專利名稱：新水楊酰苯胺類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新水楊酰苯胺衍生物。這些衍生物為有效的活性解偶聯(lián)劑并且由此用于治療，例如肥胖。
背景技術(shù)：
肥胖是發(fā)生許多常見疾病的眾所周知的危險(xiǎn)因素，諸如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))、血脂障礙、冠心病和骨關(guān)節(jié)炎以及各種惡性腫瘤。它還可以通過減少運(yùn)動(dòng)性和降低生活質(zhì)量而產(chǎn)生大量問題。肥胖人的發(fā)病率和由此產(chǎn)生的這些疾病在整個(gè)工業(yè)化世界中正在逐步增加。
術(shù)語肥胖的含義是脂肪組織過量。在本文的上下文中，最好將肥胖視為傳遞健康風(fēng)險(xiǎn)的任何過度肥胖的程度。僅可能接近正常與肥胖個(gè)體之間的界限，而肥胖傳遞的健康風(fēng)險(xiǎn)可能隨肥胖的增加而持續(xù)。在本發(fā)明的上下文中，高于25的體重指數(shù)(BMI＝按千克計(jì)的體重除以按米計(jì)的身高的平方)的個(gè)體被視為肥胖型。
甚至輕度的肥胖也會(huì)增加早產(chǎn)兒死亡和疾病的風(fēng)險(xiǎn)，諸如糖尿病、血脂障礙、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、膽囊疾病和某些類型的癌癥。在工業(yè)化的西方世界中，肥胖的患病率在過去的幾十年中顯著增加。由于肥胖的患病率高及其健康方面的后果，所以其預(yù)防和治療應(yīng)成為在先考慮的公共衛(wèi)生問題。
出對(duì)大部分患者而言切實(shí)可行的鍛煉、膳食和食物限制外，目前還沒有令人信服的有效和可接受的減體重的治療方法。然而，不僅要如上所述考慮到與肥胖直接相關(guān)的大量問題，而且由于肥胖作為嚴(yán)重，乃至致命和常見疾病的危險(xiǎn)因素的重要影響，所以重要的是尋找到用于預(yù)防和/或治療肥胖的藥物化合物。
當(dāng)能量攝取超過了消耗時(shí)，過量的卡路里就會(huì)大量儲(chǔ)存在脂肪組織中，并且如果這種凈的正平衡延長，那么就會(huì)產(chǎn)生肥胖，即對(duì)體重平衡而言存在兩個(gè)方面，而其中任一一個(gè)方面(攝取或消耗)均可以導(dǎo)致肥胖?？梢酝ㄟ^增加能量消耗(例如通過鍛煉)或減少能量攝取(例如通過飲食)來抵抗這一過程。迄今為止可利用的藥物療法僅由西布曲明(通過5-羥色胺能機(jī)制起作用，Abbott)和奧利司他(減少脂肪從腸中的吸收，Roche Pharm)組成，它們既不能有效減體重，也是不可接受的。因此，對(duì)可以用于預(yù)防和/或治療肥胖，例如通過增加能量消耗或減少能量攝取預(yù)防和/或治療肥胖的藥物化合物存在需求。
一種增加能量消耗的方式通過增加代謝率來進(jìn)行。線粒體中的氧化磷酸化、來自葡萄糖和游離脂肪酸氧化的能量用于驅(qū)動(dòng)ADP磷酸化成ATP。當(dāng)TCA循環(huán)中形成的NADH和FADH2被分別氧化回NAD+和FAD時(shí)，質(zhì)子從線粒體基質(zhì)中泵出。所得pH梯度(基質(zhì)pH～8且外部pH～7)和通過線粒體內(nèi)膜的電勢(～-170mV，內(nèi)部帶負(fù)電)構(gòu)成了質(zhì)子電化學(xué)梯度。當(dāng)一個(gè)單位的pH差的作用相當(dāng)于61.5mV電勢時(shí)，質(zhì)子電化學(xué)梯度產(chǎn)生約-230mV的質(zhì)子動(dòng)力勢，這是線粒體ATP合成的驅(qū)動(dòng)力。
當(dāng)ATP消耗由此增加時(shí)，細(xì)胞通過增加ATP合成和由此通過ATP合酶，即導(dǎo)致ATP合成的酶的質(zhì)子內(nèi)部流量產(chǎn)生反應(yīng)，并且由此代謝率增加。化學(xué)解偶聯(lián)劑為可以將質(zhì)子通過膜輸送并且當(dāng)質(zhì)子被輸送過線粒體內(nèi)膜時(shí)ATP合酶被分流的化合物。在(堿性)基質(zhì)側(cè)裝載被釋放，并且脫質(zhì)子化的解偶聯(lián)劑返回到膜間隙，其中它可以吸收另一個(gè)質(zhì)子。解偶聯(lián)劑循環(huán)(或ATP合成)以及所得質(zhì)子的輸送導(dǎo)致質(zhì)子通過經(jīng)呼吸鏈增加的NADH和FADH2氧化的外部泵壓增加。基質(zhì)中NADH的濃度隨即下降。由于NADH反饋抑制了TCA循環(huán)中的三個(gè)步驟(NADH為TCA循環(huán)的主要調(diào)節(jié)劑)，所以通過TCA循環(huán)的流量會(huì)增加。因此，代謝率會(huì)增加。
通過增加代謝率起作用的化合物，諸如化學(xué)解偶聯(lián)劑由此可以用于治療肥胖，而且還可以用于治療其它疾病，諸如動(dòng)脈粥樣硬化；高血壓；糖尿病，尤其是2型糖尿病(NIDDM(非胰島素依賴型糖尿病))，血脂障礙；冠心??；膽囊疾??；骨關(guān)節(jié)炎；和各種類型的癌癥，諸如子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌；和早產(chǎn)兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)以及其它因線粒體電勢下降而得到改善的情況，諸如疾病和障礙。
此外，化學(xué)解偶聯(lián)劑可以減少據(jù)推定它涉及老化過程、心臟組織和神經(jīng)元組織損害的活性氧簇(ROS)(De Grey等《歐洲生物化學(xué)雜志》(EurJ.Biochem)269，1995 ff(2002))。由此還可能的情況是，可以通過用化學(xué)解偶聯(lián)劑干預(yù)使受ROS影響的疾病逆轉(zhuǎn)或停止。這類疾病的實(shí)例包括視網(wǎng)膜、腎小球和外周神經(jīng)細(xì)胞中的糖尿病性微血管病。
最為公知的化學(xué)解偶聯(lián)劑為2，4-二硝基苯酚(DNP)，已經(jīng)證實(shí)它可增加人以及動(dòng)物體內(nèi)的能量消耗。在較高劑量下的副作用包括出汗增加、血管舒張、皮疹、白內(nèi)障、神經(jīng)炎和死亡！在用DNP治療的前100.000個(gè)人中有兩個(gè)死亡病例，且可能致死的最低劑量僅為產(chǎn)生所需的基礎(chǔ)代謝率有50％增加的平均劑量的2倍，從而得到了合并有其它因素的極窄的安全窗，這一事實(shí)使得DNP從市場上被清除。此后，無人嘗試研發(fā)或銷售用于治療肥胖的解偶聯(lián)劑。
DNP是最為公知的化學(xué)解偶聯(lián)劑；但已知許多其它化合物可以誘導(dǎo)解偶聯(lián)。DNP衍生物，諸如4，6-二硝基-鄰-甲酚(維多利亞黃)和2，4-二硝基-1-萘酚(馬休黃)，以及結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物，諸如2，6-二-叔丁基-4-(2′，2′-二氰基乙烯基)苯酚)(SF6847)(也稱作2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-亞芐基)-丙二腈)、羰基氰化物間-氯苯基腙(CCCP)和羰基氰化物對(duì)三氟甲氧基-苯基腙(FCCP)(Miyoshi H等“SF6847(2，6-二-叔丁基-4-(2′，2′-二氰基乙烯基)苯酚)的類似物的protenophoric與解偶聯(lián)活性的定量相關(guān)性”-《生物化學(xué)與生物物理學(xué)學(xué)報(bào)》(Biochimica etBiophysica Acta)891，293-299(1987))為解偶聯(lián)劑。
另一類活性解偶聯(lián)劑為水楊酰苯胺類，其中S-13為迄今為止發(fā)現(xiàn)的最有效的化合物(Terada H等“用于解偶聯(lián)結(jié)構(gòu)相關(guān)性的線粒體定量分析中解偶聯(lián)活性的水楊酰苯胺類的結(jié)構(gòu)要求”-《生物化學(xué)與生物物理學(xué)學(xué)報(bào)》(Biochimica et Biophysica Acta)936，504-512(1988))。
Texas Pharmaceuticals Inc.的WO00/06143涉及用于誘導(dǎo)胞內(nèi)體溫過高的方法，包括給予線粒體解偶聯(lián)劑，諸如2，4-二硝基苯酚的步驟。
Bachynsky的US 4,673,691涉及2，4-二硝基苯酚在治療肥胖中的應(yīng)用。
文獻(xiàn)中已經(jīng)披露了各種水楊酰苯胺衍生物。作為實(shí)例，US 4,025,647中披露了下列通式的化合物 其中R1可以為氫，X為仲或叔烷基，R2為鏈烷醇、苯基亞磺?；?、苯基磺?；?，且Y為氫或甲基。這些化合物具有驅(qū)蟲活性，尤其是對(duì)肝吸蟲。
EP 322823中披露了基于下列通式的電子照相光受器 其中A為使苯環(huán)與另一個(gè)環(huán)稠合必不可少的基團(tuán)。
WO 01/44172中披露了下列通式的化合物 其中所有的X′可以均為碳，R1可以為羥基，R2-R5可以為可選取代的芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基、酯、酰胺等。這些化合物為絲氨酸蛋白酶、尿激酶、因子Xa、因子VIIa的抑制劑并且具有作為抗癌藥和抗凝藥的用途。R7為用于該申請(qǐng)中特別披露的所有化合物的脒或胍基(guadinyl)。
WO 01/96944中披露了如下通式的化合物 其中R表示選自烷基、芳基、芳烷基等的0-4個(gè)取代基。這些化合物用作彩色光熱照相膠片的成分。特別披露的化合物中沒有一種在最左側(cè)的苯基環(huán)上帶有支鏈烷基或苯基。
WO 01/82924中披露了如下通式的化合物 其中R1-3表示氫、烷基、鹵素、烷氧基等。這些化合物為磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明者令人意外地發(fā)現(xiàn)通式I的水楊酰苯胺類為有效的化學(xué)解偶聯(lián)劑。因此，本發(fā)明涉及通式I的化合物、其藥物上可接受的鹽、溶劑合物和前體藥物
