專利名稱：：適用作催產(chǎn)素受體促效劑的三環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及非肽催產(chǎn)素受體促效劑于治療精神分裂癥、精祌分裂癥相關(guān)病癥、焦慮和焦慮相關(guān)病癥的用途。
背景技術(shù)：
：催產(chǎn)素(OT)是一種九肽，與其同型垂體神經(jīng)部肽，精氨酸加壓素(AVP)有兩個胺基酸不同。OT主要在下丘腦神經(jīng)元的兩個分部、視上核(SON)和室旁核(PVN)的大細(xì)胞和PVN的小細(xì)胞中合成。SON的催產(chǎn)素能神經(jīng)元投射到將0T從基底毛細(xì)管的軸突末端釋放到外周循環(huán)中的垂體后葉。此外周釋放與圍產(chǎn)期期間女性體內(nèi)的OT效應(yīng)最密切相關(guān)；此時OT參與在分娩期間刺激子宮平滑肌收縮，和在哺乳期間觸發(fā)乳房肌上皮細(xì)胞的排乳反射。盡管上溯至1909年SirHenryDale首先描述催產(chǎn)素的子宮收縮效應(yīng)，但直到20世紀(jì)80年代現(xiàn)代產(chǎn)科才開始使用其促生育(tocogenic)活性來幫助最優(yōu)化分娩而無災(zāi)難性副作用。然而，引起興趣的是，用OT基因剔除小鼠的研究巳證明OT對于正常分娩不是必要的，其幫助說明其在調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能中的其他或許較少了解的作用的目的論的重要性。(Young,W.S.,3rd等人催產(chǎn)素表達(dá)的目標(biāo)降低提供對其生理學(xué)作用的了角軍(Targetedreductionofoxytocinexpressionprovidesinsightsintoitsphysiologicalroles).爿c/v五xpMed腸/449，231-40(1998))。僅最近(自從20世紀(jì)卯年代早期)了解中心和外周催產(chǎn)素能系統(tǒng)之間的區(qū)別?？寺〈弋a(chǎn)素受體(OTR)和許多免疫定位和放射性配位體結(jié)合研究后，許多人吃驚地發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素能傳出神經(jīng)(尤其發(fā)自PVN)使整個CNS中的下丘腦外側(cè)部位點受神經(jīng)支配的程度?？傮w來說，這關(guān)系網(wǎng)形成所謂的中心催產(chǎn)素能系統(tǒng)，其定位OT以發(fā)揮對社會識別(嗅球)、攻擊/躲避(MPOA)、動機(jī)(NA/DA、腦干核)和害怕/焦慮行為(扁桃體、下丘腦、BNST)背后的關(guān)鍵神經(jīng)解剖學(xué)基質(zhì)的影響。盡管出現(xiàn)的證據(jù)已將催產(chǎn)素的作用擴(kuò)大到包括與記憶和傷痛刺激的關(guān)系，但大部分CNS研究集中于OT與社會性行為/生殖行為(例如性行為、父母行為、配對結(jié)合形成)的關(guān)系。開始出現(xiàn)催產(chǎn)素能在CNS中的作用的統(tǒng)一原理OT通過降低與所述遭遇相關(guān)的焦慮而有助于社會相互作用。(McCarthy,M.M.催產(chǎn)素和其與行為的關(guān)系的雌激素調(diào)節(jié)。(Estrogenmodulationofoxytocinanditsrelationtobehavior.)爿dv￡x/Med395，235-45(1995))。友好社會接觸的通常觀察到的結(jié)果是精神生理模式的誘導(dǎo)，包括鎮(zhèn)靜、放松、減少交感腎上腺活動和增加迷走緊張，其與導(dǎo)致普通心理活動、運動活動和分解代謝活動的害怕/焦慮相反。(Uvnas-Moberg,K.催產(chǎn)素相關(guān)抗壓力效應(yīng)-放松和生長反應(yīng)。(Oxytocinlinkedantistresseffects-therelaxationandgrowthresponse,)爿Ca/Tjjaj/o/ScawdS";^/640，38-42(1997))。證據(jù)一致地表明中心催產(chǎn)素能系統(tǒng)作為介導(dǎo)這些相反效應(yīng)的關(guān)鍵樞紐。己注意到肽催產(chǎn)素自身在CNS活性的模型中的效應(yīng)。舉例來說1.經(jīng)皮膚下(s.c)投與的OT(l-4pg/kg)引起在戶外焦慮模型中外周運動活動的減少，從而表現(xiàn)出類抗焦慮效應(yīng)。