(xué)上可接受的無毒堿或酸制備的鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物為酸性時(shí),可用藥學(xué)上可接受的無毒堿包括無機(jī)堿和有機(jī)堿方便地制備其相應(yīng)的鹽。從這樣的無機(jī)堿衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅(二價(jià)和一價(jià))、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳(三價(jià)和二價(jià))、鉀、鈉、鋅等鹽。由藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿衍生的鹽包括伯、仲和叔胺的鹽、以及環(huán)狀胺和取代的胺例如天然存在和合成取代胺的鹽??尚纬甥}的其它藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿包括離子交換樹脂例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N,N′-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、組氨酸、哈胺青霉素G(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺以及氨丁三醇。
      當(dāng)本發(fā)明化合物為堿性時(shí),其相應(yīng)的鹽可用藥學(xué)上可接受的無毒酸包括無機(jī)和有機(jī)酸方便地制備。這樣的酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)-甲苯磺酸等。
      本發(fā)明藥用組合物包含作為活性成分的式I或II代表的化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)、藥學(xué)上可接受的載體和任選一種或多種其他治療藥物或助劑。這樣的其他治療藥物可包括例如,i)阿片激動(dòng)劑或拮抗劑,ii)鈣通道拮抗劑,iii)5HT受體激動(dòng)劑或拮抗劑,iv)鈉通道拮抗劑,v)NMDA受體激動(dòng)劑或拮抗劑,vi)COX-2選擇性抑制劑,vii)NK1拮抗劑,viii)非甾體抗炎藥("NSAID"),ix)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑("SSRI")和/或選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑("SSNRI"),x)三環(huán)類抗抑郁藥物,xi)去甲腎上腺素調(diào)節(jié)劑,xii)鋰,xiii)丙戊酸鹽(酯)和xiv)加巴噴丁。該組合物包括適用于經(jīng)口、直腸、局部和腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥的組合物,盡管在任何給定情形中大多數(shù)合適的途徑將取決于特定宿主、給予活性成分的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。藥用組合物可以單位劑型方便地存在,并可通過藥劑學(xué)領(lǐng)域中任何熟知的方法制備。
      本發(fā)明化合物和組合物用于治療慢性、內(nèi)臟、炎性和神經(jīng)病性疼痛綜合征。它們用于治療由創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷、神經(jīng)壓迫或陷夾、帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛以及糖尿病性神經(jīng)病引起的疼痛。本發(fā)明化合物和組合物還用于治療慢性腰背痛、幻肢痛、慢性盆腔痛、神經(jīng)瘤痛、復(fù)雜性局部疼痛綜合征(complex regional pain syndrome)、慢性關(guān)節(jié)炎性痛和相關(guān)神經(jīng)痛;以及與癌癥、化學(xué)療法、HIV及HIV治療引發(fā)的神經(jīng)病有關(guān)的疼痛。本發(fā)明化合物還可用作局部麻醉藥。本發(fā)明化合物用于治療過敏性腸綜合征及相關(guān)疾病和節(jié)段性回腸炎。
      本發(fā)明化合物具有治療癲癇、部分和全身性強(qiáng)直發(fā)作的臨床用途。它們還用于中風(fēng)或神經(jīng)性創(chuàng)傷所致局部缺血狀況下的神經(jīng)保護(hù),以及用于治療多發(fā)性硬化。本發(fā)明化合物用于治療快速性心律失常。另外,本發(fā)明化合物用于治療神經(jīng)精神病性疾病包括情感障礙例如抑郁或更特別是抑郁癥,例如一次性發(fā)作或復(fù)發(fā)性嚴(yán)重的抑郁性障礙和心境惡劣障礙,或雙相性精神障礙例如雙相性I障礙、雙相性II障礙和循環(huán)情感性精神障礙;焦慮癥例如伴有或無廣場(chǎng)恐怖癥的驚恐性障礙、無驚恐性障礙史的廣場(chǎng)恐怖癥;特異性恐怖癥例如特異性動(dòng)物恐怖癥、社交恐怖癥;強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào);應(yīng)激性障礙包括創(chuàng)傷后應(yīng)激性障礙和急性應(yīng)激性障礙;以及泛化性焦慮癥; 將認(rèn)識(shí)到本發(fā)明化合物可與以下其它抗抑郁藥物或抗焦慮藥物聯(lián)合使用治療抑郁癥或焦慮癥例如去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、可逆性單胺氧化酶抑制劑(RIMAs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、α-腎上腺素受體拮抗劑、非典型抗抑郁藥、苯并二氮雜

      類、5-HT1A激動(dòng)劑或拮抗劑,尤其是5-HT1A部分激動(dòng)劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑;及其藥學(xué)上可接受的鹽。
      此外,可理解可給予預(yù)防有效劑量水平的本發(fā)明化合物來預(yù)防上述病癥和疾病,以及預(yù)防與鈉通道活性有關(guān)的其它病癥和疾病。
      含本發(fā)明化合物的軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、溶液劑或混懸劑可供局部使用。對(duì)于本發(fā)明目的而言,漱口水和漱口劑包括在局部用途范圍內(nèi)??捎妹咳占s0.01mg/kg至約140mg/kg體重的劑量水平治療炎性和神經(jīng)病性痛,或每位患者每日約0.5mg至約7g。例如通過每日給予約0.01mg/kg至約75mg/kg體重的化合物,或每位患者每日給予約0.5mg至約3.5g的化合物可有效治療炎性痛。通過每日給予約0.01mg-約125mg化合物/kg體重,或每位患者每日給予約0.5mg至約5.5g可有效治療神經(jīng)病性痛。
      可與載體物質(zhì)組合制備單劑型的活性成分的量將依治療的宿主和特定的給藥模式而變化。例如,預(yù)定供人口服的制劑可便利地含有與合適并適宜量的載體物質(zhì)混合的約0.5mg至約5g活性成分,該載體物質(zhì)可占總組合物的約5%至約95%。單位劑型通常含約1mg至約1000mg活性成分,典型地含25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
      但是,可理解對(duì)于任何特定患者的具體劑量水平將取決于多種因素。這類患者相關(guān)因素包括患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食。其它因素包括給藥的時(shí)間和途徑、排泄的速度、藥物聯(lián)合以及進(jìn)行治療的特定疾病的嚴(yán)重程度。
      實(shí)際上根據(jù)常規(guī)藥物組合技術(shù),式I或II代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分可通過與藥用載體充分混合而組合??刹扇『芏喾N載體形式,這取決于給藥例如經(jīng)口或腸胃外(包括靜脈內(nèi))需要的制劑形式。因此,本發(fā)明藥用組合物可以適用于口服給藥的不連續(xù)單位提供,例如各自含預(yù)定量活性成分的膠囊劑、扁囊劑或片劑。此外,組合物可以散劑、顆粒劑、溶液劑、水性液體中的混懸劑、非水性液體、水包油型乳劑或油包水型液體乳劑提供。除了上述列舉的普通劑型外,式I或II代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽也可通過控釋方式和/或釋藥裝置給藥。組合物可通過任何藥劑學(xué)方法制備。一般而言,這類方法包括將活性成分與構(gòu)成一種或多種必需成分的載體混合的步驟。通常,通過將活性成分與液體載體或固體載體細(xì)粉或二者均勻并充分混合來制備組合物。然后可使產(chǎn)物方便地成形為需要的劑型。
      因此,本發(fā)明藥用組合物可包括藥學(xué)上可接受的載體和式I或II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。式I或II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽也可與一種或多種治療活性化合物聯(lián)合包括在藥用組合物中。
      使用的藥用載體可以為例如固體、液體或氣體。固體載體的實(shí)例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實(shí)例為糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的實(shí)例包括二氧化碳和氮?dú)狻?br> 在制備經(jīng)口劑型組合物時(shí),可使用任何便利的藥用介質(zhì)??墒褂美缢?、乙二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等以形成口服液體制劑例如混懸劑、酏劑和溶液劑;可用載體例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑和崩解劑以形成口服固體制劑例如散劑、膠囊劑和片劑。由于它們便于給藥,因此當(dāng)使用固體藥用載體時(shí),片劑和膠囊劑為優(yōu)選的口服劑量單位。任選通過標(biāo)準(zhǔn)水性和非水性技術(shù)可給片劑包衣。
      可通過壓縮或模制來制備含本發(fā)明組合物的片劑,任選含一種或多種附助成分或助劑。壓制片劑可通過在合適的機(jī)器中壓縮任選與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合的自由流動(dòng)形式例如粉末或顆粒的活性成分來制備。模制片可通過在合適的機(jī)器中模塑用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉狀化合物的混合物來制備。優(yōu)選每片片劑含約0.1mg至約500mg活性成分,優(yōu)選每粒扁囊劑或膠囊劑含約0.1mg至約500mg活性成分。因此,片劑、扁囊劑或膠囊劑適宜含0.1mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg活性成分,每天一次、兩次或三次,服用一或兩片(粒)片劑、扁囊劑或膠囊劑。
      可將適用于腸胃外給藥的本發(fā)明組合物配制成活性化合物的水溶液劑或水混懸劑。合適的表面活性劑可包括例如羥丙基纖維素。也可在甘油、液體聚乙二醇及其油混合物中制備分散體。此外,可包含防腐劑以防止微生物的有害生長(zhǎng)。
      適用于注射用的本發(fā)明藥用組合物包括無菌水性溶液劑或分散劑。此外,組合物可以為用于臨時(shí)配制這類無菌注射溶液劑或分散劑的無菌粉末形式。在所有情形中,最終注射形式必須無菌并且必須為易于注射的有效流體。該藥用組合物必須在制備和儲(chǔ)存條件下穩(wěn)定,因此保存時(shí)應(yīng)防止微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以為溶劑或分散介質(zhì),含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油及其合適的混合物。
      本發(fā)明藥用組合物可以為適用于局部使用的形式,例如氣霧劑、軟膏劑、乳膏劑、洗劑和撲粉。此外,組合物可以為適用于透皮吸收裝置的形式??墒褂檬絀或II代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽通過常規(guī)制備方法制備這些制劑。作為實(shí)例,通過將親水性物質(zhì)、水和約5%(重量)至約10%(重量)化合物混合產(chǎn)生具有需要稠度的軟膏或乳膏來制備軟膏劑或乳膏劑。
      本發(fā)明藥用組合物可以為適用于直腸給藥的形式,其中載體為固體,例如其中混合物形成單位劑量栓劑。合適的載體包括可可脂和其它本領(lǐng)域常用的物質(zhì)??赏ㄟ^先將組合物與軟化或熔化的載體混合,然后在模具中冷卻和成形來方便地形成栓劑。
      除了上述載體組分外,上述藥物制劑可酌情包括一種或多種另外的載體組分例如稀釋劑、緩沖劑、調(diào)味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑及防腐劑(包括抗氧化劑)。此外,可包括使制劑與預(yù)定接受者的血液等滲的其它助劑。也可將含式I或II所述化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的組合物制備成粉末或液體濃縮形式。
      已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物和藥用組合物阻斷鈉通道。因此,本發(fā)明的一個(gè)方面為通過給予有效量的本發(fā)明化合物來治療哺乳動(dòng)物中通過阻斷神經(jīng)元鈉通道而緩解的疾病,包括例如急性痛、慢性痛、內(nèi)臟痛、炎性痛以及神經(jīng)病性痛。術(shù)語“哺乳動(dòng)物”包括人和其它動(dòng)物例如犬、貓、馬、豬以及牛。因此,可理解治療非人哺乳動(dòng)物指治療非人哺乳動(dòng)物的與以上列舉病癥(affliction)有關(guān)的臨床病癥。
      此外如上所述,本發(fā)明化合物可與一種或多種治療活性化合物聯(lián)合使用。尤其是本發(fā)明化合物可最好與以下治療活性化合物聯(lián)合使用i)阿片激動(dòng)劑或拮抗劑,ii)鈣通道拮抗劑,iii)5HT受體激動(dòng)劑或拮抗劑,iv)鈉通道拮抗劑,v)N-甲基-D-天冬氨酸鹽(酯)(NMDA)受體激動(dòng)劑或拮抗劑,vi)COX-2選擇性抑制劑,vii)神經(jīng)激肽受體1(NK1)拮抗劑,viii)非甾體抗炎藥(NSAID),ix)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和/或選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SSNRI),x)三環(huán)類抗抑郁藥物,xi)去甲腎上腺素調(diào)節(jié)劑,xii)鋰,xiii)丙戊酸鹽(酯)以及xiv)加巴噴丁。
      本文中使用的縮寫具有以下列表中的含義。除非另外說明,否則沒有在下表中出現(xiàn)的縮寫其含義與它們通常使用的含義相同。



