專利名稱：用于治療抑郁癥的取代的2－氨基1,2,3,4－四氫化萘的制作方法
按照WHO的估計，到2020年，抑郁癥將成為疾病引起的能力喪失的第二常見原因(Murray，Lancet 349(1997)1498)。由于各種原因，例如藥效出現(xiàn)太晚、藥物的副作用或者缺乏有效性等，目前藥物治療的效果有限。基于該疾病的頻發(fā)性和持久性及疾病的復(fù)發(fā)性，非常需要新的創(chuàng)新性抗抑郁藥。
US 4564628、US 4885308、US 4722933和WO 01/38321公開了取代的2-氨基1，2，3，4-四氫化萘。它們是具有多巴胺能作用的物質(zhì)，已知特別用于治療帕金森病。尤其是羅替戈汀[(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]已經(jīng)在臨床研究中證明是有效的經(jīng)皮施用的抗帕金森病藥物(Metman，Clinical Neuropharmacol.24，2001，163)。
本發(fā)明出乎意料地發(fā)現(xiàn)，所述的通式I的取代的2-氨基1，2，3，4-四氫化萘及其藥理學(xué)可接受的鹽類適合用于制備治療抑郁癥的藥物，其通式為 式中n是1-5；R2是OA；R3和R4相互獨立地選自H和OA；其中A選自H、C1-3烷基或如下基團 式中R6和R7相互獨立地表示烷基，特別是C1-20烷基，或者芳基，特別是任選取代的苯基；R5是C1-3烷基；
R1選自氫、3-吡啶基、4-吡啶基、任選取代的苯基， 式中X選自S、O或NH；其中式I的化合物可以作為外消旋體或者作為純的(R)-或(S)-對映體存在。
特別合適用于制備抗抑郁癥藥的化合物應(yīng)滿足以下條件其中R2是OA，R3和R4相互獨立地為H或OA基團，其中A特別優(yōu)先選自氫原子或者以下基團 其中R6是C1-20烷基，特別是C1-12烷基、苯基或甲氧基苯基。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方式中，R4是H。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方式中，R3是H。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方式中，R3和R4都是H。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方式中，n＝1、2或3。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方式中，R3和R4都是H，而且R2是-OH或者-O(CO)CH3，其中n特別優(yōu)選是2。
優(yōu)選R1選自 式中X選自S、O和NH，且特別優(yōu)選是硫原子。
特別優(yōu)選R1是2-噻吩基。
在本發(fā)明一個特別優(yōu)選的實施方式中，R5是C3烷基。
在本發(fā)明一個特別優(yōu)選的實施方式中，為了制備治療抑郁癥的藥物，使用(+/-)5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚的外消旋體，特別優(yōu)選使用該化合物的純的S-對映體(羅替戈汀)。
術(shù)語“C1-20烷基”、“C1-12烷基”、“C1-3烷基”指含有相應(yīng)碳原子數(shù)的帶支鏈或不帶支鏈的烷基基團。例如“C1-20烷基”包括1-20個碳原子的所有烷基。烷基可以是任選取代的，例如被鹵素取代。優(yōu)選的烷基是未取代的。
在三種不同的有效動物模型中，展示了羅替戈汀作為抗抑郁癥藥物的適用性。
“強制游泳試驗(forced swim test)”是一種通過急性應(yīng)激引發(fā)壓抑場景的動物模型。其中強制大鼠在有限的空間游泳。在受試動物領(lǐng)會到無出路的初始自救嘗試之后，它們便陷入不動狀態(tài)。再次重復(fù)該試驗，則動物從一開始就保持在不動狀態(tài)。如果預(yù)先服用抗抑郁藥，重復(fù)試驗時可以縮短不動的時間，動物在被放入水盆后立即開始出現(xiàn)尋找出路和逃跑動作(Porsolt，Biomedicine30，1979，139)。羅替戈汀導(dǎo)致了不動時間的明顯縮短。
