專利名稱：具有催產(chǎn)素拮抗特性的物質(zhì)用于制備治療高血壓的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有催產(chǎn)素拮抗特性的物質(zhì)的用途和包括給予藥學(xué)有效量的所述物質(zhì)的治療方法。
背景技術(shù)：
已知催產(chǎn)素是心血管激素和旁分泌遞質(zhì)，催產(chǎn)素和催產(chǎn)素受體表達(dá)于，例如心臟、血管內(nèi)皮和平滑肌，以及腎(上皮)。
高血壓是一種世界范圍的常見病，該病患者中血壓保持異常地高(140/90mmHg或更高)，原因是整個(gè)身體的微動脈保持收縮狀態(tài)，驅(qū)使較大血管中的壓力升高。因此，血流以大于正常值的壓力流過血管。高血壓使心臟過度疲勞，損傷動脈并增加了心臟病發(fā)作、中風(fēng)和腎病的風(fēng)險(xiǎn)。
先兆子癇是僅在妊娠期發(fā)生的心血管病，既影響母親又影響未出生的胎兒。它影響至少5％的孕婦，是一種快速進(jìn)行性病癥，其特征是高血壓、腫脹(水腫)、尿中蛋白質(zhì)排泄和胎兒生長限制。突發(fā)的體重增加、頭痛和視力改變是重要的癥狀；然而，一些患有快速進(jìn)行性疾病的婦女僅報(bào)告少數(shù)癥狀。先兆子癇一般發(fā)生在中三月或后三月晚期(妊娠中期至晚期)，但癥狀可能產(chǎn)生得較早。而且，患有先兆子癇的母親的子女受到生長抑制的風(fēng)險(xiǎn)更高。合適的產(chǎn)前護(hù)理是診斷和治療先兆子癇所必需的。先兆子癇、妊娠誘導(dǎo)的高血壓(PIH)和毒血癥是緊密相關(guān)的病癥。HELLP綜合征和子癇是更嚴(yán)重的形式。
HELLP綜合征是先兆子癇(毒血癥)的獨(dú)特變體，HELLP代表H(溶血，紅細(xì)胞分解)，EL(肝酶升高)，LP(血小板計(jì)數(shù)低)。它可對母親和嬰兒致命。HELLP綜合征與先兆子癇前后發(fā)生。由于HELLP綜合征的癥狀可能在先兆子癇的三種表現(xiàn)(高血壓、尿中蛋白質(zhì)排泄和腫脹(水腫))之前發(fā)生，它們可能被誤診為胃炎、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、急性肝炎、膽囊病和其它疾病的癥狀。結(jié)果是，母親不能得到正確治療，使母親和嬰兒處于較高風(fēng)險(xiǎn)中。
先兆子癇和妊娠期其它高血壓病是世界上引起母親和嬰兒疾病和死亡的主要原因。保守估計(jì)，這些疾病每年在全世界引起約50,000-76,000例死亡。唯一已知的有效治療是分娩胎兒。通常用MgSO4或其它抗高血壓藥對嚴(yán)重先兆子癇進(jìn)行癥狀療法和治療。
宮內(nèi)生長遲緩(IUGR)定義為小于孕齡預(yù)計(jì)胎重的10％，如果沒有合適診斷可導(dǎo)致顯著的胎兒發(fā)病率和死亡率。該病癥最通常是由母胎循環(huán)不足引起，結(jié)果是胎兒生長和發(fā)育降低或抑制。不太常見的原因包括子宮內(nèi)感染如巨細(xì)胞病毒和風(fēng)疹，以及先天性異常如21三體性和18三體性。當(dāng)診斷為IUGR時(shí)，重要的是試圖矯正可逆的原因，盡管引起IUGR的許多情況不適合于產(chǎn)前治療。通常推薦密切監(jiān)視胎兒并且在妊娠38周前分娩。一些患有IUGR的出生嬰兒有認(rèn)知和醫(yī)學(xué)問題，如器官發(fā)育的問題和出生前胎兒感染即先天性感染，盡管對于大多數(shù)嬰兒來說，長期預(yù)后良好。IUGR在先兆子癇中是常見的。
在美國專利5,962,413中，通過給予有效緩解癥狀的量的一氧化氮合酶底物、一氧化氮供體或二者，聯(lián)合一個(gè)或多個(gè)前列腺素抑制劑、前列環(huán)素模擬物、孕激素、催產(chǎn)素拮抗劑或β-激動劑以抑制子宮收縮來治療雌性哺乳動物的痛經(jīng)、無功能性子宮出血、早產(chǎn)和逾期分娩；通過單獨(dú)給予一氧化氮抑制劑或聯(lián)用孕酮拮抗劑、催產(chǎn)素或催產(chǎn)素類似物、或者前列腺素以刺激子宮收縮來實(shí)現(xiàn)妊娠雌性的月經(jīng)失調(diào)、誘導(dǎo)流產(chǎn)或刺激分娩。因此，美國專利5,962,413的目的是調(diào)節(jié)雌性哺乳動物的子宮肌肉的一氧化氮依賴性收縮的方法。
