專利名稱：鹽酸伐昔洛韋凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種凍干制劑及其制備方法，具體來說，本發(fā)明涉及一種鹽酸伐昔洛韋凍干制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸伐昔洛韋是阿昔洛韋的前體藥物，是阿昔洛韋與纈氨酸形成酯的鹽酸鹽，分子式為C13H20N6O4·HCL，鹽酸伐昔洛韋口服后迅速轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，在病毒感染細(xì)胞內(nèi)，被脫氧苷激酶活化，進(jìn)一步磷酸化為三磷酸酯，通過抑制DNA聚合酶，并在DNA聚合酶作用下，與增長的DNA結(jié)合，終止病毒的復(fù)制，從而達(dá)到抗病毒作用。臨床上用于帶狀皰疹、生殖器皰疹、乙肝、尖銳濕疣等的治療，并廣泛的用于其他皰疹病毒感染的治療。伐昔洛韋1995年1月在英國和愛爾蘭上市，同年6月獲得美國FDA批準(zhǔn)，現(xiàn)已在數(shù)十個國家用于臨床。作為一個新型的核苷類抗病毒藥，我國于1996年正式獲衛(wèi)生部批準(zhǔn)。(青海醫(yī)藥雜志2001年第31卷第4期)目前，關(guān)于鹽酸伐昔洛韋的制劑報道很少，國內(nèi)未見相關(guān)專利文獻(xiàn)報道，且國內(nèi)外只有口服制劑，未見有關(guān)注射劑的報道，為了提高療效，為醫(yī)生用藥提供更多的選擇，特別是對急性疾病的預(yù)防與治療提供更多的選擇，發(fā)明一種注射劑是必要的。由于凍干制劑穩(wěn)定性好、使用方便、便于運輸及儲存。所以，發(fā)明了鹽酸伐昔洛韋凍干制劑的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
針對鹽酸伐昔洛韋口服制劑起效慢、長期用藥對胃腸道刺激性大的缺點。本發(fā)明提供了一種鹽酸伐昔洛韋凍干制劑及其制備方法。
為克服上述缺點，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案本發(fā)明提供了一種鹽酸伐昔洛韋凍干制劑，其特征在于，該凍干制劑是由活性成分鹽酸伐昔洛韋與藥學(xué)上可接受的賦型劑均勻混合組成的；鹽酸伐昔洛韋與所述賦型劑按重量計用量比為75-500∶0-500。其中，鹽酸伐昔洛韋與所述賦型劑按重量計用量比優(yōu)選為80-500∶10-500，更優(yōu)選為90-500∶20-500，最優(yōu)選為100-500∶25-500。
其中所述的藥學(xué)上可接受的賦型劑選自以下物質(zhì)中的一種或多種甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、蔗糖、乳糖、右旋糖苷。
另外，所述的凍干制劑中還包括穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑和/或緩沖劑此外，本發(fā)明還提供了一種鹽酸伐昔洛韋凍干制劑的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟取鹽酸伐昔洛韋75-500重量份，藥學(xué)上可接受的賦型劑0-500重量份溶解于注射用水中，加入0.1％-1.0％(w/v)的針用活性炭，水浴加熱下攪拌20-30分鐘，放至室溫，過濾脫炭，調(diào)pH值至5.0-8.5，以0.22μm微孔濾膜過濾除菌，測定含量。將溶液在無菌條件下灌裝入西林瓶中，冷凍干燥。
其中所述的藥學(xué)上可接受的賦型劑選自以下物質(zhì)中的一種或多種甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、蔗糖、乳糖、右旋糖苷；其中所述的pH值調(diào)節(jié)劑選自由以下物質(zhì)中的幾種組成的緩沖溶液氫氧化鈉，氫氧化鉀，氨水，磷酸，檸檬酸，醋酸，乳酸及其鹽。其中所述的磷酸鹽包括磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸一氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀等。
