專利名稱：用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥劑，具體地說是用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑。
背景技術(shù)：
近二十年來，隨著對咯利普蘭和磷酸二酯酶4 (PDE4)認(rèn)識的加深，PDE4抑制劑不 僅僅局限于在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面有潛力，而且體現(xiàn)在抗炎如哮喘、C0PD(慢性阻塞性 肺病)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎性疾病動(dòng)物模型上也有很好的效果。因此，研發(fā)新型的PDE4 抑制劑、減少這類抑制劑的不良反應(yīng)顯得尤為重要。磷酸二酯酶4(PDE4)經(jīng)典抑制劑咯利 普蘭曾經(jīng)作為抗抑郁藥物上市，與經(jīng)典三環(huán)類抗抑郁藥物阿米替林相當(dāng)，但因其致嘔吐、 惡心、頭疼等不良反應(yīng)而阻止了臨床應(yīng)用。而這一不良反應(yīng)的具體機(jī)制還不清楚。盡管 PDE4抑制劑致吐包含中樞和外周作用途徑，但對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響占主導(dǎo)。早期的觀 點(diǎn)認(rèn)為咯利普蘭致吐與PDE4D在不同的腦干結(jié)構(gòu)分布及多巴胺系統(tǒng)有關(guān)。也有觀點(diǎn)認(rèn)為 PDE4構(gòu)象異構(gòu)體(conformers)存在高親和力咯利普蘭結(jié)合位點(diǎn)(high_aff inityrolipram binding site, HARBS, IC50 值為 l_50nM)和低親和力結(jié)合位點(diǎn)(low-affinityrolipram binding site，LARBS，IC50值為0. 1-1. 0 u M),而咯利普蘭與HARBS的親和力強(qiáng)于LARBS,所 以較只與LARBS相互作用的抑制劑有更強(qiáng)的致吐不良反應(yīng)。新一代PDE4抑制劑西洛司特 (cilomilast)在健康志愿者中的試驗(yàn)也表現(xiàn)出嘔吐、頭痛等不良反應(yīng)。鑒于PDE4靶點(diǎn)在抑 郁癥和學(xué)習(xí)記憶方面的重要性，而開發(fā)高效的亞型特異性抑制劑避免嘔吐這一不良反應(yīng)仍 存在一定的困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對上述現(xiàn)有技術(shù)現(xiàn)狀，而提供用于治療抑郁癥和 老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，對抑郁癥和老年性癡呆具有有效的治療作用，同時(shí)解決了現(xiàn)有 技術(shù)中咯利普蘭導(dǎo)致嘔吐、惡心、頭疼等不良反應(yīng)的技術(shù)難題。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥 的復(fù)方制劑，包括咯利普蘭和止吐藥劑，按重量份數(shù)計(jì)，咯利普蘭為1份，止吐藥劑為0. 25 至200份。為優(yōu)化上述技術(shù)方案，采取的措施還包括上述的止吐藥劑為5-羥色胺3受體拮抗藥。上述的止吐藥劑為NK1受體拮抗藥。上述的止吐藥劑為多巴胺D2受體阻斷藥。上述的5-羥色胺3受體拮抗藥為格拉司瓊，重量份數(shù)為0. 25至2份。上述的5-羥色胺3受體拮抗藥為昂丹司瓊，重量份數(shù)為2至16份。上述的5-羥色胺3受體拮抗藥為托烷司瓊，重量份數(shù)為1. 5至12份。上述的NK1受體拮抗藥為阿瑞匹坦，重量份數(shù)為25至200份。上述的多巴胺D2受體阻斷藥為甲氧氯普胺，重量份數(shù)為2. 5至20份。
上述的咯利普蘭和止吐藥劑制成片劑或膠囊劑，每一片劑或膠囊劑中含有的咯利 普蘭為lmg。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明將咯利普蘭與格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊、阿瑞匹坦 或甲氧氯普胺制成復(fù)方制劑，對抑郁癥和老年性癡呆具有有效的治療作用，同時(shí)解決了現(xiàn) 有技術(shù)中咯利普蘭導(dǎo)致嘔吐、惡心、頭疼等不良反應(yīng)的技術(shù)難題。


