專利名稱：2－硫雜－二苯并[e,h]薁在制備治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和障礙的藥物制劑中的應(yīng)用的制作方法
發(fā)明公開本發(fā)明涉及2-硫雜-二苯并[e，h]薁類化合物及其藥理學(xué)可接受的鹽和溶劑化物在制備治療和預(yù)防由生物胺或其它神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)平衡障礙引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、損害和障礙的藥物制劑中的應(yīng)用。
現(xiàn)有技術(shù)生物胺(5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺)和屬于CNS中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)一部分的其它神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的穩(wěn)態(tài)不規(guī)則可成為各種精神疾病、損害和障礙(例如抑郁、精神分裂癥、躁狂行為和類似疾病)的原因。由神經(jīng)遞質(zhì)濃度障礙引起的CNS病理變化可由于生物胺和/或某些神經(jīng)遞質(zhì)的不平衡(太多或太少)合成以及儲(chǔ)存、釋放、代謝和/或再吸收不規(guī)則而發(fā)生。
有關(guān)解釋精神障礙發(fā)病機(jī)制的調(diào)查結(jié)果已經(jīng)顯示，5-羥色胺平衡在各種疾病中發(fā)揮著重要作用。單胺-缺乏假說是最重要的解釋之一，其中，抑郁癥狀與單胺、尤其是5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素的神經(jīng)傳遞減少有關(guān)，這也通過神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)試驗(yàn)以及使用增強(qiáng)單胺能神經(jīng)傳遞的物質(zhì)成功治療了患者而被證實(shí)(Expert Opin.Investig.Drugs 2003，12，531-543)。除了5-羥色胺能和去甲腎上腺素能系統(tǒng)以外，多巴胺能系統(tǒng)也在CNS功能紊亂中發(fā)揮了非常重要的作用。由于大量受體亞型和它們的藥理學(xué)復(fù)雜性，使得對(duì)這些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的確切作用和相互作用的理解變得更為困難。因此，已經(jīng)觀察到了例如多巴胺能神經(jīng)傳遞受5-HT2A受體調(diào)節(jié)(L.G.Spampinato，J.Neurochem.2000，74，693-701)，并且因此，5-HT2A受體也可能是治療疾病和障礙的靶受體，多巴胺能系統(tǒng)功能紊亂(精神病和各種成癮性)在這些疾病和障礙的病理學(xué)中發(fā)揮著重要作用。
谷氨酸受體作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)之一，在介導(dǎo)興奮性突觸傳遞中發(fā)揮著極其重要的作用。廣泛接受σ1受體配體可以調(diào)節(jié)由中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、包括谷氨酸能/NMDA介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞(F.P.Monnet，G.Debonnel，J.-L.Junien，C.de Montigny，Eur.J.Pharmacol.，1990，179，441-445)。已經(jīng)把很多藥理學(xué)和生理學(xué)作用歸因于σ1受體。包括調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)IP3受體和鈣離子信號(hào)，動(dòng)員細(xì)胞支架銜接蛋白，調(diào)節(jié)神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的軸突萌發(fā)，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放和神經(jīng)元放電，調(diào)節(jié)作為調(diào)節(jié)子亞單位的鉀通道，改變精神興奮劑誘導(dǎo)的基因表達(dá)和阻斷擴(kuò)散性抑郁。σ1受體在行為上參與學(xué)習(xí)和記憶，精神興奮劑誘導(dǎo)的增敏，可卡因誘導(dǎo)的條件性位置偏愛，精神分裂癥和痛覺。因此，假設(shè)σ1受體、至少部分是為生物系統(tǒng)內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生超增敏狀態(tài)的細(xì)胞內(nèi)放大器。
為了治療病理學(xué)CNS障礙，尤其是在精神障礙的治療中，作為最經(jīng)常應(yīng)用藥物的重要角色要賦予下列物質(zhì)，根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)，是多環(huán)化合物(苯二氮類、三環(huán)和四環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶(MAO)抑制劑和選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑等)。
通過引入新的四環(huán)類抗抑郁藥米安色林，拓展了藥物療法的新領(lǐng)域(Claghorn，J.；Lesem，M.D.Prog.Drug Res.1996，46，243-262；Sperling，W.；Demling，J.Drugs Today 1997，33，95-102)。文獻(xiàn)中公開了在CNS神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)平衡障礙治療中顯示出藥理學(xué)作用的大量四環(huán)類衍生物。WO 99/19317、WO 97/38991和US 6,511,976描述了含有四氫呋喃環(huán)的四環(huán)類衍生物的制造，其作為具有抗精神病、心血管和胃動(dòng)力作用物質(zhì)的應(yīng)用。US 4,145,434公開了二苯并(環(huán)庚烷-、氧雜環(huán)庚三烯并-(oxepino-)、硫雜環(huán)庚三烯并-(thiepino-))吡咯烷和二苯并吡咯烷并氮雜衍生物的制造，以及其作為具有潛在CNS作用物質(zhì)的應(yīng)用。在EP 0063525中公開了某些1，2-二氮雜二苯并氮雜的制造和抗抑郁作用。還公開了某些四環(huán)異唑烷衍生物的制造和潛在的抗焦慮作用(Drugs Fut.2002，27，Suppl.AC41；DrugsFut.2002，27，Suppl.AP182，WO 96/14320，WO 96/14321)。將哌啶環(huán)引入包含氧雜環(huán)庚三烯環(huán)的四環(huán)結(jié)構(gòu)致使顯示抗抑郁作用分子Org-4428的形成(Sperling，W.；Demling，J.Drugs Today 1997，33，95-102)。分子Org-5222包含與氧雜環(huán)庚三烯原子團(tuán)稠合的吡咯烷環(huán)，描述了它作為潛在的抗焦慮藥和抗精神病藥(Sperling，W.；Demling，J.Drugs Today 1997，33，95-102)。
然而，用于治療病理學(xué)CNS障礙、尤其用于治療精神障礙的現(xiàn)有技術(shù)已知的藥物還伴隨著很多副作用。因此，需要安全有效治療CNS疾病和障礙。
在我們的早期國(guó)際公布WO 03/084962中，它的全文作為附隨2004.04.15.信件的修改被引入本文作為參考，我們公開了2-硫雜-二苯并[e，h]薁類化合物、它們藥學(xué)可接受的鹽和溶劑化物、其制備方法和中間體，以及它們的抗炎作用，尤其是對(duì)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)產(chǎn)生的抑制作用和對(duì)白介素-1(IL-1)產(chǎn)生的抑制作用，連同它們的鎮(zhèn)痛作用。
我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，上述說明書描述的2-硫雜-二苯并[e，h]薁類化合物在治療CNS疾病和障礙中有效。這些化合物通過不飽和的四環(huán)結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)性地區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)已知的作用于CNS的四環(huán)類化合物，因?yàn)樗鼈儼鳛榈谒膫€(gè)環(huán)的噻吩環(huán)，而現(xiàn)有技術(shù)已知的作用于CNS的四環(huán)類化合物(WO 99/19317、WO 97/38991；Sperling，W.；Demling，J.Drugs Today 1997，33，95-102)在其結(jié)構(gòu)中包含至少一個(gè)飽和環(huán)，并且通過有價(jià)值的藥理學(xué)和理化性質(zhì)而相區(qū)別。
根據(jù)我們的知識(shí)，在我們的早期國(guó)際公布WO 03/084962中公開的2-硫雜-二苯并[e，h]薁及其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑化物在制備治療和預(yù)防由神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)穩(wěn)態(tài)障礙引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、損害和障礙的藥物制劑中的應(yīng)用迄今還沒有被公開或提示。