(Uvnas-Moberg,K.,Ahlenius,S.,Hillegaart,V.&Alster,P.在雄性大鼠中高劑量的催產(chǎn)素引起鎮(zhèn)靜且低劑量引起類抗焦慮效應(yīng)。(Highdosesofoxytocincausesedationandlowdosescauseananxiolytic-likeeffectinmalerats.)泡rm,/脅c/^m觸av49,101-6(1994))。2.經(jīng)腹膜內(nèi)(i.p.)投與的OT(3mg/kg)產(chǎn)生類抗焦慮活性高架十字迷宮。(McCarthy,M.M.,McDonald,C.H.,Brooks,P.J.&Goldman,D.小鼠中的催產(chǎn)素的抗焦慮作用由雌激素增強(qiáng)。(Ananxiolyticactionofoxytocinisenhancedbyestrogeninthemouse.)尸—Zo/S由v60,1209-15(1996))。3.經(jīng)腦室內(nèi)(i.c.v.)投與的OT(10-100ng)引起進(jìn)入開臂和在高架十字迷宮的開臂中花費的時間的增加，從而表明OT發(fā)揮中樞介導(dǎo)的類抗焦慮效應(yīng)。(Windle,R.J.，Shanks,N.,Lightman，S.L.&Ingram,C.D.在大鼠中中樞催產(chǎn)素投與減少壓力誘發(fā)的皮質(zhì)鵬釋方文禾口焦慮行為。(Centraloxytocinadministrationreducesstress-inducedcorticosteronereleaseandanxietybehaviorinrats.)￡Wocr/wo/ogy138，2829-34(1997))。4.OT在懷孕或哺乳大鼠而不是未配種大鼠的高架十字迷宮中的抗焦慮活性，從而表明雌激素在控制OT方面的作用。(Neumann,I.D.,Tomer,L.&Wigger,A.大腦催產(chǎn)素在未配種、懷孕和哺乳大鼠中神經(jīng)內(nèi)分泌壓力反應(yīng)和焦慮相關(guān)行為的差別抑制。(Brainoxytocin:differentialinhibitionofneuroendocrinestressresponsesandanxiety-relatedbehaviourinvirgin,pregnantandlactatingrats.)A^wosciewce95,567-75(2000))。5.在雌性O(shè)T基因剔除小鼠中觀察到在高架十字迷宮中的焦慮行為增強(qiáng)。(Mantella,R,C,Vollmer，R.R.,Li，X.&Amico,J.A.雌性催產(chǎn)素缺乏小鼠顯示焦慮相關(guān)行為增強(qiáng)。(Femaleoxytocin-deficientmicedisplayenhancedanxiety-relatedbehavior.)￡Vzt/om>o/ogy144，2291-6(2003))。6.已知OT抑制CRF釋放，且引起下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的向下調(diào)控。(Neumann,I.D.,Wigger，A.,Tomer,L,Holsboer,F.&Landgraf，R.大腦催產(chǎn)素抑制雄性和雌性大鼠的下丘腦-垂體-腎上腺軸的基礎(chǔ)和壓力誘發(fā)活性在室旁核中的部分作用。(Brainoxytocininhibitsbasalandstress-inducedactivityofthehypothalamo-pituitary-adrenalaxisinmaleandfemalerats:partialactionwithintheparaventricularnucleus.)JA^wroem/ocr/"o/12，235-43(2000))。通常在人類抑郁患者中觀察到HPA軸的高活性，其常常與促腎上腺皮質(zhì)激素-釋放因子(CRF)介導(dǎo)的ACTH釋放的增加有關(guān)。7.在人類中，在通過OT含量增加介導(dǎo)的生理過程，哺乳期間觀察到焦慮和焦慮相關(guān)病癥發(fā)病的程度降低(Altemus,焦慮癥中的神經(jīng)肽、哺乳效應(yīng)。(Neuropeptidesinanxietydisorders.Effectsoflactation.)^朋iVZ4ca""'771:697-707(1995))。8.用SSRI西酞普蘭(citalopram)(20mg/kg)急性和慢性治療成年雄性大鼠兩者均導(dǎo)致催產(chǎn)素的血漿含量增加，從而表明催產(chǎn)素釋放可為抗抑郁藥的藥理作用的重要方面。