其中X表示 或-C≡C-，且m為0、1或2；R1表示支鏈C1-6烷基或苯基；R2和R4獨(dú)立地表示氫、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基或C1-6烷氧基；R5、R6和R7獨(dú)立地表示氫、硝基、氰基、鹵素、-OR8、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基、-C(O)OR8、-COR8、-C(O)NR8R8、-SH、-S(O)2OR8、-S(O)2N(R8)2、-S(O)nR9、芳基、雜芳基，其中所述的芳基和雜芳基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、氧代或苯基取代，其中所述的苯基被一個(gè)或多個(gè)鹵素或C1-6烷基取代；n為0、1、2且R8各自獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基，且R9表示C1-6烷基；R3表示C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C1-6鹵代烷基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6鏈烯基、芳基C1-6炔基、雜芳基C1-6烷基、雜芳基C1-6鏈烯基、雜芳基C1-6炔基、C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基；其中R3可以可選地被至多4個(gè)取代基R10、R11、R12和R13取代，其中R10、R11、R12和R13獨(dú)立地表示C1-6烷基、C1-6烷基芳基、鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基、氧代、氰基、硝基、-(CH2)rOR14、-SH、-S(O)pR15、-S(O)pN(R14)(R15)、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-C(O)R14、-C(O)N(R14)(R15)、-(CH2)rN(R14)C(O)R15-、-B(OR14)(OR15)、-(CH2)rN(R14)(R15)或苯基，其中所述的苯基可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自C1-6烷基、鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、氰基、硝基、-OR16-、-S(O)sR16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-C(O)R16、-C(O)N(R16)(R17)、-N(R16)(R17)、-(CH2)sN(R16)C(O)R17、-B(OR16)(OR17)-、-(CH2)tOR16或-(CH2)tN(R16)(R17)組成的組；R14各自獨(dú)立地表示氫、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-8環(huán)烷基或可選地被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基、鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基和氰基組成的組的取代基取代的苯基；R15表示C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-8環(huán)烷基或可選地被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基、鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基和氰基組成的組的取代基取代的苯基；或其中R14和R15在與氮原子連接時(shí)與所述的氮原子一起形成C3-8環(huán)烷基或雜芳基環(huán)，所述環(huán)烷基或雜芳基環(huán)可選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基取代基取代；R16和R17各自獨(dú)立地表示氫、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基或C3-8環(huán)烷基；或R16和R17在與氮原子連接時(shí)與所述的氮原子一起形成環(huán)烷基或雜芳基環(huán)，所述環(huán)烷基或雜芳基環(huán)可選地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代基取代；p和s彼此獨(dú)立為0、1或2的整數(shù)；r和t彼此獨(dú)立為0、1、2或3的整數(shù)；q為0、1、2；條件是該化合物不為N-(2-氯-4-硝基苯基)-3-叔丁基-6-甲基水楊酰苯胺、3，5-二-叔丁基-N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-羥基-苯甲酰胺或3-叔丁基-N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-羥基-5-甲基-苯甲酰胺。
本發(fā)明還涉及通式I的化合物在療法中的應(yīng)用并且特別涉及包括所述化合物的藥物組合物。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及治療方法，包括對(duì)有此需要的患者給予治療有效量的通式I的化合物。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及通式I的化合物在制備藥物中的應(yīng)用。
定義在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語″烷基″用以表示含有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和一價(jià)烴基，也表示為C1-12-烷基。典型的烷基為含有1-8個(gè)或1-6個(gè)碳原子的烷基，也分別表示為C1-8-烷基和C1-6-烷基。典型的C1-6-烷基包括，但不限于例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、仲-丁基、異丁基、叔丁基、正-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基戊基、正-戊基、正-己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基(新戊基)、1，2，2-三甲基丙基等，而典型的C1-8-烷基包括相同的基團(tuán)以及含有7或8個(gè)碳原子的烷基，諸如庚基、辛基、2，2-二甲基己基等。本文所用的術(shù)語″C1-6-烷基″還包括仲C3-6-烷基和叔-C4-6-烷基。本文所用的術(shù)語″C1-8-烷基″還包括仲C3-8-烷基和叔C4-8-烷基。本文所用的術(shù)語″C1-12-烷基″還包括仲C3-12-烷基和叔C4-12-烷基。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語″鏈烯基″用以表示含有2-6個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈一價(jià)烴基，例如C3-5-鏈烯基。典型的C3-5-鏈烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1，3丁二烯-1-基等。本文所用的術(shù)語″共軛鏈烯基″單獨(dú)或以組合方式指帶有連串雙鍵的鏈烯基，諸如，例如1，3丁二烯-1-基。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語″炔基″用以表示含有2-6個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳三鍵以及可選的一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈一價(jià)烴基。實(shí)例包括乙炔基、丙炔基和3，4-戊二烯-1-炔基。
術(shù)語″鹵素″用以表示周期表中的第七主族元素，即氟、氯、溴和碘。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語″芳基″用以表示可以可選地與另-個(gè)環(huán)稠合的碳環(huán)芳族環(huán)基團(tuán)，所述的另一個(gè)環(huán)可以為芳族的或非芳族的。典型的芳基包括、苯基、聯(lián)苯基、茚基、芴、萘基(1-萘基、2-萘基)、蒽基(1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫萘基等。
本文所用的術(shù)語″雜芳基″單獨(dú)或以組合方式指例如含有5-7個(gè)環(huán)原子的芳族環(huán)基團(tuán)或例如含有7-18個(gè)環(huán)原子的稠合芳族環(huán)系，其中至少-個(gè)環(huán)為芳族的，它含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫雜原子的的雜原子，其中N-氧化物和硫一氧化物和硫二氧化物為可能的雜芳族化合物取代形式。實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、苯硫基(thiophenyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基和吲唑基、噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吲哚基、二唑基、異唑基、噻二唑基、三唑基、噻三唑基、喹唑啉基、芴基、呫噸基、異-茚滿基、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡唑基(1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、三唑基(1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基)、唑基(2-唑基、4-唑基、5-唑基)、異唑基(異唑-3-基、異唑-4-基、異唑-5-基)、異噻唑基(異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基)，吡嗪基，噠嗪基(3-噠嗪基，4-噠嗪基、5-噠嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、異喹啉基(1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、2，3-二氫苯并[b]呋喃基(2-(2，3-二氫苯并[b]呋喃基)、3-(2，3-二氫苯并[b]呋喃基)、4-(2，3-二氫苯并[b]呋喃基)、5-(2，3-二氫苯并[b]呋喃基)、6-(2，3-二氫苯并[b]呋喃基)、7-(2，3-二氫苯并[b]呋喃基))、苯并[b]噻吩基(苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[b]噻吩-6-基、苯并[b]噻吩-7-基)、2，3-二氫-苯并[b]噻吩基(2，3-二氫-苯并[b]噻吩-2-基、2，3-二氫苯并[b]噻吩-3-基、2，3-二氫-苯并[b]噻吩-4-基、2，3-二氫-苯并[b]噻吩-5-基、2，3-二氫-苯并[b]噻吩-6-基、2，3-二氫-苯并[b]噻吩-7-基)、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲唑基(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并唑基(2-苯并唑基、3-苯并唑基、4-苯并唑基、5-苯并唑基、6-苯并唑基、7-苯并唑基)、苯并噻唑基(2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)、5H-二苯并[b，f]吖庚因基(5H-二苯并[b，f]吖庚因-1-基、5H-二苯并[b，f]吖庚因-2-基、5H-二苯并[b，f]吖庚因-3-基、5H-二苯并[b，f]吖庚因-4-基、5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)、10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因基(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-1-基、10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-2-基、10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-3-基、10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-4-基、10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、6-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、7-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯)和四唑基(5-四唑基、N-四唑基)。