圖1為敲除不同PDE4亞型對氯胺酮和塞拉嗪聯(lián)合麻醉持續(xù)時(shí)間的影響；圖2為不同的處理對氯胺酮和塞拉嗪聯(lián)合麻醉持續(xù)時(shí)間的影響。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合附圖對本發(fā)明的實(shí)施例作進(jìn)一步詳細(xì)描述。圖1至圖2所示為本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)結(jié)果示意圖。本發(fā)明的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，包括咯利普蘭和止吐藥 齊U，按重量份數(shù)計(jì)，咯利普蘭為1份，止吐藥劑為0. 25至200份。咯利普蘭的分子式為C16H21N03，分子量為275. 34，結(jié)構(gòu)式如下 止吐藥劑可以是格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊、阿瑞匹坦或甲氧氯普胺，其中格 拉司瓊的分子式為C18H24N40，分子量為348. 87，結(jié)構(gòu)式如下
昂丹司瓊的分子式為C18H19N30 HC1 2H20，分子量為365. 9，結(jié)構(gòu)式如下
托烷司瓊的分子式為C17H2(1N202 HC1，分子量為320. 81，結(jié)構(gòu)式如下
4 阿瑞匹坦的分子式為C23H21F7N403，分子量534. 43，結(jié)構(gòu)式如下 甲氧氯普胺的分子式為C14H22C1N302 HC1，分子量為336. 26，結(jié)構(gòu)式如下實(shí)施例1 本實(shí)施例的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，按重量份數(shù)計(jì)，包括咯 利普蘭1份，格拉司瓊0. 25份。實(shí)施例2本實(shí)施例的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，按重量份數(shù)計(jì)，包括咯 利普蘭1份，格拉司瓊2份。實(shí)施例3本實(shí)施例的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，按重量份數(shù)計(jì)，包括咯 利普蘭1份，格拉司瓊優(yōu)選為1份。實(shí)施例4本實(shí)施例的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，按重量份數(shù)計(jì)，包括咯 利普蘭1份，昂丹司瓊2份。實(shí)施例5本實(shí)施例的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，按重量份數(shù)計(jì)，包括咯 利普蘭1份，昂丹司瓊16份。實(shí)施例6本實(shí)施例的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，按重量份數(shù)計(jì)，包括咯 利普蘭1份，昂丹司瓊優(yōu)選為8份。
實(shí)施例7本實(shí)施例的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，按重量份數(shù)計(jì)，包括咯 利普蘭1份，托烷司瓊1.5份。實(shí)施例8本實(shí)施例的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，按重量份數(shù)計(jì)，包括咯 利普蘭1份，托烷司瓊12份。實(shí)施例9本實(shí)施例的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，按重量份數(shù)計(jì)，包括咯 利普蘭1份，托烷司瓊優(yōu)選為6份。實(shí)施例10本實(shí)施例的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，按重量份數(shù)計(jì)，包括咯 利普蘭1份，阿瑞匹坦25份。實(shí)施例11本實(shí)施例的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，按重量份數(shù)計(jì)，包括咯 利普蘭1份，阿瑞匹坦200份。實(shí)施例12本實(shí)施例的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，按重量份數(shù)計(jì)，包括咯 利普蘭1份，阿瑞匹坦優(yōu)選為100份。