本發(fā)明與美國專利5,962,413的不同之處在于不依賴用影響NO途徑的化合物治療收縮失調(diào)。
考慮到缺少上述疾病的治療方法，因此，需要提供對高血壓和參與高血壓的疾病的治療方法，尤其是因?yàn)楫?dāng)前沒有對某些所述疾病還沒有特定/病因療法可用。
發(fā)明概述本發(fā)明一方面涉及具有催產(chǎn)素拮抗特性的物質(zhì)在制造用于治療與催產(chǎn)素誘導(dǎo)的血管收縮相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明另一方面涉及一種治療方法，包括將藥學(xué)有效量的具有催產(chǎn)素拮抗特性的物質(zhì)給予患有與催產(chǎn)素誘導(dǎo)的血管收縮相關(guān)的疾病的對象。
附圖簡要說明

圖1顯示催產(chǎn)素拮抗劑對妊娠大鼠的血壓的影響。X軸代表妊娠時(shí)間(孕齡)，Y軸代表收縮壓(mmHg)。將巴蘆西班(barusiban)(200μg/d)、阿托西班(200μg/d)和對照(鹽水)(200μg/d)在妊娠第19天至第22天和pp1至pp7(pp＝產(chǎn)后)給予妊娠大鼠。尤其是對巴蘆西班而言，出生前后的收縮壓有益地降低。
圖2顯示了將催產(chǎn)素體外給予分離的大鼠子宮動脈，對非妊娠、妊娠中期和妊娠晚期大鼠的宮縮的影響，以比較催產(chǎn)素敏感性。X軸代表催產(chǎn)素濃度[log M]，Y軸代表苯腎上腺素誘導(dǎo)的收縮％。與妊娠中期或妊娠晚期動物相比，非妊娠大鼠的子宮動脈對催產(chǎn)素的敏感性較高。獲得了以下pD2值非妊娠(9.32±0.41，n＝7)，妊娠中期(7.46±0.13，n＝6)，妊娠晚期(7.87±0.39，n＝6)?？赏茰y，通常妊娠期間子宮血管的敏感性較低與最終催產(chǎn)素局部濃度較高有關(guān)。
圖3顯示了從非妊娠自發(fā)性高血壓(SHR)大鼠分離的子宮動脈、股動脈、頸動脈和主動脈的收縮劑量/反應(yīng)關(guān)系和催產(chǎn)素敏感性。子宮動脈顯示敏感性最高。
圖4顯示了從非妊娠Wistar(WKY)大鼠分離的子宮動脈、股動脈、頸動脈和主動脈的收縮劑量/反應(yīng)關(guān)系和催產(chǎn)素敏感性。相比而言，子宮動脈具有顯著的高敏感性。
圖5顯示了非妊娠Wistar和SHR大鼠的子宮動脈間的收縮劑量/反應(yīng)關(guān)系和催產(chǎn)素敏感性。Wistar(WKY)大鼠顯示敏感性較高。
與其它血管相比，子宮血管具有特別高的催產(chǎn)素敏感性，這說明內(nèi)源性和(外源性催產(chǎn)素)對子宮血管的血管緊張性的關(guān)鍵作用。這些血管的收縮和舒張對胎兒、胎盤和子宮的灌注有直接影響。子宮血管的收縮和胎兒的灌注不足與疾病如IUGR或先兆子癇直接相關(guān)。本發(fā)明中催產(chǎn)素拮抗劑的新用途可引起直接子宮血管舒張和改善母親和胎兒的疾病相關(guān)癥狀，以及使新生兒狀況更好。
因此，圖中所示實(shí)驗(yàn)在大鼠體內(nèi)以及分離的動脈中證明了本發(fā)明構(gòu)思。
發(fā)明詳述在本發(fā)明用途的一個(gè)實(shí)施方式中，所述物質(zhì)是肽。
在本發(fā)明用途的又一實(shí)施方式中，所述肽選自五肽、六肽、七肽、八肽、九肽和十肽。