本文所用的術(shù)語″稠合環(huán)系″單獨(dú)或以組合方式指與另一個(gè)碳環(huán)基或雜環(huán)基稠合的碳環(huán)基或雜環(huán)基，兩個(gè)環(huán)具有兩個(gè)共同原子。典型的稠合環(huán)系包括，但不限于萘、喹啉、異喹啉、吲哚和異吲哚。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語″環(huán)烷基″用以表示具有3、4、5、6、7或8個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)狀飽和一價(jià)烴基。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語″烷氧基″用以表示通式-OR’的基團(tuán)，其中R’表示如上所述的烷基。
術(shù)語″鹵代烷氧基″用以表示如上所述的被一個(gè)或多個(gè)鹵素，諸如氟、氯、溴或碘取代的烷氧基。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語″烷氨基″用以表示通式-NH-R’或-N(R’)2的基團(tuán)，其中R’各自表示如上所述的烷基。
術(shù)語″硝基″應(yīng)指基團(tuán)-NO2。
術(shù)語″氰基″應(yīng)指基團(tuán)-CN。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語″鹵代烷基″用以表示如上所述的被一個(gè)或多個(gè)如上所述的鹵素取代的烷基。實(shí)例包括三鹵代甲基，諸如三氟甲基和三氯甲基；和2，2，2-三氯-1-乙基。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語″羥基烷基″用以表示如上所述的被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基。實(shí)例包括羥甲基、1-羥基-1-乙基和2-羥基-1-乙基。
本文所用的術(shù)語″溶劑合物″為溶質(zhì)(特別是(in casu)本發(fā)明的化合物)和溶劑形成的確定化學(xué)計(jì)量的復(fù)合物。作為實(shí)例，溶劑可以為水、乙醇或乙酸。
本文所用的術(shù)語″前體藥物″包括生物可水解的酰胺類和生物可水解的酯類，并且還包括a)在這類前體藥物中的生物可水解的官能基包括在本發(fā)明化合物中的化合物；和b)可以在指定官能基上被生物氧化或還原成本發(fā)明的藥物物質(zhì)的化合物。這些官能基的實(shí)例包括1，4-二氫吡啶、N-烷基羰基-1，4-二氫吡啶、1，4-環(huán)己二烯、叔丁基等。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語″藥物上可接受的鹽″用以表示對(duì)患者無害的鹽。這類鹽包括藥物上可接受的酸加成的鹽、藥物上可接受的金屬鹽、銨和烷基化銨鹽。酸加成的鹽包括無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽。合適的無機(jī)酸的有代表性的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合適的有機(jī)酸的有代表性的實(shí)例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、撲酸、雙亞甲基水楊酸、乙二磺酸、葡糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對(duì)-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。藥物上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸加成的鹽的其它實(shí)例包括《藥物科學(xué)雜志》(J.Pharm.Sci.)1977，66，2中所述的藥物上可接受的鹽，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。金屬鹽的實(shí)例包括鋰、鈉、鉀、鎂的鹽等。銨和烷基化銨鹽的實(shí)例包括銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、乙基銨、羥乙基銨、二乙基銨、丁基銨、四甲基銨鹽等。
如本文所用的化合物的″治療有效量″指的是足以治愈、減輕或部分阻止指定疾病的臨床表現(xiàn)及其并發(fā)癥的用量。將足以達(dá)到該目的的用量定義為″治療有效量″。用于各目的的有效量取決于疾病或損傷的嚴(yán)重程度以及受試者的體重和一般狀態(tài)。應(yīng)理解可以使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)，通過構(gòu)建數(shù)值矩陣并且測試該矩陣中不同的點(diǎn)來確定合適的劑量，這些均屬于受過訓(xùn)練的普通臨床醫(yī)師或獸醫(yī)人員的能力范圍。
本文所用的術(shù)語″治療(treatment)″和″治療(treating)″指的是控制和護(hù)理患者以便抗擊疾患，諸如疾病或障礙。該術(shù)語用以包括對(duì)患者所患指定疾病的完全治療，諸如給予活性化合物以減輕癥狀或并發(fā)癥，延緩疾病、障礙或疾患發(fā)展，減輕或緩解癥狀和并發(fā)癥和/或治愈或消除疾病、障礙或疾患，并且預(yù)防疾患，其中應(yīng)將預(yù)防理解為控制和護(hù)理患者以便抗擊疾患，諸如疾病或障礙，并且包括給予活性化合物以便預(yù)防癥狀或并發(fā)癥發(fā)作。所治療的患者優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，特別是人，還可以包括動(dòng)物，諸如狗、貓、母牛、綿羊和豬。
本發(fā)明的描述在一個(gè)實(shí)施方案中，m為0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，m為1，且在再一個(gè)實(shí)施方案中，m為2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1表示苯基、新戊基、叔丁基、異丙基或1，1-二甲基丙基，且特別是叔丁基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R4獨(dú)立地表示氫或甲基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R3表示C1-6鏈烯基或C1-6炔基，兩者均可選地被取代。R3的具體實(shí)例包括苯乙烯基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R3表示可選取代的芳基。R3的具體實(shí)例包括苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基或下列結(jié)構(gòu)的基團(tuán)
其中R選自氫、甲基、CF3、Cl、Br、F、甲氧基、乙氧基、甲基羰基、硝基、氰基和苯基組成的組，其中所述的苯基可以可選地被Cl、Br、F、CF3或甲氧基取代。R3的具體實(shí)例包括苯基和4-氰基苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3表示可選取代的雜芳基。特別地，R3可以選自 其中R選自氫、甲基、CF3、Cl、Br、F、甲氧基、乙氧基、甲基羰基、硝基、氰基和苯基組成的組，其中所述的苯基可以可選地被Cl、Br、F、CF3或甲氧基取代。特別提及噻吩-2-基、5-氰基-噻吩-2-基和苯并[b]噻吩-2-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5、R6和R7一個(gè)或多個(gè)選自硝基、氰基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、可選取代的烷基或可選取代的雜芳基。特別地，R5、R6和R7可以一起構(gòu)成下列取代型式2-氯-4-硝基；2-三氟甲氧基-4-硝基；4-(1-咪唑基)；2-三氟甲基-4-(1-咪唑基)；和2-甲基-4-(1-咪唑基)。特別提及2-氯-4-硝基和2-三氟甲氧基-4-硝基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，通式I的化合物選自下列化合物組成的組5-叔丁基-4-羥基-2-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(2-氯-4-硝基-苯基)-酰胺；E)3-叔丁基-N-(2-氯-4-氰基-苯基)-2-羥基-5-苯乙烯基-苯甲酰胺；5-叔丁基-4-羥基-2-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；5-叔丁基-4′-氰基-4-羥基-2-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；3-叔丁基-N-(2-氯-4-氰基-苯基)-5-(5-氰基-噻吩-2-基)-2-羥基-苯甲酰胺；和5-苯并[b]噻吩-2-基-3-叔丁基-N-(2-氯-4-氰基-苯基)-2-羥基-苯甲酰胺。
通式I的化合物可以包括手性碳原子或碳-碳雙鍵，因而可以具有立體異構(gòu)體形式，例如對(duì)映體、非對(duì)映體和幾何異構(gòu)體。本發(fā)明涉及所有這類單純形式的異構(gòu)體或其混合物?？梢酝ㄟ^在合成后純化異構(gòu)體混合物或使用本身為純異構(gòu)體的中間體或通過兩種方法的組合制備純的異構(gòu)體形式。異構(gòu)體形式的純化為本領(lǐng)域眾所周知，例如由Jaques在《對(duì)映體、外消旋物和拆分》(Enantiomers，Racemates andResolution)，Wiley，1981中描述。
本發(fā)明的化合物用于治療得益于線粒體呼吸增加的疾病或狀態(tài)。
本發(fā)明的化合物特別適合于治療肥胖或預(yù)防體重增加和治療肥胖涉及病因的疾病或障礙。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明由此提供了治療下列疾病的方法代謝綜合征；抗胰島素性；血脂障礙；高血壓；肥胖；2型糖尿病；1型糖尿病；糖尿病晚期并發(fā)癥，包括心血管疾病、心血管障礙、脂質(zhì)代謝紊亂、神經(jīng)變性疾病和精神障礙；眼內(nèi)壓失調(diào)，包括青光眼；動(dòng)脈粥樣硬化；高血壓；冠心?。荒懩壹膊?；骨關(guān)節(jié)炎；和癌癥。
更具體的說，治療疾病包括代謝綜合征；2型糖尿病(尤其是在肥胖型患者中)；作為肥胖后果的糖尿??；抗胰島素性；高血糖；膳食高血糖；血胰島素過多；葡萄糖耐量降低(IGT)；空腹血糖降低(IFG)；肝葡萄糖生成增加；1型糖尿病；LADA；兒科糖尿病；血脂障礙(尤其是肥胖型患者)；糖尿病性血脂障礙；高脂血癥；高甘油三酸酯血癥；高脂蛋白血癥；微量蛋白尿/大量蛋白尿(macroalbuminuria)；腎病；視網(wǎng)膜??；神經(jīng)病變；糖尿病性潰瘍；心血管疾?。粍?dòng)脈硬化；冠心??；心臟肥厚；心肌缺血；心臟功能不全；充血性心力衰竭；中風(fēng)；心肌梗死；心律失常；血流減??；勃起機(jī)能障礙(男性或女性)；肌?。患∪饨M織減少；肌肉萎縮；肌肉分解代謝；骨質(zhì)疏松；直線性生長減少；神經(jīng)變性疾病和精神障礙；阿爾茨海默??；神經(jīng)元死亡；認(rèn)知功能受損；抑郁癥；焦慮；進(jìn)食障礙疾患；食欲調(diào)節(jié)；偏頭痛；癲癇；化學(xué)物質(zhì)成癮；眼內(nèi)壓紊亂；細(xì)菌感染；分枝桿菌感染。在本發(fā)明的上下文中，癌癥用以包括如下形式的癌癥諸如血癌，諸如白血病、急性髓細(xì)胞樣白血病、慢性髓細(xì)胞樣白血病、慢性淋巴性白血病、脊髓發(fā)育不良、多發(fā)性骨髓瘤、何杰金病；或?qū)嶓w瘤，諸如纖維肉瘤；小或非小細(xì)胞肺癌；胃癌；腸癌或結(jié)腸直腸癌；前列腺癌；子宮內(nèi)膜癌；卵巢癌或乳腺癌；腦癌；頭頸癌；泌尿道癌，諸如腎癌或膀胱癌；惡性黑素瘤；肝癌；子宮癌和胰腺癌。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的活性解偶聯(lián)劑在維持體重減輕中的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物在治療肥胖中的應(yīng)用極有可能減輕或消除已知來自用DNP和其它具有較窄安全窗的活性解偶聯(lián)劑治療肥胖產(chǎn)生的副作用，諸如皮膚刺激、青光眼等。