      烷基縮寫 以下體外和體內(nèi)試驗(yàn)用于評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的生物活性。
      化合物評(píng)價(jià)(體外測(cè)定) 當(dāng)鈉離子滲透通過激動(dòng)劑改性的通道時(shí),根據(jù)鈉通道引起細(xì)胞去極化的能力鑒別鈉通道抑制劑。在不存在抑制劑的情況下,暴露于鈉離子的激動(dòng)劑改性的通道將導(dǎo)致細(xì)胞去極化。鈉通道抑制劑可防止由鈉離子通過激動(dòng)劑改性的鈉通道的運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的細(xì)胞去極化。可用電壓敏感性螢光共振能遷移(FRET)染料對(duì)測(cè)定膜電位變化,該染料對(duì)采用供體香豆素(CC2DMPE)和受體oxanol(DiSBAC2(3))兩種成分。Oxanol為親脂性陰離子,并根據(jù)膜電位跨膜分布。在存在鈉通道激動(dòng)劑但鈉不存在時(shí),細(xì)胞內(nèi)電位相對(duì)于細(xì)胞外為負(fù),oxanol在膜外小葉聚集,香豆素的刺激將導(dǎo)致FRET發(fā)生。加入鈉將引起導(dǎo)致oxanol在細(xì)胞內(nèi)重新分布的膜去極化,結(jié)果減少FRET。因此膜去極化后,比率(供體/受體)變化增加。在鈉通道抑制劑存在下不會(huì)發(fā)生細(xì)胞去極化,因此oxanol重新分布和FRET將保持不變。
      使用PN1鈉通道(HEK-PN1)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞在聚賴氨酸涂覆的96孔板中生長(zhǎng),密度約為140,000個(gè)細(xì)胞/孔。將培養(yǎng)基吸出,細(xì)胞用PBS緩沖液洗滌,用100μL 10μM CC2-DMPE的0.02% pluronic酸溶液溫育。在25℃下溫育45min后,除去培養(yǎng)基,細(xì)胞用緩沖液洗滌2×。細(xì)胞用100μL DiSBAC2(3)的TMA緩沖液溶液溫育,TMA緩沖液中含20μM藜蘆定、20nM雙鞭甲藻毒素-3和測(cè)試樣品。在25℃下、黑暗中溫育45min后,將板置于VIPR儀器中,然后記錄CC2-DMPE和DiSBAC2(3)的螢光發(fā)射10s。此時(shí),將100μL鹽水緩沖液加入各孔中以測(cè)定鈉依賴型細(xì)胞去極化的程度,并再記錄兩種染料的螢光發(fā)射20s。在加入鹽水緩沖液前比率CC2-DMPE/DiSBAC2(3)等于1。不存在抑制劑時(shí),加入鹽水緩沖液后該比率>1.5。當(dāng)已知標(biāo)準(zhǔn)品或測(cè)試化合物完全抑制鈉通道時(shí),該比率仍為1。因此,通過監(jiān)測(cè)濃度依賴型螢光比率變化可以滴定鈉通道抑制劑的活性。
      電生理測(cè)定(體外測(cè)定) 細(xì)胞制備內(nèi)部建立穩(wěn)定表達(dá)PN1鈉通道亞型的HEK-293細(xì)胞系。在37℃和10% CO2下,在含0.5mg/mL G418、50單位/mL青霉素/鏈霉素和1mL熱失活的胎牛血清的MEM生長(zhǎng)培養(yǎng)基(Gibco)中培養(yǎng)細(xì)胞。為進(jìn)行電生理記錄,將細(xì)胞置于用聚-D-賴氨酸涂覆的35mm皿中。
      全細(xì)胞記錄使用EPC-9放大器和Pulse軟件(HEK A Electronics,Lamprecht,Germany)通過全細(xì)胞電壓鉗檢測(cè)穩(wěn)定表達(dá)PN1鈉通道亞型的HEK-293細(xì)胞(Hamill等Pfluegers Archives 39185-100(1981))。實(shí)驗(yàn)在室溫進(jìn)行。用火琢電極至電阻為2-4MΩ。通過系列電阻補(bǔ)償使電壓誤差最小化,用EPC-9的內(nèi)置電路消除電容式物品。在50kHz下采集數(shù)據(jù)并在7-10kHz下過濾。槽液由以下組分組成40mM NaCl、120mM NMDGCl、1mM KCl、2.7mM CaCl2、0.5mM MgCl2、10mMNMDG HEPES、pH 7.4,且內(nèi)部(移液管)溶液含110mM Cs-甲磺酸鹽、5mM NaCl、20mM CsCl、10mM CsF、10mM BAPTA(四Cs鹽)、10mM Cs HEPES,pH 7.4。
      用以下方案評(píng)價(jià)化合物對(duì)靜止和鈍化狀態(tài)通道的穩(wěn)態(tài)親和力(分別為Kr和Ki) 1)用保持電位-90mV、-60mV至+50mV去極化電壓的8ms試驗(yàn)脈沖構(gòu)建電流-電壓關(guān)系(IV-曲線)。在該實(shí)驗(yàn)的剩余部分用IV-曲線峰附近的電壓(通常為-10或0mV)作試驗(yàn)脈沖電壓。
      2)通過測(cè)量在8ms試驗(yàn)脈沖,隨后10s調(diào)節(jié)脈沖期間活化至-120mV至-10mV電位的電流來構(gòu)建穩(wěn)態(tài)鈍化(有效性)曲線。
      3)在保持電位下使用化合物,在該電位下20-50%通道被鈍化,并在2s間隔的8ms試驗(yàn)脈沖期間監(jiān)測(cè)鈉通道阻斷。
      4)化合物平衡后,在化合物的存在下,按照以上方案2)測(cè)定電壓依賴性穩(wěn)態(tài)鈍化。盡管主要阻斷鈍化狀態(tài)的化合物改變穩(wěn)態(tài)鈍化曲線的中點(diǎn),但阻斷靜止?fàn)顟B(tài)通道的化合物減少在所有保持電位的試驗(yàn)脈沖期間引起的電流。使用以下方程,用負(fù)保持電位下的最大電流(Imax)和用對(duì)照品和化合物存在下的穩(wěn)態(tài)鈍化曲線中點(diǎn)差值(□V)計(jì)算Kr和Ki