實(shí)施例13本實(shí)施例的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，按重量份數(shù)計(jì)，包括咯 利普蘭1份，甲氧氯普胺2. 5份。實(shí)施例14本實(shí)施例的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，按重量份數(shù)計(jì)，包括咯 利普蘭1份，甲氧氯普胺20份。實(shí)施例15本實(shí)施例的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，按重量份數(shù)計(jì)，包括咯 利普蘭1份，甲氧氯普胺優(yōu)選為10份。本發(fā)明的檢測實(shí)驗(yàn)及結(jié)果分析1、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物PDE4A基因敲除鼠、PDE4B基因敲除鼠、PDE4D野生型基因敲除鼠和基因敲除型 (knockout, K0)小鼠從各基因型雜合子(homologous)交配繁殖的后代中得到，并用PCR 鑒定基因型。用于本部分實(shí)驗(yàn)的小鼠均為雄性，體重25至30g。每天的試驗(yàn)時(shí)間固定 于9:00AM-4:30PM。實(shí)驗(yàn)操作遵循OTH實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用指南(NIH publicationsNo. 80-23， 1996)。2、注射步驟PDE4D野生型基因敲除鼠用氯胺酮(75mg/kg，腹腔注射)和賽拉嗪(15mg/kg，腹 腔注射)聯(lián)合麻醉后，固定于立體定位儀(Stoelting，IL)。沿頭部中線切開皮膚，暴露 顱骨，以前囟為坐標(biāo)原點(diǎn)，后退1. 7謹(jǐn)，旁開1. 2謹(jǐn)(AP，-1. 7謹(jǐn)；ML，士 1.2mm)為左右側(cè)海 馬的進(jìn)針點(diǎn)，以軟腦膜為標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)針1.5mm為CA1區(qū)注射點(diǎn)(DV，-1.5mm)。用微量注射泵
6(CMAMicrodialysis,USA)以 0. 25 ii 1/min 流速注射病毒(lenti-PDE4D4/5-miRNAs_virus， RPWGM-D642，4X106tu/iil，13Jul07，liil/側(cè))，留針2min以防返流。2周之后進(jìn)行致吐潛 能評價(jià)。3、翻正反射檢測步驟小鼠用氯胺酮(80mg/kg)和賽拉嗪(10mg/kg)混合單次腹腔注射，15min后腹腔注 射咯利普蘭(lmg/kg)或者溶劑(10% DMS0-生理鹽水)，以仰臥位放置。記錄翻正反射恢 復(fù)的時(shí)間(麻醉持續(xù)時(shí)間)。反射恢復(fù)的判斷標(biāo)準(zhǔn)為動(dòng)物醒來不再仰臥，實(shí)驗(yàn)者將其放回 仰臥位后30s內(nèi)自動(dòng)翻回俯臥位，如此一共連續(xù)3次，即判斷為翻正反射恢復(fù)。沒有注射咯 利普蘭或溶劑的動(dòng)物直接記錄聯(lián)合麻醉后至翻正反射恢復(fù)的間隔時(shí)間。4、統(tǒng)計(jì)分析處理本部分的數(shù)據(jù)均用mean士SEM(均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)誤)的格式表示。數(shù)據(jù)用單因素多水 平設(shè)計(jì)定量資料的方差分析(one-way AN0VA)及LSD后續(xù)檢驗(yàn)。P < 0. 05定為顯著性差異 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)結(jié)果1、PDE4A基因敲除鼠、PDE4B基因敲除鼠或PDE4D野生型基因敲除鼠麻醉持續(xù)時(shí)間 不同的基因型表現(xiàn)出不同的麻醉持續(xù)時(shí)間(F = 18. 469,P = 0. 0001)。如圖1所示野生型 小鼠(WT)平均需要一小時(shí)的時(shí)間恢復(fù)翻正反射，PDE4A基因敲除鼠(4AK0)需要的時(shí)間稍 長，而PDE4B基因敲除鼠(4BK0)需要兩倍于野生型鼠的時(shí)間恢復(fù)(P < 0. 01)，PDE4D野生 型基因敲除鼠(4DK0)只需要野生型小鼠一半的時(shí)間就能從麻醉狀態(tài)醒來(P = 0.008)。2、抑制PDE4或PDE4D4/5對麻醉持續(xù)時(shí)間的影響同為野生型鼠，抑制不同的亞型所表現(xiàn)的恢復(fù)翻正反射所需時(shí)間不同(F = 5. 025，P = 0. 