在“學(xué)會無助試驗(learned helplessness test)”中，對大鼠多次施加不可控制的應(yīng)激。這在稍晚的情況下(例如48小時后)使得動物學(xué)習(xí)能力下降，它們本來是能夠躲避這種應(yīng)激的。在亞慢性但不是急性服用抗抑郁藥以后，動物重新恢復(fù)了正常的學(xué)習(xí)能力，學(xué)會了(及時)逃脫(預(yù)先告知)的應(yīng)激。(Sherman，Pharmacology Biochemistry & Behavior 16，1982，449)。在服用羅替戈汀存儲懸浮液多天后(實施例2)，動物在低濃度下即可顯示出學(xué)習(xí)能力的改善；而且在非試驗條件下提高劑量也能提高動物的活性。
在另一個動物模型(實施例3)中，試驗羅替戈汀的抗抑郁作用是否與通常的運動中樞刺激不同。其中給去掉兩側(cè)嗅球(Riechkolben)的大鼠服用羅替戈汀。去掉嗅球可導(dǎo)致未服藥對照組適應(yīng)性機能亢進。由文獻已知，在該動物模型中慢性服用抗抑郁藥會導(dǎo)致動物的運動活性降低，而刺激導(dǎo)致運動中樞活性提高(van Riezen H等人，Br J Pharmacol.60(4)，1977，521；Kelly JP等人，Pharmacol Ther.74(3)，1997，299)。所以，用該模型可以辨別活性物質(zhì)抗抑郁與非特殊刺激效果之間的區(qū)別。業(yè)已表明，低劑量羅替戈汀顯示出特殊的抗抑郁作用，其作用與抗抑郁藥米帕明相當(dāng)，該作用幾乎可以完全抑制嗅球切除引發(fā)的運動器官的機能亢進。相反，在羅替戈汀高濃度時以刺激性多巴胺激動效果為主。
因此可以清楚地表明，皮下給藥的羅替戈汀在所有三種試驗中都出乎意料地具有明顯的抗抑郁作用。


圖1表明，羅替戈汀在“強制游泳試驗”中導(dǎo)致了不動時間的明顯降低。
圖2表明，用羅替戈汀存儲懸浮液(實施例2)處理的動物在“學(xué)會無助試驗”中按劑量顯示了相對于僅僅用載體處理的對照組(HC)的正?；膶W(xué)習(xí)行為(NHC)。
圖3表明，低劑量的羅替戈汀對嗅球切除的大鼠明顯降低了運動中樞的機能亢進，從而顯示了清楚的抗抑郁作用。與此相反，在高劑量時以運動活性的非特殊活化為主，這種現(xiàn)象在嗅球切除的動物和對照動物都出現(xiàn)。
由臨床前數(shù)據(jù)可以得出結(jié)論，用已知作為抗帕金森病活性物質(zhì)的通式I的2-氨基1，2，3，4-四氫化萘可以提供用來治療抑郁癥的有效藥物。
因此，本發(fā)明的主題是式I化合物特別是羅替戈汀以及這些化合物的鹽類在制備治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
術(shù)語“治療”在本專利申請中既包括治療已經(jīng)形成的抑郁癥，也包括抑郁癥的預(yù)防性治療(預(yù)防)，例如復(fù)發(fā)性抑郁階段。
為了更好地理解和取得個體的最佳治療，可以把抑郁性紊亂細分為以下小類，其中各小類之間的過渡區(qū)域經(jīng)常是模糊的。抑郁癥傳統(tǒng)上按照所推定的病因分類，如今按照其病癥分類(參見WHO的ICD-10“疾病和相關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計學(xué)分類(International Statistical Classification of Diseases and RelatedHealth Problems)”)。
術(shù)語“抑郁”在本專利申請中既包括下面提及的各種按照傳統(tǒng)分類稱為抑郁的病癥，也包括ICD-10“情感紊亂”概念下伴隨有抑郁癥狀的小類，特別是抑郁發(fā)作、復(fù)發(fā)性抑郁紊亂、兩極情感紊亂的抑郁階段以及焦慮紊亂、適應(yīng)性紊亂和總伴隨有抑郁癥狀的腦器官疾病。相應(yīng)的紊亂例如已由ICD-10分類(2.0版，2000年11月設(shè)立)F31、F32、F33、F41、F43、F45和F06所列舉。