      在化合物不影響靜止?fàn)顟B(tài)的情形中,用以下方程計(jì)算Ki
      大鼠福爾馬林爪試驗(yàn)(體內(nèi)測(cè)定) 對(duì)化合物抑制通過注射50μL福爾馬林(5%)誘發(fā)的行為反應(yīng)的能力進(jìn)行評(píng)價(jià)。將金屬條固定在雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River,200-250g)的左后爪,在塑料圓筒(直徑15cm)中,使每只大鼠保持金屬條捆扎狀態(tài)60min。在福爾馬林(局部性)刺激前或福爾馬林(全身性)刺激后給予大鼠溶媒或測(cè)試化合物。局部給藥的化合物用1:4:5乙醇、PEG400和鹽水溶媒(EPEGS)制備,然后在福爾馬林前5min,皮下注射到左后爪背表面。全身給藥的化合物用EPEGS溶媒或吐溫80(10%)/無菌水(90%)溶媒制備,然后靜脈(i.v.)注射(福爾馬林后15min通過側(cè)尾靜脈)或口服(p.o.)(福爾馬林前60min)。用自動(dòng)傷害感受分析儀(UCSD Anesthesiology Research,San Diego,CA)連續(xù)60min統(tǒng)計(jì)退縮的次數(shù)。通過比較早期(0-10min)和晚期(11-60min)階段測(cè)得的退縮總數(shù),和非配對(duì)t-檢驗(yàn)確定統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。
      用大鼠CFA模型的體內(nèi)測(cè)定 在左后爪足底表面注射0.2ml完全Freund氏助劑(CFA結(jié)核桿菌(Mycobacterium tuberculosis),Sigma;懸浮于油/鹽水(1:1)乳液;0.5mg桿菌(Mycobacterium)/mL)引發(fā)單側(cè)發(fā)炎。該劑量的CFA產(chǎn)生明顯的后爪腫脹,但動(dòng)物在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中表現(xiàn)為正常梳毛行為和重量增加。組織損傷后3天,用Randall-Selitto檢驗(yàn)評(píng)價(jià)機(jī)械性痛覺過敏。重復(fù)測(cè)量ANOVA,然后進(jìn)行Dunnett氏Post Hoc檢驗(yàn)。
      SNL機(jī)械性痛覺超敏(allodynia)(體內(nèi)測(cè)定) 在神經(jīng)損傷前和損傷兩周后,采用上-下(up-down)模式用校準(zhǔn)的von Frey絲評(píng)價(jià)觸覺性痛覺超敏。將動(dòng)物置于具有絲網(wǎng)底的塑料籠中,在每次試驗(yàn)前使其適應(yīng)15min。將von Frey絲(在0.4g至28.8g強(qiáng)度范圍內(nèi))施用于中足底表面8s或直至發(fā)生縮回反應(yīng)以測(cè)定50%響應(yīng)閾值。陽性反應(yīng)后,測(cè)試遞增的較弱刺激。如果對(duì)刺激沒有反應(yīng),則提供遞增的較強(qiáng)刺激。躍過初始的閾值后,在每次試驗(yàn)中,重復(fù)該步驟使每只動(dòng)物接受四次刺激。口服測(cè)試化合物后1和2hr,評(píng)價(jià)機(jī)械性敏感性。
      本發(fā)明所述化合物在上述體外測(cè)定中顯示約<0.1μM至約<50μM鈉通道阻斷活性?;衔镌隗w外測(cè)定中顯示鈉通道阻斷活性<5μM為好?;衔镌隗w外測(cè)定中顯示鈉通道阻斷活性<1μM更好。化合物在體外測(cè)定中顯示鈉通道阻斷活性<0.5μM還更好?;衔镌隗w外測(cè)定中顯示鈉通道阻斷活性<0.1μM最好。
      本發(fā)明化合物可按照以下提供的通用流程以及實(shí)施例中提供的方法制備。以下流程和實(shí)施例進(jìn)一步描述但不限定本發(fā)明的范圍。
      除非另外說明,否則實(shí)驗(yàn)操作在以下條件下進(jìn)行所有的操作均在室溫或環(huán)境溫度下進(jìn)行;即18-25℃范圍。在浴溫最高可達(dá)60℃下,用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓(600-4000帕斯卡4.5-30mm.Hg)進(jìn)行溶劑蒸發(fā)。反應(yīng)過程由薄層色譜(TLC)跟蹤,提供的反應(yīng)時(shí)間僅為舉例說明。熔點(diǎn)未校正,′d′表示分解。提供的熔點(diǎn)為那些按所述方法制備得到的物質(zhì)的熔點(diǎn)。多晶在一些制備中可導(dǎo)致不同熔點(diǎn)的物質(zhì)分離。所有最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和純度均通過以下技術(shù)中的至少一種確定TLC、質(zhì)譜、核磁共振(NMR)波譜或微量分析數(shù)據(jù)。當(dāng)提供時(shí),收率僅用于舉例說明。當(dāng)提供時(shí),NMR數(shù)據(jù)以主要特征質(zhì)子的δ值形式表示,用指定溶劑在300MHz、400MHz或500MHz測(cè)得,按相對(duì)于四甲基硅烷(TMS)內(nèi)標(biāo)的百萬分?jǐn)?shù)(ppm)提供。用于信號(hào)形狀的常規(guī)縮寫為s.單峰;d.雙峰;t.三重峰;m.多重峰;br.寬峰等。另外,"Ar"表示芳族信號(hào)。化學(xué)符號(hào)具有它們通常的含義;使用以下縮寫v(體積),w(重量),b.p.(沸點(diǎn)),m.p.(熔點(diǎn)),L(升),mL(毫升),g(克),mg(毫克),mol(摩爾),mmol(毫摩爾),eq(當(dāng)量)。
      合成方法 本發(fā)明化合物可按照以下方法制備。除另有定義外,取代基與上式中相同。
      可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知技術(shù)容易地合成本發(fā)明新化合物,例如在以下文獻(xiàn)中描述的那些技術(shù)Advanced Organic Chemistry,3月,第4版,John Wiley and Sons,New York,NY,1992;Advanced OrganicChemistry,Carey和Sundberg,A和B卷,第3版,Plenum Press,Inc.,New York,NY,1990;Protective groups in Organic Synthesis,Green和Wuts,第2版,John Wiley和Sons,New York,NY,1991;ComprehensiveOrganic Transformations,Larock,VCH Publishers,Inc.,New York,NY,1988;Handbook of Heterocyclic Chemistry,Katritzky和Pozharskii,第2版,Pergamon,New York,NY,2000和其中引用的參考文獻(xiàn)。本發(fā)明化合物的原料可用標(biāo)準(zhǔn)合成轉(zhuǎn)化化學(xué)前體制備,這樣的前體易于從商業(yè)渠道獲得,例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,WI);Sigma ChemicalCo.(St.Louis,MO);Lancaster Synthesis(Windham,N.H.);RyanScientific(Columbia,S.C.);Maybridge(Cornwall,UK);MatrixScientific(Columbia,S.C.);Arcos,(Pittsburgh,PA)以及Trans WorldChemicals(Rockville,MD)。
      本文中描述的合成化合物的方法可包括一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基團(tuán)處理步驟和各種純化步驟,例如重結(jié)晶、蒸餾、柱層析、快速層析、薄層層析(TLC)、徑向?qū)游龊透邏阂合嗌V(HPLC)??捎没瘜W(xué)領(lǐng)域中熟知的各種技術(shù)例如質(zhì)子和碳-13核磁共振(1H和13C NMR)、紅外和紫外光譜(IR和UV)、X-射線晶體學(xué)、元素分析和HPLC及質(zhì)譜(LC-MS)表征產(chǎn)物。保護(hù)基團(tuán)處理、純化、結(jié)構(gòu)鑒定和定量的方法為化學(xué)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。
      由下式代表的本發(fā)明吡啶化合物可按流程1所示方法制備。

      流程1
      可使合適的溴代、碘代吡啶或三氟甲磺酸酯(triflate)衍生物2在適當(dāng)取代的芳基硼酸1的存在下進(jìn)行進(jìn)行Pd-催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)(Suzuki反應(yīng))[Huff,B.等,Org.Synth.7553-60(1997);Goodson,F(xiàn).E.等Org.Synth.7561-68(1997)],提供3,然后可使其與4進(jìn)行第二次Suzuki反應(yīng),得到聯(lián)芳基吡啶化合物5。當(dāng)5中R5為甲基(R5=Me)時(shí),可使其在如所述溫和條件下氧化,提供羧酸6。在合適的羧酸活化劑例如羰基二咪唑(CDI)的存在下,用合適的胺R9-NH-R10可使酸6轉(zhuǎn)化為酰胺7?;蛘?,市售6-溴-吡啶甲酸的合適酯或酰胺衍生物可用于合成7。還可通過采用類似反應(yīng)順序用適當(dāng)取代的吡啶衍生物制備7的區(qū)域異構(gòu)體。
      流程2
      在制備本發(fā)明吡啶化合物的另一種方法中,可使硼酸4與8的適當(dāng)取代的溴、碘或三氟甲磺酸酯衍生物偶合,提供聯(lián)苯9,然后在所述條件下,可使其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硼酸酯10。然后在Pd-催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)條件下,可使合適的芳基或雜芳基化合物2偶聯(lián),提供5。
      由下式代表的本發(fā)明化合物可按流程3所示方法制備。

      流程3
      可使合適的芳基鹵化物或芳基三氟甲磺酸酯11在Pd-催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)(Suzuki反應(yīng))條件下與合適的硼酸12反應(yīng),得到酮13。可使該酮轉(zhuǎn)化為中間體14,然后可用Domagala,J.M.等[J.HeterocyclicChem.261147-1158(1989)]和Fischer,G.W.[J.Heterocyclic Chem.261147-1158(1989)]所述方法使其轉(zhuǎn)化為需要的嘧啶衍生物15。用Sakamoto,T.等[Chem Pharm.Bull.28571-577(1980)]所述條件,可用SeO2氧化該甲基嘧啶15(當(dāng)R1=CH3時(shí)),提供相應(yīng)的羧酸16,然后可使其制成合適的類似物包括所述酰胺17。
      或者,如流程4所示,也可通過嘧啶20與合適的芳基硼酸21進(jìn)行Pd-催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)來合成聯(lián)芳基嘧啶15。各種芳基硼酸可購買得到,或通過將相應(yīng)的芳基溴化物或芳基碘化物轉(zhuǎn)化為有機(jī)鋰衍生物[Baldwin,J.E.等Tetrahedron Lett.39707-710(1998)]或格氏試劑,隨后用三烷基硼酸酯處理[Li,J.J.等,J.Med.Chem,384570-4578(1995)和Piettre,S.R.等J.Med Chem.404208-4221(1997)],可方便地制備這些芳基硼酸。在這些Pd-催化偶聯(lián)反應(yīng)中,也可用芳基硼酸酯代替芳基硼酸[Giroux,A.等,Tetrahedron Lett.,383841(1997)]。用Murata,M.等所述方法[J.Org.Chem.65164-168(2000)],可用芳基溴化物、芳基碘化物和三氟甲磺酸酯容易地制備這類硼酸酯。
      流程4
      如其中舉例說明,可用聯(lián)苯腈22制備下式代表的本發(fā)明化合物。

      流程5
      可用硼酸4與適當(dāng)取代的芐腈21進(jìn)行Pd-催化偶聯(lián)反應(yīng)來制備腈22。然后如所示可使腈22轉(zhuǎn)化為脒23。23與合適的β-酮醛衍生物(24)反應(yīng)可提供需要的嘧啶25。然后如所示可處理R1取代基,提供羧酸26和相應(yīng)的酰胺27。
      流程6
      或者,根據(jù)流程6,β-二酮例如28與脒23的反應(yīng)也可提供4,6-二取代的嘧啶29(其中R2=H)。類似地,可通過使合適的β-酮酯30與23反應(yīng)來合成嘧啶酮31(流程6)。嘧啶酮31可容易地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氯代衍生物32。用合適的親核試劑替換32中的氯基可提供可進(jìn)一步處理的32的系列類似物。
      可按流程7中所示方法制備由下式代表的本發(fā)明吡嗪化合物。