進(jìn)一步來說，其中所述的溶液中還包括穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑和/或緩沖劑。如，亞硫酸鹽類、抗壞血酸、硫脲、半胱氨酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、維生素E、依地酸鈣鈉、依地酸鈣二鈉、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因、氫氧化鈉，氫氧化鉀，氨水，磷酸鹽，檸檬酸鹽，醋酸鹽，乳酸鹽等。其中所述的磷酸鹽包括磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸一氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀等。
更具體來說，本發(fā)明所提供的制備方法包括以下步驟(1)取賦型劑加入到注射用水中攪拌溶解。
(2)在第(1)步驟所得的溶液中加入0.1％-1.0％(w/v)的針用活性炭，水浴加熱下攪拌20-30分鐘，放至室溫，過濾脫炭，調(diào)pH值至5.0-8.5，以0.22μm微孔濾膜過濾除菌，測定含量。
(3)將溶液在無菌條件下灌裝入西林瓶中。
(4)預(yù)先分別將凍干箱內(nèi)得溫度降至-40℃以下，將樣品置于冷凍箱中，待樣品冷至-35℃后，冷凍2小時，然后抽真空并在15-30小時內(nèi)逐漸升溫至室溫。20℃-30℃再干燥2小時。
臨床應(yīng)用時加注射用溶媒(注射用生理鹽水或葡萄糖注射液)溶解，搖勻使用。
采用本發(fā)明所提供的鹽酸伐昔洛韋凍干制劑的制備方法，工藝重現(xiàn)性好(連續(xù)制備三批樣品，均達(dá)到質(zhì)量要求)，成品率高(三批樣品的成品率均大于98.0％)。所制備出的凍干制劑有優(yōu)良的外觀，優(yōu)良的復(fù)溶性和保存穩(wěn)定性，與葡萄糖及氯化鈉注射液配伍穩(wěn)定，溶液澄明度良好。產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，使用方便，即可用于肌肉注射也可用于靜脈輸注，同時避免了口服制劑的一些不足，增加制劑多樣化，方便臨床用藥，提高生物利用度，特別是給急性患者用藥提供了更好的選擇。
具體實施例方式
實施例1取鹽酸伐昔洛韋100mg及甘露醇50mg，加入到1ML注射用水中，攪拌使其溶解，按照0.5％(w/v)的用量加入活性炭，20℃攪拌40分鐘，脫炭過濾，加入氫氧化鈉調(diào)溶液的pH值至8.5，所得濾液用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，測定含量。在無菌條件下將所得溶液裝入西林瓶中，置冷凍干燥機中冷凍干燥20小時后，軋蓋，出箱，包裝即得本發(fā)明的鹽酸伐昔洛韋凍干制劑。
為了考察本發(fā)明凍干制劑處方工藝的適應(yīng)性及穩(wěn)定性，對上述凍干制劑進(jìn)行了強光(4500±500Lx)、高溫(60℃)、高濕(相對濕度90±5％)考察，其結(jié)果如下表

以上試驗結(jié)果表明，采用本發(fā)明制備的鹽酸伐昔洛韋凍干制劑對強光、高溫、高濕均質(zhì)量穩(wěn)定，在包裝及貯存上無需特殊要求。
實施例2取鹽酸伐昔洛韋200mg及山梨醇75mg，加入到2ML注射用水中，攪拌使其溶解，按照0.5％(w/v)的用量加入活性炭，30℃攪拌30分鐘，脫炭過濾，加入氫氧化鉀調(diào)溶液的pH值至8.0，所得濾液用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，測定含量。在無菌條件下將所得溶液裝入西林瓶中，放入溫度為-20℃的凍干箱內(nèi)進(jìn)行預(yù)凍，再將凍干箱內(nèi)真空度升至13.33Pa以下關(guān)閉冷凍機，通過擱置板下的加熱系統(tǒng)緩緩加溫，供給樣品在升華干燥過程中所需的熱量，使凍結(jié)樣品的溫度逐漸升高至約-20℃，藥液中的水分就可升華，持續(xù)升華干燥15小時，直至水分除盡，當(dāng)升華干燥完成后，為盡可能除去殘余水分，需要進(jìn)一步干燥，再干燥溫度控制在15℃。板溫控制在30℃以下，直至樣品溫度與板溫相同，即達(dá)干燥終點。冷凝器溫度達(dá)到-33℃，再干燥11小時，軋蓋，出箱，包裝即得本發(fā)明的鹽酸伐昔洛韋凍干制劑。
實施例3取鹽酸伐昔洛韋500mg及氯化鈉150mg、葡萄糖100mg、蔗糖200mg、乳糖50mg，加入到3ML注射用水中，攪拌使其溶解，按照1.0％(w/v)的用量加入活性炭，40℃攪拌20分鐘，脫炭過濾，加入磷酸緩沖液調(diào)溶液的pH值至5.0，所得濾液用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，測定含量。在無菌條件下將所得溶液裝入西林瓶中，放入溫度為-25℃的凍干箱內(nèi)進(jìn)行預(yù)凍，再將凍干箱內(nèi)真空度升至13.33Pa以下關(guān)閉冷凍機，通過擱置板下的加熱系統(tǒng)緩緩加溫，供給樣品在升華干燥過程中所需的熱量，使凍結(jié)樣品的溫度逐漸升高至約-20℃，藥液中的水分就可升華，持續(xù)升華干燥17小時，直至水分除盡，當(dāng)升華干燥完成后，為盡可能除去殘余水分，需要進(jìn)一步干燥，再干燥溫度控制在20℃。板溫控制在30℃以下，直至樣品溫度與板溫相同，即達(dá)干燥終點。冷凝器溫度達(dá)到-33℃，再干燥10小時，軋蓋，出箱，包裝即得本發(fā)明的鹽酸伐昔洛韋凍干制劑。