(Uvnas-Moberg,K"Bjokstrand，E.,Hillegaart,V.&Ahlenius,S.催產(chǎn)素作為SSRI誘發(fā)的抗抑有卩效應(yīng)的可能介體。(OxytocinasapossiblemediatorofSSRI-inducedantidepressanteffects.)/^少c/zop/zarmaco/ogy142，95-101(1999))。OT的生物活性是通過具有四種受體的家族介導(dǎo)的，所述家族包括除特異性催產(chǎn)素受體OTR外所有已知加壓素受體(Vla(VlR)、V2(V2R)、Vlb(V3R))。OTR是一種V型G蛋白偶合受體(GPCR)，其展現(xiàn)其與V3R的最高序列相似性。與這家族的序列相似性一致；在OTR上與AVP相比，對OT僅存在高IO倍的選擇性。(Chini,B.等人兩個芳族殘基調(diào)控人類催產(chǎn)素受體對部分促效劑精氨酸加壓素的反應(yīng)。(Twoaromaticresiduesregulatetheresponseofthehumanoxytocinreceptortothepartialagonistargininevasopressin.)丄e"397，201-6(1996);Postina,R.,Kojro,E.&Fahrenholz，F(xiàn).催產(chǎn)素受體的單獨促效劑和肽拮抗劑結(jié)合位點由其轉(zhuǎn)移到V2加壓素受體中來定義。(SeparateagonistandpeptideantagonistbindingsitesoftheoxytocinreceptordefinedbytheirtransferintotheV2vasopressinreceptor.)J腸/C7^w271,31593-601(1996))。在整個CNS中觀察到催產(chǎn)素受體(OTR)的表達(dá)在物種之間的分布模式方面有顯著差異。(Tribollet,E.,Dubois-Dauphin,M.,Dreifuss,丄J.,Barberis,C.&Jard，S.中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的催產(chǎn)素受體。分布、發(fā)展和物種差異。(Oxytocinreceptorsinthecentralnervoussystem.Distribution,development,andspeciesdifferences.)iVy^cat/Sc/652，29-38(1992))。跨物種的常見特征OTR表達(dá)在邊緣系統(tǒng)中是穩(wěn)固表達(dá)。在嚙齒類動物中，OT結(jié)合位點存在于終紋床核(BSNT)、中央杏仁核、下丘腦腹內(nèi)側(cè)核和腹側(cè)下托中。OT結(jié)合的模式在人類中完全不同，但與在調(diào)節(jié)社會行為方面所提出的作用一致，與在向基底外側(cè)杏仁核提供直接膽堿能輸入的Meynert的外側(cè)隔核和基底核中觀察到的強(qiáng)結(jié)合一致。(Loup,F.,Tribollet，E.，Dubois-Dauphin,M.&Dreifuss，J.J.催產(chǎn)素和加壓素在人類大腦中的高親和性結(jié)合位點的定位。自動放射線照相研究。(Localizationofhigh-affinitybindingsitesforoxytocinandvasopressininthehumanbrain.Anautoradiographicstudy.)5ra/"Zm555，220-32(1991))。除將哺乳動物中的催產(chǎn)素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與抗焦慮效應(yīng)相關(guān)聯(lián)的大量證據(jù)外，也存在至少一些將催產(chǎn)素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)的證據(jù)。舉例來說，許多研究已表明在精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素濃度的波動和用安定藥治療精神分裂癥可進(jìn)一步增加催產(chǎn)素濃度。(Beckmann,H.,Lang,R.E.，Gattaz,W.F.精神分裂癥患者和正常對照組的腦脊髓液中的力口壓素-催產(chǎn)素。(Vasopressin-oxytocinincerebrospinalfluidofschizophrenicpatientsandnormalcontrols.)