解偶聯(lián)劑還可以減少胰島素從β-細(xì)胞中釋放并且由此可以用于提供β-細(xì)胞休眠。誘導(dǎo)β-細(xì)胞休眠可以用于結(jié)合β-細(xì)胞遷移并且還描述了誘導(dǎo)β-細(xì)胞休眠可以用于預(yù)防糖尿病。
調(diào)節(jié)食欲并且減少攝食的減肥藥在體重減輕方面通常存在缺乏長期功效的問題，因?yàn)樽鳛閷?duì)治療反應(yīng)的身體降低了代謝率。與之相反，本發(fā)明的化合物增加了代謝并且由此認(rèn)為它們特別適合于維持體重減輕。
還認(rèn)為本發(fā)明的化合物特別適合于治療活性氧簇涉及病因且活性氧簇的量減少有益的疾病或障礙。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明由此提供了預(yù)防老化和心臟、內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元組織受損、視網(wǎng)膜、腎小球和外周神經(jīng)細(xì)胞中的糖尿病性微血管病的方法，該方法包括對(duì)由此需要的患者給予治療有效量的本發(fā)明的一種或多種化合物。
所述的受試者可以為患有得益于線粒體呼吸增加的疾病的任意哺乳動(dòng)物。這類哺乳動(dòng)物可以包括例如馬；母牛；綿羊；豬；小鼠；大鼠；狗；貓；靈長類，諸如黑猩猩、大猩猩、獼猴，且最優(yōu)選人。
眾所周知用于抗昆蟲和寄生蟲的許多化合物，即殺蟲劑和殺寄生蟲藥可以為化學(xué)解偶聯(lián)劑。由此認(rèn)為本發(fā)明的解偶聯(lián)劑可以用作殺蟲劑和殺寄生蟲藥。
在本發(fā)明的方法中，可以將本發(fā)明的化合物單獨(dú)或與其它治療活性化合物組合同時(shí)或依次并且以任何適當(dāng)?shù)谋壤o藥。這類其它活性化合物可以選自抗糖尿病藥、抗高血脂藥、減肥藥、抗高血壓藥和用于治療因糖尿病導(dǎo)致或與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥的活性劑。
合適的抗糖尿病藥包括胰島素；GLP-1(胰高血糖素類肽-1)衍生物，諸如WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)中披露的那些，將該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考；和口服具有活性的降血糖藥。
合適的口服具有活性的降血糖藥優(yōu)選包括咪唑啉類；磺酰脲類；雙胍類；氯茴苯酸類；唑烷二酮類；噻唑烷二酮類；胰島素致敏物；α-葡萄糖苷酶抑制劑；對(duì)胰腺β-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道起作用的活性劑，例如鉀通道開放劑，諸如WO 97/26265、WO 99/03861和WO00/37474(Novo Nordisk A/S)中披露的那些，將這些文獻(xiàn)引入本文作為參考；鉀通道開放劑，諸如ormitiglinide；鉀通道阻滯劑諸如那格列奈或BTS-67582；胰高血糖素拮抗劑，諸如WO 99/01423和WO00/39088(Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中披露的那些，將這些文獻(xiàn)全部引入本文作為參考；GLP-1激動(dòng)劑，諸如WO00/42026(Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中披露的那些，將這些文獻(xiàn)引入本文作為參考；DPP-IV(二肽酶-IV)抑制劑；PTPase(蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶)抑制劑；葡萄糖激酶激活物，諸如Hoffmann La Roche的WO 02/08209中所述的那些；刺激葡萄糖異生和/或糖原分解中涉及的肝酶抑制劑；葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑；GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制劑；改變脂質(zhì)代謝的化合物，諸如抗高血脂藥和抗脂血藥(antilipidemic agent)；減少食物攝取的化合物和PPAR(過氧化物酶體增生物激活受體)和RXR(類視色素X受體)激動(dòng)劑，諸如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。
在所述方法的一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與胰島素或胰島素類似物聯(lián)合給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與磺酰脲聯(lián)合給藥，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、格列齊特(glicazide)或格列本脲。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與雙胍，例如二甲雙胍聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與氯茴苯酸，例如瑞格列奈或色那列奈/那格列奈聯(lián)合給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與噻唑烷二酮胰島素致敏物聯(lián)合給藥，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅西格列酮、isaglitazone、達(dá)格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T 174或WO97/41097(例如5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121和WO 98/45292中披露的化合物，將這些文獻(xiàn)引入本文作為參考。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與胰島素致敏物聯(lián)合給藥，例如諸如GI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516或WO 99/19313(NN622/DRF-2725)、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193和WO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190和WO 00/63189中披露的化合物，將這些文獻(xiàn)引入本文作為參考。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與α-葡萄糖苷酶抑制劑聯(lián)合給藥，例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與糖原磷酸化酶抑制劑聯(lián)合給藥，例如WO 97/09040中披露的化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與葡萄糖激酶激活物聯(lián)合給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與對(duì)胰腺β-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道起作用的活性劑聯(lián)合給藥，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特(glicazide)、BTS-67582或瑞格列奈。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與那格列奈聯(lián)合給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與抗高血脂藥或抗脂血藥(antilipidemic agent)聯(lián)合給藥，例如考來烯胺、考來替泊、氯貝丁酯、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普羅布考或右旋甲狀腺素。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與上述化合物中的一種以上聯(lián)合給藥，例如與下列組合聯(lián)合給藥二甲雙胍和磺酰脲，諸如格列本脲；磺酰脲和阿卡波糖；那格列奈和二甲雙胍；阿卡波糖和二甲雙胍；磺酰脲、二甲雙胍和曲格列酮；胰島素和磺酰脲；胰島素和二甲雙胍；胰島素、二甲雙胍和磺酰脲；胰島素和曲格列酮；胰島素和洛伐他汀等。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與一種或多種減肥藥或食欲調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。
這類活性劑可以選自下列物質(zhì)組成的組CART(可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄物)激動(dòng)劑；NPY(神經(jīng)肽Y)拮抗劑；MC3(黑皮質(zhì)素3)激動(dòng)劑；MC4(黑皮質(zhì)素4)激動(dòng)劑；阿立新拮抗劑；TNF(腫瘤壞死因子)激動(dòng)劑；CRF(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子)激動(dòng)劑；CRF BP(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子結(jié)合蛋白)拮抗劑；尿皮質(zhì)醇激動(dòng)劑；β3腎上腺素能激動(dòng)劑，諸如CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267或AZ-40140；MSH(促黑激素)激動(dòng)劑；MCH(黑素細(xì)胞-濃縮激素(melanocyte-concentrating hormone))拮抗劑；CCK(縮膽囊素)激動(dòng)劑；5-羥色胺再攝取抑制劑(氟西汀、賽樂特或西酞普蘭)；去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如西布曲明)；5HT(5-羥色胺)激動(dòng)劑；蛙皮素激動(dòng)劑；促生長激素神經(jīng)肽拮抗劑；生長激素、生長因子，諸如催乳素或胎盤催乳素；生長激素釋放化合物；TRH(促甲狀腺激素釋放激素)激動(dòng)劑；UCP 2或3(解偶聯(lián)蛋白2或3)調(diào)節(jié)劑；瘦蛋白(leptin)激動(dòng)劑；DA(多巴胺)激動(dòng)劑(溴隱亭、doprexin)；脂酶/淀粉酶抑制劑；PPAR調(diào)節(jié)劑；RXR調(diào)節(jié)劑；TRβ激動(dòng)劑；腎上腺素能CNS刺激劑；AGRP(agouti關(guān)聯(lián)蛋白)抑制劑；H3組胺拮抗劑，諸如WO 00/42023、WO00/63208和WO00/64884中披露的那些，將這些文獻(xiàn)引入本文作為參考；exendin-4；GLP-1激動(dòng)劑和睫狀節(jié)神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)因子。