在本發(fā)明用途的另一實(shí)施方式中，所述肽選自阿托西班、([Mpa1，D-Tyr(Et)2，Thr4，Orn8]-催產(chǎn)素、巴蘆西班、C4，6，S1-環(huán)[N-(3-硫烷基丙酰基)-D-色氨酰-L-異亮氨酰-L-別異亮氨酰-L-天冬酰胺酰-L-2-氨基丁?；?N-甲基-L-鳥氨酸醇(ornithinol)]及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明用途的一個(gè)實(shí)施方式中，所述具有拮抗特性的物質(zhì)是七肽類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，具有催產(chǎn)素拮抗活性并由六肽部分S和通過酰胺鍵結(jié)合于部分S的C末端β氨基醇?xì)埢鵝組成，其中β氨基醇是 其中Q是(CH2)n-NH-A，n是1-6，A是H或-C(＝NH)NH2，其中R是CH3或C2H5；部分S是 其中Mpa、Ile、Asn和Abu含義如下Mpa，3-巰基丙酸殘基Ile，異亮氨酸殘基Asn，天冬酰胺殘基Abu，α-氨基丁酸殘基；其中X是D-芳香族α-氨基酸；和Y是脂肪酸殘基。
上述七肽類似物公開于EP 0 938 496 B1。
在本發(fā)明用途的又一實(shí)施方式中，所述具有拮抗特性的物質(zhì)是加壓催產(chǎn)素衍生物，其特征是它具有下式 其中Mpa是3-巰基丙酰殘基(-S-CH2-CH2-CO-)；A是L-或D-酪氨酸-O-乙基醚(L-或D-Tyr(Et))的肽殘基或疏水性D-氨基酸的肽殘基；Ile是異亮氨酸的肽殘基；B是谷氨酰胺(Gln)、蘇氨酸(Thr)或纈氨酸(Val)的肽殘基。
Asn是天冬酰胺的肽殘基；Cys是半胱氨酸的肽殘基；
Pro是脯氨酸的肽殘基；C是L-或D-精氨酸(Arg)、鳥氨酸(Orn)或瓜氨酸(Cit)的肽殘基；和Gly-NH2是甘氨酰胺的肽殘基。
上述加壓催產(chǎn)素衍生物公開于EP 0 112 809 B1。
在本發(fā)明用途的又一實(shí)施方式中，所述藥物用于治療高血壓和用于治療妊娠相關(guān)的高血壓。
在本發(fā)明又一實(shí)施方式中，所述催產(chǎn)素誘導(dǎo)的血管收縮出現(xiàn)在子宮血管、胎盤和胎兒血管中。
在本發(fā)明用途的又一實(shí)施方式中，所述催產(chǎn)素誘導(dǎo)的血管收縮出現(xiàn)在心臟血管、腎臟血管、腦血管、胸腺血管、胰臟血管和任何其它血管中。預(yù)計(jì)可在哺乳動物體內(nèi)，優(yōu)選人體內(nèi)存在催產(chǎn)素受體的任何血管中觀察到根據(jù)本發(fā)明使用催產(chǎn)素拮抗劑的作用。
在本發(fā)明用途的又一實(shí)施方式中，所述藥物用于治療先兆子癇、宮內(nèi)生長遲緩(IUGR)、胎兒的灌注不足、妊娠誘導(dǎo)的高血壓(PIH)、毒血癥、HELLP綜合征或子癇。
在本發(fā)明方法中，所述物質(zhì)優(yōu)選肽。
在本發(fā)明方法的又一實(shí)施方式中，所述肽選自五肽、六肽、七肽、八肽、九肽和十肽。
在本發(fā)明方法的又一實(shí)施方式中，所述肽選自阿托西班、巴蘆西班及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明方法的又一實(shí)施方式中，所述藥物用于治療高血壓或用于治療妊娠相關(guān)的高血壓。
在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方式中，所述催產(chǎn)素誘導(dǎo)的血管收縮出現(xiàn)在子宮血管、胎盤或胎兒血管中。
在本發(fā)明方法的又一實(shí)施方式中，所述催產(chǎn)素誘導(dǎo)的血管收縮出現(xiàn)在心臟血管、腎臟血管、腦血管、胸腺血管、胰血管或任何其它血管中。
在本發(fā)明方法的又一實(shí)施方式中，所述藥物用于治療先兆子癇、宮內(nèi)生長遲緩(IUGR)、胎兒的灌注不足、妊娠誘導(dǎo)的高血壓(PIH)、毒血癥、HELLP綜合征或子癇。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，用催產(chǎn)素拮抗劑治療的所述對象是哺乳動物，優(yōu)選人。
