專(zhuān)利名稱(chēng)：抗應(yīng)激劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種利用了咖啡或茶，如烏龍茶中含有的芳香成分的抗應(yīng)激劑。本發(fā)明還涉及一種含有咖啡或茶，如烏龍茶中所含的芳香成分的藥物或功能性食品，這些藥物或功能性食品防止或緩解由應(yīng)激所引發(fā)的精神和身體疾病。此外，本發(fā)明涉及一種使用咖啡或茶，如烏龍茶中含有的芳香成分的化妝品或芳香劑。
背景技術(shù)：
在二十四小時(shí)運(yùn)轉(zhuǎn)的前進(jìn)且復(fù)雜的現(xiàn)代社會(huì)中，人們面臨各式各樣的物理化學(xué)的，心理的和社會(huì)應(yīng)激。尤其是現(xiàn)代人處于復(fù)雜的人際關(guān)系中，心理因素構(gòu)成了應(yīng)激的主要部分。
人們做了各種關(guān)于心理應(yīng)激以及由此所引發(fā)的各種癥狀的研究。例如，報(bào)道稱(chēng)當(dāng)心理應(yīng)激被大腦感知后，在大腦的許多部位去甲腎上腺素被加速釋放，如此就導(dǎo)致了情緒表現(xiàn)，如焦慮和緊張(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。當(dāng)應(yīng)激長(zhǎng)期持續(xù)，人體的各種器官都受到影響，結(jié)果可能引發(fā)了身心機(jī)能紊亂，抑郁，胃潰瘍，高血壓等嚴(yán)重情況。
當(dāng)前用于緩解應(yīng)激或預(yù)防或治療應(yīng)激引發(fā)的疾病的藥物主要是苯并二氮雜類(lèi)抗焦慮劑和安眠藥。中樞GABA神經(jīng)系統(tǒng)被認(rèn)為是苯并二氮雜類(lèi)抗焦慮劑和安眠藥的作用部位。GABA神經(jīng)系統(tǒng)中存在的GABAA受體與作為中心的C1通道，還與苯并二氮雜受體以及巴比妥結(jié)合位點(diǎn)形成復(fù)合體。有報(bào)道稱(chēng)，當(dāng)苯并二氮雜受體和巴比妥結(jié)合位點(diǎn)受到刺激時(shí)，GABAA受體對(duì)GABA的親和力加大(非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。
還有報(bào)道稱(chēng)，當(dāng)中樞GABA神經(jīng)系統(tǒng)被激活時(shí)，就出現(xiàn)了應(yīng)激緩解作用。當(dāng)大鼠暴露于寒冷的受限應(yīng)激(4℃，2小時(shí))中時(shí)，就出現(xiàn)了胃潰瘍。報(bào)道稱(chēng)，此類(lèi)胃潰瘍的出現(xiàn)以劑量依賴(lài)方式被心室內(nèi)給予GABA(5，10，20，50μg)和GABAA受體激動(dòng)劑蠅蕈醇(5，10μg)抑制以及GABA受體拮抗劑比枯枯靈堿(40μg)減輕GABA對(duì)應(yīng)激性潰瘍的抑制作用(非專(zhuān)利文獻(xiàn)3)。此外，報(bào)道稱(chēng)大鼠由于應(yīng)激引起的運(yùn)動(dòng)過(guò)度和胃潰瘍受氨基氧-乙酸(GABA脫氨基酶抑制劑)的抑制，該氨基氧-乙酸可以增加作為GABAA受體激動(dòng)劑的蠅蕈醇或中樞GABA的濃度(非專(zhuān)利文獻(xiàn)4)。如上所述，中樞GABA神經(jīng)系統(tǒng)在緩解應(yīng)激方面起重要作用。
盡管苯并二氮雜類(lèi)抗焦慮藥物和安眠藥是具有相對(duì)高安全性的藥物，但仍不優(yōu)選在日常生活中頻繁服用它們用于短暫應(yīng)激，因?yàn)樗麄兙哂谐砂a性和副作用。此外，當(dāng)在給藥后中斷使用它們時(shí)，會(huì)出現(xiàn)反彈，在一些病例中，因此癥狀可能被更惡化。因此，很難認(rèn)為它們是理想的抗應(yīng)激劑。
由于現(xiàn)代社會(huì)應(yīng)激負(fù)荷增大，而且應(yīng)激不但對(duì)精神健康而且對(duì)活體的嚴(yán)重影響，因此開(kāi)發(fā)真正有效、安全的抗應(yīng)激劑是需要的。尤其從預(yù)防的角度來(lái)看，開(kāi)發(fā)可被用在食品和奢侈品中的抗應(yīng)激劑是需要的。
其間有報(bào)道稱(chēng)，諸如咖啡這一奢移品中的香氣增加α波頻率，給人以放松的感覺(jué)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)5)。然而，其中的活性物質(zhì)不明確。