其它減肥藥為丁氨苯丙酮(抗抑郁藥)、托吡酯(抗驚厥藥)、依考匹泮(多巴胺D1/D5拮抗劑)、依考匹泮(阿片樣物質(zhì)拮抗劑)和肽YY3-36(Batterham等《自然》(Nature)418，650-654(2002))。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的減肥藥為來普汀。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的減肥藥為脂酶抑制劑，例如奧利司他。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的減肥藥為腎上腺素能CNS刺激劑，例如右旋苯丙胺、苯丙胺、芬特明、馬吲哚、苯甲曲秦、安非拉酮、芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與一種或多種抗高血壓藥聯(lián)合給藥?？垢哐獕核幍膶?shí)例為β-阻滯劑，諸如阿普洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和美托洛爾；ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑，諸如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利；鈣通道阻滯劑，諸如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫卓和維拉帕米；和α-阻滯劑，諸如多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪和特拉唑嗪。
應(yīng)理解將本發(fā)明化合物與膳食和/或鍛煉、一種或多種上述化合物和可選的一種或多種其它活性物質(zhì)的任意合適的組合視為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，包括至少一種本發(fā)明的化合物，優(yōu)選治療有效量的適合于本發(fā)明任意方法的至少一種本發(fā)明化合物作為活性組分與一種或多種藥物上可接受的載體或賦形劑。固體藥物組合物還可以包括如上文所述的任意其它活性化合物。
藥物組合物優(yōu)選為單位劑型形式，包括約0.05mg-約1000mg，優(yōu)選約0.1mg-約500mg，并且尤其優(yōu)選約0.5mg-約200mg適合于上述任意方法的化合物。
藥物組合物可以將本發(fā)明的化合物單獨(dú)或與藥物上可接受的載體或賦形劑組合在單一或多劑量中給藥?？梢杂盟幬锷峡山邮艿妮d體或稀釋劑以及任意其它公知的佐劑和賦形劑，按照常規(guī)技術(shù)配制本發(fā)明的藥物組合物，所述的常規(guī)技術(shù)諸如披露在Remington的《制藥科學(xué)與實(shí)踐》(TheScience and Practice of Pharmacy)，20thEdition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，2000中。
具體來說，可以配制用于通過任意合適的途經(jīng)給藥的藥物組合物，諸如口服、直腸、鼻部、肺部、局部(包括口含和舌下)、透皮、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)、陰道和非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))途經(jīng)，優(yōu)選口服途經(jīng)?？梢岳斫鈨?yōu)選的途經(jīng)取決于所治療的受試者的一般病情和年齡、所治療病情的性質(zhì)和選擇的活性組分。
用于口服給藥的藥物組合物包括固體劑型，諸如硬膠囊或軟膠囊、片劑、藥片、糖錠劑、丸劑、錠劑、粉劑和顆粒。如果合適，可以用包衣層，諸如腸溶衣配制它們，或可以按照本領(lǐng)域眾所周知的方法將它們配制成可控釋活性組分，諸如緩釋或延長釋放。
用于口服給藥的液體劑型包括溶液、乳劑、水或油混懸液、糖漿劑和酏劑。
用于非腸道給藥的藥物組合物包括無菌水和非水溶液可注射溶液、分散液、混懸液或乳劑以及在使用前在無菌可注射溶液或分散液中再溶解的無菌粉末。本發(fā)明范圍內(nèi)還關(guān)注可注射的長效制劑。
其它合適的給藥劑型包括栓劑、噴霧劑、軟膏劑、霜?jiǎng)?、凝膠、吸入劑、皮膚貼劑、植入物等。
典型的口服劑量在約0.001-約100mg/kg體重/天，優(yōu)選約0.01-約50mg/kg體重/天，且更優(yōu)選約0.05-約10mg/kg體重/天的范圍，以一個(gè)或多個(gè)劑量，諸如1-3個(gè)劑量給藥。確切的劑量取決于給藥頻率和方式、所治療受試者的性別、年齡、體重和一般情況、所治療病情的性質(zhì)和嚴(yán)重程度和所治療疾病的任意夾雜癥和本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的其它因素。
可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法將所述制劑便利地制成單位劑型。用于每天給藥一次或多次，諸如1-3次/天的口服給藥的典型單位劑型含有0.05-約1000mg，優(yōu)選約0.1-約500mg，且更優(yōu)選約0.5mg-約200mg。
就非腸道途經(jīng)，諸如靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、肌內(nèi)和類似給藥途經(jīng)而言，劑量一般為口服給藥的約一半劑量。
本發(fā)明的化合物一般作為游離物質(zhì)或作為其藥物上可接受的鹽使用。實(shí)例為具有游離堿應(yīng)用的化合物的酸加成的鹽和具有游離酸應(yīng)用的化合物的堿加成的鹽。術(shù)語″藥物上可接受的鹽″指的是用于本發(fā)明的化合物的無毒性鹽，一般通過使游離堿與合適的有機(jī)酸或無機(jī)酸反應(yīng)或通過使酸與合適的有機(jī)堿或無機(jī)堿反應(yīng)制備這些鹽。當(dāng)用于本發(fā)明的化合物含有游離堿時(shí)，按照常規(guī)方式，通過用化學(xué)當(dāng)量的藥物上可接受的酸處理所述化合物的溶液或混懸液制備這類鹽。當(dāng)用于本發(fā)明的化合物含有游離酸時(shí)，按照常規(guī)方式，通過用化學(xué)當(dāng)量的藥物上可接受的堿處理所述化合物的溶液或混懸液制備這類鹽。帶有羥基的化合物的生理上可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與合適的陽離子的組合，諸如鈉或銨離子。非藥物上可接受的其它鹽可以用于制備本發(fā)明的化合物并且它們形成本發(fā)明的另一個(gè)方面。
就非腸道給藥而言，可以使用本發(fā)明的化合物在無菌水溶液、含水丙二醇或芝麻油或花生油中的溶液。如果必要，應(yīng)將這類水溶液適當(dāng)緩沖，并且液體稀釋劑首先使得與足量的鹽水或葡萄糖等滲。水溶液特別適合于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員易于通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)獲得所用的無菌含水介質(zhì)。
合適的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和各種有機(jī)溶劑。固體載體的實(shí)例為乳糖、石膏粉、蔗糖、環(huán)糊精、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和纖維素的低級(jí)烷基醚類。液體載體的實(shí)例為糖漿、花生油、橄欖油、磷脂類、脂肪酸類、脂肪酸胺類、聚氧乙烯和水。類似地，載體或稀釋劑可以包括本領(lǐng)域中公知的任意緩釋物質(zhì)，諸如單獨(dú)或混合有蠟的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。然后易于以適合于所披露的給藥途徑的各種劑型給予通過將用于本發(fā)明的化合物與藥物上可接受的載體合并形成的藥物組合物?？梢酝ㄟ^制藥領(lǐng)域公知的方法便利地將制劑制成單位劑型。
可以將適合于口服給藥的本發(fā)明制劑制成分散單位，諸如膠囊或片劑，它們各自含有預(yù)定量的活性組分并且可以包括合適的賦形劑。此外，可獲得的口服制劑可以為粉劑或顆粒、含水或無水液體中的溶液或混懸液或水包油型或油包水型液體乳劑形式。
可以按照任意公知方法制備目的在于口服應(yīng)用的組合物并且這類組合物可以含有一種或多種選自增甜劑、矯味劑、著色劑和防腐劑組成的組的試劑，以便得到具有良好外觀和適口的藥物制劑。片劑可以含有活性組分，與無毒性的適合于制備片劑的藥物上可接受賦形劑混合。這些賦形劑可以為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以為不包衣的或可以通過公知技術(shù)對(duì)它們包衣以便延緩崩解和在胃腸道中吸收，且由此提供在較長期限內(nèi)的持續(xù)作用。例如，可以使用延時(shí)物質(zhì)，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。還可以通過下列文獻(xiàn)中所述的技術(shù)給它們包衣以便形成用于控釋的滲透治療片劑美國專利US 4,356,108；US4,166,452；和US4,265,874，將這些文獻(xiàn)引入本文作為參考。
還可以將用于口服應(yīng)用的制劑制成硬膠囊，其中將活性組分與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或還可以將用于口服應(yīng)用的制劑制成軟膠囊，其中將活性組分與水或油介質(zhì)混合，例如花生油、液體石蠟或橄欖油。
含水混懸液可以含有用于本發(fā)明的化合物與適合于制備含水混懸液的賦形劑的混合物。這類賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可以為天然存在的磷脂，諸如卵磷脂；或烯化氧與脂肪酸類的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇類的縮合產(chǎn)物，例如十七氧乙烯基鯨蠟醇(heptadecaethyl-eneoxycetanol)；或環(huán)氧乙烷與來源于脂肪酸類和己糖醇的偏酯類的縮合產(chǎn)物；諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；或環(huán)氧乙烷與來源于脂肪酸類和己糖醇酸酐類的偏酯類的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。含水混懸劑還可以含有一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種增甜劑，諸如蔗糖或糖精。
可以通過將活性組分懸浮于植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油，諸如液體石蠟中來配制油混懸液。油混懸液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。可以加入增甜劑，諸如如上所述的那些增甜劑以便提供適口的口服制劑?？梢酝ㄟ^添加抗氧化劑，諸如抗壞血酸給這些組合物防腐。