按照病因的抑郁癥的傳統(tǒng)分類通常包括4個主要的類別I.內(nèi)源性抑郁癥內(nèi)源性抑郁癥找不到任何引發(fā)抑郁癥的毫無疑問可知的外來原因。原因可能是大腦神經(jīng)傳輸系統(tǒng)的紊亂。典型的內(nèi)源抑郁癥是階段性的過程，其中抑郁癥狀可以重復(fù)出現(xiàn)。內(nèi)源抑郁癥通常分為●單極抑郁癥(“重性抑郁癥”)，其中僅僅出現(xiàn)抑郁階段；●雙極抑郁癥(“躁狂-抑郁紊亂”)，其中抑郁癥狀與躁狂階段交替出現(xiàn)。
II.體因性抑郁癥這種抑郁癥的原因是身體器官的紊亂。體因性抑郁癥通常分為●器質(zhì)性抑郁癥，基于大腦的疾病或傷害。這種常常伴隨有腦物質(zhì)代謝發(fā)生改變的疾病和傷害例如是腦瘤、帕金森病、偏頭疼、癲癇、腦癱、腦動脈硬化、腦外傷、腦膜炎、中風(fēng)和癡呆(Demenzen)，例如阿爾茨海默氏病；●癥狀性抑郁癥，這種病常常作為僅間接影響腦功能的疾病的后遺癥或伴發(fā)病癥。這些病例如可以是循環(huán)系統(tǒng)疾病、甲狀腺機能減退或者已知其它的激素紊亂、傳染性疾病、癌癥或者肝?。弧袼幬镞z傳學(xué)抑郁癥，例如濫用酒精、藥物或毒品所致。
III.心理性抑郁癥，這種病常?；趯σ换蚨鄠€精神創(chuàng)傷經(jīng)歷的過激反應(yīng)。其基于現(xiàn)實沖突和事件可以細分為衰竭抑郁癥、神經(jīng)抑郁癥和反應(yīng)性抑郁癥。
IV.在特定生活狀況下的抑郁癥例如產(chǎn)后抑郁癥、老年抑郁癥、童年抑郁癥、季節(jié)性抑郁癥以及青春期抑郁癥。
式I的化合物特別是羅替戈汀及其鹽類基本上適合用于制備治療各種上述抑郁癥類型的藥物，或者說適合用于制備治療情緒紊亂特別是抑郁發(fā)作、復(fù)發(fā)性抑郁紊亂、循環(huán)性精神病和雙極情緒紊亂的抑郁階段的相當(dāng)于ICD-10的藥物。
本發(fā)明的式I化合物優(yōu)選用于制備治療抑郁階段和嚴重復(fù)發(fā)性抑郁紊亂的藥物，例如在內(nèi)源性單極抑郁癥(“重性抑郁癥”)所出現(xiàn)的病癥。
內(nèi)源性單極抑郁癥的原因被認為是腦細胞的代謝紊亂，也就是說去甲腎上腺素或血清素缺乏和/或遺傳素因。
術(shù)語“重性抑郁癥”在本專利申請中包括紊亂，如美國診斷手冊“TheDiagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders-4th Edition”(AmericanPsychiatric Association，1994；“DSM IV”)所述。
式I的化合物特別是羅替戈汀及其鹽類也特別適合用于制備治療躁狂-抑郁病人抑郁階段的抗抑郁癥藥物。雙極紊亂的抑郁階段在本發(fā)明申請中歸在術(shù)語“抑郁癥”中。
本發(fā)明式I的化合物還優(yōu)選用于制備治療“器質(zhì)性”抑郁癥的藥物，如上文所述。器質(zhì)性抑郁癥例如經(jīng)常在帕金森病或在腦血管疾病和在癡呆性紊亂中出現(xiàn)。
治療作為帕金森病后遺癥的抑郁癥時，由本發(fā)明得出的有關(guān)臨床試驗的結(jié)論是，如果抑郁性帕金森病人施用式I的化合物特別是羅替戈汀，則不需要施用通常的抗抑郁藥和抗帕金森藥的共藥療法。
因此，本發(fā)明的主題是式I化合物特別是羅替戈汀以及這些化合物的鹽類在制備治療帕金森病相關(guān)抑郁癥的藥物中的應(yīng)用，其中可以任選放棄施用其它的抗抑郁癥藥物的共藥療法。
本發(fā)明的另一個主題是式I化合物特別是羅替戈汀以及這些化合物的鹽類本身單獨或者與其它抗抑郁藥一起用于治療與帕金森病無關(guān)的器質(zhì)性抑郁癥。這些器質(zhì)性抑郁癥的例子有與腦瘤、偏頭疼、癲癇、腦癱、腦動脈硬化、腦外傷、腦膜炎、中風(fēng)和癡呆(Demenzen)、阿爾茨海默氏癥或帕金森陽性綜合癥相關(guān)的抑郁癥。
本發(fā)明的另一個主題是通過給所述哺乳動物特別是人類施用治療有效量的式I化合物特別是羅替戈汀以及這些化合物的鹽類來治療哺乳動物抑郁癥的方法，特別是治療內(nèi)源性單極抑郁癥(“重性抑郁癥”)、雙極紊亂的抑郁階段、帕金森病相關(guān)抑郁癥或帕金森病無關(guān)的器質(zhì)性抑郁癥的方法。