(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)Masatoshi Tanaka，Metabolism，vol.26，p122-131，1989(非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)D.G Nicholls，Amino Acids as Neurotransmitter，in″Proteins，Transmitters and Synapses″.Blackwell ScientificPublication，Oxford，p.155-185，1994(非專(zhuān)利文獻(xiàn)3)KP Bhargava，GP Gupta and MB Gupta，″CentralGABA-eragic mechanism in stress-induced gastric ulceration″，BritishJournal of Pharmacology，vol.84，p.619-623，1985(非專(zhuān)利文獻(xiàn)4)Psychopharmacology 89472-476，1986(非專(zhuān)利文獻(xiàn)5)Life and Health，August，2000發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一種抗應(yīng)激劑，它可以有效預(yù)防或減輕應(yīng)激所帶來(lái)的各種癥狀，并且安全、易服用或攝取。同樣，依據(jù)本發(fā)明咖啡或茶，如烏龍茶中含有的芳香成分適用作化妝品或芳香劑，因?yàn)樗哂袚]發(fā)性和抗應(yīng)激活性。
為了開(kāi)發(fā)一種有效和安全的抗應(yīng)激劑，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)反復(fù)試驗(yàn)，研究了各種不同的化合物。結(jié)果，他們意外地發(fā)現(xiàn)咖啡和茶中的芳香成分具有抗應(yīng)激活性。
更特別的是，本發(fā)明人使用對(duì)表達(dá)GABA受體的非洲蟾蜍屬卵母細(xì)胞的GABA應(yīng)答的增強(qiáng)作用為指標(biāo)，進(jìn)行了抗應(yīng)激活性物質(zhì)的篩選。結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)咖啡和茶中的芳香成分具有增強(qiáng)GABA對(duì)GABA受體的應(yīng)答的活性。進(jìn)而，本發(fā)明人使用當(dāng)給予小鼠GABA受體活化藥物戊巴比妥時(shí)，延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間的活性為指標(biāo)，進(jìn)行了體內(nèi)藥理學(xué)研究，他們發(fā)現(xiàn)，咖啡或茶的芳香成分明顯延長(zhǎng)由戊巴比妥誘導(dǎo)的睡眠持續(xù)時(shí)間。如上所述，因?yàn)橹袠蠫ABA神經(jīng)系統(tǒng)在緩解應(yīng)激方面起重要作用，咖啡或茶中的芳香成分通過(guò)激活中樞GABA受體具有減輕應(yīng)激的作用。
此外，因?yàn)槿藗冮L(zhǎng)期習(xí)慣性地飲咖啡和茶，因此含有咖啡或茶中的芳香成分的抗應(yīng)激劑沒(méi)有安全性問(wèn)題。
也就是說(shuō)，本發(fā)明涉及(1)含有咖啡或茶中的芳香成分作為活性成分的抗應(yīng)激劑，(2)根據(jù)上述(1)的抗應(yīng)激劑，其中的芳香成分是選自下述物質(zhì)的一種或多種組分2-甲基-3-丁烯-2-醇，3-甲基-2-丁烯-1-醇，1-戊烯-3-醇，(B)-2-己烯-1-醇，1-辛烯-3-醇，高砂(sotolone)，2，4-二甲基苯乙烯，苯并噻唑，2，3，5-三甲基苯酚，順式-茉莉酮，甲基茉莉酮酸酯，茉莉內(nèi)酯和氧化芳樟醇，(3)根據(jù)上述(1)的抗應(yīng)激劑，其中的茶為烏龍茶，(4)根據(jù)上述(1)的抗應(yīng)激劑，其中的芳香成分是選自1-辛烯-3-醇，順式-茉莉酮和甲基茉莉酮酸酯的一種或多種成分，(5)根據(jù)上述(1)到(4)中任何一項(xiàng)的抗應(yīng)激劑，其中每個(gè)劑量或每次攝取的芳香成分的量為5-50mg，(6)根據(jù)上述(1)到(5)中任何一項(xiàng)的抗應(yīng)激劑，它是藥物，(7)根據(jù)上述(1)到(5)中任何一項(xiàng)的抗應(yīng)激劑，它是功能性食品，(8)根據(jù)上述(1)到(5)中任何一項(xiàng)的抗應(yīng)激劑，它是化妝品，(9)根據(jù)上述(1)到(5)中任何一項(xiàng)的抗應(yīng)激劑，它芳香劑，(10)根據(jù)上述(1)到(9)中任何一項(xiàng)的抗應(yīng)激劑，它GABA受體激動(dòng)劑，(11)一種預(yù)防或減輕應(yīng)激的方法，包括給予哺乳動(dòng)物在咖啡或茶中含有的芳香成分，和(12)咖啡或茶中含有的芳香成分在制備用于預(yù)防或減輕應(yīng)激的藥物中的用途。
本發(fā)明的抗應(yīng)激劑通過(guò)激活GABA受體，尤其是激活中樞GABA神經(jīng)系統(tǒng)，能有效地預(yù)防或減輕應(yīng)激。因此，本發(fā)明的抗應(yīng)激劑可以抑制或預(yù)防應(yīng)激所引起的各種癥狀。
而且，因?yàn)楸景l(fā)明的抗應(yīng)激劑包含咖啡和茶，如烏龍茶中的芳香成分作為活性成分，該抗應(yīng)激劑具有安全性好和使用時(shí)無(wú)特殊限制的優(yōu)點(diǎn)。
此外，由于本發(fā)明的抗應(yīng)激劑包含了奢侈品如咖啡和茶中的芳香成分，該抗應(yīng)激劑易被服用或攝入。特別是，當(dāng)將本發(fā)明抗應(yīng)激劑制成功能性食品，如健康飲料時(shí)，該抗應(yīng)激劑能夠被每天使用以便預(yù)防和/或減輕應(yīng)激。另外，咖啡或茶，如烏龍茶中的芳香成分，可以用作化妝品或芳香劑，因?yàn)樗哂袚]發(fā)性，并且不僅具有愉快的芳香而且有抗應(yīng)激活性。