尸"cAowewraem/ocr/"o/ogy10:187-191)。在前脈沖抑制(通過在強(qiáng)烈刺激前緊接著較小強(qiáng)度刺激來抑制驚嚇反射)的大鼠模型中，已證明皮下投與催產(chǎn)素可劑量依賴性地恢復(fù)通過地佐環(huán)平(dizocilpine)(非競爭性NMDA拮抗劑)和苯丙胺(amphetamine)誘發(fā)的前脈沖抑制。對于精神分裂癥患者已證明前脈沖抑制降低且假設(shè)催產(chǎn)素對這個參數(shù)的作用表現(xiàn)出精神抑制作用，因為所述前脈沖抑制活性與精神抑制藥活性大大相關(guān)。(Feifel，D.,andReza,T.催產(chǎn)素調(diào)節(jié)擬精神病藥誘發(fā)的感覺運動門控缺陷。(Oxytocinmodulatespsychotomimetic-induceddeficitsinsensorimotorgating.)尸s少c/2o;/2firrwacc)/ogyl41:93-98(1999))。用于治療和預(yù)防焦慮和精神分裂癥的新穎方法的發(fā)現(xiàn)極為重要，原因是這些病癥中的每一個都代表著受嚴(yán)重關(guān)切的事物，而且目前未以滿意方式獲得治療的人數(shù)較多。假定催產(chǎn)素與治療焦慮和精神分裂癥有關(guān)，則強(qiáng)烈需要發(fā)現(xiàn)用于治療焦慮和精神分裂癥的新穎方法，其中這些新穎方法將不利用催產(chǎn)素自身，而利用催產(chǎn)素受體的非肽促效劑。所述化合物可提供催產(chǎn)素受體的不同調(diào)節(jié)的機(jī)會，由此增加臨床成功的可能性。此外，所述化合物可提供改良藥物特性的補(bǔ)充優(yōu)點，例如通過使自身在口服投藥后可利用和/或增加中樞介導(dǎo)效應(yīng)。本發(fā)明描述(本文首次)使用某些非肽催產(chǎn)素受體促效劑來治療和預(yù)防焦慮和精神分裂癥的方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明描述治療精神分裂癥和精神分裂癥相關(guān)病癥、焦慮和焦慮相關(guān)病癥的方法，其包含向哺乳動物投與式1化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>本發(fā)明又描述治療精神分裂癥、精神分裂癥相關(guān)病癥、焦慮和焦慮相關(guān)病癥的方法，其包含向哺乳動物投與式2化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>無具體實施例方式在一些實施例中，本發(fā)明描述一種治療精神分裂癥或精神分裂癥相關(guān)病癥、焦慮和焦慮相關(guān)病癥的方法，其包含向哺乳動物投與式1化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中G'、R1、R2、R3、R4、X1、a和b如WO03/016316(第63-65頁；權(quán)利要求l)中所定義，所述專利以全文引用的方式并入本文中。在一些實施例中，對于式l化合物來說，G'為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>.(I)其中A3為S;NH;N-d-3烷基；-CH:CH-或CH=N;八4為CH;A5為CH;A6為NH;A7為C;Ag為N-(CH2)d-R7;A9為N;A!o為CH且An為C;其中d為l、2或3;且117是選自氫；C,.3烷基；視情況經(jīng)取代的苯基；OH;O-烷基；O-?；?；S-烷基；NH2;NH-烷基；N(烷基)2;NH-?；?；N(烷基)-?；籆02H;(302-烷基；CONH2;CONH-烷基；CON(垸基)2;CN;和CFg。在一些實施例中，對于式l化合物來說，G'為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>在一些實施例中，對于式1化合物來說，R1、W和W各自獨立地選自氫；垸基;Fl;或C1。在一些實施例中，對于式l化合物來說，W是選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>在某些方面，對于式l化合物來說，R1-在一些實施例中，對于式l化合物來說，在一些實施例中，對于式l化合物來說;W和W中的兩者為氫且另一者不為氫,R'和RS均為氫，且R"為甲基。