實施例4取鹽酸伐昔洛韋100mg加入到2.5ML注射用水中，攪拌使其溶解，按照1.0％(w/v)的用量加入活性炭，40℃攪拌20分鐘，脫炭過濾，加入氨水調(diào)溶液的pH值至7.5，所得濾液用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，測定含量。在無菌條件下將所得溶液裝入西林瓶中，放入溫度為-30℃的凍干箱內(nèi)進(jìn)行預(yù)凍，再將凍干箱內(nèi)真空度升至13.33Pa以下關(guān)閉冷凍機，通過擱置板下的加熱系統(tǒng)緩緩加溫，供給樣品在升華干燥過程中所需的熱量，使凍結(jié)樣品的溫度逐漸升高至約-20℃，藥液中的水分就可升華，持續(xù)升華干燥16小時，直至水分除盡，當(dāng)升華干燥完成后，為盡可能除去殘余水分，需要進(jìn)一步干燥，再干燥溫度控制在20℃。板溫控制在30℃以下，直至樣品溫度與板溫相同，即達(dá)干燥終點。冷凝器溫度達(dá)到-33℃，再干燥12小時，軋蓋，出箱，包裝即得本發(fā)明的鹽酸伐昔洛韋凍干制劑。
實施例5取鹽酸伐昔洛韋100mg及右旋糖苷50mg，加入到1ML注射用水中，攪拌使其溶解，按照1.0％(w/v)的用量加入活性炭，25℃攪拌40分鐘，脫炭過濾，加入氨水調(diào)溶液的pH值至7.0，所得濾液用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，測定含量。在無菌條件下將所得溶液裝入西林瓶中，放入溫度為-40℃的凍干箱內(nèi)進(jìn)行預(yù)凍，再將凍干箱內(nèi)真空度升至13.33Pa以下關(guān)閉冷凍機，通過擱置板下的加熱系統(tǒng)緩緩加溫，供給樣品在升華干燥過程中所需的熱量，使凍結(jié)樣品的溫度逐漸升高至約-20℃，藥液中的水分就可升華，持續(xù)升華干燥15小時，直至水分除盡，當(dāng)升華干燥完成后，為盡可能除去殘余水分，需要進(jìn)一步干燥，再干燥溫度控制在30℃。板溫控制在30℃以下，直至樣品溫度與板溫相同，即達(dá)干燥終點。冷凝器溫度達(dá)到-33℃，再干燥8小時，軋蓋，出箱，包裝即得本發(fā)明的鹽酸伐昔洛韋凍干制劑。
實施例6取鹽酸伐昔洛韋100mg及氯化鈉75mg，加入到2.4ML注射用水中，攪拌使其溶解，按照1.5％(w/v)的用量加入活性炭，30℃攪拌40分鐘，脫炭過濾，加入磷酸氫二鈉調(diào)溶液的pH值至6.5，所得濾液用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，測定含量。在無菌條件下將所得溶液裝入西林瓶中，放入溫度為-50℃的凍干箱內(nèi)進(jìn)行預(yù)凍，再將凍干箱內(nèi)真空度升至13.33Pa以下關(guān)閉冷凍機，通過擱置板下的加熱系統(tǒng)緩緩加溫，供給樣品在升華干燥過程中所需的熱量，使凍結(jié)樣品的溫度逐漸升高至約-20℃，藥液中的水分就可升華，持續(xù)升華干燥20小時，直至水分除盡，當(dāng)升華干燥完成后，為盡可能除去殘余水分，需要進(jìn)一步干燥，再干燥溫度控制在35℃。板溫控制在30℃以下，直至樣品溫度與板溫相同，即達(dá)干燥終點。冷凝器溫度達(dá)到-33℃，再干燥10小時，軋蓋，出箱，包裝即得本發(fā)明的鹽酸伐昔洛韋凍干制劑。
實施例7取鹽酸伐昔洛韋150mg及甘露醇50mg、右旋糖苷50mg，加入到3ML注射用水中，攪拌使其溶解，按照0.5％(w/v)的用量加入活性炭，20℃攪拌40分鐘，脫炭過濾，加入磷酸氫二鉀調(diào)溶液的pH值至5.5，所得濾液用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，測定含量。在無菌條件下將所得溶液裝入西林瓶中，置冷凍干燥機中冷凍干燥30小時后，軋蓋，出箱，包裝即得本發(fā)明的鹽酸伐昔洛韋凍干制劑。