技術(shù)問題的解決方案本發(fā)明解決了有效治療和預(yù)防由生物胺平衡障礙引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、損害和障礙的問題。相應(yīng)地，本發(fā)明涉及通式I的2-硫雜-二苯并[e，h]薁類化合物的應(yīng)用 其中，X表示CH2或選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2和NRa的雜原子，其中，Ra是氫或選自C1-C3-烷基、C1-C3-烷?；1-C7-烷氧羰基、C7-C10-芳基烷氧羰基、C6-C10-芳酰基、C7-C10-芳烷基、C3-C7-烷基甲硅烷基和C5-C10-烷基甲硅烷基烷氧烷基的取代基；Y和Z各自獨(dú)立地表示一個(gè)或多個(gè)與任何可用碳原子相連的相同或不同的取代基，它們選自下列基團(tuán)氫、氟、氯、溴、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、三氟甲基、鹵代-C1-C4-烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4-烷?；被?、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、巰基、C1-C4-烷硫基、磺酰基、C1-C4-烷基磺?；?、亞磺?；?、C1-C4-烷基亞磺酰基、羧基、C1-C4-烷氧羰基、氰基和硝基；R1表示氫，鹵素，任選被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多更個(gè)選自下列的基團(tuán)的取代基取代的C1-C7-烷基鹵原子、羥基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基、磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、亞磺?；虲1-C4烷基亞磺?；?；任選被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)鹵原子取代的C2-C7鏈烯基；C2-C7炔基，具有6-10個(gè)碳原子和可變動(dòng)雙鍵的單環(huán)或雙環(huán)芳基，且所述基團(tuán)可以任選被一個(gè)或兩個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代氟、氯、C1-C4烷基、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基、磺酰基、C1-C4烷基磺?；喕酋；?、C1-C4烷基亞磺?；?，且可以經(jīng)由直接鍵或經(jīng)由C1-C4亞烷基通過任何可用碳原子與分子的剩余部分相連；具有以下含義的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基含有4-12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香和部分芳香基團(tuán)，且它們中的至少一個(gè)是選自O(shè)、S和N的雜原子，其中，可用的碳或氮代表所述基團(tuán)經(jīng)由直接鍵或經(jīng)由C1-C4亞烷基與分子剩余部分的結(jié)合部位，且其中，所述雜芳基可以任選被下列基團(tuán)取代氟、氯、C1-C4烷基、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基、磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、亞磺?；?、C1-C4烷基亞磺?；?；五元或六元完全飽和或部分不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，其包含至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，其中，可用的碳或氮代表所述基團(tuán)經(jīng)由直接鍵或經(jīng)由C1-C4亞烷基與分子剩余部分的結(jié)合部位，且其中，所述雜環(huán)可以任選被下列基團(tuán)取代氟、氯、C1-C4烷基、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基、磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、亞磺?；?、C1-C4烷基亞磺?；涣u基、羥基-C2-C7鏈烯基、羥基-C2-C7炔基、C1-C7烷氧基、巰基、硫代-C2-C7鏈烯基、硫代-C2-C7炔基、C1-C7烷硫基、氨基、N-(C1-C7烷基)氨基、N，N-二-(C1-C7烷基)氨基、C1-C7烷氨基、氨基-C2-C7鏈烯基、氨基-C2-C7炔基、氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷?；?、芳酰基(優(yōu)選苯甲?；?、氧-C1-C7烷基、C1-C7烷酰氧基、羧基、C1-C7烷氧羰基或芳氧羰基、氨基甲?；-(C1-C7-烷基)氨基甲?；，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲?；?、氰基、氰基-C1-C7烷基、磺?；1-C7烷基磺?；?、亞磺?；?、C1-C7烷基亞磺?；?、硝基，或式II代表的取代基
其中R3和R4同時(shí)或各自獨(dú)立地代表氫、C1-C4-烷基、芳基，或與N一起具有以下含義選自嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基和哌嗪-1-基的雜環(huán)或雜芳基；m和n表示0-3的整數(shù)；Q1和Q2各自獨(dú)立地表示氧、硫或以下基團(tuán) -C≡C-其中，取代基y1和y2各自獨(dú)立地表示氫、鹵素、任選取代的C1-C4-烷基或芳基，其中，任選取代的烷基或芳基具有如上定義的含義，羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷?；?、巰基、C1-C4-烷硫基、磺?；1-C4-烷基磺?；喕酋；?、C1-C4-烷基亞磺酰基、氰基、硝基，或一起形成羰基或亞氨基；R2代表氫、羧基或烷氧羰基；或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物在制備治療和預(yù)防由生物胺或其它神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)平衡障礙引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、損害和障礙的藥物制劑中的應(yīng)用。
術(shù)語″鹵代″、″鹵″或″鹵素″指的是鹵原子，它可為氟、氯、溴或碘(最優(yōu)選氯或溴)。
術(shù)語″烷基″指的是具有烷烴含義的烷基——其原子團(tuán)被衍生化，其原子團(tuán)可為直鏈、支鏈或環(huán)狀，或直鏈和環(huán)狀烷基以及支鏈和環(huán)狀烷基的組合。優(yōu)選的直鏈或支鏈烷基是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。優(yōu)選的環(huán)烷基是例如環(huán)戊基或環(huán)己基。
術(shù)語″鹵代烷基″指的是必須被至少一個(gè)鹵原子取代的烷基基團(tuán)。最常用的鹵代烷基是例如氯甲基、二氯甲基、三氟甲基或1，2-二氯丙基。
術(shù)語″鏈烯基″指的是具有烴原子團(tuán)含義的鏈烯基，它可為直鏈、支鏈或環(huán)狀，或是直鏈和環(huán)狀烴或支鏈和環(huán)狀烴的組合，但具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵。最常用的鏈烯基是乙烯基、丙烯基、丁烯基或環(huán)己烯基。
術(shù)語″炔基″指的是具有烴原子團(tuán)含義的炔基，它是直鏈或支鏈且包含至少一個(gè)和最多兩個(gè)碳-碳三鍵。最常用的炔基是例如乙炔基、丙炔基或丁炔基。
術(shù)語″烷氧基″指的是直鏈或支鏈烷氧基基團(tuán)。這些基團(tuán)的例子是甲氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或甲基丙-2-氧基。
術(shù)語″芳基″指的是芳環(huán)基團(tuán)，例如苯基，以及稠合芳環(huán)。芳基包含至少6個(gè)碳原子的一個(gè)環(huán)或總共10個(gè)碳原子的兩個(gè)環(huán)，在碳原子之間具有可變動(dòng)雙鍵(共振)。最常用的芳基是例如苯基或萘基。一般而言，芳基可經(jīng)由直接鍵或經(jīng)由諸如亞甲基或亞乙基的C1-C4亞烷基通過任何可用碳原子與分子的剩余部分相連。
術(shù)語″雜芳基″指的是芳香和部分芳香的具有4-12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，它們中的至少一個(gè)是諸如O、S或N的雜原子，且可用的氮原子或碳原子是基團(tuán)經(jīng)由直接鍵或經(jīng)由之前定義的C1-C4亞烷基與分子剩余部分的結(jié)合部位。該類型基團(tuán)的例子是苯硫基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、唑基、噻唑基、吡唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基或三嗪基。
術(shù)語″雜環(huán)″指的是五元或六元、完全飽和或部分不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，包含至少一個(gè)諸如O、S或N的雜原子，且可用的氮原子或碳原子是基團(tuán)經(jīng)由直接鍵或經(jīng)由之前定義的C1-C4亞烷基與分子剩余部分的結(jié)合部位。最常用的例子是嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡嗪基或咪唑基。
術(shù)語″烷?；逯傅氖侵辨滜；?，例如甲?；?、乙?；虮；?。
術(shù)語″芳酰基″指的是芳香?；绫郊柞；?。