045)。與野生型對照組相比，PDE4抑制劑咯利普蘭處理組有更短的麻醉持續(xù) 時(shí)間(P = 0. 013)，敲除PDE4D基因縮短麻醉時(shí)間(P = 0. 001)。而注射PDE4D4/5_miRNAs 的小鼠比完全敲除PDE4D基因鼠需要更長的時(shí)間來恢復(fù)翻正反射(P = 0. 017)，如圖2所示?？├仗m因?yàn)橐种芇DE4所有亞型(PDE4A-PDE4D)對AD伴隨的認(rèn)知障礙有很好 的改善作用，用基因敲除手段證實(shí)了 PDE4D亞型基因缺失情況下仍然能夠改善學(xué)習(xí)記憶能 力，而且下調(diào)PDE4D/5基因能逆轉(zhuǎn)AD大鼠的記憶障礙?？├仗m因強(qiáng)烈的致吐作用，表現(xiàn)為縮短小鼠恢復(fù)翻正反射的時(shí)間。我們的實(shí)驗(yàn) 結(jié)果顯示，在PDE4B基因缺失的情況下，小鼠有更長的麻醉的時(shí)間，如果選擇性PDE4B抑制 劑可能有較弱的致吐不良反應(yīng)，而PDE4D抑制劑與咯利普蘭一致縮短翻正反射恢復(fù)的時(shí) 間。用RNA干擾技術(shù)沉默PDE4D4/5基因可以將麻醉時(shí)間延長約一倍，表明高選擇性抑制 PDE4D4/5有望避免致吐這一不良反應(yīng)。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果再一次驗(yàn)證用氯胺酮和賽拉嗪聯(lián)合 麻醉致小鼠翻正反射消失可以作為評價(jià)PDE4抑制劑致嘔吐反應(yīng)的動(dòng)物模型。采用不同的 技術(shù)下調(diào)亞型或亞亞型基因表達(dá)進(jìn)而評估該類亞型抑制劑在致吐這一不良反應(yīng)潛能的強(qiáng) 弱，為評價(jià)新的PDE4抑制劑不良反應(yīng)提供了理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。實(shí)驗(yàn)1 下表為用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑對氯胺酮和塞拉嗪聯(lián) 合麻醉小鼠翻正反射消失持續(xù)時(shí)間的影響。
注各止吐藥所用劑量是人用劑量的小鼠等效劑量結(jié)果咯利普蘭明顯縮短氯胺酮和塞拉嗪聯(lián)合麻醉小鼠翻正反射消失持續(xù)時(shí)間， 而使用本發(fā)明的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，氯胺酮和塞拉嗪聯(lián)合麻醉小 鼠翻正反射消失持續(xù)時(shí)間明顯延長，與正常對照組基本一樣。表明本發(fā)明的用于治療抑郁 癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑能有效避免嘔吐的反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)2 止吐藥不影響咯利普蘭的抗抑郁作用方法小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)(thetail suspension test, TST)分組和給藥同F(xiàn)ST。將小鼠尾(在距尾尖1cm處)用膠布粘在高出桌面5cm的木 條上，使其呈倒立狀態(tài)，四周以板隔離小鼠視線。小鼠為了克服不正常體位而掙扎活動(dòng)，但 活動(dòng)一段時(shí)間后出現(xiàn)不動(dòng)，顯示失望狀態(tài)。記錄6min內(nèi)小鼠的不動(dòng)時(shí)間為失望時(shí)間。下表 為藥物對TST中各組小鼠不動(dòng)時(shí)間影響(〒士s) 結(jié)果咯利普蘭及咯利普蘭與各止吐藥聯(lián)合給藥均能顯著縮短小鼠在空中不動(dòng)時(shí) 間，但各給藥組之間沒有明顯差異。表明止吐藥成分不影響咯利普蘭的抗抑郁效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)3 止吐藥成分不影響咯利普蘭對抗東莨菪堿誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶障礙作用方法小鼠SMG-程控水迷宮測試SMG_程控水迷宮由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所 提供。NIH小鼠雌雄各半隨機(jī)分為空白對照組，東莨菪堿模型組，咯利普蘭組，咯利普蘭+格 拉司瓊組，咯利普蘭+昂丹司瓊組，咯利普蘭+托烷司瓊組，咯利普蘭+阿瑞匹坦組和咯利 普蘭+甲氧氯普胺組，每組10只。