實驗例1注射與口服鹽酸伐昔洛韋對HSV-2所致小鼠陰道炎的治療作用體重為18-20克健康昆明種小鼠60只，分三組實驗，每組20只。用10TCID50HSV-2液感染小鼠陰道，每只給0.03ml病毒稀釋液，感染后兩小時，第一組口服鹽酸伐昔洛韋25mg/kg，第二組靜脈注射鹽酸伐昔洛韋25mg/kg，第三組為陰性對照組給以等量生理鹽水，給藥6天，每天2次。給藥后連續(xù)觀察15天。每天記錄小鼠感染HSV-2后死亡數(shù)和死亡時間，計算死亡保護率和延長生命率，公式如下①死亡保護率＝(對照組死亡率-實驗組死亡率)，②延長生命率＝(實驗組平均生活日數(shù)-對照組平均生活日數(shù))÷對照組平均生活日數(shù)×100％。
結(jié)果見表1表1 注射與口服鹽酸伐昔洛韋治療結(jié)果的比較

結(jié)果表明注射用伐昔洛韋與口服伐昔洛韋對HSV-2所致小鼠陰道炎的治療作用無明顯差別，均明顯優(yōu)于對照組。
雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明及具體實施方案對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作一些修改或改進(jìn)，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護的范圍。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸伐昔洛韋凍干制劑，其特征在于，該凍干制劑是由活性成分鹽酸伐昔洛韋與藥學(xué)上可接受的賦型劑均勻混合組成的；鹽酸伐昔洛韋與所述賦型劑按重量計用量比為75-500∶0-500。
2.如權(quán)利要求1所述的鹽酸伐昔洛韋凍干制劑，其中鹽酸伐昔洛韋與所述賦型劑按重量計用量比為80-500∶10-500。
3.如權(quán)利要求2所述的鹽酸伐昔洛韋凍干制劑，其中鹽酸伐昔洛韋與所述賦型劑按重量計用量比為90-500∶20-500。
4.如權(quán)利要求3所述的鹽酸伐昔洛韋凍干制劑，其中鹽酸伐昔洛韋與所述賦型劑按重量計用量比為100-500∶25-500。
5.如權(quán)利要求1所述的鹽酸伐昔洛韋凍干制劑，其中所述的藥學(xué)上可接受的賦型劑選自以下物質(zhì)中的一種或多種甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、蔗糖、乳糖、右旋糖苷。
6.如權(quán)利要求1-5之任一所述的鹽酸伐昔洛韋凍干制劑，其中所述的凍干制劑中還包括穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑和/或緩沖劑。
7.如權(quán)利要求1所述的鹽酸伐昔洛韋凍干制劑的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟取鹽酸伐昔洛韋75-500重量份，藥學(xué)上可接受的賦型劑0-500重量份溶解于注射用水中，用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)該溶液pH值至5.0-8.5后，將該溶液冷凍干燥。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其中所述的藥學(xué)上可接受的賦型劑選自以下物質(zhì)中的一種或多種甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、蔗糖、乳糖、右旋糖苷。
9.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其中所述的pH值調(diào)節(jié)劑選自由以下物質(zhì)中的幾種組成的緩沖溶液氫氧化鈉，氫氧化鉀，氨水，磷酸，檸檬酸，醋酸，乳酸及其鹽。
10.如權(quán)利要求7-9之任一所述的制備方法，其中所述的溶液中還包括穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑和/或緩沖劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種鹽酸伐昔洛韋凍干制劑及其制備方法，該凍干制劑是由活性成分鹽酸伐昔洛韋與藥學(xué)上可接受的賦型劑均勻混合組成的；鹽酸伐昔洛韋與所述賦型劑按重量計用量比為100－500∶0－500。該鹽酸伐昔洛韋的凍干制劑避免了口服制劑的一些不足，減少了口服制劑對胃腸道的刺激，增加制劑多樣化，方便臨床用藥，提高生物利用度，特別是給急性患者用藥提供了更好的選擇。
文檔編號A61K31/519GK1686140SQ200510011449
公開日2005年10月26日 申請日期2005年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月18日
發(fā)明者何淑旺, 鄭黎, 李小軍, 楊迎慶 申請人:南京齊諾藥業(yè)有限公司