式I的化合物是光學(xué)活性的，可以作為外消旋體或者作為純的(R)-或者(S)-對映體存在。術(shù)語“對映體”在本發(fā)明申請中指優(yōu)選至少90Mol％，特別優(yōu)選至少95、98或99Mol％為一種如(S)-形式的對映體的物質(zhì)，而另一種如(F)-形式的對映體的含量相應(yīng)少。如果制備本發(fā)明藥物時使用例如羅替戈汀[(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]，以抗抑郁藥物中總的羅替戈汀數(shù)量計，則(R)-(+)-對映體的含量優(yōu)選＜10Mol％，特別優(yōu)選＜2Mol％，非常特別優(yōu)選＜1％。
式I化合物在藥物中可以作為游離堿或者以藥理學(xué)可接受鹽的形式例如以羅替戈汀鹽酸鹽的形式存在。
“藥理學(xué)可接受鹽”包括一種堿特別是式I的游離堿形式的化合物與有機酸或無機酸例如HCl的無毒性的加成鹽。
為了施用式I的化合物，有許多不同的給藥途徑供選擇，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)病人的需要、狀態(tài)和年齡選用和調(diào)整必要的劑量和所希望的施用間隔。
式I化合物的一種優(yōu)選的給藥形式是經(jīng)皮給藥。給藥形式可以選自例如涂擦軟膏、糊劑、噴霧劑、箔葉、硬膏劑或離子電滲療法設(shè)備。
式I化合物例如羅替戈汀優(yōu)選以硬膏劑貼到病人皮膚上，其中活性物質(zhì)優(yōu)選以可粘合聚合物型基體例如一種自黏性聚硅氧烷形式存在(實施例1)。經(jīng)皮劑型的例子可以在WO 99/49852、WO 02/89777和WO 02/89778中找到。這種給藥形式可以調(diào)節(jié)達到盡可能恒定的血漿水平，從而在整個給藥其間保持恒定的多巴胺能刺激(WO 02/89778；Metman，Clinical Neuropharmacol，24，2001，163)。
與此相反，如果希望得到皮下或者肌內(nèi)給藥儲存形式的抗抑郁藥，可以如WO 02/15903所述將式I的化合物例如作為結(jié)晶鹽如結(jié)晶的鹽酸鹽懸浮在一種疏水的無水介質(zhì)中并經(jīng)注射，也可以如WO 02/38646所述加工成基于可生物降解聚合物的微膠囊、微顆?；蛘咧踩胛镄问?。
式I化合物的其它可能的給藥形式是經(jīng)粘膜給藥，例如加工成舌下噴霧、直腸制劑或者氣溶膠肺吸給藥形式。
式I化合物合適的劑量通常在每天0.1至約50mg之間，優(yōu)選的日劑量在0.2至40mg之間，特別是在每天0.4至20mg之間。式I化合物特別是羅替戈汀特別優(yōu)選的劑量在每天0.5mg以上，其中在不需要同時治療帕金森病的運動中樞紊亂時，非常特別優(yōu)選的劑量形式是，式I化合物特別是羅替戈汀的抗抑郁作用突出，但式I化合物特別是羅替戈汀的非特殊刺激作用盡可能低。這樣的劑量通常低于每天10mg，例如低于每天7.5mg或者低于5、4、3、2或低于每天1mg，特別是在每天0.5至5mg之間。
不同的是，在必須同時治療帕金森病人的神經(jīng)中樞紊亂時，每天的劑量要大于5mg。相應(yīng)的劑量與病人的年齡和身體狀況及疾病的嚴重程度有關(guān)，部分明顯高于每天1mg，例如超過5、6、7、8、9、10，甚至在每天10至50mg之間，例如在每天10至25mg之間。
根據(jù)所選擇的施用形式，每天的劑量可以通過配方的設(shè)計來調(diào)節(jié)。例如，經(jīng)皮給藥的式I化合物特別是羅替戈汀的日劑量可以通過調(diào)節(jié)每面積單位相應(yīng)的流通量和/或通過改變硬膏的大小來調(diào)節(jié)。其中，劑量也可以逐漸變化，也就是說，任選地可以從低劑量開始治療，然后慢慢上升到保持劑量為止。
因此，本發(fā)明的一個主題是一種劑量形式，例如一種硬膏劑或者一種可注射的存儲制劑，它們在治療抑郁癥時可釋放出所需量的式I化合物，例如每天0.5至10mg或者每天0.5至5mg，如上所述。