圖1是顯示咖啡或茶中的各種芳香成分的體外GABA受體激活活性的圖。
圖2是顯示1-辛烯-3-醇的GABA受體激活活性的劑量依賴(lài)性的圖。
圖3是顯示當(dāng)對(duì)小鼠口服給藥1-辛烯-3-醇時(shí)，戊巴比妥對(duì)睡眠持續(xù)時(shí)間的影響的圖。1-OCOL(20)顯示給予20mg/kg 1-辛烯-3-醇的組，1-OCOL(100)顯示給予100mg/kg 1-辛烯-3-醇的組，CONT顯示對(duì)照組。
圖4是顯示烏龍茶中各種芳香成分的體外GABA受體激活活性的圖。圖中，順式-茉莉酮，甲基茉莉酮酸酯，茉莉內(nèi)酯和氧化芳樟醇分別用cis-JSM， Me-JSM，JSM-LAC和LINL-OX代表。
圖5是顯示順式-茉莉酮和甲基茉莉酮酸酯的GABA受體激活活性的劑量依賴(lài)性的圖。
圖6是顯示當(dāng)小鼠吸入順式-茉莉酮和甲基茉莉酮酸酯時(shí)，戊巴比妥對(duì)睡眠持續(xù)時(shí)間的影響圖，*表示相對(duì)于對(duì)照p＜0.05。
實(shí)施本發(fā)明的最佳模式本發(fā)明提供了一種含有咖啡和茶的芳香成分的抗應(yīng)激劑。本發(fā)明中所用的茶的例子包括未發(fā)酵的茶，例如，一種蒸過(guò)的茶如Sencha(日本最流行的綠茶)，Hojicha(烘烤的茶)，Gyokuro(精制的生長(zhǎng)在陰暗處的綠茶)，kabusecha(生長(zhǎng)在陰暗處的綠茶，周期比Gyokuro短)以及Tencha(除了沒(méi)有翻動(dòng)干燥，其他制備方法與Gyokuro一樣的綠茶)或用平底鍋焙炒過(guò)的茶如Ureshinocha(日本Saga出產(chǎn)的綠茶)，Aoyagicha(日本Miyazaki出產(chǎn)的帶藍(lán)色的茶)或各種中國(guó)茶；半發(fā)酵的茶如Bao Zhon茶(臺(tái)灣wen shan地區(qū)出產(chǎn)的)，鐵觀音茶和烏龍茶；發(fā)酵的茶如紅茶，Awabancha(日本Tokushima出產(chǎn)的粗茶)，Goishicha(日本Tosa出產(chǎn)的粗茶)以及普洱茶；和Genmaicha(混合了烘烤而且爆裂的稻米的粗茶)，草藥茶，姜黃茶，烘烤的大麥茶，烘烤的薏苡茶，馬黛茶等。在上述所有的茶中，烏龍茶為優(yōu)選，因?yàn)樗斜景l(fā)明中所使用的大量的有效的芳香成分。
本發(fā)明抗應(yīng)激劑中所含的芳香成分可以是采用已知方法如柱色譜法從咖啡和茶中提純的那些，或可以是未純化的濃縮物。至于所述的芳香成分，可以使用商業(yè)途徑獲得的純化產(chǎn)品。此外，也可使用化學(xué)合成的芳香成分?？Х群筒柚兴拇罅糠枷愠煞挚梢曰旌蠣顟B(tài)被包含，或者可以只是單一的芳香成分被包含在本發(fā)明的抗應(yīng)激劑中。
咖啡和茶中的芳香成分沒(méi)有特別的限制，可以是一種已知的成分。具體地說(shuō)，優(yōu)選的芳香成分的例子包括，2-甲基-3-丁烯-2-醇，3-甲基-2-丁烯-1-醇，1-戊烯-3-醇，(E)-2-己烯-1-醇，1-辛烯-3-醇，高砂，2，4-二甲基苯乙烯，苯并噻唑，2，3，5-三甲基苯酚，順式-茉莉酮，甲基茉莉酮酸酯，茉莉內(nèi)酯和氧化芳樟醇等。已知在咖啡和紅茶中均含有這些成分作為芳香成分(Food Rev.Int.，1989，5，317-414)。在這些芳香成分中，優(yōu)選1-辛烯-3-醇，順式-茉莉酮和甲基茉莉酮酸酯。這些芳香成分可以是商業(yè)途徑獲得的產(chǎn)品，合成產(chǎn)物或提取產(chǎn)物，并且合成方法和提取方法可以是已知的方法。
在茶中，已知烏龍茶含有大量的上述芳香成分。例如，龍井茶(中國(guó)綠茶)中茉莉內(nèi)酯的含量只有0.33ppm，而烏龍茶Huang jing gui中卻有26.43ppm。同樣，綠茶之一的龍井茶中沒(méi)有檢測(cè)到甲基茉莉酮酸酯，但烏龍茶之一的Huangjing gui含有3.33ppm(Keiichiro Muramatsu，F(xiàn)unction of Tea，Gakkaishuppan Center，2002)。據(jù)報(bào)道，茉莉內(nèi)酯在烏龍茶的發(fā)酵過(guò)程中產(chǎn)生，并通過(guò)烏龍茶的發(fā)酵增長(zhǎng)了50倍茉莉內(nèi)酯(J.Agric.Food Chem.2001，49，5391-5396)。然而，就進(jìn)一步進(jìn)行發(fā)酵的紅茶而言，大吉嶺茶僅有0.74ppm的茉莉內(nèi)酯。此外，作為甲基茉莉酮酸酯的類(lèi)似物，甲基表茉莉酮酸酯在紅茶中的含量最多僅有約1ppm(Michiko kawakami，Study Note of Tea Perfume，Koseikan，2000)。應(yīng)被解釋為，在本發(fā)明中，甲基茉莉酮酸酯包括甲基表茉莉酮酸酯。