本文所用術(shù)語“藥學(xué)有效量的物質(zhì)”包括在單一劑量或多劑量中量為每患者每天約0.05mg-500mg，優(yōu)選約1mg-350mg的物質(zhì)。該劑量應(yīng)足夠高，以實(shí)現(xiàn)在體內(nèi)對催產(chǎn)素誘導(dǎo)的血管收縮的弛緩效果，但沒有任何負(fù)面副作用。
本文所用術(shù)語“物質(zhì)”包括具有催產(chǎn)素拮抗特性的小分子、肽、非肽、肽模擬物或任何其它分子。
本文所用術(shù)語“五肽”指含有至少5個(gè)肽鍵的化合物。類似地，該定義可應(yīng)用于六肽、七肽、八肽、九肽和十肽。
催產(chǎn)素拮抗劑可存在于適合給予患者的注射溶液中。除催產(chǎn)素拮抗劑之外，該注射溶液包括在本領(lǐng)域中常規(guī)用于注射溶液的任何賦形劑，如甘露醇、1M鹽酸和注射用水。催產(chǎn)素拮抗劑也可存在于用于輸注的濃縮溶液中。然而，催產(chǎn)素拮抗劑也可存在于任何其它劑型中，如適合于給予患者的鼻噴霧劑。
該物質(zhì)，如阿托西班或巴蘆西班，可以7.5mg/ml的注射液給予患者，即1ml溶液含有7.5mg阿托西班或巴蘆西班乙酸鹽的形式的游離堿物質(zhì)?？捎猛谱㈤_始給藥，然后輸注，如每患者靜脈推注0.9ml約1分鐘和治療方案(劑量6.75mg阿托西班)，隨后每患者靜脈內(nèi)輸注24ml/小時(shí)3小時(shí)和方案(總劑量18mg/小時(shí)阿托西班)，然后每患者靜脈內(nèi)輸注8ml/小時(shí)和方案(總劑量6mg/小時(shí)阿托西班)?？烧{(diào)整上述劑量，以適合具體醫(yī)療狀況。
本發(fā)明描述了催產(chǎn)素拮抗劑用于治療高血壓和高血壓參與的疾病的新用途。本文提供的數(shù)據(jù)證明，催產(chǎn)素可調(diào)節(jié)血管收縮并刺激收縮或提高血壓。根據(jù)本文所作研究，催產(chǎn)素拮抗劑能抑制血管收縮和血壓。
因此，這些研究暗示，催產(chǎn)素拮抗劑可用于降低高血壓，它們可用于治療患有在妊娠婦女中發(fā)現(xiàn)的病癥和高血壓相關(guān)病癥，尤其是與先兆子癇和IUGR相關(guān)的高血壓患者的高血壓狀況。
此外，根據(jù)本發(fā)明，提供了催產(chǎn)素拮抗劑通過松弛相關(guān)血管(如子宮血管、胎盤和胎兒血管)改善母親和胎兒之間灌注的用途。子宮動脈的直接舒張改善了胎兒的灌注。本發(fā)明催產(chǎn)素拮抗劑的新用途將不可避免地改善胎兒的灌注、營養(yǎng)、生長和發(fā)育，預(yù)計(jì)母親和胎兒的健康狀況更好。
在根據(jù)本發(fā)明當(dāng)前除了分娩胎兒沒有有效治療手段可用的先兆子癇的情況下，本發(fā)明提供了催產(chǎn)素拮抗劑的新用途的有效病因療法。
還預(yù)計(jì)將獲得催產(chǎn)素拮抗劑巴蘆西班和巴蘆西班的變體的高選擇性、高效能和效力。預(yù)計(jì)本發(fā)明催產(chǎn)素拮抗劑的新用途不會產(chǎn)生顯著的副作用。
實(shí)施例在大鼠中測量血壓(圖1)動物。成年未生育過的妊娠大鼠(體重300-325g)購自Harlan Sprague Dawley，Inc(Indianapolis，Ind)，在妊娠第16天(精液涂片結(jié)果為陽性之日是第1天)由動物實(shí)驗(yàn)室接受。讓所有動物隨意獲得食物和水。
測量血壓。從妊娠第19天開始，每天或每隔一天用氣動尾套囊裝置(pneumatictail cuff device，NARCO Biosystems，Inc，Austin，Tex)在維持于約30℃的金屬室中溫暖的動物中測量收縮壓。血壓值獲自3次連續(xù)測量的平均值，記錄為各點(diǎn)上給定大鼠的血壓。測量所有動物的收縮壓，直到分娩，產(chǎn)后再測量7天(pp7)。所有動物在妊娠第22天(預(yù)產(chǎn)日)分娩。研究了3組動物第1組，用鹽水處理的對照組，第2組巴蘆西班治療(200μg/天)，第3組阿托西班治療(200μg/天)。