術(shù)語″任選取代的烷基″指的是可任選又被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基。這樣的取代基可為鹵原子(優(yōu)選氟或氯)、羥基、C1-C4烷氧基(優(yōu)選甲氧基或乙氧基)、巰基、C1-C4烷硫基(優(yōu)選甲硫基或乙硫基)、氨基、N-(C1-C4)烷氨基(優(yōu)選N-甲氨基或N-乙氨基)、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(優(yōu)選二甲氨基或二乙氨基)、磺酰基、C1-C4烷基磺?；?優(yōu)選甲磺?；蛞一酋；?、亞磺?；1-C4烷基亞磺?；?優(yōu)選甲基亞磺?；?。
術(shù)語″任選取代的鏈烯基″指的是任選又被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵原子取代的鏈烯基。這樣的取代基可為例如2-氯乙烯基、1，2-二氯乙烯基或2-溴-丙烯-1-基。
術(shù)語″任選取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)″指的是可任選又被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基團(tuán)。取代基可為鹵素(優(yōu)選氯或氟)、C1-C4烷基(優(yōu)選甲基、乙基或異丙基)、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基(優(yōu)選甲氧基或乙氧基)、巰基、C1-C4烷硫基(優(yōu)選甲硫基或乙硫基)、氨基、N-(C1-C4)烷氨基(優(yōu)選N-甲氨基或N-乙氨基)、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(優(yōu)選N，N-二甲氨基或N，N-二乙氨基)、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基(優(yōu)選甲磺?；蛞一酋；?、亞磺?；1-C4烷基亞磺?；?優(yōu)選甲基亞磺酰基)。
當(dāng)X具有NRa含義時(shí)，Ra指的是氫或選自以下的基團(tuán)烷基(優(yōu)選甲基或乙基)、烷?；?優(yōu)選乙?；?、烷氧羰基(優(yōu)選甲氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧羰基(優(yōu)選芐氧羰基)、芳酰基(優(yōu)選苯甲?；?、芳烷基(優(yōu)選芐基)、烷基甲硅烷基(優(yōu)選三甲基甲硅烷基)或烷基甲硅烷基烷氧烷基(優(yōu)選三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)。
當(dāng)R3和R4與N一起具有雜芳基或雜環(huán)的含義時(shí)，這表示該雜芳基或雜環(huán)具有至少一個(gè)被氮原子取代的碳原子，基團(tuán)通過該原子與分子的剩余部分相連。這些基團(tuán)的例子是嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基或哌嗪-1-基。
根據(jù)特定取代基的性質(zhì)，式I化合物具有幾何異構(gòu)體和一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可以存在對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及這樣的異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋化合物。
本發(fā)明還涉及特定式I化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式。
在下文中無論何時(shí)使用，術(shù)語“式I化合物”或“本發(fā)明化合物”還意欲包括藥學(xué)可接受的加成鹽和溶劑化物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中，X代表CH2、O、S或NRa，其中，Ra是氫或選自下列基團(tuán)的取代基C1-C3-烷基(優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基)、C1-C3-烷?；?乙酰基)、C6-C10-芳?；?優(yōu)選苯甲?；?和C7-C10-芳烷基(優(yōu)選芐基)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中，Y和Z各自獨(dú)立地表示一個(gè)或多個(gè)與任何可用碳原子相連的相同或不同的取代基，它們選自下列基團(tuán)氫、氟、氯、溴、C1-C4-烷基(優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基)、三氟甲基、鹵代-C1-C4-烷基、羥基、C1-C4-烷氧基(優(yōu)選甲氧基)、三氟甲氧基、C1-C4-烷酰基(優(yōu)選乙?；?、氨基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基(優(yōu)選N-甲基或N-乙基)、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基(優(yōu)選二甲氨基或二乙氨基)、巰基、C1-C4-烷硫基(優(yōu)選甲硫基)、氰基和硝基。
在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中，R1表示氫，鹵素，任選被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的C1-C7-烷基鹵原子(優(yōu)選氟或氯)、羥基、C1-C4烷氧基(優(yōu)選甲氧基)、巰基、C1-C4烷硫基(優(yōu)選甲硫基)、氨基、N-(C1-C4)烷氨基(優(yōu)選N-甲基或N-乙基)和N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(優(yōu)選二甲氨基或二乙氨基)；任選被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C2-C7鏈烯基；C2-C7炔基，具有6-10個(gè)碳原子和可變動(dòng)雙鍵的單環(huán)或雙環(huán)芳基，且所述基團(tuán)可以任選被一個(gè)或兩個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代氟、氯、C1-C4烷基(優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基)、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基(優(yōu)選甲氧基)、巰基、C1-C4烷硫基(優(yōu)選甲硫基)、氨基、N-(C1-C4)烷氨基(優(yōu)選N-甲基或N-乙基)、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(優(yōu)選二甲氨基或二乙氨基)，且可以經(jīng)由直接鍵或經(jīng)由C1-C4亞烷基通過任何可用碳原子與分子的剩余部分相連；具有以下含義的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基含有4-12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香和部分芳香基團(tuán)，且它們中的至少一個(gè)是選自O(shè)、S和N的雜原子，其中，可用的碳或氮代表所述基團(tuán)經(jīng)由直接鍵或經(jīng)由C1-C4亞烷基與分子剩余部分的結(jié)合部位，且其中，所述雜芳基可以任選被下列基團(tuán)取代氟、氯、C1-C4烷基(優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基)、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基(優(yōu)選甲氧基)、巰基、C1-C4烷硫基(優(yōu)選甲硫基)、氨基、N-(C1-C4)烷氨基(優(yōu)選N-甲基或N-乙基)、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(優(yōu)選二甲氨基或二乙氨基)；五元或六元完全飽和或部分不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，其包含至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，其中，碳或氮代表所述基團(tuán)經(jīng)由直接鍵或經(jīng)由C1-C4亞烷基與分子剩余部分的結(jié)合部位，且其中，所述雜環(huán)可以任選被下列基團(tuán)取代氟、氯、C1-C4烷基(優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基)、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基(優(yōu)選甲氧基)、巰基、C1-C4烷硫基(優(yōu)選甲硫基)、氨基、N-(C1-C4)烷氨基(優(yōu)選N-甲基或N-乙基)、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(優(yōu)選二甲氨基或二乙氨基)；羥基、C1-C7烷氧基(優(yōu)選甲氧基)、巰基、C1-C7烷硫基(優(yōu)選甲硫基)、氨基、N-(C1-C7烷基)氨基(優(yōu)選N-甲基或N-乙基)、N，N-二-(C1-C7烷基)氨基(優(yōu)選二甲氨基或二乙氨基)、C1-C7烷?；?優(yōu)選乙?；?、芳?；?優(yōu)選苯甲酰基)、C1-C7烷酰氧基、C1-C7烷氧羰基或芳氧羰基、氨基甲?；?、N-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲?；⑶杌?、氰基-C1-C7烷基、硝基，或式II代表的取代基
其中R3和R4同時(shí)或各自獨(dú)立地代表氫、C1-C4-烷基、芳基，或與N一起具有以下含義選自嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基和哌嗪-1-基的雜環(huán)或雜芳基；m和n表示0-3的整數(shù)；Q1和Q2各自獨(dú)立地表示氧。