      流程7
      在合適的溶劑中,自34得到的二羰基化合物35可與合適的α-氨基甲酰胺36反應(yīng),提供吡嗪酮37和38的區(qū)域異構(gòu)體混合物,可將它們分離并轉(zhuǎn)化為合適的吡嗪衍生物例如39、40和41。
      也可按流程8所示方法制備由下式代表的本發(fā)明吡嗪化合物。

      流程8
      合適的溶劑為至少部分溶解一種或所有反應(yīng)物、且不會(huì)與反應(yīng)物或產(chǎn)物發(fā)生不利的相互作用的那些溶劑。合適的溶劑為芳烴(例如甲苯、二甲苯)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯)、醚(例如乙醚、異丙醚、叔丁基甲基醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、二噁烷、苯甲醚)、腈(例如乙腈、丙腈)、酮(例如2-丁酮、3-戊酮(dithylketone)、叔丁基甲基酮)、醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)以及水。也可使用兩種或多種溶劑的混合物。合適的堿通常為堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物,例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇和氫氧化鈣;堿金屬氫化物和堿土金屬氫化物,例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀和氫化鈣;堿金屬氨基化物,例如氨基化鋰、氨基化鈉和氨基化鉀;堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽,例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉和碳酸氫銫;堿金屬醇鹽和堿土金屬醇鹽,例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和乙醇鎂;烷基堿金屬,例如甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰、烷基鹵化鎂,有機(jī)堿例如三甲胺、三乙胺、三異丙基胺、N,N-二異丙基乙胺、哌啶、N-甲基哌啶、嗎啉、N-甲基嗎啉、吡啶、可力丁、二甲基吡啶和4-二甲氨基吡啶;以及二環(huán)胺,例如DBU和DABCO。如前所述,在制備用于口服劑型的組合物中,可使用任何常用藥用介質(zhì)。例如在口服液體制劑例如混懸劑、酏劑和溶液劑的情形中,可使用水、乙二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等;或在口服固體制劑例如散劑、膠囊劑和片劑的情形中,可包括載體例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于它們易于給藥,片劑和膠囊劑代表了最有利的口服單位劑型,其中使用固體藥用載體。如果需要,可通過標(biāo)準(zhǔn)水性或非水性技術(shù)給片劑包衣。除了以上列舉的普通劑型外,還可使用控釋方法和/或釋放裝置給予本發(fā)明化合物和組合物。
      可理解適當(dāng)時(shí),可用本領(lǐng)域技術(shù)人員可采用的標(biāo)準(zhǔn)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化技術(shù)進(jìn)一步處理以上流程中所述化合物的官能團(tuán),以提供需要的本發(fā)明所述化合物。
      其它對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言為顯而易見的改變或修飾在本發(fā)明的范圍和宗旨之內(nèi)。除權(quán)利要求書所描述外,本發(fā)明不受限制。

      具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1
      步驟1制備
      在裝有攪拌棒、冷凝器和間隔(septum)的100-ml圓底燒瓶中通入N2,加入2-溴-6-甲基吡啶(1.50g)、甲苯(36mL)、去離子水(18mL)和乙醇(18mL)。然后將3-溴苯基硼酸(1.84g)加入該混合物中,隨后加入碳酸鈉(1.85g)。最后,迅速將四(三苯基膦)合鈀(O)(0.508g)加入該溶液中,使反應(yīng)物回流。兩小時(shí)后,使反應(yīng)物冷卻至室溫,然后使其在EtOAc和水之間分配。水層用EtOAc再萃取一次。使合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥,真空濃縮。得到的粗物質(zhì)用硅膠柱層析純化,采用5-8%EtOAc/己烷梯度,得到純的所需溴代化合物。
      MSm/e 249/251(M+1)+ 步驟2制備
      在裝有攪拌棒、冷凝器和間隔的25-ml圓底燒瓶中通入N2,加入以上步驟1的溴代化合物(0.455g)、甲苯(6mL)、去離子水(3mL)和乙醇(3mL)。然后加入2-氯苯基硼酸(572mg),隨后加入碳酸鈉(0.388g)。向得到的溶液中迅速加入四(三苯基膦)合鈀(O)(0.106g)。將反應(yīng)物回流兩小時(shí),然后冷卻至室溫。使該混合物在EtOAc和水之間分配。水層用EtOAc再萃取一次。使合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥,真空濃縮。由此得到的粗物質(zhì)通過硅膠柱層析純化,采用8% EtOAc/己烷,得到需要的聯(lián)苯吡啶,MSm/e 280(M+1)+ 實(shí)施例2
      向得自實(shí)施例1步驟2的甲基吡啶基化合物(0.475g)的無水吡啶(7mL)溶液中加入二氧化硒(1.30g)。使該混合物回流過夜(~18小時(shí))。再加入8當(dāng)量二氧化硒,使反應(yīng)再進(jìn)行30小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫,通過硅藻土(Celite)墊過濾。真空濃縮濾液。粗物質(zhì)通過反相柱層析純化,采用含0.1% TFA的CH3CN-水,得到需要的甲酸。MSm/e 310(M+1)+ 實(shí)施例3
      在N2下、10-ml圓底燒瓶中,使得自實(shí)施例2的甲酸(0.09g)溶于無水DMF(6mL)。加入羰基二咪唑(CDI)(0.094g),在室溫下攪拌該溶液1小時(shí)。然后加入固體乙酸銨(0.089g),在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)用水(~4mL)猝滅,用EtOAc 2×4ml萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥,真空濃縮。粗物質(zhì)通過硅膠柱層析純化,采用50% EtOAc/己烷,得到純的所需酰胺。
      1H NMR(CDCl3)5.89(s,1H),7.36-7.42(m,2H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.56-7.64(m,3H),7.97-8.01(m,2H),8.05(s,1H),8.07(d,J=7.8Hz,1H),8.15(s,1H),8.23(d,J=6.2Hz,1H)MS(ESI)m/e 309(M+1)+ 本發(fā)明的其它實(shí)施例化合物列入下表1中。
      表1
      本發(fā)明更多的實(shí)施例化合物見表2和表3。
      表2
      表3
      實(shí)施例36
      步驟12-(三氟甲氧基)苯基硼酸 在-78℃下,將正丁基鋰(5.9ml,9.5mmol)加入1-溴-2-(三氟甲氧基)苯(2g,8.2mmol)的四氫呋喃(28ml)溶液中,攪拌45分鐘。將硼酸三異丙基酯(2.58ml,11.1mmol)滴加到反應(yīng)混合物中,16小時(shí)內(nèi)使溶液緩慢升溫至室溫。反應(yīng)混合物用水猝滅,用2N NaOH使其呈堿性,然后用乙酸乙酯萃取。水溶液用2N HCl酸化,在室溫下攪拌1小時(shí),萃取至乙酸乙酯。有機(jī)層用水、鹽水溶液洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾,濃縮,得到產(chǎn)物(1.10g,65%),為白色固體。
      1HNMR(CDCl3)(δ,ppm)7.96(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),7.53(ddd,J=9.1,7.3,1.8Hz,1H),7.38(td,J=7.3,0.7Hz,1H),7.28(d,J=8.2Hz,1H),5.25(br s,2H).MS(M+H)206.9. 步驟2制備
      在N2下,向2-溴(三氟甲氧基)苯(4.82g,20mmol)(得自步驟1)的正丙醇(35mL)溶液中加入3-乙酰基苯硼酸(3.61g,22mmol)。在室溫下攪拌15min后,加入Ph3P(0.46g,1.7mmol),隨后加入2M碳酸鈉(11mL)和水(10mL)。最后向該充分?jǐn)嚢璧娜芤褐醒杆偌尤胍宜徕Z(50mg),使反應(yīng)混合物回流4小時(shí)。使反應(yīng)冷卻至室溫,然后使其在EtOAc和水之間分配。水層用EtOAc再萃取一次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥,然后真空濃縮。由此得到的粗物質(zhì)通過硅膠柱層析純化,采用5% EtOAc/己烷,得到純酮,為油。收率4.45g(79%)。
      NMR(CDCl3)(δ,ppm)8.09(s,1H),8.06(d,1H),7.71(d,2H),7.58(t,1H),7.50-7.40(m,4H),2.67(s,3H). MS(ESI)m/e 281(M+1)+ 步驟3制備
      將得自以上步驟2的酮(1.12g,4mmol)溶于無水DMF(5mL),加入N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(0.59mL,4.2mmol)。使得到的混合物回流過夜。然后冷卻混合物,使其在EtOAc和水之間分配。分離有機(jī)相,經(jīng)硫酸鈉干燥,真空濃縮,得到橙色固體(1.35g,95%)。MS(ESI)m/e336.1(M+1)+。然后將該固體(0.335g,1mmol)的無水THF(2mL)溶液加入至老化的乙脒的THF懸浮液(通過使鹽酸乙脒(0.177g,1.5mmol)和叔丁醇鉀(0.168g,1.5mmol)在THF(5mL)中的混合物回流1小時(shí)制備)中。然后使該橙色懸浮液回流過夜。冷卻至室溫后,反應(yīng)混合物用水稀釋,用EtOAc萃取(3次)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濃縮后,粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析純化,采用33%EtOAc/己烷,得到需要的產(chǎn)物,為泡沫狀物(0.28g),收率81%。
      1H NMR(CDCl3)(δ,ppm)8.70(d,J=5.0Hz,1H),8.18(m,1H),8.11(q,J=4.5,7.0Hz,1H),7.50(m,3H),7.45(t,J=3.0Hz,1H),7.34(t,J=9.0Hz,1H),7.22(t,J=9.0Hz,1H),2.82(s,1H). MS(ESI)m/e 331.1(M+1)+ 實(shí)施例37
      向得自實(shí)施例36步驟3的嘧啶(0.27g,0.818mmol)的無水吡啶(5mL)溶液中加入SeO2(0.32g,2.8mmol),使該混合物回流過夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫,通過硅藻土墊過濾。真空濃縮濾液。將殘余物和2NNaOH(3mL)一起攪拌30min,然后用2N HCl酸化。將得到的沉淀萃取到EtOAc中,有機(jī)層用水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,真空濃縮。得到的殘余物用1:1的乙醚和己烷混合物研磨,得到需要的甲酸(0.23g,78%),為乳白色固體。
      1H NMR(CDCl3)(δ,ppm)8.97(d,J=5.5Hz,1H),8.28(m,1H),8.18(q,J=4.5,7.0Hz,1H,),7.86(d,J=5.5Hz,1H),7.52(m,1H),7.46(t,J=7.0Hz,1H),7.38(t,J=9.0Hz,1H),7.26(t,J=9.0Hz,1H). MS(ESI)m/e 361.1(M+1)+ 實(shí)施例38
      向得自實(shí)施例37的甲酸(0.18g,0.5mmol)的無水DMF(2mL)溶液中加入CDI(0.1g,0.62mmol),將該混合物在室溫下攪拌1h。然后加入無水固體乙酸銨(0.5g,6.5mmol),在室溫下攪拌該混合物過夜。反應(yīng)用水(~10mL)猝滅,用EtOAc萃取。有機(jī)相用水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,真空濃縮。得到的粗產(chǎn)物通過硅膠徑向?qū)游黾兓?,采?5%EtOAc/己烷,得到純產(chǎn)物(0.08g,44%),為乳白色固體。
      1H NMR(CDCl3)(δ,ppm)8.89(d,J=5.5Hz,1H),8.18(m,1H),8.13(m,1H,),7.88(bs,1H),7.79(d,J=5.5Hz,1H),7.45(m,1H),7.43(m,1H),7.31(t,J=9.0Hz,1H),7.18(t,J=9.0Hz,1H),6.60(bs,1H). MS(ESI)m/e 360.1(M+1)+. 本發(fā)明更多的實(shí)施例化合物見表4中描述。用類似于實(shí)施例36-38中描述的化學(xué)方法制備這些化合物。
      表4