適合于通過添加水制備含水混懸液的可分散粉末和顆粒提供了活性化合物與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物。含水的分散劑或濕潤劑和懸浮劑以如上所述的那些為典型。也可以存在其它賦形劑，例如增甜劑、矯味劑和著色劑。
包括用于本發(fā)明的化合物的藥物組合物還可以為水包油型乳劑形式。油相可以為植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟，或其混合物。含水的乳化劑可以為天然存在的樹膠，例如阿拉伯膠或西黃蓍膠；天然存在的磷脂類，例如大豆、卵磷脂和來源于脂肪酸類和己糖醇的酯類或偏酯類，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，和所述偏酯類與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳劑還可以含有增甜劑和矯味劑。
可以用增甜劑，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖漿劑和酏劑。這類制劑還可以含有潤滑劑、防腐劑和矯味劑以及著色劑。藥物組合物可以為無菌可注射水或油混懸液形式。可以按照公知方法，使用上述合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制這種混懸液。無菌可注射制劑還可以為在無毒非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受載體和溶劑中有林格液和等滲氯化鈉溶液。此外，可以便利地將無菌固定油用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為了這一目的，可以使用應(yīng)用合成單酸甘油酯類或二脂酰甘油酯類的任意溫和的固定油。此外，諸如油酸這類脂肪酸應(yīng)用于制備可注射制劑。
所述的組合物還可以為用于直腸給予本發(fā)明化合物的栓劑形式?？梢酝ㄟ^將藥物與合適的無刺激性賦形劑混合制備這些組合物，其中所述的合適的無刺激性賦形劑在常溫下為固體，而在直腸溫度下為液體，并且由此在直腸中熔化而釋放藥物。例如，這類物質(zhì)包括可可脂和聚乙二醇類。
就局部應(yīng)用而言，關(guān)注含有本發(fā)明化合物的霜?jiǎng)?、軟膏劑、凝膠劑、混懸液的溶液等。就本申請(qǐng)的目的而言，局部應(yīng)用劑型應(yīng)包括口腔劑和漱口劑。
還可以以脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)的形式給予本發(fā)明的化合物，諸如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體。脂質(zhì)體可以由各種磷脂類形成，諸如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿類。
此外，本發(fā)明的某些化合物可以與水或常用有機(jī)溶劑形成溶劑合物。這類溶劑合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
因此，在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了藥物組合物，包括用于本發(fā)明的化合物或其藥物上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物和一種或多種藥物上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
如果固體載體用于口服給藥，那么可以將制劑壓片，以粉末形式裝入硬膠囊，或它可以為藥片或錠劑形式。固體載體的量可以廣泛改變，但通常在約25mg-約1g。如果使用液體載體，那么制劑可以為糖漿劑、乳劑、軟膠囊或無菌可注射液體的形式，諸如水或非水液體混懸液或溶液。
可以通過常規(guī)壓片技術(shù)制備的典型片劑可以含有芯活性化合物(作為游離化合物或其鹽) 5.0mg乳糖Ph.Eur. 67.8mg微晶纖維素(Avicel)31.4mgAmberliteIRP88*1.0mg硬脂酸鎂Ph.Eur. 適量包衣層羥丙基甲基纖維素 約9mgMywacett 9-40T**約0.9mg*聚克立林鉀NF，片劑崩解劑，Rohm和Haas。
**用作薄膜包衣層的增塑劑的?；瘑嗡岣视王?。
如果需要，包括本發(fā)明的化合物的藥物組合物可以包括用于本發(fā)明的化合物與其它活性物質(zhì)，諸如上述那些活性物質(zhì)的組合。
本發(fā)明還提供了用于制備用于本發(fā)明的化合物的方法。易于按照下列一般操作步驟(其中除非另有說明，所有的變量如上述所定義)，使用易于得到的原料、試劑和常規(guī)的合成操作步驟制備這些化合物。在這些反應(yīng)中，還能夠利用本身為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，但未更具體地描述的變化形式。
實(shí)施例HPLC-MS(方法A)使用下列儀器·Hewlett Packard系列1100 G1312A Bin泵
·Hewlett Packard系列1100柱室·Hewlett Packard系列1100 G1315A DAD二極管陣列檢測器·Hewlett Packard系列1100 MSD·Sedere 75蒸發(fā)光散射檢測器通過HP Chemstation軟件控制儀器。
將HPLC泵與兩個(gè)含有下列成分的洗脫液儲(chǔ)蓄器連接A0.01％TFA/水B0.01％TFA/乙腈在40℃下通過將適量體積的樣品(優(yōu)選1μl)注射到色譜柱進(jìn)行分析，用乙腈梯度洗脫色譜柱。
下表中給出了使用的HPLC條件、檢測器設(shè)置和質(zhì)譜儀設(shè)置。
柱Waters Xterra MS C-18×3mm id 5μm梯度5％-100％乙腈，線性，在7.5分鐘過程中，1.5ml/分鐘檢測210nm(從DAD(二極管陣列檢測器)中的模擬輸出)ELS(從ELS中的模擬輸出)MS電離模式API-ESScan 100-1000amu步長0.1amu在DAD后，分開流量，使得約1ml/分鐘達(dá)到ELS，0.5ml/分鐘達(dá)到MS。
一般過程(A) 向溴-取代的水楊酰苯胺I(1當(dāng)量)在二烷中的溶液中加入合適的取代的芳基硼酸。加入適量的鈀催化劑與適量的堿，并且將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱5-20小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物。向殘余物中加入水并且用有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷提取水相。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并且蒸發(fā)。
步驟A水后處理，隨后結(jié)晶步驟B水后處理，隨后柱色譜一般過程(B) 向溴-取代的水楊酰苯胺I(1當(dāng)量)在乙腈中的溶液中加入合適的取代的芳基錫化合物。加入適量的鈀催化劑與適量的堿，并且將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱5-20小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物。向殘余物中加入水并且用有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷提取水相。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并且蒸發(fā)。
步驟A水后處理，隨后結(jié)晶步驟B水后處理，隨后柱色譜一般過程(C)
向溴代合物A(1當(dāng)量)在有機(jī)溶劑(如二烷或四氫呋喃)中的溶液中加入Pd2(dba)3(0.01當(dāng)量)和Pd(P(t-bu)3)2(0.02當(dāng)量)。向該溶液中加入適量的乙烯基化合物B(1當(dāng)量)，隨后加入二環(huán)-己基甲基胺(1.1當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1-3天。通過水后處理，隨后進(jìn)行柱色譜分離化合物。
一般過程(D) 在甲苯中回流后用二-烷基-二氯-硅烷保護(hù)取代的水楊酸I而形成通式III的化合物。使該溴代衍生物III與通式IV的硼酸在鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)條件下反應(yīng)，得到通式V的化合物。用堿水溶液或氟化四丁基銨(TBAF)將通式V的化合物水解成游離水楊酸。使該游離酸與苯胺Vi在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)而得到通式VII的化合物。
一般過程(E)
在甲苯中回流后用二-烷基-二氯-硅烷保護(hù)取代的水楊酸I而形成通式III的化合物。使該溴代衍生物III與通式IV的合適烯烴或炔烴化合物在鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)條件下反應(yīng)，得到通式V的化合物。用堿水溶液或氟化四丁基銨(TBAF)將通式V的化合物水解成游離水楊酸。使該游離酸與苯胺VI在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)而得到通式VII的化合物。
實(shí)施例1(一般過程(A))5-叔丁基-4-羥基-2-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(2-氯-4-硝基-苯基)酰胺 步驟B在氮?dú)夥罩邢?-溴-5-叔丁基-N-(2-氯-4-硝基-苯基)-6-羥基-2-甲基-苯甲酰胺(0.18g，0.4mmole)在二烷(5ml)中的溶液中加入苯基硼酸(50.0mg，0.4mmole)、四(三苯膦)鈀(0)(10mg，0.009mmole)和碳酸鈉(1.41ml，2M水溶液)。將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱6小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋并且用檸檬酸溶液(10％)洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并且蒸發(fā)。通過柱色譜法純化粗品化合物。
1H(400MHz，氯仿-D)δppm 1.42(s，9H)7.31(s，1H)2.45(s，3H)7.25-7.35(m，4H)7.40-7.50(m，2H)8.25(dd，1H)8.32(d，1H)8.50(s，1H)8.90(d，1H)9.60(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝439，441(M+1)；Rt＝5.99。
實(shí)施例2(一般過程(B))(E)3-叔丁基-N-(2-氯-4-氰基-苯基)-2-羥基-5-苯乙烯基-苯甲酰胺
步驟B在氮?dú)夥罩邢?-溴-5-叔丁基-N-(2-氯-4-硝基-苯基)-6-羥基(0.2g，0.5mmole)在乙腈(5ml)中的溶液中加入苯乙烯基錫(0.25g，0.63mmole)和氯化雙(三苯膦)鈀(II)(Acros organics，35.0mg，0.05mmol)。用微波處理該混合物(Emry’s Optimizer EXP，來自Personal Chemistry的單模儀，130℃，300sek)。蒸發(fā)該反應(yīng)體系，溶于水和二氯甲烷且然后用三氟乙酸酸化。蒸發(fā)有機(jī)層并且通過柱色譜法純化粗品化合物。
1H(400MHz，氯仿-D)δppm 1.49(s，9H)6.99(d，1H)7.08(d，1H)7.47(s，1H)7.50-7.55(m，5H)，7.60(s，1H)7.64-7.68(m，1H)7.73(s，1H)8.67(d，J＝8.59Hz，1H)8.77(s，1H)12.21(s，1H)HPLC-MS(方法A)m/z＝409(M+1)；Rt＝5.65。