在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的式I化合物是8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁；2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁；5-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁；8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1，3-二甲酸單乙酯；5-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1，3-二甲酸1-甲酯；5-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1，3-二甲酸3-甲酯；2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-1，3-二甲酸單乙酯；8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-甲酸乙酯；5-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-甲酸甲酯；11-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-甲酸甲酯；2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-1-甲酸乙酯；2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-1-甲醛(carbaldehyde)；(8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基)-甲醇；(5-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基)-甲醇；(11-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基)-甲醇；(2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基)-甲醇；二甲基-[3-(8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙基]-胺；
二甲基-[2-(8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-胺；3-(8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙胺；3-(5-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙胺；[2-(5-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺；[3-(5-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺；[2-(11-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺；3-(11-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙胺；[3-(2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺；[2-(2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺，和3-(2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙胺。
一般來說，由式I代表的2-硫雜-二苯并[e，h]薁類化合物、其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑化物可以通過我們?cè)缙趪?guó)際公布WO 03/084962中給出的方法制備，它的全文作為附隨2004.04.15.信件的修改被引入本文作為參考。
本發(fā)明化合物在治療以下那些疾病和障礙中特別有效，其中，諸如5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的生物胺的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)平衡是紊亂的，且它可由某些神經(jīng)遞質(zhì)的不平衡(太多或太少)合成以及儲(chǔ)存、釋放、代謝和/或再吸收不規(guī)則引起。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對(duì)于結(jié)合5-羥色胺受體，尤其是5-HT2A和5-HT2C以及σ1受體顯示出了顯著的親和力，且具有高度選擇性。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，式I化合物或其鹽或溶劑化物以表示為IC50值小于1μM且具有小于1μM的Ki值的濃度對(duì)5-HT2A和5-HT2C5-羥色胺受體顯示出了結(jié)合親和力。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物或其鹽或溶劑化物以表示為IC50值小于約200nM且具有小于約100nM的Ki值的濃度對(duì)5-HT2A5-羥色胺受體顯示出了結(jié)合親和力。
在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物或其鹽或溶劑化物以表示為IC50值小于約200nM且具有小于約100nM的Ki值的濃度對(duì)5-HT2C5-羥色胺受體顯示出了結(jié)合親和力。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對(duì)σ1受體顯示出了顯著的親和力。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物或其鹽或溶劑化物以表示為IC50值小于1μM且具有小于1μM的Ki值的濃度對(duì)σ1受體顯示出了結(jié)合親和力。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物或其鹽或溶劑化物以表示為IC50值小于約200nM且具有小于約100nM的Ki值的濃度對(duì)σ1受體顯示出了結(jié)合親和力。
由于5-羥色胺受體在一系列CNS障礙的病理生理學(xué)中是至關(guān)重要的(直接或間接參與某些其它神經(jīng)遞質(zhì)例如多巴胺和/或受體的激活)，本發(fā)明化合物可用于制備治療和預(yù)防生物胺及其受體在其中發(fā)揮著重要作用的疾病、損害和障礙的藥物組合物。
考慮到以上所解釋的本發(fā)明化合物有利的生物學(xué)性質(zhì)，治療有效量式I化合物的給藥提供了CNS疾病和障礙的有效治療方法，同時(shí)由于它們對(duì)σ1受體和5-HT2A和5-HT2C5-羥色胺受體改良的選擇性而伴隨著較少的副作用。
一般而言，本發(fā)明化合物可用于制備用作抗抑郁藥、抗焦慮、抗精神病藥或作為治療偏頭痛藥物的藥物制劑。
此外，本發(fā)明化合物可用于制備治療和預(yù)防以下疾病和障礙的藥物制劑，該疾病和障礙是中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)平衡障礙的結(jié)果，例如抑郁和中度抑郁、焦慮、雙相性精神障礙、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、邊緣性精神病、精神分裂癥、偏頭痛、人格障礙和強(qiáng)迫觀念與行為障礙、社交恐怖癥或驚恐發(fā)作、兒童器質(zhì)性精神障礙、攻擊、老年人記憶障礙和人格障礙、成癮、肥胖癥、貪食癥和類似障礙、打鼾、月經(jīng)前煩惱。
類似地，本發(fā)明的這些化合物可用于制備治療和/或預(yù)防由創(chuàng)傷、腦猝中、神經(jīng)變性疾病、心血管障礙例如高血壓、血栓形成、梗死和類似疾病以及胃腸道障礙引起的CNS損害的藥物制劑。
本發(fā)明活性物質(zhì)及其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物的有效劑量取決于通式I化合物的效力、CNS疾病和障礙的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及受治療患者的體重，可為0.001-10mg/kg體重。無論如何，平均體重70kg成年人的單位劑量是0.07-1000mg通式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。單位劑量可每日施用一次或數(shù)次，例如每日2、3或4次，最經(jīng)常地是每日1-3次。
本發(fā)明尤其涉及有效劑量的如下化合物，它們與5-羥色胺、σ、腎上腺素能、多巴胺或毒蕈堿性受體結(jié)合，和/或作為一種或多種生物胺(5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素)的再吸收抑制劑。
術(shù)語“鹽”可以包括酸加成鹽或游離堿加成鹽?？捎糜谛纬伤帉W(xué)可接受的酸加成鹽的酸的例子包括但并不限于衍生自如下酸的鹽無毒無機(jī)酸例如硝酸、磷酸、硫酸、或氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸，以及衍生自如下酸的鹽無毒有機(jī)酸例如脂肪族單-和二-羧酸、苯基-取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、烷烴二元酸、芳香族酸、脂肪族酸和芳香族磺酸、和乙酸、馬來酸、琥珀酸、或檸檬酸。這樣的鹽的非限制性例子包括萘二磺酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和甲磺酸鹽等。還關(guān)注氨基酸鹽，例如精氨酸鹽等和葡萄糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽(參見例如Berge S.M.等人“PharmaceuticalSalts，”J.of Pharma.Sci.，1977；661)。