      在表5中描述本發(fā)明更多的實(shí)施例化合物。
      表5


      實(shí)施例179
      步驟A制備2-甲基-4-(3-溴-4-氟苯基)-嘧啶 向3-溴-4-氟苯乙酮(434mg,2mmol)的DMF(5mL)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(0.41mL,3mmol)。在室溫下攪拌得到的溶液過夜。除去溶劑和過量的試劑后,將殘余物溶于無水THF,并用老化的乙脒的THE懸浮液(鹽酸乙脒(283mg,3mmol)和叔丁醇鉀(336mg,3mmol)在THF(10mL)中的混合物,回流1小時(shí))處理。然后使該橙色懸浮液回流過夜。冷卻至室溫后,反應(yīng)混合物用水稀釋,用EtOAc萃取(3次)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濃縮后,粗產(chǎn)物采用硅膠柱層析,得到終產(chǎn)物,為黃色固體,400mg,75%收率。以上產(chǎn)物用于下一步驟的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。
      步驟B偶聯(lián)2-甲基-4-(3-溴-4-氟苯基)-嘧啶和2-三氟甲氧基苯基硼酸 向2-三氟甲氧基苯基硼酸(216mg,1.05mmol)和溴代苯基化合物(200mg,11.6mmol)的正丙醇(5mL)溶液中加入乙酸鈀(35mg,0.15mmol)、三苯基膦(118mg,0.45mmol)和碳酸鈉水溶液(2.0M,0.45mL,0.9mmol)。在90℃下攪拌該反應(yīng)混合物16小時(shí)。冷卻至室溫后,混合物通過硅藻土墊過濾,用乙酸乙酯洗滌(3次)。濃縮濾液。將得到的殘余物溶于乙酸乙酯,并用飽和碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌,有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濃縮后,粗產(chǎn)物采用硅膠柱層析,得到最終標(biāo)題化合物,為白色固體。 1H NMR(CDCl3)(δ,ppm)8.70(d,J=5.0Hz,1H),8.18(m,1H),8.11(q,J=4.5,7.0Hz,1H),7.50(m,3H),7.45(t,J=3.0Hz,1H),7.34(t,J=9.0Hz,1H),7.22(t,J=9.0Hz,1H),2.82(s,1H). MS(ESI)m/e 349(M+1)+ 實(shí)施例180
      向2-甲基嘧啶(得自實(shí)施例179)(70mg,0.21mmol)的吡啶(3ml)溶液中加入二氧化硒(117mg,1.1mmol)。將得到的黃色溶液回流20小時(shí)。冷卻至室溫后,減壓除去溶劑。使殘余物在乙酸乙酯和2N HCl之間分配。水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將該粗酸溶于甲醇,在室溫下用過量2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的甲醇溶液處理10分鐘。濃縮后,通過硅膠柱層析分離標(biāo)題化合物,為黃色固體。
      1H NMR(CDCl3)(δ,ppm)8.97(d,J=5.5Hz,1H),8.28(m,1H),8.18(q,J=4.5,7.0Hz,1H,),7.86(d,J=5.5Hz,1H),7.52(m,1H),7.46(t,J=7.0Hz,1H),7.38(t,J=9.0Hz,1H),7.26(t,J=9.0Hz,1H),4.12(s,1H). MS(ESI)m/e 393(M+1) 實(shí)施例181
      在70℃下、密封管中,攪拌嘧啶甲基酯(得自實(shí)施例180)(120mg,0.31mmol)的銨(ammonium)-甲醇(2.0M,3mL)溶液。將反應(yīng)物在該溫度下攪拌過夜。冷卻后,濃縮反應(yīng)混合物,得到標(biāo)題化合物,為黃色泡沫狀物。
      1H NMR(CDCl3)(δ,ppm)8.89(d,J=5.5Hz,1H),8.18(m,1H),8.13(m,1H,),7.88(bs,1H),7.79(d,J=5.5Hz,1H),7.45(m,1H),7.43(m,1H),7.31(t,J=9.0Hz,1H),7.18(t,J=9.0Hz,1H),6.60(bs,1H). MS(ESI)m/e 378(M+1)+ 本發(fā)明更多的實(shí)施例化合物見下表6。
      表6
      實(shí)施例217
      步驟1A制備4-氯-6-甲氧基嘧啶
      向4,6-二氯嘧啶(2g,13.4mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入甲醇鈉(25% w/w,3.1mL,13.4mmol)。立即形成白色沉淀。30分鐘后,通過硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物,濾餅用乙酸乙酯洗滌。然后濃縮濾液,并采用硅膠柱層析,得到標(biāo)題化合物,為白色結(jié)晶固體。
      步驟1B偶聯(lián)4-氯-6-甲氧基嘧啶和2-三氟甲氧基苯基硼酸 向2-三氟甲基苯基硼酸(1.74g,9.1mmol)和4-氯-6-甲氧基嘧啶(940mg,6.5mmol)的正丙醇(15mL)溶液中加入乙酸鈀(292mg,1.3mmol)、三苯基膦(1g,4mmol)和碳酸鈉水溶液(2.0M,4mL,7.8mmol)。在90℃下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。冷卻至室溫后,混合物通過硅藻土墊過濾,用乙酸乙酯洗滌(3次)。濃縮濾液。將得到的殘余物溶于乙酸乙酯,用飽和碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濃縮后,粗產(chǎn)物采用硅膠柱層析,得到標(biāo)題化合物,為黃色油。
      1H NMR(CDCl3)(δ,ppm)8.83(s,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H,),7.61(t,J=8.0Hz,1H),7.54(t,J=7.5Hz,1H),7.45(t,J=7.5Hz,1H),6.83(s,1H),4.02(s,1H). MS(ESI)m/e 255(M+1)+ 步驟2制備
      向4-(2-三氟甲基苯)-6-甲氧基嘧啶(得自步驟1中步驟B)(45mg,0.18mmol)的乙酸(1.5mL)溶液中加入HBr(0.5mL)。在80℃下,攪拌得到的無色溶液1小時(shí)。冷卻至室溫后,減壓除去溶劑,使殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)物立即在下一步驟使用。將以上嘧啶酮溶于POCl3(5mL)。該反應(yīng)混合物回流30分鐘。除去溶劑后,使殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥。通過硅膠柱層析分離標(biāo)題化合物,為黃色固體。
      1HNMR(CDCL3)(δ,ppm)9.06(s,1H),7.80(d,J=4.0Hz,1H),7.75(t,J=8.0Hz,1H),7.61(t,J=7.5Hz,1H),7.45(t,J=7.0Hz,1H),7.24(s,1H). MS(ESI)m/e 259(M+1)+ 步驟3制備
      向氯代嘧啶(得自步驟2)(300mg,1.2mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氰化鉀(117mg,1.7mmol)和對(duì)-甲苯磺酸鈉鹽(83mg,0.46mmol)。在80℃下,攪拌得到的混合物2小時(shí)。冷卻至室溫后,減壓除去溶劑,使殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。水層用乙酸乙酯萃取,有機(jī)層用鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濃縮后,收集標(biāo)題化合物,為黃色固體。
      1H NMR(CDCl3)(δ,ppm)9.41(s,1H),7.83(d,J=7.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.70-7.64(m,2H),7.50(d,J=7.5Hz,1H). MS(ESI)m/e 250(M+1)+ 步驟4制備
      在-78℃下,向氰基化合物(得自步驟3)(160mg,0.64mmol)的無水乙醚(5mL)溶液中滴加甲基溴化鎂的乙醚溶液(3.0m,0.64mL,1.9mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí),再在室溫下攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)混合物在乙醚和水之間分配。水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濃縮后,收集標(biāo)題化合物,為黃色固體。
      1HNMR(CDCL3)(δ,ppm)9.41(s,1H),8.02(s,1H),7.81(d,J=7.0Hz,1H),7.65(d,J=7.0Hz,1H),7.61(d,J=7.0Hz,1H),7.48(d,J=7.0Hz,1H),2.76(s,1H). MS(ESI)M/E 267(M+1)+ 步驟5制備
      向甲基酮(得自步驟4)(50mg,0.19mmol)的DMF(2mL)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(0.034mL,0.28mmol)。在室溫下,攪拌得到的溶液過夜。除去溶劑和過量的試劑后,將殘余物溶于無水THF,并用老化的乙脒的THE懸浮液(鹽酸乙脒(26mg,0.28mmol)和叔丁醇鉀(32mg,0.28mmol)在THF(5mL)中的混合物,回流1小時(shí))處理。然后使該橙色懸浮液回流過夜。冷卻至室溫后,反應(yīng)混合物用水稀釋,用EtOAc萃取(3次)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濃縮后,粗產(chǎn)物采用硅膠柱層析,得到標(biāo)題化合物,為微黃色固體。
      1HNMR(CDCL3)(δ,ppm)9.38(s,1H),8.86(d,J=5.5Hz,1H),8.58(s,1H),8.25(d,J=5.5Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.68(t,J=7.5Hz,1H),7.59(t,J=7.5Hz,1H),7.55(d,J=5.5Hz,1H),2.80(s,1H). MS(ESI)M/E 317(M+1)+ 實(shí)施例218
      向甲基嘧啶(得自實(shí)施例217,步驟5)(50mg,0.15mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入二氧化硒(166mg,1.5mmol)。使得到的黃色溶液回流20小時(shí)。冷卻至室溫后,減壓除去溶劑。使殘余物在乙酸乙酯和2N HCl之間分配。水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將該粗酸溶于MeOH,在室溫下,用過量2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的甲醇溶液處理10分鐘。濃縮后,通過硅膠柱層析分離標(biāo)題化合物,為黃色固體。
      1HNMR(CDCL3)(δ,ppm)9.45(s,1H),9.18(d,J=5.0Hz,1H),8.68(m,2H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.68(t,J=7.5Hz,1H),7.55(t,J=7.5Hz,1H),7.54(d,J=5.5Hz,1H),4.06(s,1H). MS(ESI)m/e 361(M+1)+ 實(shí)施例219
      在70℃下、密封管中,攪拌嘧啶甲基酯(得自實(shí)施例218)(14mg,0.04mmol)的銨-甲醇(2.0M,2mL)溶液。將反應(yīng)物在該溫度下攪拌過夜。冷卻后,濃縮反應(yīng)混合物,得到標(biāo)題化合物,為黃色泡沫狀物。
      1HNMR(CDCL3)(δ,ppm)9.39(s,1H),9.10(d,J=5.0Hz,1H),8.60(s,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),7.86(bs,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.64(t,J=7.5Hz,1H),7.58(t,J=7.5Hz,1H),7.52(d,J=5.5Hz,1H),6.94(bs,1H). MS(ESI)M/E 346(M+1)+. 本發(fā)明更多的實(shí)施例化合物用實(shí)施例217-219所述相同方法合成,并列于表7。
      表7
      實(shí)施例223
      步驟1制備