本領(lǐng)域技術(shù)人員很清楚，劑量間隔可以根據(jù)施用的數(shù)量、施用的種類和病人的日劑量改變。例如，經(jīng)皮施用形式可以設(shè)計一天、三天或者七天給藥一次，而皮下或者肌內(nèi)注射給藥可以為一、二或四周的節(jié)律。
式I化合物特別是羅替戈汀可以用來單治抑郁癥。在本發(fā)明的一種實施方式中，在抗抑郁藥物中，除了式I的化合物，還含有其它的活性物質(zhì)。
它們的例子是直接或間接影響血清素或去甲腎上腺素代謝的其它抗抑郁藥。
具體的例子是-選擇性血清素再吸收抑制劑如舍曲林、西酞普蘭、帕羅西汀或氟西汀-混合的血清素或去甲腎上腺素再吸收抑制劑如文拉法辛、米那普侖、米氮平和三元環(huán)抗抑郁藥如阿米替林和米帕明-選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑如瑞波西汀-一氨基氧化酶抑制劑如反苯環(huán)丙胺或氯吉蘭-α2受體和/或血清素受體調(diào)節(jié)劑如米氮平或奈法唑酮。
抗抑郁藥的其它例子有腺苷拮抗藥如ST 1535、σ-Opioid受體配位體，NK拮抗藥如GW 597599、沙瑞度坦或Aprepitant，褪黑激素激動藥或下丘腦-垂體-腎上素軸調(diào)節(jié)劑。
根據(jù)抑郁癥的原因和癥狀，一種聯(lián)合制劑中也可以含有一種附加的抗精神病藥、鎮(zhèn)靜藥、抗焦慮藥或偏頭疼藥，或者含有一種具有選自抗抑郁、抗精神病、鎮(zhèn)靜、抗焦慮或抗偏頭疼作用中一或多種作用的活性成分。
其中，式I化合物和附加的抗抑郁癥藥、抗精神病藥、鎮(zhèn)靜藥、抗焦慮藥或偏頭疼藥可以存在于同樣的藥物配方例如一種組合片劑中，也可以存在于不同的施用單元例如兩種分開的片劑形式中。根據(jù)需要，兩種活性成分可以同時施用，也可以在時間上隔開施用。
在一種聯(lián)合制劑中可以實現(xiàn)例如順序給藥，辦法是一種施用形式如一個口服藥片具有兩層，各層中不同的藥物活性成分具有不同的釋放性質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員很清楚，根據(jù)本發(fā)明的上下文可以設(shè)想出各種不同的施用方式和施用途徑，它們都屬于本發(fā)明的主題。
抗精神病藥的例子有普魯米近、氟奮乃靜、奮乃靜、左美丙嗪、甲硫噠嗪、甲哌丙嗪、普馬嗪、氯丙嗪、珠氯噻醇、丙胺氮嗪、氟哌噻噸、左替平、苯哌利多、匹泮哌隆、美哌隆、氟哌啶醇、溴哌啶醇、舒必利、氯氮平、匹莫齊特、Risperidon、喹硫平、氨磺必利、奧氮平。
鎮(zhèn)靜藥的例子有苯海拉明、多西拉敏琥珀酸鹽、硝基安定、咪達唑侖、氯甲西泮、氟硝西泮、氟西泮、奧沙西泮、溴西泮、三唑侖、溴替唑侖、替馬西泮、水合氯醛、佐匹克隆、唑吡呾、色氨酸、扎來普隆。
抗焦慮藥的例子有氟司必林、硫利達嗪、奧沙西泮、阿普唑侖、溴西泮、勞拉西泮、普拉西泮、地西泮、氯巴占、美達西泮、氯氮(Chlordiazepoxid)、氮甲酸、去甲西泮、甲丙氨酯、丁螺環(huán)酮、醉椒素、羥嗪。
偏頭疼藥的例子有阿莫曲普坦、佐米曲普坦、乙酰水楊酸、麥角胺、二氫麥角胺、美西麥角、異丙佐羅、布洛芬、舒馬曲普坦、利扎曲普坦、那拉曲普坦、撲熱息痛。
實施例實施例1羅替戈汀硬膏劑將1.8g羅替戈汀(游離堿)溶解在2.4g乙醇中，倒進0.4g(溶解在1g乙醇中的)Kollidon 90F中。將該混合物倒進硅氧烷聚合物(8.9g BioPSA 7-4201+8.9gBIO-PSA 7-4301[Dow Corning])在庚烷中形成的74％的溶液中。添加2.65g石油醚后，將混合物在700轉(zhuǎn)/分下攪拌1小時，得到一種均勻的分散液。在聚酯上分層后于50℃干燥。硬膏劑的重量最終為50g/cm2。
實施例2羅替戈汀儲存懸浮液(a)在一個Duran瓶中稱出1411.2g Miglyol 812。向Miglyol加入14.4gImwitor312，接著用30分鐘攪拌并加熱到80℃。將清澈的溶液冷卻到室溫并過濾。