當(dāng)包含在本發(fā)明抗應(yīng)激劑中的咖啡和茶的芳香成分為游離酸或堿時(shí)，所述芳香成分可以藥學(xué)上可接受的鹽的形式被包含。藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括與藥學(xué)上可接受的酸(如有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸)的鹽，或者與藥學(xué)上可接受的堿(如無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿)的鹽。更具體的實(shí)例包括與無(wú)機(jī)酸，如鹽酸，硫酸，磷酸和氫溴酸的鹽；與有機(jī)酸，如草酸，馬來(lái)酸，富馬酸，蘋(píng)果酸，酒石酸，檸檬酸和苯甲酸的鹽；與無(wú)機(jī)堿如堿金屬(如鈉，鉀)和堿土金屬(如鎂，鈣)的鹽；和與有機(jī)堿，如有機(jī)胺(如三乙胺)，堿性氨基酸(如精氨酸)的鹽。
本發(fā)明的抗應(yīng)激劑涉及一種具有松馳或平靜應(yīng)激并能維持活體的穩(wěn)態(tài)的抗應(yīng)激活性的物質(zhì)，或是一種包含該物質(zhì)的組合物。換而言之，本發(fā)明的抗應(yīng)激劑涉及一種引起防御應(yīng)激或適應(yīng)應(yīng)激的生物學(xué)反應(yīng)的物質(zhì)，或包含所述物質(zhì)的組合物。這里，應(yīng)激通常是指，當(dāng)引起應(yīng)激的刺激(應(yīng)激物)施加到活體時(shí)，精神或身體中產(chǎn)生的應(yīng)變。應(yīng)激物的例子包括物理刺激，如寒冷，天氣改變，輻射和噪音；化學(xué)刺激如藥物，維生素缺乏和缺氧；生物刺激如細(xì)菌感染；源于疾病或紊亂如疼痛和發(fā)燒的身體刺激；由社會(huì)和家庭中人際關(guān)系引起的精神刺激如緊張，焦慮和恐懼。
因此，本發(fā)明的抗應(yīng)激劑用于預(yù)防應(yīng)激或促進(jìn)從應(yīng)激中恢復(fù)是有效的，從而能夠預(yù)防，促進(jìn)或治療由應(yīng)激所引起的醫(yī)學(xué)癥狀。
應(yīng)激所引起的醫(yī)學(xué)癥狀的例子包括(a)循環(huán)疾病如動(dòng)脈硬化，局部缺血性心臟病(心絞痛，心肌梗塞)，原發(fā)性高血壓，心臟神經(jīng)機(jī)能病和心律失常，(b)呼吸疾病如支氣管哮喘，呼吸加快綜合征和神經(jīng)性咳嗽，(c)消化疾病如消化性潰瘍，潰瘍性結(jié)腸炎，過(guò)敏性腸綜合征，神經(jīng)性厭食，神經(jīng)性嘔吐，腹脹，和吞氣癥，(d)內(nèi)分泌代謝疾病如肥胖，糖尿病，精神性息肉病和巴塞多氏病，(e)神經(jīng)性疾病如偏頭痛，肌肉收縮性頭痛和自主神經(jīng)機(jī)能失調(diào)(f)泌尿疾病如夜間遺尿，陽(yáng)萎和神經(jīng)性膀胱，和(g)骨骼和肌肉疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，全身性肌痛和脊柱刺激。
此外，應(yīng)激所引起的醫(yī)學(xué)癥狀的例子還包括(h)皮膚疾病如神經(jīng)性皮炎，斑禿，多汗和濕疹，(i)耳鼻咽喉科疾病如美尼爾綜合征，咽喉中異物感，聽(tīng)覺(jué)障礙，耳雜音，運(yùn)動(dòng)癥和失語(yǔ)口吃，(j)眼科疾病如原發(fā)性青光眼，眼疲勞，瞼痙攣和眼癔病，(k)婦科和產(chǎn)科疾病如痛經(jīng)，閉經(jīng)，月經(jīng)失調(diào)，機(jī)能障礙性子宮出血，絕經(jīng)紊亂，性冷淡和不孕癥，(l)兒科疾病如直立障礙，復(fù)發(fā)性臍絞痛，精神性發(fā)燒和夜驚，(m)手術(shù)前和手術(shù)后的狀況如腸粘連，傾倒綜合征，整形手術(shù)后的polysurgery和神經(jīng)癥，(n)口腔疾病如自發(fā)性舌痛，一些類(lèi)型的口炎，口臭，唾液分泌異常，咬肌功能抑制(masseter check)和假牙神經(jīng)癥，(o)神經(jīng)癥和(p)抑郁癥。
本發(fā)明的抗應(yīng)激劑可以用作藥物或功能性食品。當(dāng)本發(fā)明的抗應(yīng)激劑用作藥物時(shí)，只要有利地進(jìn)行口服或胃腸道外給藥，該藥物可以是任意劑型。本發(fā)明藥物的劑型的例子包括注射劑，輸液劑，粉劑，顆粒劑，片劑，膠囊劑，腸衣劑，錠劑，內(nèi)服的溶液，懸浮液，乳劑，糖漿，外用的溶液，熱敷劑，滴鼻劑，滴耳劑，滴眼劑，吸入劑，軟膏，洗液和栓劑。同樣，在本發(fā)明中，上述劑型的本發(fā)明藥物可以單獨(dú)使用或依照癥狀將它們聯(lián)合用藥。
在本發(fā)明的藥物中，根據(jù)目的在主要成分中可以添加已知的藥學(xué)領(lǐng)域常用的添加劑如賦形劑，粘合劑，崩解劑，潤(rùn)滑劑，矯味劑和穩(wěn)定劑。
更特別的是，當(dāng)本發(fā)明的藥物是固體制劑如膠囊，片劑，粉劑和顆粒劑時(shí)，制劑中可含有添加劑，例如賦形劑如乳糖，葡萄糖，蔗糖，和甘露醇；崩解劑如淀粉和藻酸鈉；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂和滑石粉；粘合劑如聚乙烯醇，羥丙基纖維素和白明膠；表明活性劑如脂肪酸酯；增塑劑如甘油。另一方面，當(dāng)本發(fā)明的藥物為液體制劑時(shí)，制劑中可含有添加劑，例如糖如蔗糖，山梨醇，果糖；二醇如聚乙二醇和丙二醇；油如麻油，橄欖油和豆油；防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸酯。此外，在液體制劑的情況下，本發(fā)明的藥物可以是呈這樣形式的制劑，以便作為活性成分的芳香成分在使用時(shí)被溶解。