通過使游離堿形式與足量想要的酸接觸，按照常規(guī)方法生產(chǎn)鹽，制備所述堿性化合物的酸加成鹽。通過使鹽形式與堿接觸，按照常規(guī)方法分離游離堿，可再次生成游離堿形式。游離堿形式在某些物理性質(zhì)例如在極性溶劑中的溶解度方面稍微區(qū)別于它們各自的鹽形式，但在其它方面，對(duì)于本發(fā)明目的來說，鹽等價(jià)于它們各自的游離堿。
藥學(xué)可接受的堿加成鹽是與金屬或胺形成的，例如堿金屬和堿土金屬或有機(jī)胺。用作陽離子金屬的例子是鈉、鉀、鎂和鈣等。適當(dāng)?shù)陌返睦邮荖，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、雙環(huán)己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因。
通過使游離酸形式與足量想要的堿接觸，按照常規(guī)方法生產(chǎn)鹽，制備所述酸性化合物的堿加成鹽。通過使鹽形式與酸接觸，并分離游離酸，可再次生成游離酸形式。
本發(fā)明優(yōu)選的藥學(xué)可接受的鹽涉及如下酸的鹽氫溴酸、鹽酸、高氯酸、硫酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、對(duì)甲苯磺酸、2-萘磺酸、磷酸。
式I化合物或其鹽形成的藥學(xué)可接受的溶劑化物指的是水合物、乙醇化物和類似物(最常用的是水合物)。
短語“藥學(xué)可接受的”，當(dāng)與本發(fā)明組合物聯(lián)合使用時(shí)，指的是當(dāng)對(duì)哺乳動(dòng)物(例如人)進(jìn)行給藥時(shí)，分子個(gè)體和該組合物的其它成分是生理學(xué)相容的，且通常不產(chǎn)生不良反應(yīng)。優(yōu)選地，當(dāng)用于本文中時(shí)，術(shù)語“藥學(xué)可接受的”指的是由聯(lián)邦或國(guó)家政府管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)或列于美國(guó)藥典或其它普遍公認(rèn)藥典中可用于哺乳動(dòng)物，尤其是用于人的。
此外，本發(fā)明還涉及包含有效無毒劑量本發(fā)明化合物以及藥學(xué)可接受載體或溶劑化物的藥物制劑。
應(yīng)用于本發(fā)明藥物組合物的術(shù)語“載體”指的是活性化合物與它一起給藥的稀釋劑、賦形劑或媒介物(vehicle)。這樣的藥物載體可以是無菌液體，例如水、鹽水溶液、右旋糖水溶液、甘油水溶液和油，包括石油、動(dòng)物、植物或合成來源的油，例如花生油、豆油、礦物油和芝麻油等。然而，由于美金剛是高度可溶的，因此優(yōu)選水溶液。適當(dāng)?shù)乃幬镙d體由E.W.Martin描述在“Remington’s PharmaceuticalSciences”第18版中。本發(fā)明特別優(yōu)選的是適合于即釋的載體，即大部分或所有活性成分經(jīng)過很短時(shí)間例如60分鐘或更短時(shí)間就釋放，使得藥物盡可能地快速吸收。
“藥學(xué)可接受的賦形劑”指的是在制備藥物組合物中有用的賦形劑，它通常是安全的、無毒的以及生物學(xué)或其它方面都不是不期望的，它包括獸醫(yī)用以及人藥學(xué)使用可接受的賦形劑。本申請(qǐng)中所用的“藥學(xué)可接受的賦形劑”包括一種和多于一種這樣的賦形劑。
通過將作為活性成分的治療活性量的某物質(zhì)與藥學(xué)可接受的載體混合來獲得藥物制劑，該載體根據(jù)想要的給藥途徑可具有不同形式。這些藥物制劑尤其涉及口服、舌下、直腸、經(jīng)皮或腸胃外給藥途徑。
可使用常規(guī)藥學(xué)輔料和制造途徑來生產(chǎn)藥物制劑?？诜o藥形式可為糖漿劑、膠囊、片劑和類似形式，其中，通常的固體載體是惰性物質(zhì)，例如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、甘露醇和類似物，通常的液體口服輔料包括乙醇、甘油、水和類似物。所有輔料可任選與崩解劑、稀釋劑、粒化劑、潤(rùn)濕劑、粘合劑和類似物通過使用常規(guī)方法混合。可使用水或某些其它無菌載體制備胃腸外劑型。當(dāng)用于制備口服制劑時(shí)，使用一些常用液體載體例如水、乙二醇、油、乙醇和類似物，制劑可為糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊或無菌可注射液體的形式。當(dāng)用于制備口服制劑時(shí)，使用固體載體例如淀粉、蔗糖、高嶺土、潤(rùn)濕劑、粘合劑、崩解劑和類似物，制劑可為散劑、膠囊、片劑、硬明膠膠囊或可在膠囊中給藥的顆粒劑的形式，固體載體的量可變化(最常用的是1mg-1g)。由于它們易于使用，片劑和膠囊是其中使用固體載體的最方便的口服制劑。對(duì)于胃腸外制劑來說，載體主要是無菌水，然而其它成分也可包含于其中，以改善溶解度。對(duì)于可注射溶液的制造來說，使用氯化鈉溶液、葡萄糖溶液或其混合物。可注射溶液也可包含用于延緩活性成分釋放的成分?？捎糜谠撃康牡暮线m的油是例如花生油、芝麻油、棉子油、玉米油、豆油、長(zhǎng)鏈脂肪酸的合成甘油酯或一些所述油的混合物?？勺⑸涞幕鞈覄┛砂匆韵路椒ㄖ苽涫顾玫倪m當(dāng)液體載體與助懸劑混合。在方便經(jīng)皮給藥制劑中，作為載體可以理解的是改善活性物質(zhì)滲透的物質(zhì)和/或適當(dāng)?shù)臐?rùn)濕劑，它可與任何起源的適當(dāng)添加劑組合，該添加劑不對(duì)皮膚產(chǎn)生有害影響。所述添加劑可便于皮膚給藥和/或可用于制造想要的制劑，該制劑可以各種方式，例如經(jīng)皮地、spot-on或以軟膏劑形式應(yīng)用。
為了改善本發(fā)明化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性，在藥理學(xué)制劑中可使用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物，尤其是羥烷基取代的環(huán)糊精，即2-羥丙基-β-環(huán)糊精。共溶劑例如乙醇也可在各種藥物制劑中改善本發(fā)明化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性。
狀態(tài)、障礙或病癥的″治療(Treating)″或″治療(treatment)″包括(1)預(yù)防或延遲在哺乳動(dòng)物中發(fā)展的狀態(tài)、障礙或病癥臨床癥狀的出現(xiàn)，該哺乳動(dòng)物可能被這些狀態(tài)、障礙或病癥折磨或易受這些狀態(tài)、障礙或病癥感染，但仍然沒有經(jīng)歷或表現(xiàn)這些狀態(tài)、障礙或病癥的臨床或亞臨床癥狀，(2)抑制狀態(tài)、障礙或病癥，即阻止或減輕疾病或它的至少一種臨床或亞臨床癥狀的發(fā)展，或(3)緩解疾病，即引起狀態(tài)、障礙或病癥或它的至少一種臨床或亞臨床癥狀的消退。
對(duì)受治療患者的益處是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的，或至少患者或醫(yī)師可感覺得到。
″治療有效量″指的是當(dāng)對(duì)哺乳動(dòng)物施用以治療狀態(tài)、障礙或病癥時(shí)，化合物的量足以影響該治療?！逯委熡行Я俊鍖⒏鶕?jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重程度、受治療哺乳動(dòng)物的年齡、體重、身體健康狀況和應(yīng)答性而改變。
劑量和給藥方案可以根據(jù)年限、性別、身體健康狀況以及應(yīng)用本發(fā)明化合物所獲得的益處、和受治療患者或哺乳動(dòng)物個(gè)體的副作用和醫(yī)師的判斷而調(diào)整，這些可由本領(lǐng)域技術(shù)人員鑒別。
本文所用的術(shù)語需要治療的“宿主或個(gè)體”指的是哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人。
本發(fā)明化合物對(duì)神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)穩(wěn)態(tài)的影響是通過體外研究，例如對(duì)5-HT2A受體的放射性核素標(biāo)記的放射性配體結(jié)合試驗(yàn)(Bonhaus D.W.Br.J.Pharmacol.1995，115622；Saucier C.J.Neurochem.1997，681998)和對(duì)5-HT2C受體的放射性核素標(biāo)記的放射性配體結(jié)合試驗(yàn)(Wolf W.A.J.Neurochem.1997，691449)，對(duì)σ1受體的體外結(jié)合試驗(yàn)(Thomson W.and Donn R.Arthritis Res.2002，4302-306)，和通過體內(nèi)研究，在懸尾試驗(yàn)中(Vogel H.G.and Vogel W.H.DrugDiscovery and Evaluation Pharmacological Assays，Springer 1997，304)，在小鼠苯丙胺-誘導(dǎo)的過度運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(hyperlocomotion)中(Millan M.J.等人，1998 J Pharmacol.Exp.Ther.287167-186)，在小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中(Porsolt R.D.等人.Arch.Int.Pharmacodyn.1977，229327-336)，在大鼠間-氯苯基哌嗪(m-CPP)試驗(yàn)中(Drug Dev.Res.1989，18119-144)，和在大鼠阿樸嗎啡、色胺、去甲腎上腺素(ATN)試驗(yàn)中(Arch.Int.Pharmacodyn.1977，227238-253)測(cè)定的。