      向6-溴吡啶甲酸(2.0g)的無水DMF(10mL)溶液中加入羰基二咪唑(2.4g),在室溫下,攪拌該溶液1小時(shí)。然后加入N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.5g),并在室溫下攪拌反應(yīng)物過夜。用水(30mL)猝滅反應(yīng)后,用EtOAc 2×20ml萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥,真空干燥。粗物質(zhì)通過硅膠柱層析純化,采用50% EtOAc/己烷,得到純酰胺。
      1HNMR(CDCL3)(δ,ppm)7.70-7.61(m,2H),7.59(t,J=7.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.4(s,3H). MSm/e 245/247(M+1)+ 步驟2制備
      將酰胺(得自步驟1)(2.3g)的無水THF(~3ml)溶液冷卻至0℃,然后加入甲基氯化鎂(9.4ml)。在0℃下攪拌1h后,將反應(yīng)物傾入5%HCl的乙醇溶液中,使混合物在鹽水與1:1的乙醚和二氯甲烷之間分配。將有機(jī)相分離,經(jīng)硫酸鈉干燥,真空干燥。該物質(zhì)在下一步驟使用時(shí)無需任何純化。
      1HNMR(CDCL3)(δ,ppm)8.03(dd,J1=1.2Hz and J2=7.0Hz,1H),7.72(m,2H),2.74(s,3H). MSm/e 200/2(M+1)+ 步驟3制備
      在N2下,向酮(得自步驟2)(0.8g)的甲苯(15mL)、乙醇(8mL)和去離子水(8mL)混合物溶液中加入2-三氟甲氧基苯基硼酸(0.824g)。將碳酸鈉(0.848g)加入該溶液,隨后加入四(三苯基膦)合鈀(0.231g)。使反應(yīng)物回流2h,冷卻至室溫,并在EtOAc和水之間分配。水層用EtOAc再萃取一次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥,真空濃縮。所得粗物質(zhì)通過硅膠柱層析純化,采用15% EtOAc/己烷,得到該酮。
      1HNMR(CDCL3)(δ,ppm)8.03(dd,1H),7.93(dd,1H),7.88(d,1H),7.87(s,1H,7.45(m,2H),7.39(m,1H),2.78(s,3H). MSm/e 282(M+1)+ 步驟4制備
      向得自步驟3的酮(0.96g)的DMF(3.5mL)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(0.44g),在150℃下攪拌混合物18h。然后將反應(yīng)物冷卻至室溫,并在EtOAc和水之間分配。水層用EtOAc再萃取一次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥,真空濃縮。得到的粗物質(zhì)在下一步驟使用時(shí)無需純化。
      MSm/e 337(M+1)+ 步驟5制備
      將鹽酸乙脒(0.51g)、無水DMF(2ml)和叔丁醇鉀(0.605g)置于裝有攪拌棒的5ml-微波反應(yīng)管中。向該管內(nèi)容物中加入得自步驟4的產(chǎn)物(1.2g)的無水DMF(2mL)溶液。密封該反應(yīng)容器,在140℃下加熱20min。冷卻該微波管,使反應(yīng)物在EtOAc和水之間分配。有機(jī)相用水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,真空濃縮。粗物質(zhì)通過硅膠柱層析純化,采用25% EtOAc/己烷。
      1HNMR(CDCL3)(δ,ppm)8.78(d,J=5.3Hz,1H),8.52(dd,J=0.9Hz and 7.8Hz.1H),8.28(d,J=5.0Hz,1H),7.92-7.98(m,2H),7.80(dd,J=0.9Hz and 7.8Hz.1H),7.42-7.5(m,2H),7.38-7.43(m,1H),2.85(s,3H). MSm/e 332(M+1)+ 實(shí)施例224
      使得自實(shí)施例223的甲基嘧啶(0.4g)、SeO2(2.0g)和無水吡啶(16mL)的混合物回流過夜。通過硅藻土過濾反應(yīng)物,真空濃縮濾液。將得到的殘余物溶于EtOAc,用1N HCl洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥后,真空濃縮。粗產(chǎn)物通過反相柱層析純化,采用含0.1% TFA的CH3CN-水,得到需要的產(chǎn)物。
      NMR(CDCl3) MSm/e 362(M+1)+ 實(shí)施例225
      向酸(得自實(shí)施例215)(0.2g)的無水DMF(1mL)溶液中加入羰基二咪唑(0.178g),在室溫下攪拌該溶液1小時(shí)。然后加入無水乙酸銨(0.17g),攪拌反應(yīng)物過夜。將反應(yīng)物傾入水(10mL)中,用EtOAc萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥,真空濃縮。所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析純化,采用100% EtOAc/己烷,得到純酰胺。
      NMR(CDCl3) MSm/e 361(M+1)+ 實(shí)施例226
      步驟1制備
      向6-甲基-2,2′-聯(lián)吡啶(1.0g)的CH3CN(12mL)溶液中加入碘代甲烷(5.0g),使反應(yīng)物回流兩天。將反應(yīng)物冷卻至室溫,過濾。濾液用乙醚稀釋,過濾形成的沉淀(需要的單甲基化產(chǎn)物),用乙醚洗滌,真空干燥。
      向冷鐵氰化鉀(III)(4.4g)的水(22ml)溶液中加入氫氧化鈉(4.5g)(溶于水(17.5ml))和以上的固體(1.04g)(溶于水(17.5ml))的冷溶液。使反應(yīng)物在5℃下保持4小時(shí),然后用二氯甲烷萃取。產(chǎn)物通過硅膠柱層析純化,采用20%甲醇/EtOAc。
      MSm/e 201(M+1)+ 步驟2制備
      在0℃、攪拌下,向三苯基膦(0.682g)和無水乙腈(7ml)的混合物中滴加入Br2(0.384g)。將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌1h,然后冷卻至0℃。將得自步驟1的化合物的無水乙腈(2mL)溶液加入反應(yīng)物中并回流過夜。將反應(yīng)物冷卻,傾入冰中,過濾。濾液用10%碳酸鈉溶液中和,用二氯甲烷萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥,真空濃縮。粗物質(zhì)通過硅膠柱層析純化,采用5% EtOAc/己烷。
      MSm/e 249/251(M+1)+ 步驟3制備
      在N2下,向得自步驟2的溴代化合物(0.067g)和2-三氟甲氧基苯基硼酸(0.167g)、無水甲苯(0.5mL)和氟化鉀(0.031g)的混合物中加入三苯基膦(0.007g)和乙酸鈀(0.003g)。使反應(yīng)物回流3h,冷卻,在EtOAc和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥,真空濃縮。所得粗物質(zhì)通過硅膠柱層析純化,采用12-15% EtOAc/己烷梯度,得到純產(chǎn)物。
      MSm/e 331(M+1)+ 實(shí)施例227
      將甲基吡啶(得自實(shí)施例226步驟3)(0.068g)的無水吡啶(3mL)溶液用二氧化硒(0.4g)處理。使反應(yīng)物回流過夜。將反應(yīng)物冷卻,通過硅藻土過濾,濃縮。將殘余物溶于EtOAc,用1N HCl和水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥,濃縮。將得到的產(chǎn)物投入下步反應(yīng)。
      MSm/e 361(M+1)+ 實(shí)施例228
      通過實(shí)施例216中所述方法,用得自實(shí)施例227的酸制備標(biāo)題化合物。粗物質(zhì)通過硅膠柱層析純化,采用50% EtOAc/己烷,得到純酰胺。
      1H NMR(CDCl3)5.88(s,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.47-7.55(m,2H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.96-8.07(m,4H),8.30(d,J=7.8Hz,1H),8.44(d,J=8.0Hz,1H),8.75(d,J=8.0Hz,1H) MSm/e 360(M+1)+ 實(shí)施例229
      步驟1制備
      在50℃下,攪拌二氧化硒(1.50g)、二噁烷(6mL)和去離子水(0.25mL)的混合物15分鐘以溶解二氧化硒,然后將甲基酮(得自實(shí)施例217,步驟4)(3.1g)一次性加入反應(yīng)物中,回流6小時(shí)。冷卻反應(yīng)物,過濾。真空濃縮濾液,殘余物(黃色)用50% EtOAc/己烷稀釋,用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌直至有機(jī)層澄清。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥,濃縮。該粗酮-醛在下一步驟使用時(shí)無需進(jìn)一步純化。
      步驟2 在-30℃下,向酮-醛(得自步驟1)(2.8g)的無水甲醇(3.1mL)溶液中加入預(yù)冷的L-丙氨酰胺鹽酸鹽(1.20g)的無水甲醇(6.2ml)溶液。然后滴加入2M NaOH溶液(6.2ml),在0℃下,攪拌該混合物2h,然后在室溫下攪拌2h。反應(yīng)用10ml 1N HCl猝滅,然后用~1g固體碳酸氫鈉中和。真空除去溶劑,殘余物用EtOAc萃取。有機(jī)相用水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,濃縮,得到吡嗪酮的區(qū)域異構(gòu)體混合物,它們不用分離,直接投入下步反應(yīng)。
      MSm/e 347(M+1)+ 步驟3 將得自步驟2的吡嗪酮異構(gòu)體混合物(1.75g)和POCl3(8mL)置于密封管中,在170℃下加熱18小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)物,將殘余物溶于EtOAc。有機(jī)相用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌,然后經(jīng)硫酸鈉干燥。區(qū)域異構(gòu)體通過硅膠柱層析分離,采用5-6% EtOAc/己烷梯度。然后將低極性的異構(gòu)體投入以下所述步驟4。
      MSm/e 365(M+1)+ 步驟4 向氯代吡嗪(得自步驟3)(0.31g)的EtOH(3mL)溶液中加入乙酸鈉(77mg)和10%(w/w)披鈀碳(0.1g)。在45磅氫氣下,振搖該反應(yīng)物4小時(shí)。然后,通過硅藻土墊過濾反應(yīng)物,真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析純化,采用15% EtOAc/己烷,得到標(biāo)題甲基吡嗪化合物。
      MSm/e 331(M+1)+ 實(shí)施例230
      向甲基吡嗪(得自實(shí)施例229步驟4)(0.051g)的無水吡啶(0.3mL)溶液中緩慢加入nBu4N+MnO4-(0.11g)的吡啶(0.3mL)溶液,在室溫下攪拌該反應(yīng)物30min,然后在65℃下攪拌過夜。次日早晨,再加入2當(dāng)量高錳酸四丁基銨,再加熱反應(yīng)物2小時(shí)。冷卻反應(yīng)物至室溫,此時(shí)用飽和硫代硫酸鈉溶液猝滅。用1N HCl酸化水層至pH=1。隨后水層用兩份EtOAc萃取。有機(jī)層再用1N HCl洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。有機(jī)物質(zhì)通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。無需進(jìn)一步純化。
      MSm/e 361(M+1)+ 實(shí)施例231
      將酸(54mg)(得自實(shí)施例230)溶于200μl無水DMF,在室溫下用羰基二咪唑(49mg)處理1小時(shí)。然后加入固體乙酸銨(46mg),繼續(xù)反應(yīng)過夜。反應(yīng)用~4ml H2O猝滅,水層用EtOAc 2×4ml萃取。有機(jī)液經(jīng)硫酸鈉干燥,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。粗物質(zhì)通過硅膠柱層析純化,采用50% EtOAc/己烷,得到純酰胺。
      1HNMR(CDCl3)6.06(s,1H),7.42-7.51(m,3H),7.56(d,J=7.4Hz,1H),7.66-7.70(m,2H),7.82(s,1H),7.95-8.10(t,1H),8.20(s,1H),9.29(s,1H),9.45(s,1H). MSm/e 360(M+1)+ 表8
      表9
      更多實(shí)施例制備的吡嗪化合物列舉如下。
      表10