每天固定時(shí)間進(jìn)行一次游水訓(xùn)練，于訓(xùn)練前1小時(shí)各給藥 組分別給予藥物，空白對照組，東莨菪堿模型組給予生理鹽水(0.9%NaCl，ip)。第一天訓(xùn) 練取一個(gè)盲端，第二天訓(xùn)練取兩個(gè)盲端，第三天訓(xùn)練取三個(gè)盲端，第四天訓(xùn)練游完全程。設(shè) 定總時(shí)間為5min，超過5min不能游出者按5min計(jì)，記錄動(dòng)物入盲端次數(shù)(錯(cuò)誤次數(shù))和游 水時(shí)間(潛伏期)，訓(xùn)練時(shí)間持續(xù)7天，第8天正常給藥60min后東莨菪堿模型組，給給藥組 給予東莨菪堿(2mg/kg，ip)，60min后進(jìn)行測試并記錄潛伏期與錯(cuò)誤次數(shù)。上述給藥均按照 0. lml/10g的量給予。 結(jié)果咯利普蘭能明顯改善東莨菪堿誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶障礙，止吐藥成分對其作用 沒有明顯的影響。結(jié)論咯利普蘭與止吐藥劑組成復(fù)方藥劑不影響咯利普蘭的抗抑郁和改善學(xué)習(xí)記 憶的效應(yīng)，而且止吐藥能抵消其致嘔吐的不良反應(yīng)，因此，本發(fā)明的用于治療抑郁癥和老年 性癡呆癥的復(fù)方制劑具有顯著的臨床意義和應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明的最佳實(shí)施例已闡明，由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員做出的各種變化或改型都不 會(huì)脫離本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，其特征是包括咯利普蘭和止吐藥劑，按重量份數(shù)計(jì)，咯利普蘭為1份，止吐藥劑為0.25至200份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，其特征是所 述的止吐藥劑為5-羥色胺3受體拮抗藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，其特征是所 述的止吐藥劑為NKl受體拮抗藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，其特征是所 述的止吐藥劑為多巴胺D2受體阻斷藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，其特征是所 述的5-羥色胺3受體拮抗藥為格拉司瓊，重量份數(shù)為0. 25至2份。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，其特征是所 述的5-羥色胺3受體拮抗藥為昂丹司瓊，重量份數(shù)為2至16份。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，其特征是所 述的5-羥色胺3受體拮抗藥為托烷司瓊，重量份數(shù)為1. 5至12份。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，其特征是所 述的NKl受體拮抗藥為阿瑞匹坦，重量份數(shù)為25至200份。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，其特征是所 述的多巴胺D2受體阻斷藥為甲氧氯普胺，重量份數(shù)為2. 5至20份。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療抑郁癥和老年性癡呆癥的復(fù)方制劑，包括咯利普蘭和止吐藥劑，按重量份數(shù)計(jì)，咯利普蘭為1份，止吐藥劑為0.25至200份。所述的止吐藥劑為格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊、阿瑞匹坦或甲氧氯普胺。本發(fā)明將咯利普蘭與格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊、阿瑞匹坦或甲氧氯普胺制成復(fù)方制劑，對抑郁癥和老年性癡呆具有有效的治療作用，同時(shí)解決了現(xiàn)有技術(shù)中咯利普蘭導(dǎo)致嘔吐、惡心、頭疼等不良反應(yīng)的技術(shù)難題。
文檔編號A61K31/439GK101850119SQ20101018874
公開日2010年10月6日 申請日期2010年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月31日
發(fā)明者徐江平 申請人:徐江平