測(cè)定對(duì)5-HT2A和5-HT2C受體結(jié)合親和力的體外方法低濃度的、對(duì)結(jié)合受體具有高度親和力的放射性配體與富含某種受體的組織樣品(1-5mg組織)在緩沖介質(zhì)(0.2-5mL)中一起培養(yǎng)。在CHO-K1或COS-7細(xì)胞中表達(dá)重組人HT2A和HT2C受體，它們也用于競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合。在培養(yǎng)過程中，放射性配體與受體結(jié)合。當(dāng)達(dá)到結(jié)合平衡時(shí)，將放射性配體與之結(jié)合的受體與那些所述配體沒有與之結(jié)合的受體分離，測(cè)定受體/放射性配體復(fù)合物的放射性。在競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)中測(cè)試受試化合物與受體的相互作用。將各種濃度的受試化合物加到包含富含相應(yīng)受體和放射性配體的制備組織的培養(yǎng)混合物中。與某化合物對(duì)受體的親和力和與化合物濃度成比例地，試驗(yàn)化合物抑制放射性配體的結(jié)合。
用于測(cè)定與5-HT2A受體結(jié)合的放射性配體是[3H]-酮舍林，所用組織是人皮質(zhì)，或是在CHO-K1中表達(dá)的重組5-HT2A受體。
用于測(cè)定與5-HT2C受體結(jié)合的放射性配體是[3H]-美舒麥角，所用組織是脈絡(luò)叢，或是在CHO-K1細(xì)胞中表達(dá)的重組5-HT2C受體。
認(rèn)為顯示出IC50和Ki濃度低于1μM的化合物是有活性的。化合物[3-(2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺、[2-(2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺、二甲基-[3-(8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙基]-胺、二甲基-[2-(8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-胺、[2-(5-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺、3-(11-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙胺和3-(8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙胺對(duì)5-HT2A和5-HT2C5-羥色胺受體顯示出了結(jié)合親和力，表達(dá)為IC50值低于200nM和Ki值低于100nM。
預(yù)期在本發(fā)明的其它化合物中也將觀察到類似結(jié)果。
測(cè)定對(duì)σ1受體結(jié)合親和力的體外方法使Jurkat細(xì)胞在添加了10％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的RPMI中生長(zhǎng)，收集并均化其混懸液。離心分離后，分離膜部分，再混懸于磷酸鹽緩沖液(pH＝7.5)中，并在液氮中以小的等分試樣保存，直至使用。如前所述，測(cè)量不同放射性標(biāo)記配體對(duì)Jurkat細(xì)胞膜的結(jié)合(Ramamoorthy等人，1995)。為了表征Jurkat細(xì)胞系中的σ結(jié)合部位，首次將[3H]氟哌啶醇用作配體。氟哌啶醇是1型和2型σ-受體的高度親和配體。使用Jurkat細(xì)胞膜進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)，在[3H]氟哌啶醇(10nM)的單獨(dú)存在下進(jìn)行以測(cè)定總結(jié)合，并在[3H]氟哌啶醇(10nM)和未標(biāo)記的氟哌啶醇(10μM)的存在下進(jìn)行以測(cè)定非特異性結(jié)合。在室溫下、在磷酸鹽緩沖液中用配體培養(yǎng)細(xì)胞膜3小時(shí)。在已經(jīng)洗滌了過濾器以后，用液體閃爍光譜法測(cè)量與過濾器有關(guān)的放射性。
認(rèn)為顯示出IC50和Ki濃度低于1μM的化合物是有活性的?；衔颷3-(2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺、[2-(2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺、二甲基-[2-(8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-胺和[2-(5-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺對(duì)σ1受體顯示出了結(jié)合親和力，表達(dá)為IC50值低于200nM和Ki值低于100nM。
預(yù)期在本發(fā)明的其它化合物中也將觀察到類似結(jié)果。
小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)將體重20-25g的雄性CD1小鼠用于本實(shí)驗(yàn)。在測(cè)定效力試驗(yàn)前30分鐘，通過管飼法，用試驗(yàn)化合物、丙咪嗪(陽性對(duì)照)或賦形劑(陰性對(duì)照)口服處理10只動(dòng)物的組。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，將動(dòng)物放到填裝了加熱至22℃的10cm高度水的玻璃圓筒中(高18.2cm，直徑13.3cm)。不動(dòng)定義為動(dòng)物掙扎結(jié)束和漂浮開始，其中運(yùn)動(dòng)減少至動(dòng)物保持它的頭露出水面所必不可少的程度，兩分鐘后開始記錄，然后監(jiān)測(cè)4分鐘。
計(jì)算出現(xiàn)被動(dòng)行為的動(dòng)物百分?jǐn)?shù)，并與賦形劑處理的對(duì)照組比較。相對(duì)于對(duì)照組，以10mg/kg劑量減少了動(dòng)物固定不動(dòng)30％和更多的化合物被認(rèn)為是有活性的。
在試驗(yàn)劑量0.1mg/kg和0.01mg/kg下的化合物[3-(2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺顯示出固定不動(dòng)減少了30-40％。
預(yù)期在本發(fā)明的其它化合物中也將觀察到類似結(jié)果。
小鼠懸尾試驗(yàn)將體重20-25g的雄性Balb/cJ小鼠用于本實(shí)驗(yàn)。在測(cè)定潛在抗抑郁藥活性試驗(yàn)前30分鐘，通過腹腔內(nèi)注射、皮下注射或經(jīng)口管飼法，用試驗(yàn)化合物、丙咪嗪(陽性對(duì)照)或賦形劑(陰性對(duì)照)處理9只動(dòng)物的組。在約90cm高處通過尾巴把小鼠懸吊起來，觀察5分鐘。在觀察期間，把小鼠懸掛完全靜止不動(dòng)1分鐘定義為抑郁。用具有抗抑郁活性物質(zhì)處理的動(dòng)物的不動(dòng)期間被縮短了。
計(jì)算出現(xiàn)被動(dòng)行為的動(dòng)物百分?jǐn)?shù)，并與賦形劑處理的對(duì)照組比較。用Fischer’s精確試驗(yàn)分析結(jié)果的顯著性。相對(duì)于對(duì)照組，以10mg/kg劑量減少了動(dòng)物固定不動(dòng)40％和更多的化合物被認(rèn)為有活性的。在試驗(yàn)劑量1mg/kg、0.1mg/kg和0.01mg/kg下的化合物[3-(2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺、[2-(2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺、二甲基-[3-(8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙基]-胺和二甲基-[2-(8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-胺表現(xiàn)出固定不動(dòng)減少了40-100％。
預(yù)期在本發(fā)明的其它化合物中也將觀察到類似結(jié)果。
小鼠苯丙胺-誘導(dǎo)的過度運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)在過度運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)前30分鐘，用賦形劑(鹽水)或試驗(yàn)化合物處理體重30-35g的雄性Swiss OFA小鼠。腹膜內(nèi)施用2mg/kg硫酸右旋苯丙胺。30分鐘以后，把動(dòng)物放在80×80cm的木頭盒子里，在低光強(qiáng)度(100勒克斯)房間里記錄自發(fā)活動(dòng)。在30分鐘期間內(nèi)，使用視頻影像分析器測(cè)量自發(fā)活動(dòng)。測(cè)量運(yùn)動(dòng)的總持續(xù)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)的發(fā)生和行進(jìn)的總距離。測(cè)試0.25mg/kg劑量的氟哌啶醇(在0.5％甲基纖維素中制備，并且后者用作參考物質(zhì))。
當(dāng)與賦形劑處理的對(duì)照組相比時(shí)，如果10mg/kg的劑量減少了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物苯丙胺-誘導(dǎo)的過度運(yùn)動(dòng)30％和更多，那么就認(rèn)為該化合物是有活性的。
在鹽水中制備的并以1mg/kg和0.1mg/kg的試驗(yàn)劑量口服給藥的化合物[2-(2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-二甲基-檸檬酸銨顯示出對(duì)小鼠苯丙胺-誘導(dǎo)的過度運(yùn)動(dòng)40-60％的抑制。
預(yù)期在本發(fā)明的其它化合物中也將觀察到類似結(jié)果。