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。在妊娠和產(chǎn)后每天計(jì)算血壓水平的平均值+/-SEM值。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用單向方差分析進(jìn)行，然后與Fisher最小顯著性差異標(biāo)準(zhǔn)多次比較。P＜.05被認(rèn)為有顯著性。
體外收縮方法(圖2-5)非妊娠或定時(shí)妊娠的Sprague-Dawley大鼠(妊娠22天，觀察到精液栓時(shí)為第1天)獲自Charles River實(shí)驗(yàn)室(Houston，Texas)。在一些研究中，采用自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)及其各自的正常血壓對照(WKY)。在第14天(妊娠中期)或分娩前第22天(妊娠期)或在發(fā)情周期(未妊娠)期間通過二氧化碳吸入法處死大鼠。通過腹部中線切口剪下血管組織(子宮動脈、股動脈、頸動脈或主動脈)，置于冷的Krebs緩沖液中，組成如下氯化鈉，119.0mmol/l；氯化鉀，4.7mmol/l；磷酸鉀，1.2mmol/l；碳酸氫鈉，25mmol/l；硫酸鎂，1.2mmol/l；氯化鈣，2.5mmol/l；乙二胺四乙酸鈉，0.026mmol/l；葡萄糖，11.5mmol/l。從血管節(jié)段中部切下寬5mm的環(huán)，置于兩個(gè)鎢U形夾之間的器官室中，用等長力換能器(Harvard Apparatus，SouthNatick，Mass)記錄張力。在含有維持在37℃并連續(xù)鼓入5％二氧化碳的10ml Krebs緩沖液(pH約7.4)的器官室中以2g被動張力平衡環(huán)，直到穩(wěn)定。用DI-220數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)(DataQ Instruments Inc，Akron，Ohio)記錄子宮血管組織(切成環(huán))的收縮并儲存在計(jì)算機(jī)中。以10分鐘間隔將10ul體積以1.0-log單位增加(10-9-10-5mol/l)的催產(chǎn)素直接加入器官室中。最后接觸催產(chǎn)素15分鐘后，洗滌器官室和組織的催產(chǎn)素和各自拮抗劑，靜置30分鐘后，加入60-mmol/l氯化鉀或苯腎上腺素用來檢查組織活力和這些血管收縮藥誘導(dǎo)的最大收縮。
用Windaq/200(DataQ Instruments Inc)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)算加入各個(gè)濃度的藥劑之前(基礎(chǔ)活性)和之后以10分鐘血管收縮曲線下的面積(表示為毫克/秒)描述完整活性，與基礎(chǔ)活性比較(變化百分?jǐn)?shù))。在這些實(shí)驗(yàn)中平行進(jìn)行時(shí)間-溶劑對照(溶劑是去離子水)，減去變化。確定引起50％最大效果的催產(chǎn)素濃度，計(jì)算并比較半數(shù)最大效果的-log50和濃度反應(yīng)曲線下的面積。數(shù)據(jù)表示為平均值±SD。合適地使用單向方差分析和Tukey多重比較檢驗(yàn)。雙尾P值＜0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。
權(quán)利要求
1.一種具有催產(chǎn)素拮抗特性的物質(zhì)在制造用于治療與催產(chǎn)素誘導(dǎo)的血管收縮有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述物質(zhì)是肽。
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述肽選自五肽、六肽、七肽、八肽、九肽和十肽。