上述本發(fā)明的藥物可以利用藥學(xué)領(lǐng)域本身公知的或常規(guī)的方法容易地制備。
本發(fā)明藥物的給藥途徑不受特殊限定，并且可以是口服給藥或胃腸道外給藥。尤其，從易于攝入的角度考慮，可以口服的本發(fā)明的藥物是優(yōu)選的。
本發(fā)明藥物的劑量因給藥途徑，劑型和癥狀的嚴(yán)重情況，患者的年齡或體重而變化，因此不能一概而論。特定地，對(duì)于成年人每劑量的量是這樣的，包含在一種固體制劑如膠囊中的本發(fā)明芳香成分的總量為約5到500mg，優(yōu)選約5到50mg。
當(dāng)本發(fā)明的抗應(yīng)激劑用作功能性食品時(shí)，其形式可以與上述藥物制劑的形式相同?？蛇x地，食品可以被加工成如天然液體食品，半消化的滋養(yǎng)食品，成分滋養(yǎng)食品和飲料等形式。此外，本發(fā)明的功能性食品可以制成易溶解的制劑，在使用時(shí)將該制劑加入到酒精飲料或礦泉水中。更特別地，本發(fā)明功能性食品的形式的例子包括糖食如餅干，小甜餅，蛋糕，糖果，巧克力，口香糖和日本糖果；面包，面條，大米和豆腐，或它們的加工產(chǎn)品；發(fā)酵食品如精制米酒和具有藥性的酒精飲料；調(diào)味品如Mirin(烹飪用的日本甜米酒)，食醋，大豆沙司，日本豆面醬(發(fā)酵的豆醬)和調(diào)味料；家畜類(lèi)食品產(chǎn)品如酸奶酪，火腿，咸肉，香腸和蛋黃醬；加工過(guò)的海產(chǎn)品如煮熟的魚(yú)醬，油炸的魚(yú)醬和Hampen(魚(yú)醬蛋糕)；飲料如水果飲料，不含酒精的飲料，等滲的飲料，酒精飲料，茶，咖啡和可可飲料。當(dāng)本發(fā)明的芳香成分通過(guò)添加在飲料中而被使用時(shí)，含量?jī)?yōu)選為每1L飲料中0.0005到1.0wt％和每次攝取量為約5到500mg，優(yōu)選約5到50mg。
可選擇地，可將本發(fā)明的功能性食品以通過(guò)如下方法原地制備的功能性食品的形式提供給患者基于醫(yī)生食品處方，在營(yíng)養(yǎng)學(xué)家的監(jiān)督下，在制備醫(yī)院的膳食中，添加本發(fā)明的抗應(yīng)激劑到任意的食物中。本發(fā)明的抗應(yīng)激劑可以是液體，或固體如粉末和顆粒。
本發(fā)明的功能性食品可以含有食品領(lǐng)域常用的補(bǔ)充成分。補(bǔ)充成分的例子包括乳糖，蔗糖，液態(tài)糖，蜂蜜，硬脂酸鎂，丙氧基纖維素，各種維生素，微量元素，檸檬酸，蘋(píng)果酸，香料和無(wú)機(jī)鹽。
當(dāng)預(yù)期發(fā)生應(yīng)激，或正經(jīng)歷應(yīng)激時(shí)，例如，體力勞動(dòng)，腦力勞動(dòng)和運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，可以服用本發(fā)明的功能性食品?？商娲?，為了預(yù)防或減輕應(yīng)激，可有規(guī)律地服用該功能性食品。
本發(fā)明的功能性食品的攝取的量因應(yīng)激狀況，攝入所述食品的人的年齡，性別等而變化，因此不能一概而論。特定地，對(duì)于成年人每次攝入的量是這樣的，使得本發(fā)明芳香成分的總量為約5到500mg，優(yōu)選約5到50mg。
本發(fā)明的藥物或功能性食品可以與其它抗應(yīng)激劑，營(yíng)養(yǎng)劑如維生素，激素類(lèi)制劑等，微量元素或鐵化合物聯(lián)用。例如，當(dāng)本發(fā)明的功能性食品是健康飲料時(shí)，如果需要，通過(guò)與其它生理活性成分，礦物質(zhì)，激素，營(yíng)養(yǎng)成分，香料等混合，能夠?qū)⑸莩揎嬃系男再|(zhì)更好地賦于本發(fā)明飲料中。
應(yīng)激對(duì)人的作用包括抑郁趨向。在達(dá)到病理狀態(tài)之前，這種趨向經(jīng)常在正常日常生活中被看出。因此，提供一種減輕這種趨向的方法已經(jīng)是一項(xiàng)亟待解決的重要挑戰(zhàn)。最近，特別是，芳香劑療法作為一種減輕抑郁趨向的方法而引起關(guān)注。具有揮發(fā)性并具有令人舒服的香氣的本發(fā)明的芳香成分，可以用作化妝品或芳香劑。
本發(fā)明的咖啡或茶中的芳香成分可以用作化妝品或芳香劑，包括，例如，身體護(hù)理產(chǎn)品如香水，esu de toilette，科隆水，防汗劑，除臭劑，洗發(fā)劑，頭發(fā)沖洗劑，頭發(fā)調(diào)理劑，頭發(fā)處理劑，頭發(fā)修飾劑，肥皂，潔身肥皂，基礎(chǔ)皮膚護(hù)理產(chǎn)品等；洗衣產(chǎn)品如洗衣洗滌劑，家用清潔劑，家用織物柔順劑，洗衣漂白劑等；家用產(chǎn)品如盤(pán)碟洗滌劑，潔廁劑，家用漂白劑，芳香劑，地板上光劑等；口腔護(hù)理產(chǎn)品如牙膏，漱口液，口腔清潔劑，口腔清新劑等；以及各種產(chǎn)品如泥敷劑等。
化妝品領(lǐng)域所使用的可選擇的化妝品成分如油和脂肪，保濕劑，天然染料，表面活性劑，抗氧化劑，防腐劑等，均可以用在本發(fā)明的含有咖啡和茶中的芳香成分的化妝品中，并且所述的化妝品可以通過(guò)本領(lǐng)域本身公知的方法制備。使用本發(fā)明的化妝品將產(chǎn)生使人們從他們?cè)谌粘Ｉ钪兴?jīng)歷的生理心理狀況，如瞌睡，疲勞，倦怠等中解脫出來(lái)，提神，并恢復(fù)精神活力的效果。盡管根據(jù)劑型以及使用該化妝品的目的來(lái)決定化妝品中所含的芳香成分的量，但該量按化妝品的總重量計(jì)，通常為0.005到10％。