大鼠間-氯苯基哌嗪(m-CPP)試驗(yàn)在試驗(yàn)前1小時(shí)口服給大鼠施用受試物質(zhì)，在試驗(yàn)前15分鐘靜脈內(nèi)施用1mg/kg劑量的m-CPP。在實(shí)驗(yàn)開始時(shí)，使受試動(dòng)物進(jìn)行大鼠曠場(chǎng)試驗(yàn)(Drug Dev.Res.1989，18，119-144)裝置包括尺寸80×65×35cm的敞口盒子，在它的一個(gè)壁上有直徑10cm的開口，經(jīng)由該開口，這個(gè)盒子與尺寸25×21×21cm的無照明隔室相連，距離開口66cm處有光源照明(IR源或Kleverlux；12V/20W)；施用受試物質(zhì)1小時(shí)后，把動(dòng)物放在黑暗(無照明)隔室中，以使它們的頭都背離被照亮的出口，在10分鐘內(nèi)測(cè)量從黑暗隔室進(jìn)入明亮隔室的動(dòng)物。
物質(zhì)的活性劑量被定義為被m-CPP誘導(dǎo)的結(jié)果降低了40％和更多的劑量。
大鼠阿樸嗎啡、色胺、去甲腎上腺素(ATN)試驗(yàn)在實(shí)驗(yàn)開始時(shí)(t＝0)，動(dòng)物靜脈內(nèi)注射1.25mg/kg阿樸嗎啡，然后是40mg/kg色胺(t＝60分鐘)和1.25mg/kg去甲腎上腺素(t＝90分鐘)。
在60分鐘(阿樸嗎啡試驗(yàn))時(shí)間內(nèi)觀察異常躁動(dòng)狀態(tài)和正常行為，然后在色胺試驗(yàn)中觀察后爪的雙相陣攣性驚厥和身體的全身震顫(觀察期間5分鐘)，并在去甲腎上腺素試驗(yàn)中觀察注射后120分鐘內(nèi)的致死率。
計(jì)算出現(xiàn)被動(dòng)行為的動(dòng)物百分?jǐn)?shù)，并與載體處理的對(duì)照組比較。
相對(duì)于對(duì)照組，以10mg/kg劑量降低了觀察的效果(活動(dòng)性)的持續(xù)時(shí)間40％的化合物被認(rèn)為在體內(nèi)試驗(yàn)中是有活性的。
在以上測(cè)定中測(cè)試的一些本發(fā)明化合物在至少兩個(gè)所述試驗(yàn)中顯示有作用，然而，這些結(jié)果僅僅是對(duì)該化合物生物作用的舉例說明，并不以任何方式限制本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.通式I化合物 其中X表示CH2或選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2和NRa的雜原子，其中，Ra是氫或選自C1-C3-烷基、C1-C3-烷?；1-C7-烷氧羰基、C7-C10-芳基烷氧羰基、C6-C10-芳?；7-C10-芳烷基、C3-C7-烷基甲硅烷基和C5-C10-烷基甲硅烷基烷氧烷基的取代基；Y和Z各自獨(dú)立地表示一個(gè)或多個(gè)與任何可用碳原子相連的相同或不同的取代基，它們選自下列基團(tuán)氫、氟、氯、溴、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、三氟甲基、鹵代-C1-C4-烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4-烷?；被?、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、巰基、C1-C4-烷硫基、磺?；1-C4-烷基磺?；喕酋；?、C1-C4-烷基亞磺?；?、羧基、C1-C4-烷氧羰基、氰基和硝基；R1表示氫，鹵素，任選被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)的取代基取代的C1-C7-烷基鹵原子、羥基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亞磺酰基和C1-C4烷基亞磺?；?；任選被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)鹵原子取代的C2-C7鏈烯基；C2-C7炔基，具有6-10個(gè)碳原子和可變動(dòng)雙鍵的單環(huán)或雙環(huán)芳基，且所述基團(tuán)可以任選被一個(gè)或兩個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代氟、氯、C1-C4烷基、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基、磺酰基、C1-C4烷基磺?；?、亞磺?；?、C1-C4烷基亞磺?；?，且可以經(jīng)由直接鍵或經(jīng)由C1-C4亞烷基通過任何可用碳原子與分子的剩余部分相連；具有以下含義的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基含有4-12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香和部分芳香基團(tuán)，且它們中的至少一個(gè)是選自O(shè)、S和N的雜原子，其中，可用的碳或氮代表所述基團(tuán)經(jīng)由直接鍵或經(jīng)由C1-C4亞烷基與分子剩余部分的結(jié)合部位，且其中所述雜芳基可以任選被下列基團(tuán)取代氟、氯、C1-C4烷基、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基、磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、亞磺酰基或C1-C4烷基亞磺?；晃逶蛄耆柡突虿糠植伙柡偷碾s環(huán)基團(tuán)，其包含至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，其中，碳或氮代表所述基團(tuán)經(jīng)由直接鍵或經(jīng)由C1-C4亞烷基與分子剩余部分的結(jié)合部位，且其中，所述雜環(huán)可以任選被下列基團(tuán)取代氟、氯、C1-C4烷基、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基、磺酰基、C1-C4烷基磺?；喕酋；駽1-C4烷基亞磺酰基；羥基、羥基-C2-C7鏈烯基、羥基-C2-C7炔基、C1-C7烷氧基、巰基、硫代-C2-C7鏈烯基、硫代-C2-C7炔基、C1-C7烷硫基、氨基、N-(C1-C7烷基)氨基、N，N-二-(C1-C7烷基)氨基、C1-C7烷氨基、氨基-C2-C7鏈烯基、氨基-C2-C7炔基、氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷?；?、芳酰基(優(yōu)選苯甲?；?、氧-C1-C7烷基、C1-C7烷酰氧基、羧基、C1-C7烷氧羰基或芳氧羰基、氨基甲?；?、N-(C1-C7-烷基)氨基甲?；?、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、氰基、氰基-C1-C7烷基、磺?；1-C7烷基磺酰基、亞磺酰基、C1-C7烷基亞磺?；?、硝基，或式II代表的取代基 其中R3和R4同時(shí)或各自獨(dú)立地代表氫、C1-C4-烷基、芳基，或與N一起具有以下含義選自嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基和哌嗪-1-基的雜環(huán)或雜芳基；m和n表示0-3的整數(shù)；Q1和Q2各自獨(dú)立地表示氧、硫或以下基團(tuán) 其中，取代基y1和y2各自獨(dú)立地表示氫、鹵素、任選取代的C1-C4-烷基或芳基，其中，任選取代的烷基或芳基具有如上定義的含義，羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷?；?、巰基、C1-C4-烷硫基、磺?；?、C1-C4-烷基磺?；喕酋；?、C1-C4-烷基亞磺?；?、氰基、硝基，或一起形成羰基或亞氨基；R2代表氫、羧基或烷氧羰基；或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物在制備治療和預(yù)防由生物胺或其它神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)平衡障礙引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、損害和障礙的藥物制劑中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中，所選的生物胺是5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中，神經(jīng)遞質(zhì)是谷氨酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的應(yīng)用，其中，通式I化合物通過調(diào)節(jié)生物胺或神經(jīng)遞質(zhì)的合成、儲(chǔ)存、釋放、代謝和/或再吸收以及與它們受體的結(jié)合而作用于神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)平衡。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中，通式I化合物對(duì)一種或多種生物胺的受體顯示出結(jié)合親和力。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中，通式I化合物對(duì)5-羥色胺5-HT2A和5-HT2C受體顯示出顯著的結(jié)合親和力。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中，通式I化合物在IC50＜1μM的濃度下對(duì)所選的5-羥色胺受體顯示出結(jié)合親和力。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中，通式I化合物通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，在IC50＜1μM的濃度下起著σ1受體配體的作用。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、6或8的應(yīng)用，其中，通式I化合物對(duì)σ1受體和對(duì)至少一個(gè)選自5-HT2A和5-HT2C的5-羥色胺受體顯示出雙重結(jié)合親和力。