4.如權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于，所述肽選自阿托西班、巴蘆西班、及其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述藥物用于治療高血壓。
6.如權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于，所述藥物用于治療妊娠相關(guān)的高血壓。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述催產(chǎn)素誘導(dǎo)的血管收縮出現(xiàn)在子宮血管、胎盤或胎兒血管中。
8.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述催產(chǎn)素誘導(dǎo)的血管收縮出現(xiàn)在心臟血管、腎臟血管、腦血管、胸腺血管、胰臟血管或任何其它血管中。
9.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述藥物用于治療先兆子癇、宮內(nèi)生長遲緩(IUGR)、胎兒的灌注不足、妊娠誘導(dǎo)的高血壓(PIH)、毒血癥、HELLP綜合征或子癇。
10.一種治療方法，所述方法包括將藥學(xué)有效量的具有催產(chǎn)素拮抗特性的物質(zhì)給予患有與催產(chǎn)素誘導(dǎo)的血管收縮相關(guān)的疾病的對象。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述物質(zhì)是肽。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述肽選自五肽、六肽、七肽、八肽、九肽和十肽。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述肽選自阿托西班、巴蘆西班、及其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.如權(quán)利要求10-13中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述疾病是高血壓。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述高血壓與妊娠有關(guān)。
16.如權(quán)利要求10-15中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述催產(chǎn)素誘導(dǎo)的血管收縮出現(xiàn)在子宮血管、胎盤或胎兒血管中。
17.如權(quán)利要求10-14中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述催產(chǎn)素誘導(dǎo)的血管收縮出現(xiàn)在心臟血管、腎臟血管、腦血管、胸腺血管、胰臟血管或任何其它血管中。
18.如權(quán)利要求10-16中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述疾病是先兆子癇、宮內(nèi)生長遲緩(IUGR)、胎兒的灌注不足、妊娠誘導(dǎo)的高血壓(PIH)、毒血癥、HELLP綜合征或子癇。
19.如權(quán)利要求10-18中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述對象是人。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有催產(chǎn)素拮抗特性的物質(zhì)的用途和包括給予藥學(xué)有效量的所述物質(zhì)的治療方法。
文檔編號A61P15/00GK1909917SQ200580002548
公開日2007年2月7日 申請日期2005年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月19日
發(fā)明者T·M·賴恩海默, R·E·加菲爾德 申請人:凡林有限公司