(b)將1188g由(a)得到的溶液移入一個玻璃試驗反應(yīng)器中，添加12g羅替戈汀，用一個勻漿器在10000轉(zhuǎn)/分和氮氣氛下均化10分鐘。在勻漿器運行(2000轉(zhuǎn)/分)的條件下將懸浮液灌注到褐色玻璃瓶中。
實施例3用Sprague-Dawley大鼠進行嗅球切除試驗。對照組是一種假手術(shù)(Scheinoperierte)組，其手術(shù)后并未去除嗅球。手術(shù)后用載體、羅替戈汀儲存懸浮液(每2天一次)或者丙咪嗪處理大鼠14天。在試驗的日子里將大鼠帶到一個試驗場上，并讓其自由運動3分鐘。借助于其越過的線數(shù)測量動物的運動活性。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物及其藥理學(xué)可接受的鹽類在制備治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用，其通式為 式中n是1-5；R2是OAR3和R4相互獨立地選自H和OA；其中A選自H、C1-3烷基或如下基團 式中R6和R7相互獨立地表示烷基或者芳基；R5是C1-3烷基；R1選自氫、3-吡啶基、4-吡啶基、任選取代的苯基， 式中X選自S、O或NH；其中式I的化合物可以作為外消旋體或者作為純的(R)-或(S)-對映體存在。
2.權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中R3和R4是H。
3.前述權(quán)利要求之一所述的應(yīng)用，其中A選自氫原子或者以下基團 其中R6是C1-12烷基、苯基或甲氧基苯基。
4.前述權(quán)利要求之一所述的應(yīng)用，其中n＝1-3，R5是C3烷基。
5.前述權(quán)利要求之一所述的應(yīng)用，其中R1選自下列基團 式中X是S、O或NH。
6.前述權(quán)利要求之一所述的應(yīng)用，其中X是硫原子。
7.前述權(quán)利要求之一所述的應(yīng)用，其中R1是2-噻吩基。
8.前述權(quán)利要求之一所述的應(yīng)用，其中所述化合物是5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚。
9.權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中所述化合物是純的(S)-對映體(羅替戈汀)。
10.前述權(quán)利要求之一所述的應(yīng)用，其中所述抑郁癥是單極抑郁癥(重性抑郁癥)或躁狂性抑郁紊亂的抑郁階段。
11.前述權(quán)利要求之一所述的應(yīng)用，其中所述抑郁癥是器質(zhì)性抑郁癥。
12.前述權(quán)利要求之一所述的應(yīng)用，其中所述抑郁癥是一種與帕金森病無關(guān)的器質(zhì)性抑郁癥。
13.前述權(quán)利要求之一所述的應(yīng)用，其中所述抑郁癥是一種帕金森病伴發(fā)的抑郁癥。
14.前述權(quán)利要求之一所述的應(yīng)用，其中所述藥物是非腸道給藥、經(jīng)皮或粘膜給藥方式。
15.前述權(quán)利要求之一所述的應(yīng)用，其中通式I化合物的劑量為每天0.5-50mg。
16.治療抑郁癥的聯(lián)合制劑，包括權(quán)利要求1-9之一所述的化合物和選自抗抑郁癥藥、抗精神病藥、鎮(zhèn)靜藥、抗焦慮藥或偏頭疼藥的其它活性物質(zhì)。
17.哺乳動物抑郁癥的治療方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1-9所定義的式I化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的化合物及其藥理學(xué)可接受鹽、外消旋體或純的對映體在制備治療抑郁癥藥物中的應(yīng)用，其中取代基如說明書所定義。
文檔編號A61P25/24GK1832734SQ200480021647
公開日2006年9月13日 申請日期2004年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月26日
發(fā)明者D·謝勒, A·布賴登巴赫, N·澤爾夫 申請人:施瓦茨制藥有限公司