此外，本發(fā)明的芳香劑可以裝在本身公知的用于芳香劑的容器中并可使用。芳香劑的形式包括噴霧劑和固體(顆粒)，而且這種芳香劑能夠創(chuàng)造出聞起來(lái)令人愉快的空間。盡管依據(jù)使用的場(chǎng)所或必需的香味的濃度來(lái)決定芳香劑中使用的芳香成分的量，但該量按芳香劑的總重量計(jì)，通常為0.005到10％。
實(shí)施例下面的實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但是不限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1在體外芳香成分(9種)對(duì)GABA受體的激活活性作為實(shí)驗(yàn)材料，使用非洲蟾蜍屬的卵母細(xì)胞。將一種源于大鼠的GABA受體mRNA注入卵母細(xì)胞核中用于在卵的表面表達(dá)GABA受體。卵母細(xì)胞在常規(guī)的青蛙的林格氏液(115mM NaCl，1mM KCl，1.8mM CaCl2，5mM Tris，pH 7.2)中培養(yǎng)。利用所得到的卵母細(xì)胞，測(cè)定GABA(10μM)的抑制電位以及GABA(10μM)與下面提及的樣品的混合溶液的抑制電位。使用電壓鉗放大器(CEZ-1100；NIHONKODEN CORPORATION制造)，通過(guò)電壓鉗方法測(cè)定抑制電位的發(fā)生。
作為樣品，下述的9種咖啡或茶中含有的芳香成分使用時(shí)的濃度為2μ1/ml。所使用的樣品如下所述2-甲基-3-丁烯-2-醇(在圖1中用2-M3BOL表示)，3-甲基-2-丁烯-1-醇(在圖1中用3-M2BOL表示，1-戊烯-3-醇(在圖1中用1-POL表示)，(E)-2-己烯-1-醇(在圖1中用HXOL表示)，1-辛烯-3-醇(在圖1中用1-OCOL表示)，高砂(在圖1中用STOL表示)，2，4-二甲基苯乙烯(在圖1中用2，4-DMS表示)，苯并噻唑(在圖1中用BZT表示)和2，3，5-三甲基苯酚(在圖1中用2，3，5-TEP表示)。實(shí)驗(yàn)中所使用的上述樣品為商業(yè)途徑可獲得的產(chǎn)品。換句話(huà)說(shuō)，所使用的高砂由Ogawa & Co.，Ltd.制造，其它化合物由Tokyo Kasei Co.，Ltd.制造。
結(jié)果在圖1中顯示。將樣品對(duì)由GABA誘發(fā)的抑制電位的增強(qiáng)活性用作指標(biāo)。結(jié)果用相對(duì)于只加入GABA(0.25μM)時(shí)產(chǎn)生的抑制電位(設(shè)定為100％)，GABA和樣品聯(lián)用時(shí)抑制單位的百分比增加來(lái)表示。如從圖1中顯而易見(jiàn)的，發(fā)現(xiàn)所有的評(píng)價(jià)樣品均增強(qiáng)了GABA對(duì)GABA受體的應(yīng)答，并且特別是1-辛烯-3-醇具有強(qiáng)的增強(qiáng)應(yīng)答的活性。
在實(shí)施例1中，使用己醇作為陽(yáng)性對(duì)照。已知作為植物殺菌素的成分的己醇具有激活GABA受體活性(Biosci.Biotechnol.Biochem.，63，743-748，1999)以及緩解應(yīng)激的活性(1998-1999 Scientific Research Subsidy，F(xiàn)undamental Research(C)(2)Research Outcome Report，Research ThemeNo.10670070)。
實(shí)施例2對(duì)1-辛烯-3-醇的劑量依賴(lài)性的研究現(xiàn)研究在實(shí)施例1中已經(jīng)被證實(shí)具有強(qiáng)活性的1-辛烯-3-醇的劑量依賴(lài)性。實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例1的那些完全相同。GABA的濃度為5μM，1-辛烯-3-醇的濃度為0.3-1mM。結(jié)果在圖2中顯示。如從圖2中顯而易見(jiàn)的，1-辛烯-3-醇顯示出至多400％的GABA對(duì)GABA受體的應(yīng)答。圖2中顯示的結(jié)果用相比于只加入GABA(5μM)時(shí)抑制電位(設(shè)定為100％)，GABA和1-辛烯-3-醇聯(lián)用時(shí)的抑制電位的相對(duì)值表示。
實(shí)施例31-辛烯-3-醇對(duì)戊巴比妥誘導(dǎo)的睡眠的增強(qiáng)活性作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，ddy雄性小鼠(8周齡)購(gòu)買(mǎi)自Shimizu Laboratory SuppliesCo.，Ltd.，飼養(yǎng)一周后用于實(shí)驗(yàn)。每五只小鼠飼養(yǎng)在飼養(yǎng)室的聚異戊烯籠子(Clea Japan.Inc.制造)中，飼養(yǎng)條件設(shè)定為室溫23±2℃，濕度為55±5％，通風(fēng)頻率為12-15/小時(shí)(所有新鮮空氣流通)，照明時(shí)間12小時(shí)/天(從7a.m.到7p.m.)。小鼠喂固體飼料CE-2(Clea Japan Inc.)并允許任意進(jìn)水。