      表11
      實(shí)施例365
      將得自實(shí)施例36步驟1的2-三氟甲氧基苯基硼酸(0.41g,2mMol)和3-溴苯基硼酸(0.4g,2mMol)在正丙醇(5ml)中的混合物置于微波反應(yīng)管中,在室溫、N2下,攪拌15min。然后向得到的溶液中加入Ph3P(0.025g)和Pd(OAc)2(0.005g),隨后加入2M Na2CO3(1.2mL)和水(0.7mL)。封閉該管,在150℃下、Smith Creator個(gè)人用微波化學(xué)合成儀(Smith Creator Personal Chemistry Microwave Instrument)中加熱900sec。將反應(yīng)物冷卻,然后用水稀釋?;旌衔镉?N HCl酸化,用EtOAc萃取。有機(jī)相用水洗滌,干燥,真空濃縮。LCMS表明為需要的聯(lián)苯硼酸,無需進(jìn)一步純化,將其溶于甲苯(1.5mL)和正丙醇(1.5mL)的混合物中。將該溶液置于微波反應(yīng)管中,并加入Ph3P(0.050g)和Pd(OAc)2(0.005g),隨后加入2M Na2CO3(1.2mL)和水(0.6mL)。在150℃下、Smith Creator個(gè)人用微波化學(xué)合成儀中加熱該密封反應(yīng)管1200sec。反應(yīng)物冷卻,用水稀釋,用EtOAc萃取。有機(jī)相用水洗滌,干燥,真空濃縮。粗產(chǎn)物通過徑向?qū)游黾兓?,采用氯?甲醇-氨水(10:1:0.1)洗脫液,得到需要的產(chǎn)物。
      1HNMR(CDCL3)(δ,ppm)8.0(s,1H),7.94(d,J=7.6Hz,1H),7.5-7.6(m,3H),7.36-7.44(m,3H),6.35(s,1H). MS(ESI)M/E 347(M+1)+。
      權(quán)利要求
      1.一種式(I)或(II)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
      其中
      HET-1為以下雜環(huán)之一
      HET-2為以下雜環(huán)之一
      R1為
      (a)H;
      (b)C1-C6-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C6-環(huán)烷基或C1-C4-烷基-[C1-C6-環(huán)烷基],其中任一種任選被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(=NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基;
      (c)-O-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-環(huán)烷基、-S-C1-C6-烷基或-S-C1-C6-環(huán)烷基,其中任一種任選被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(=NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基;
      (d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基;
      (e)-OH;
      (f)-O-芳基或-O-C1-C4-烷基-芳基,其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基,其中任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I,ii)-CN,iii)-NO2,iv)-C(=O)(Ra),v)-ORa,vi)-NRaRb,vii)-C0-4烷基-CO-ORa,viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa,ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb),x)-S(O)0-2Ra,xi)-SO2N(Ra)(Rb),xii)-NRaSO2Ra,xiii)-C1-10烷基以及xiv)-C1-10烷基,其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被以下基團(tuán)替換-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C=C-或-C≡C-;
      (g)-OCON(Ra)(Rb)或-OSO2N(Ra)(Rb);
      (h)-SH或-SCON(Ra)(Rb);
      (i)NO2;
      (j)NRaRb、-N(CORa)Rb、-N(SO2Ra)Rb、-N(Ra)CON(Ra)2、-N(Ra)CONH2、-N(ORa)CONRaRb、-N(Ra)CON(Ra)2或-N(Ra)SO2N(Ra)2;
      (k)-CH(ORa)Ra、-C(ORb)CF3、-CH(NHRb)Ra、-C(=O)Ra、C(=O)CF3、-SOCH3、-SO2CH3、-N(Ra)SO2Ra、COORa、CN、CONRaRb、-COCONRaRb、-SO2NRaRb、-CH2O-SO2NRaRb、SO2N(Ra)ORa、-C(=NH)NH2、-CRa=N-ORa、CH=CHCONRaRb、CONRa、CONHRa;
      (l)-CONRa(CH2)0-2C(Ra)(Rb)(CH2)0-2CONRaRb;
      (m)四唑基、四唑啉酮基、三唑基、三唑啉酮基、咪唑基、咪唑啉酮基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑啉酮基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或苯基,其中任一種任選被1-3個(gè)選自以下的獨(dú)立取代基取代i)F、Cl、Br、I,ii)-CN,iii)-NO2,iv)-C(=O)Ra,v)C1-C6-烷基,vi)-O-Ra,vii)-NRaRb,viii)-C0-C4-烷基-CO-ORa,ix)-(C0-C4-烷基)-NH-CO-ORa,x)-(C0-C4-烷基)-CO-NRaRb,xi)-S(O)0-2Ra,xii)-SO2NRaRb,xiii)-NHSO2Ra,xiv)-C1-C4-全氟烷基及xv)-O-C1-C4-全氟烷基;
      (n)-C(Ra)=C(Rb)-COORa或-C(Ra)=C(Rb)-CONRaRb;
      (o)哌啶-1-基、嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基或4-取代的哌嗪-1-基,其中任一種任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)-CN,ii)-