實(shí)施例3(一般過程(A))5-叔丁基-4-羥基-2-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
步驟B在氮?dú)夥罩邢?-溴-5-叔丁基-N-(2-三氟甲氧基-4-氰基-苯基)-6-羥基-2-甲基-苯甲酰胺(0.141g，0.3mmole)在二烷(5ml)中的溶液中加入苯基-硼酸(37.0mg，0.3mmole)、四(三苯膦)鈀(O)(7mg，0.006mmole)和碳酸鈉(1.05ml，2M水溶液)。將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱48小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋并且用檸檬酸溶液(10％)洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并且蒸發(fā)。通過柱色譜法純化粗品化合物。
1H(400MHz，氯仿-D)δppm 1.43(s，9H)2.39(s，3H)7.27-7.41(m，5H)7.45(dd，1H)，7.48(s，1H)7.61(s，1H)7.68(d，J＝8.59Hz，1H)8.21(s，1H)8.87(d，-J＝8.59Hz，1H)9.77(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝469(M+1)；Rt＝5.65。
實(shí)施例4(一般過程(A))5-叔丁基-4′-氰基-4-羥基-2-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺 步驟B向在氮?dú)猸h(huán)境中的3-溴-5-叔丁基-N-(2-三氟甲氧基-4-氰基-苯基)-6-羥基-2-甲基-苯甲酰胺(0.141g，0.3mmole)的二烷(5ml)溶液中加入4-氰基-苯基硼酸(44.0mg，0.3mmole)、四(三苯膦)鈀(0)(7mg，0.006mmole)和碳酸鈉(1.05ml，2M水溶液)。將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱6小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋并且用檸檬酸溶液(10％)洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并且蒸發(fā)。通過柱色譜法純化粗品化合物。
1H(400MHz，氯仿-D)δppm 1.43(s，9H)2.37(s，3H)7.24(s，1H)7.41(d，J＝8.08Hz，2H)7.62(s，1H)7.66-7.72(m，1H)7.74(d，J＝8.08Hz，2H)8.16(s，1H)8.85(d，J＝8.59Hz，1H)9.75(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝494(M+1)；Rt＝5.27。
實(shí)施例5(一般過程(A))3-叔丁基-N-(2-氯-4-氰基-苯基)-5-(5-氰基-噻吩-2-基)-2-羥基-苯甲酰胺 步驟B向在氮?dú)猸h(huán)境中的3-溴-5-叔丁基-N-(2-氯-4-氰基-苯基)-6-羥基-苯甲酰胺(0.141g，0.34mmole)的二甲氧基乙烷(15ml)溶液中加入4-氰基-苯基硼酸(44.0mg，0.3mmole)、四(三苯膦)鈀(0)(63mg，0.055mmole)和碳酸氫鈉(5.5ml，飽和水溶液)。將該反應(yīng)混合物在80℃下加熱23小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋并且用檸檬酸溶液(10％)洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并且蒸發(fā)。通過柱色譜法純化粗品化合物。
1H(400MHz，氯仿-D)δppm 1.50(s，9H)7.20(d，J＝4.04Hz，1H)7.61(m，2H)7.67(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)7.70(d，J＝2.02Hz，1H)7.78(s，1H)8.65(d，J＝8.59Hz，1H)8.74(s，1H)12.35(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝436，438(M+1)；Rt＝5.65。
實(shí)施例6(一般過程(A))5-苯并[b]噻吩-2-基-3-叔丁基-N-(2-氯-4-氰基-苯基)-2-羥基-苯甲酰胺。
步驟B由3-溴-5-叔丁基-N-(2-氯-4-氰基-苯基)-6-羥基-苯甲酰胺和苯并噻吩-2-硼酸制備標(biāo)題化合物。
HPLC-MS(方法A)m/z＝462(M+1)；Rt＝6.05。
可以通過上述方法制備下列化合物。
藥理學(xué)方法試驗(yàn)(I)人上皮細(xì)胞系(FSK-4細(xì)胞)中的葡萄糖利用試驗(yàn)描述本試驗(yàn)通過使用D-(6-3H(N))-葡萄糖間接測定呼吸鏈的活性。3H-質(zhì)子首先在TCA cyclus中釋放并且被輸送至呼吸鏈，其中將它摻入水。此后通過蒸發(fā)從D-(6-3H(N))-葡萄糖分離水。最終使用Topcounter測定水中的放射性。
方法FSK-4細(xì)胞獲自ATCC(Maryland，USA)，將其在37℃和5％CO2下于生長培養(yǎng)基(具有下列添加物的McCoy培養(yǎng)基100個(gè)單位/ml青霉素和鏈霉素和10％FCS(胎牛血清))中培養(yǎng)。如果沒有另外提及的話，所有培養(yǎng)基均獲自Gibco(Life Technologies，Maryland，USA)。
在第0天，使用胰蛋白酶-EDTA收集細(xì)胞并且使用離心在試驗(yàn)培養(yǎng)基(具有下列添加物的MEM培養(yǎng)基1x非必需氨基酸(M7145、2mM谷氨酰胺、100個(gè)單位/ml青霉素和鏈霉素、0.0075％碳酸氫鈉、1mM丙酮酸鈉和2％馬血清)中洗滌。將細(xì)胞平板固定入單一StripPlates孔(Corning B.V.Life Sciences，The Netherlands)，將它們放入24-孔平板(Corning B.V.Life Sciences，The Netherlands)，其中濃度為1.5×104個(gè)細(xì)胞/100μl試驗(yàn)培養(yǎng)基/孔。然后將細(xì)胞在37℃和5％CO2下保溫過夜。
第2天，將測試的化合物用DMSO(Sigma，Missouri，USA)稀釋至不同濃度，至100倍的終濃度。然后將它們?cè)诤?0μCi/ml D-(6-3H(N))-葡萄糖(PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，USA)的試驗(yàn)培養(yǎng)基中稀釋至最終濃度。從細(xì)胞中除去培養(yǎng)基并且一式兩份加入200μl化合物稀釋液。然后將細(xì)胞在37℃和5％CO2下再保溫24小時(shí)。最終通過添加50μl 10％TCA(三氯乙酸鹽)裂解細(xì)胞。然后將300μl無菌水加入到環(huán)繞Strip-Plate孔的24-孔中。用上部-密封-帶(Packard，PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，USA)密封平板并且在50℃下的加熱櫥中將平板保溫以便通過蒸發(fā)平衡進(jìn)入24-孔平板水中的呼吸鏈中形成的放射性水。平板保溫8小時(shí)，其中關(guān)閉加熱櫥。在樣品達(dá)到室溫時(shí)，除去上部密封。將1ml閃爍液(PackardMicroscient，PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，USA)加入到所有的樣品中并且使用Topcounter(Packard，PerkinElmer LifeSciences Inc.，Boston，USA)測定放射性。通過蒸發(fā)進(jìn)入300μl無菌水的含有D-(6-3H(N))-葡萄糖的稀釋培養(yǎng)基200μl測定非特異性活性并且通過對(duì)含有10μCi/ml D-(6-3H(N))-葡萄糖的5μl試驗(yàn)培養(yǎng)基進(jìn)行計(jì)數(shù)測定總放射性。
計(jì)算使用希爾方程在GraphPad Prism 3.0(GraphPad software，Inc.)中計(jì)算半數(shù)最大濃度(EC50)和最大功效(Emax)。測定直線斜率，使用下列濃度5x、3x、2x、1.5x、1.25x、1x、0.85x、0.7x、0.5x、0.3x、0.2x和0x EC50。使用米-門(Michaelis-Menten)方程式從葡萄糖利用增加百分比計(jì)算直線斜率。
試驗(yàn)(II)使用分離的線粒體的化學(xué)解偶聯(lián)劑對(duì)線粒體呼吸的作用本試驗(yàn)用于研究在葡萄糖利用試驗(yàn)中觀察到的測試化合物導(dǎo)致的葡萄糖利用增加是否因線粒體呼吸增加所致。通過測定分離的大鼠肝線粒體中的耗氧量進(jìn)行這一研究。
克拉克氧電極用于測定耗氧量。將分離的線粒體加入到含有毒魚藤素(clomplex 1抑制劑)和寡霉素(ATP-合酶抑制劑)的試驗(yàn)培養(yǎng)基(D-甘露糖醇220mM、氯化鎂5mM、HEPES 2mM和磷酸鉀5mM，pH＝7.4)并且測定耗氧率，此時(shí)加入穩(wěn)定的營養(yǎng)物(例如琥珀酸鹽)并測定耗氧率的增加。當(dāng)耗氧率穩(wěn)定時(shí)，加入測試化合物并測定耗氧量。如果測試化合物刺激耗氧率，那么將其視為化學(xué)解偶聯(lián)劑。
試驗(yàn)(III)增加體內(nèi)能量消耗的化學(xué)解偶聯(lián)劑的鑒定通過間接測熱法測定化學(xué)解偶聯(lián)劑對(duì)能量消耗(耗氧量)的作用。簡單的說，將動(dòng)物放入密閉室?？諝獬掷m(xù)進(jìn)出室。記錄進(jìn)出所述密閉室的空氣中氧(O2)和二氧化碳(CO2)的氣體濃度(入口和出口空氣)并且計(jì)算耗O2量和CO2產(chǎn)生量。基于消耗O2量和產(chǎn)生的CO2量計(jì)算能量消耗。在指定劑量下增加整體能量消耗而沒有明顯的有害作用的化合物為增加能量消耗的化學(xué)解偶聯(lián)劑。