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和障礙選自焦慮、抑郁和中度抑郁、雙相性精神障礙、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、邊緣性精神病、精神分裂癥、偏頭痛、人格障礙和強(qiáng)迫觀念與行為障礙、社交恐怖癥或驚恐發(fā)作、兒童器質(zhì)性精神障礙、攻擊行為、老年人記憶障礙和人格障礙、成癮、肥胖癥、貪食癥和類似的障礙、打鼾和月經(jīng)前煩惱。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害是通過創(chuàng)傷、腦猝中、神經(jīng)變性疾病、心血管障礙例如高血壓、血栓形成、梗死以及通過胃腸道障礙引起的。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中，X代表CH2或選自O(shè)、S和NRa的雜原子，其中，Ra是氫或選自C1-C3-烷基、C1-C3-烷?；?、C6-C10-芳?；?、C7-C10-芳烷基的取代基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或12的應(yīng)用，其中，Y和Z各自獨(dú)立地表示一個(gè)或多個(gè)與任何可用碳原子相連的相同或不同的取代基，它們選自下列基團(tuán)氫、氟、氯、溴、C1-C4-烷基、三氟甲基、鹵代-C1-C4-烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4-烷?；被?、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、巰基、C1-C4-烷硫基、氰基和硝基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1、12或13的應(yīng)用，其中，R1表示氫，鹵素，任選被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)選自以下的取代基取代的C1-C7-烷基鹵原子、羥基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷氨基和N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基；任選被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)鹵原子取代的C2-C7鏈烯基；C2-C7炔基，具有6-10個(gè)碳原子和可變動(dòng)雙鍵的單環(huán)或雙環(huán)芳基，且所述基團(tuán)可以任選被一個(gè)或兩個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代氟、氯、C1-C4烷基、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基，且可以經(jīng)由直接鍵或經(jīng)由C1-C4亞烷基通過任何可用碳原子與分子的剩余部分相連；具有以下含義的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基含有4-12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香和部分芳香基團(tuán)，且它們中的至少一個(gè)是選自O(shè)、S和N的雜原子，其中，可用的碳或氮代表所述基團(tuán)經(jīng)由直接鍵或經(jīng)由C1-C4亞烷基與分子剩余部分的結(jié)合部位，且其中，所述雜芳基可以任選被下列基團(tuán)取代氟、氯、C1-C4烷基、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基；五元或六元完全飽和或部分不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，其包含至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，其中，碳或氮代表所述基團(tuán)經(jīng)由直接鍵或經(jīng)由C1-C4亞烷基與分子剩余部分的結(jié)合部位，且其中，所述雜環(huán)可以任選被下列基團(tuán)取代氟、氯、C1-C4烷基、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基；羥基、C1-C7烷氧基、巰基、C1-C7烷硫基、氨基、N-(C1-C7烷基)氨基、N，N-二-(C1-C7烷基)氨基、C1-C7烷?；⒎减；1-C7烷酰氧基、C1-C7烷氧羰基或芳氧羰基、氨基甲?；?、N-(C1-C7-烷基)氨基甲?；，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、氰基、氰基-C1-C7烷基、硝基，或式II代表的取代基 其中R3和R4同時(shí)或各自獨(dú)立地代表氫、C1-C4-烷基、芳基，或與N一起具有以下含義選自嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基和哌嗪-1-基的雜環(huán)或雜芳基；m和n表示0-3的整數(shù)；Q1和Q2各自獨(dú)立地表示氧。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中，通式I化合物、其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑化物選自下組8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁；2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁；5-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁；8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1，3-二甲酸單乙酯；5-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1，3-二甲酸1-甲酯；5-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1，3-二甲酸3-甲酯；2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-1，3-二甲酸單乙酯；8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-甲酸乙酯；5-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-甲酸甲酯；11-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-甲酸甲酯；2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-1-甲酸乙酯；2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-1-甲醛；(8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基)-甲醇；(5-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基)-甲醇；(11-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基)-甲醇；(2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基)-甲醇；二甲基-[3-(8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-[2-(8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-胺；3-(8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙胺；3-(5-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙胺；[2-(5-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺；[3-(5-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺；[2-(11-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺；3-(11-氯-8-氧雜-2-硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙胺；[3-(2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺；[2-(2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺，和3-(2，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-1-基甲氧基)-丙胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及2－硫雜－二苯并[e，h]薁類化合物及其藥理學(xué)可接受的鹽和溶劑化物在制備治療和預(yù)防由生物胺或其它神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)平衡障礙引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、損害和障礙的藥物制劑中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P25/06GK1886130SQ200480034900
公開日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2004年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月3日
發(fā)明者M·梅爾切普, M·梅希奇, D·佩希奇, I·奧齊梅奇蘭代克, B·赫爾瓦西奇, B·斯塔尼奇 申請(qǐng)人:普利瓦研究院有限公司