溶解在橄欖油中的1-辛烯-3-醇按照20或100mg/Kg的劑量對(duì)小鼠口服給藥。每組中有8只小鼠。30分鐘后，溶解在生理鹽水中的戊巴比妥按照50mg/kg的劑量腹膜內(nèi)給藥，測(cè)定睡眠持續(xù)時(shí)間。睡眠時(shí)間定義為從喪失正位反射到其恢復(fù)的時(shí)間段。
結(jié)果在圖3中顯示。圖3中顯示的實(shí)驗(yàn)結(jié)果用平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差來(lái)表示，在顯著性差異檢測(cè)中使用Student-t檢驗(yàn)。如從圖3中顯而易見(jiàn)的，以劑量依賴(lài)型的方式，1-辛烯-3-醇延長(zhǎng)了戊巴比妥誘導(dǎo)的睡眠的持續(xù)時(shí)間。
實(shí)施例4在體外奢侈品(烏龍茶)中的芳香成分對(duì)GABA受體的激活活性作為實(shí)驗(yàn)材料，使用非洲蟾蜍屬的卵母細(xì)胞。將一種源于大鼠的GABA受體mRNA注入卵母細(xì)胞核中用于在卵的表面表達(dá)GABA受體。卵母細(xì)胞在常規(guī)的青蛙的林格氏液(115mM NaCl，1mM KCl，1.8mM CaCl2，5mM Tris，pH 7.2)中培養(yǎng)。使用電壓鉗放大器(CEZ-1100；Nihon Koden corporation制造)，通過(guò)電壓鉗方法測(cè)定GABA(0.25μm)所引起的抑制電位的發(fā)生。
作為樣品，下述的烏龍茶中的4種芳香成分使用時(shí)的濃度為0.5mM。所使用的樣品如下順式-茉莉酮，甲基茉莉酮酸酯，茉莉內(nèi)酯和氧化芳樟醇。
所述的實(shí)驗(yàn)中使用的樣品由Ogawa & Co.，Ltd.制造。
結(jié)果在圖4中顯示。將樣品對(duì)由GABA誘發(fā)的抑制電位的增強(qiáng)活性作為指標(biāo)。結(jié)果用相對(duì)于只加入GABA(0.25μM)時(shí)產(chǎn)生的抑制電位(設(shè)定為100％)，GABA和樣品聯(lián)用時(shí)的抑制電位的百分比增加來(lái)表示。如從圖4中顯而易見(jiàn)的，發(fā)現(xiàn)所有評(píng)價(jià)的樣品均增強(qiáng)了GABA對(duì)GABA受體的應(yīng)答，特別是順式-茉莉酮和甲基茉莉酮酸酯具有增強(qiáng)應(yīng)答的活性。
在實(shí)施例4中，使用己醇用作陽(yáng)性對(duì)照。已知作為植物殺菌素的成分的己醇具有激活GABA受體的活性(Biosci.Biotechnol.Biochem，63，743-748，1999)的活性以及緩解應(yīng)激(1998-1999 Scientific Research Subsidy，F(xiàn)undamental Research(C)(2)Research Outcome Report，Research ThemeNo.10670070)。
實(shí)施例5對(duì)順式-茉莉酮和甲基茉莉酮酸酯的劑量依賴(lài)性的研究現(xiàn)研究在實(shí)施例4中已經(jīng)被證實(shí)具有強(qiáng)活性的順式-茉莉酮和甲基茉莉酮酸酯的劑量依賴(lài)性。實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例4的那些完全相同。GABA的濃度為5μM，順式-茉莉酮和甲基茉莉酮酸酯的濃度為0.2-1mM。結(jié)果在圖5中顯示。如從圖5中顯而易見(jiàn)的，順式-茉莉酮和甲基茉莉酮酸酯分別顯示出至多200％和300％的GABA對(duì)GABA受體的應(yīng)答。圖5中顯示的結(jié)果用相比于只加入GABA(5μM)時(shí)產(chǎn)生的抑制電位(設(shè)定為100％)，GABA和順式茉莉酮和甲基茉莉酮酸酯聯(lián)用時(shí)的抑制電位相對(duì)值表示。
實(shí)施例6順式-茉莉酮和甲基茉莉酮酸酯對(duì)戊巴比妥誘導(dǎo)的睡眠的增強(qiáng)活性作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，ddy雄性小鼠(8周齡)購(gòu)買(mǎi)自Shimizu Laboratory SuppliesCo.，Ltd.，飼養(yǎng)一周后用于實(shí)驗(yàn)。每五只小鼠飼養(yǎng)在飼養(yǎng)室的聚異戊烯籠子(Clea Japan.Inc.制造)中，飼養(yǎng)條件設(shè)定為室溫23±2℃，濕度為55±5％，通風(fēng)頻率為12-15/小時(shí)(所有新鮮空氣流通)，照明時(shí)間12小時(shí)/天(從7a.m.到7p.m.)。小鼠喂固體飼料CB-2(Clea Japan Inc.)并允許任意進(jìn)水。
使小鼠在曝露的盒子中吸入稀釋到0.1％的順式-茉莉酮和甲基茉莉酮酸酯，直到實(shí)驗(yàn)完成。每組中有5只小鼠。吸氣開(kāi)始30分鐘后，溶解在生理鹽水中的戊巴比妥按照50mg/kg的劑量腹膜內(nèi)給藥，并測(cè)定睡眠持續(xù)時(shí)間。睡眠時(shí)間定義為從喪失正位反射到其恢復(fù)的時(shí)間段。