R4為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>在某些方面，式l化合物為4，-(3,5-二羥基-芐基)-哌嗪-l-甲酸2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氫-3H-2,3，4,9-四氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)-9-羰基)-芐基酰胺；4,-(3,5-二羥基-芐基)-哌嗪-1-甲酸2,6-二甲基-4-(3-甲基-4,10-二氫-3H-2,3，4,9-四氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)-9-羰基)-芐基酰胺；4,-(3,5-二羥基-芐基)-哌嗪-1-甲酸3-氯-4-(3-甲基-4,10-二氫-3H-2,3,4，9-四氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)-9-羰基)-芐基酰胺；4,-(3,5-二羥基-芐基)-哌嗪-1-甲酸2-氟-4-(3-甲基-4,10-二氫-3^2，3，4,9-四氮雜-苯并[。甘菊環(huán)-9-羰基)-節(jié)基酰胺；4,-(3-二甲基氨甲?；?芐基)-哌嗪-l-甲酸2-甲基-4-(3-甲基-4,10-二氫-3H-2,3,4,9-四氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)-9-羰基)-芐基酰胺；和4,-(3-二甲基硫代氨甲酰基-芐基)-哌嗪-1-甲酸2-甲基-4-(3-甲基-4,10-二氫-3^2,3，4,9-四氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)-9-羰基)-芐基酰胺；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施例中，將式1化合物與至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑一起投與。在一些實施例中，向人類投與式l化合物。在一些實施例中，本發(fā)明針對使用式2化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽治療精神分裂癥、治療精神分裂癥相關(guān)病癥和治療焦慮和焦慮相關(guān)病癥；其中G1、R1、R2、R3、X1、R4、R5、Y和G2均如WO03/000692(第61-65頁，權(quán)利要求l)中所述，所述參考文獻(xiàn)以全文引用的方式并入本文中。在某些實施例中，對于式2化合物來說G2為(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中八3為S;NH;N-Cw烷基；-CH-CH-或CH=N;A4為CH;八5為CH;八6為NH;A7為C;As為N-(CH2)d-R7;Ag為N;八K)為CH且Au為C;其中d為l、2或3;且W是選自氫；d.3垸基；視情況經(jīng)取代的苯基；OH;O-烷基；O-?；籗-垸基；NH2;NH-烷基；N(烷基)2;NH-?；籒(烷基)-?；?；C02H;<:02-烷基；CONH2;CONH-烷基；CON(烷基)2;CN;和CF3;R1、112和113各自獨立地選自由氫；烷基；O-垸基；Fl;Cl;或Br組成的群組；X1為NH或0;W和R5各自獨立地選自由氫；O-烷基；O-芐基；和F組成的群組；或R4和R5共同為=0;-0(CH2)aO-;或-S(CH2)aS陽；a為2或3;Y為O或S;且G'為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中h為1或2;1為1、2或3;且X2為N-烷基,在一些實施例中，對于式2化合物來說，02為在一些實施例中，對于式2化合物來說，R1、W和W中的兩個為氫且另一個不為在一些實施例中，對于式2化合物來說，乂〖為^^。在一些實施例中，對于式2化合物來說，R"和RS各自獨立地選自氫和O-垸基,在一些實施例中，對于式2化合物來說，G'為l-甲基-[l，4]二氮雜環(huán)庚垸。在某些實施例中，式2化合物為4-甲基-l-(AH2-甲基-4-(2，3,4,5-四氫-l,5-苯并二氮雜卓-4-酮-l-基-羰基)芐基氨甲?；?-L-硫代脯氨酰基)全氫-l,4-二氮雜卓；4-甲基-1-(^(2-甲基-4-(1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-6][1，5]-苯并二氮雜卓-5-基羰基)芐基氨甲?；?-L-硫代脯氨?；?