      C(=O)(Ra),iii)C1-C6-烷基,iv)-ORa,v)-NRaRb,vi)-C0-C4-烷基-CO-ORa,vii)-(C0-C4-烷基)-NH-CO-ORa,viii)-(C0-C4-烷基)-CON(Ra)(Rb),ix)-SRa,x)-S(O)0-2Ra,xi)-SO2N(Ra)(Rb),xii)-NRaSO2Ra,xiii)-C1-C4-全氟烷基和xiv)-O-C1-C4-全氟烷基;
      Ra為
      (a)H;
      (b)任選被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代的C1-C4-烷基F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、-OCONH2、-OCONH(C1-C4烷基)、-OCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OCONH(C1-C4烷基-芳基)、-OCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基-芳基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、NHCONH2、NHCONH(C1-C4烷基)、NHCONH(C1-C4烷基-芳基)、-NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、COO-(C1-C4-烷基)、COOH、CN、CONH2、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、SO2NH2、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基-芳基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHSO2NH2、-C(=NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基;
      (c)C0-C4-烷基-(C1-C4)-全氟烷基;或
      (d)C1-C4-烷基-芳基,其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基,其中任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I,ii)-CN,iii)-NO2,iv)-C(=O)(C1-C4-烷基),v)-O(C1-C4-烷基),vi)-N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基),vii)-C1-10烷基和viii)-C1-10烷基,其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被以下基團(tuán)替換-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C=C-或-C≡C-;
      Rb為
      (a)H;或
      (b)任選被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代的C1-C6-烷基F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、-OCONH2、-OCONH(C1-C4烷基)、NH2、NH、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCONH2、NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、COO-(C1-C4-烷基)、COOH、CN、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、哌嗪基、CONH2或(C1-C4烷基)CONH2;或
      Ra和Rb與它們連接的N可一起形成5元或6元環(huán),該環(huán)任選含選自N、O和S的雜原子,且其中所述環(huán)任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I,ii)-CN,iii)-NO2,iv)-C(=O)(Ra),v)-ORa,vi)-NRaRb,vii)-C0-4烷基-CO-ORa,viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa,ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb),x)-S(O)0-2Ra,xi)-SO2N(Ra)(Rb),xii)-NRaSO2Ra,xiii)-C1-10烷基和xiv)-O-;
      R2和R3各自獨(dú)立為
      (a)H;
      (b)-C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基;
      (c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基;或
      (d)CN、NRaRb、NO2、F、Cl、Br、I、OH、OCONRaRb、O(C1-C4-烷基)CONRaRb、-OSO2NRaRb、COORa或CONRaRb;
      R4和R5各自獨(dú)立為
      (a)H;
      (b)-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基或-C1-C6-環(huán)烷基,其中任一種任選被一個(gè)或多個(gè)以下的取代基取代F、CF3、-O-(C1-C4)烷基、CN、-N(Ra)(Rb)、-N(Ra)CO-(C1-C4)烷基、COORb、CON(Ra)(Rb)和苯基;
      (c)-O-C0-C6-烷基、-O-芳基或-O-C1-C4-烷基-芳基,其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基,其中任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I,ii)-CN,iii)-NO2,iv)-C(=O)(Ra),v)-ORa,vi)-NRaRb,vii)-C0-4烷基-CO-ORa,viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa,ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb),x)-S(O)0-2Ra,xi)-SO2N(Ra)(Rb),xii)-NRaSO2Ra,xiii)-C1-10烷基和xiv)-C1-10烷基,其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被以下基團(tuán)替換-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C=C-或-C≡C-;
      (d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基;或
      (e)CN、NH2、NO2、F、Cl、Br、I、OH、OCON(Ra)(Rb)O(C1-C4-烷基)CONRaRb、-OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)或芳基,其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基,其中任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I,ii)-CN,iii)-NO2,iv)-C(=O)(Ra),v)-ORa,vi)-NRaRb,vii)-C0-4烷基-CO-ORa,viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa,ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb),x)-S(O)0-2Ra,xi)-SO2N(Ra)(Rb),xii)-NRaSO2Ra,xiii)-C1-10烷基和xiv)-C1-10烷基,其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被以下基團(tuán)替換-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C=C-或-C≡C;和
      R6、R7和R8各自獨(dú)立為
      (a)H;
      (b)C1-C6-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基或C1-C6-環(huán)烷基,其中任一種任選被一個(gè)或多個(gè)以下的取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、OCON(Ra)(Rb)、NRaRb、COORa、CN、CONRaRb、N(Ra)CONRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、SO2NRaRb、S(O)0-2(C1-C4-烷基)、-C(=NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基和哌嗪基;
      (c)-O-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-環(huán)烷基、-S-C1-C6-烷基或-S-C1-C6-環(huán)烷基,其中任一種任選被一個(gè)或多個(gè)以下的取代基取代F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、COOH、CN、CONH2、CONH(C1-C4-烷基)、CONH(C1-C4-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C4-烷基)、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基;
      (d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基;
      (e)-O-芳基或-O-C1-C4-烷基-芳基,其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基,其中任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I,ii)-CN,iii)-NO2,iv)-C(=O)(Ra,v)-ORa,vi)-NRaRb,vii)-C0-4烷基-CO-ORa,viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa,ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb),x)-S(O)0-2Ra,xi)-SO2N(Ra)(Rb),xii)-NRaSO2Ra,xiii)-C1-10烷基和xiv)-C1-10烷基,其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被以下基團(tuán)替換-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C=C-或-C≡C;或
      (f)CN、N(Ra)(Rb)、NO2、F、Cl、Br、I、-ORa、-SRa、-OCON(Ra)(Rb)、-OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)、-N(Ra)CON(Ra)(Rb)、-N(Ra)SO2N(Ra)(Rb)、-C(ORb)Ra、-C(ORa)CF3、-C(NHRa)CF3、-C(=O)Ra、C(=O)CF3、-SOCH3、-SO2CH3、-NHSO2(C1-6-烷基)、-NHSO2-芳基、SO2N(Ra)(Rb)、-CH2OSO2N(Ra)(Rb)、SO2N(Rb)-ORa、-C(=NH)NH2、-CRa=N-ORa、CH=CH或芳基,其中芳基為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基或噁二唑基,其中任何芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代i)F、Cl、Br、I,ii)-CN,iii)-NO2,iv)-C(=O)(Ra),v)-ORa,vi)-NRaRb,vii)-C0-4烷基-CO-ORa,viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa,ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb),x)-S(O)0-2Ra,xi)-SO2N(Ra)(Rb),xii)-NRaSO2Ra,xiii)-C1-10烷基和xiv)-C1-10烷基,其中一個(gè)或多個(gè)烷基碳可被以下基團(tuán)替換-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C=C-或-C≡C;或
      當(dāng)R6和R7在相鄰碳原子上存在時(shí),R6和R7與它們連接的苯環(huán)可一起形成選自以下的雙環(huán)芳環(huán)萘基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基,其中任一種任選被1-4個(gè)選自以下的獨(dú)立取代基取代i)鹵素,ii)-CN,iii)-NO2,iv)-CHO,v)-O-C1-4烷基,vi)-N(C0-4烷基)(C0-4烷基),vii)-C0-4烷基-CO-O(C0-4烷基),viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-O(C0-4烷基),ix)-(C0-4烷基)-CO-N(C0-4烷基)(C0-4烷基),x)-S(C0-4烷基),xi)-S(O)(C1-4烷基),xii)-SO2(C0-4烷基),xiii)-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基),xiv)-NHSO2(C0-4烷基)(C0-4烷基),xv)-C1-10烷基和xvi)-C1-10烷基,其中一個(gè)或多個(gè)碳可被以下基團(tuán)替換-N(C0-6烷基)-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(C0-6烷基)-、-N(C0-6烷基)-C(O)-、-N(C0-6烷基)-C(O)-N(C0-6烷基)-、-C(O)-、-CH(OH)、-C=C-或-C≡C-。
      2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,所述化合物由式(I)代表。
      3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-1為
      4.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-1為
      5.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-1為
      6.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-1為
      7.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-1為
      8.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-1為
      9.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-1為
      10.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-1為
      11.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R6不為H且連接在鄰位。
      12.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,所述化合物由式(II)代表。
      13.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-2為
      14.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-2為
      15.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-2為
      16.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-2為
      17.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-2為
      18.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-2為
      19.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-2為
      20.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-2為
      21.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-1為

      HET-2為
      22.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-1為

      HET-2為
      23.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-1為

      HET-2為
      24.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-1為
      25.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-1為
      26.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-1為
      27.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-1為
      28.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-1為
      29.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-1為
      30.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-1為
      31.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中HET-1為
      32.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,所述化合物由下式代表
      33.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,所述化合物由下式代表
      34.一種由下列結(jié)構(gòu)式代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
      35.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,所述化合物由下式代表
      36.一種藥用組合物,所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽;和藥學(xué)上可接受的載體。
      37.權(quán)利要求36的藥用組合物,所述組合物還包含選自以下的第二種治療藥物i)阿片激動(dòng)劑,ii)阿片拮抗劑,iii)鈣通道拮抗劑,iv)5HT受體激動(dòng)劑,v)5HT受體拮抗劑,vi)鈉通道拮抗劑,vii)NMDA受體激動(dòng)劑,viii)NMDA受體拮抗劑,ix)COX-2選擇性抑制劑,x)NK1拮抗劑,xi)非甾體抗炎藥,xii)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑,xiii)選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑,xiv)三環(huán)類抗抑郁藥,xv)去甲腎上腺素調(diào)節(jié)劑,xvi)鋰,xvii)丙戊酸鹽和xviii)加巴噴丁。
      38.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途,其中所述藥物用于在有需要的患者中治療或預(yù)防疼痛。
      39.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途,其中所述藥物用于在有需要的患者中治療慢性、內(nèi)臟、炎性或神經(jīng)病性疼痛綜合征。
      40.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途,其中所述藥物用于在有需要的患者中治療由以下情況引起或與其相關(guān)的疼痛創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷、神經(jīng)壓迫或陷夾、帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、癌癥或化學(xué)療法。
      41.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途,其中所述藥物用于在有需要的患者中治療慢性腰背痛。
      42.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途,其中所述藥物用于在有需要的患者中治療幻肢痛。
      43.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途,其中所述藥物用于在有需要的患者中治療HIV引發(fā)和HIV治療引發(fā)的神經(jīng)病、慢性盆腔痛、神經(jīng)瘤痛、復(fù)雜性局部疼痛綜合征、慢性關(guān)節(jié)炎性痛或相關(guān)神經(jīng)痛。
      44.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途,其中所述藥物用于在有需要的患者中進(jìn)行局部麻醉。
      45.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途,其中所述藥物用于在有需要的患者中治療過敏性腸綜合征或節(jié)段性回腸炎。
      46.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途,其中所述藥物用于在有需要的患者中治療癲癇或局部和全身性強(qiáng)直發(fā)作。
      47.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途,其中所述藥物用于在有需要的患者中進(jìn)行中風(fēng)或神經(jīng)性創(chuàng)傷引起的局部缺血狀況下的神經(jīng)保護(hù)。
      48.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途,其中所述藥物用于在有需要的患者中治療多發(fā)性硬化。
      49.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途,其中所述藥物用于在有需要的患者中治療雙相性精神障礙。
      50.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途,其中所述藥物用于在有需要的患者中治療快速性心律失常。
      全文摘要
      聯(lián)芳基取代的吡啶、嘧啶和吡嗪化合物為用于治療疼痛的鈉通道阻滯劑。藥用組合物包含單獨(dú)或與一種或多種治療活性化合物組合的有效量的本發(fā)明化合物,以及藥學(xué)上可接受的載體。治療與鈉通道活性有關(guān)或由其引起的病癥的方法,包括例如急性痛、慢性痛、內(nèi)臟痛、炎性痛、神經(jīng)病性痛、癲癇、過敏性腸綜合征、抑郁癥、焦慮癥、多發(fā)性硬化以及雙相性精神障礙,這些方法包括單獨(dú)或與一種或多種其它治療活性化合物聯(lián)合給予有效量的本發(fā)明化合物。
      文檔編號(hào)A61K31/4436GK101468965SQ200810178660
      公開日2009年7月1日 申請(qǐng)日期2004年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月24日
      發(fā)明者P·K·查克拉瓦蒂, M·H·菲舍爾, W·H·帕森斯, 軍 梁, 周碧珊 申請(qǐng)人:默克公司
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