結(jié)果在圖6中顯示。圖6中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果用平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差來(lái)表示，在顯著性差異檢測(cè)中使用Student-t檢驗(yàn)。如從圖6中顯而易見(jiàn)的，順式-茉莉酮和甲基茉莉酮酸酯顯著延長(zhǎng)了戊巴比妥誘導(dǎo)的睡眠的持續(xù)時(shí)間。
制劑實(shí)施例制劑實(shí)施例1膠囊a.配方(每500mg)1-辛烯-3-醇5mg乳糖493mg硬脂酸鎂2mg
b.方法按照上述配方，將1-辛烯-3-醇和乳糖混合，壓制和研磨。按照配方量向該物質(zhì)中混合硬脂酸鎂。將每500mg混合物裝入2號(hào)膠囊中制成每粒中含有5mg1-辛烯-3-醇的膠囊。
制劑實(shí)施例2健康飲料a.配方1-辛烯-3-醇5gDL-酒石酸鈉0.1g琥珀酸9mg液態(tài)糖800g檸檬酸12g維生素C10g香料12ml氯化鉀1g硫酸鎂0.5gb.方法按照上述配方，將上述成分溶解在8L蒸餾水中，將蒸餾水加入其中到總量為10L。所得的溶液過(guò)0.22μm的除菌濾器，將每100ml上述溶液在無(wú)菌操作下裝入到棕色瓶中制成每劑中含5mg 1-辛烯-3-醇的健康飲料。
制劑實(shí)施例3膠囊a.配方(每粒膠囊)甲基茉莉酮酸酯5mg乳糖 493mg硬脂酸鎂 2mg500mgb.方法按照上述配方，將甲基茉莉酮酸酯和乳糖混合，壓制和研磨。按照配方量向該物質(zhì)中混合硬脂酸鎂。將每500mg混合物裝入2號(hào)膠囊中制成每粒膠囊中含有5mg甲基茉莉酮酸酯的膠囊。
制劑實(shí)施例4健康飲料的制備a.配方順式-茉莉酮5gDL-酒石酸鈉0.1g琥珀酸9mg液態(tài)糖800g檸檬酸12g維生素C10g香料12ml氯化鉀1g硫酸鎂0.5gb.方法按照上述配方，將上述成分溶解在8L蒸餾水中，將蒸餾水加入其中到總量為10L。所得的溶液過(guò)0.22μm的除菌濾器，將每100ml上述溶液在無(wú)菌操作下裝入到棕色瓶中制成每劑中含5mg順式-茉莉酮的健康飲料。
工業(yè)應(yīng)用性本發(fā)明的抗應(yīng)激劑能夠抑制或預(yù)防各種伴有應(yīng)激的癥狀，并適用作藥物，功能性食品，化妝品或芳香劑。
權(quán)利要求
1.一種抗應(yīng)激劑，它包含咖啡或茶的芳香成分作為活性成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的抗應(yīng)激劑，其中的芳香成分是選自下述物質(zhì)的一種或多種組分2-甲基-3-丁烯-2-醇，3-甲基-2-丁烯-1-醇，1-戊烯-3-醇，(E)-2-己烯-1-醇，1-辛烯-3-醇，高砂，2，4-二甲基苯乙烯，苯并噻唑，2，3，5-三甲基苯酚，順式-茉莉酮，甲基茉莉酮酸酯，茉莉內(nèi)酯和氧化芳樟醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的抗應(yīng)激劑，其中的茶為烏龍茶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的抗應(yīng)激劑，其中的芳香成分是選自1-辛烯-3-醇，順式-茉莉酮和甲基茉莉酮酸酯的一種或多種成分。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)的抗應(yīng)激劑，其中每個(gè)劑量或每次攝取芳香成分的量為5-50mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的抗應(yīng)激劑，它為藥物制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的抗應(yīng)激劑，它為功能性食品。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的抗應(yīng)激劑，它為化妝品。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的抗應(yīng)激劑，它為芳香劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項(xiàng)的抗應(yīng)激劑，它為GABA受體激活劑。
11.一種預(yù)防或減輕應(yīng)激的方法，它包括給予哺乳動(dòng)物一種包含在咖啡或茶中的芳香成分。
12.包含在咖啡或茶中的芳香成分在制備預(yù)防或減輕應(yīng)激的藥物中的用途。
全文摘要
一種抗應(yīng)激劑，它可以有效預(yù)防或減輕應(yīng)激相關(guān)的癥狀，安全并且易于給藥和攝取，該抗應(yīng)激劑的特征是含有咖啡或茶的香料成分作為有效成分。
文檔編號(hào)A61K31/21GK1798567SQ20048001498
公開(kāi)日2006年7月5日 申請(qǐng)日期2004年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月30日
發(fā)明者青島均, 好田裕史, H·J·舍克 申請(qǐng)人:三得利株式會(huì)社