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物及其藥物上可接受的鹽、溶劑合物和前體藥物 其中X表示 或 且m為0、1或2；R1表示支鏈C1-6烷基或苯基；R2和R4獨(dú)立地表示氫、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基或C1-6烷氧基；R5、R6和R7獨(dú)立地表示氫、硝基、氰基、鹵素、-OR8、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基、-C(O)OR8、-COR8、-C(O)NR8R8、-SH、-S(O)2OR8、-S(O)2N(R8)2、-S(O)nR9、芳基、雜芳基，其中所述的芳基和雜芳基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、氧代或苯基取代，其中所述的苯基被一個(gè)或多個(gè)鹵素或C1-6烷基取代；n為0、1、2且R8各自獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基，且R9表示C1-6烷基；R3表示C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C1-6鹵代烷基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6鏈烯基、芳基C1-6炔基、雜芳基C1-6烷基、雜芳基C1-6鏈烯基、雜芳基C1-6炔基、C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基；其中R3可以可選地被至多4個(gè)取代基R10、R11、R12和R13取代，其中R10、R11、R12和R13獨(dú)立地表示C1-6烷基、C1-6烷基芳基、鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基、氧代、氰基、硝基、-(CH2)rOR14、-SH、-S(O)pR15、-S(O)pN(R14)(R15)、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-C(O)R14、-C(O)N(R14)(R15)、-(CH2)rN(R14)C(O)R15-、-B(OR14)(OR15)、-(CH2)rN(R14)(R15)或苯基，其中所述的苯基可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自C1-6烷基、鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、氰基、硝基、-OR16-、-S(O)SR16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-C(O)R16、-C(O)N(R16)(R17)、-N(R16)(R17)、-(CH2)SN(R16)C(O)R17、-B(OR16)(OR17)-、-(CH2)tOR16或-(CH2)tN(R16)(R17)組成的組；R14各自獨(dú)立地表示氫、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-8環(huán)烷基或可選地被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基、鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基和氰基組成的組的取代基取代的苯基；R15表示C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-8環(huán)烷基或可選地被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基、鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基和氰基組成的組的取代基取代的苯基；或其中R14和R15在與氮原子連接時(shí)與所述的氮原子一起形成C3-8環(huán)烷基或雜芳基環(huán)，所述環(huán)烷基或雜芳基環(huán)可選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基取代基取代；R16和R17各自獨(dú)立地表示氫、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基或C3-8環(huán)烷基；或R16和R17在與氮原子連接時(shí)與所述的氮原子一起形成環(huán)烷基或雜芳基環(huán)，所述環(huán)烷基或雜芳基環(huán)可選地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代基取代；p和s彼此獨(dú)立為0、1或2的整數(shù)；r和t彼此獨(dú)立為0、1、2或3的整數(shù)；q為0、1、2；條件是該化合物不為N-(2-氯-4-硝基苯基)-3-叔丁基-6-甲基水楊酰苯胺、3，5-二-叔丁基-N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-羥基-苯甲酰胺或3-叔丁基-N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-羥基-5-甲基-苯甲酰胺。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中m為0。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中m為1。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中m為2。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1表示苯基、新戊基、叔丁基、異丙基或1，1-二甲基丙基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1表示叔丁基。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2和R4獨(dú)立地表示氫或甲基。
8.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3表示C1-6鏈烯基或C1-6炔基，兩者均可選地被取代。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R3表示苯乙烯基.
10.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3表示可選取代的芳基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R3選自苯基、4-氰基苯基、4-氯苯基，4-硝基苯基，4-三氟甲基苯基或具有下列結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 其中R選自下列基團(tuán)組成的組氫、甲基、CF3、Cl、Br、F、甲氧基、乙氧基、甲基羰基、硝基、氰基和苯基，其中所述的苯基可以可選地被Cl、Br、F、CF3或甲氧基取代。
12.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3表示可選取代的雜芳基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R3選自 其中R選自下列基團(tuán)組成的組氫、甲基、CF3、Cl、Br、F、甲氧基、乙氧基、甲基羰基、硝基、氰基和苯基，其中所述的苯基可以可選地被Cl、Br、F、CF3或甲氧基取代。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R3選自噻吩-2-基、5-氰基噻吩-2-基和苯并[b]噻吩-2-基。
15.權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)的化合物，其中R5、R6和R7中的一個(gè)或多個(gè)選自硝基、鹵素、鹵代烷基、可選取代的烷基或可選取代的雜芳基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R5、R6和R7一起構(gòu)成取代型式2-氯-4-硝基或2-三氟甲氧基-4-硝基。
17.權(quán)利要求1的選自下列化合物組成的組的化合物5-叔丁基-4-羥基-2-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(2-氯-4-硝基-苯基)-酰胺；E)3-叔丁基-N-(2-氯-4-氰基-苯基)-2-羥基-5-苯乙烯基-苯甲酰胺；5-叔丁基-4-羥基-2-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；5-叔丁基-4′-氰基-4-羥基-2-甲基-聯(lián)苯-3-羧酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；3-叔丁基-N-(2-氯-4-氰基-苯基)-5-(5-氰基-噻吩-2-基)-2-羥基-苯甲酰胺；和5-苯并[b]噻吩-2-基-3-叔丁基-N-(2-氯-4-氰基-苯基)-2-羥基-苯甲酰胺。
18.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物，用于治療。
19.藥物組合物，包括一種或多種權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物。
20.治療得益于增加線粒體呼吸的疾病的方法，該方法包括對(duì)有此需要的患者給予有效量的權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物，可選地與其它治療活性化合物聯(lián)用。
21.治療肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、2型糖尿病、血脂障礙、冠心病、骨關(guān)節(jié)炎、膽囊疾病、子宮內(nèi)膜、乳腺、前列腺或結(jié)腸癌或預(yù)防體重增加或維持體重減輕或治療視網(wǎng)膜、腎小球或外周神經(jīng)細(xì)胞編程性細(xì)胞死亡中的糖尿病性微血管病的方法，該方法包括對(duì)有此需要的患者給予治療有效量的權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物，可選地與其它治療活性化合物聯(lián)用，其中可以將所述的其它化合物同時(shí)或依次給藥。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的疾病選自動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、2型糖尿病、血脂障礙，且其中所述的患者為肥胖型患者。
23.權(quán)利要求21所述的方法，用于預(yù)防體重增加或維持體重減輕。
24.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的疾病為肥胖。
25.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療得益于增加線粒體呼吸的疾病的藥物中的應(yīng)用。
26.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用于治療肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、2型糖尿病、血脂障礙、冠心病、骨關(guān)節(jié)炎、膽囊疾病、子宮內(nèi)膜、乳腺、前列腺或結(jié)腸癌或預(yù)防體重增加或維持體重減輕或治療視網(wǎng)膜、腎小球或外周神經(jīng)細(xì)胞編程性細(xì)胞死亡中的糖尿病性微血管病。
27.一種增加受試者線粒體呼吸的方法，該方法包括對(duì)所述的受試者給予有效量的權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物，可選地與一種或多種其它治療活性化合物聯(lián)用，其中可以將所述的其它化合物依次或同時(shí)給藥。
28.一種減少受試者活性氧物質(zhì)量的方法，該方法包括對(duì)所述的受試者給予有效量的權(quán)利要求1-17中任意項(xiàng)的化合物，可選地與一種或多種其它治療活性化合物聯(lián)用，其中可以將所述的其它化合物依次或同時(shí)給藥。
全文摘要
新水楊酰苯胺類為例如用于治療肥胖的化學(xué)解偶聯(lián)劑。
文檔編號(hào)A61P3/04GK1886365SQ200480034887
公開日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2004年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月25日
發(fā)明者P·H·奧勒森, T·K·漢森, L·B·克里斯蒂安森, H·C·漢森 申請(qǐng)人:諾沃挪第克公司