全氫-l,4-二氮雜卓；4,4-二甲基-l-(AK2-甲基-4-(l-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-6][l，5]-苯并二氮雜卓-5-基羰基)芐基氨甲?；?-L-硫代脯氨酰基)全氫-l，4-二氮雜卓；4-甲基-l-(iV-(2-甲基-4-(5,6,7,8-四氫噻吩并[3，2-6]氮雜卓-4-基羰基)-芐基氨甲?；?-L-硫代脯氨酰基)全氫-l,4-二氮雜卓；4-甲基-l-(iV-(2-甲基-4-(5,6,7，8-四氫噻吩并[3,2-W氮雜卓-4-基羰基)-芐氧羰基)-L-脯氨?；?全氫-l，4-二氮雜卓；(4T)-AT-(2-氯-4-(5,6,7，8-四氫噻吩并[3,2-1)]氮雜卓-4-基羰基)節(jié)基-氨甲?；?-4-甲氧基丄-脯氨酸-^甲基-N-(2-吡啶甲基)酰胺；或l-((4^HV。-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-6]氮雜卓-4-基羰基)芐基-氨甲?；?-4-甲氧基-L-脯氨?；?-4-(l-吡咯烷基)哌啶；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的±卜加.°應(yīng)了解可將本文所述的結(jié)構(gòu)實施例組合在一起。因此，舉例來說，對于式l所述的一實施例也可結(jié)合對于式1所述的其他可能可組合結(jié)構(gòu)實施例應(yīng)用。因此，本發(fā)明涵蓋個別實施例以及實施例的組合兩者。如本文所使用，術(shù)語"烷基"定義為具有1到6個碳的低碳烷基。烷基可為直鏈、支鏈或C3-C6環(huán)狀。如本文所定義的垸基的一些非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、第二丁基、戊基、己基、環(huán)戊基和類似基團(tuán)。如本文所定義的烷基也可經(jīng)l-3個選自由Cw烷基(未經(jīng)取代)、氟、氯、羥基或苯基組成的群組的取代基取代。如本文所定義，術(shù)語酰基指的是(0=0)-11基團(tuán)，其中R為氫、如先前所定義的垸基、苯基、萘基、吡啶基或噻吩基，其中所述苯基、萘基、吡啶基或噻吩基視情況經(jīng)l-3個選自C,.3垸基、鹵素、0-C,.3烷基或OH的基團(tuán)取代。?；囊恍┓窍拗菩詫嵗秊榧柞；?、乙?；?、芐?；皖愃苹鶊F(tuán)。如本文所定義，術(shù)語"視情況經(jīng)取代的苯基"指的是苯基，其中所述苯基可經(jīng)1-3個選自由C,.3烷基、鹵素、OH和OQ.3烷基組成的群組的取代基取代本發(fā)明涉及治療哺乳動物、優(yōu)選人類的精神分裂癥和精神分裂癥相關(guān)病癥的方法，其包含投與式1或2化合物。本發(fā)明又描述治療哺乳動物、優(yōu)選人類的焦慮和焦慮相關(guān)病癥的方法，所述方法包括投與式1或2化合物。本發(fā)明又描述治療精神分裂癥和精神分裂癥相關(guān)病癥的方法，其包含投與含有式1或2化合物的醫(yī)藥組合物，其中向哺乳動物(優(yōu)選人類)投與所述組合物。本發(fā)明又描述治療哺乳動物、優(yōu)選人類的焦慮和焦慮相關(guān)病癥的方法，其包含投與含有式1或2化合物的醫(yī)藥組合物，或本文所述的其結(jié)構(gòu)實施例的任一者，或本文中的參考文獻(xiàn)任一者中所述的其結(jié)構(gòu)實施例的任一者。本發(fā)明又描述式1或2化合物于制造治療精神分裂癥或精神分裂癥相關(guān)癥狀的藥劑的用途。本發(fā)明又描述式1或2化合物于制造治療焦慮和焦慮相關(guān)病癥的藥劑的用途。精神分裂癥通常通過應(yīng)用所述疾病許多通常所接受標(biāo)準(zhǔn)中的任一者來診斷。所述定義由(例如)世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization)的國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計分類(InternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblems)或美國精神病學(xué)協(xié)會(AmericanPsychiatricAssociation)的精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,DSM)提供，所述兩者均以全文引用的方式并入本文中。簡單地說，精神分裂癥是一種呈現(xiàn)出具有環(huán)境和遺傳兩種觸發(fā)的疾病，且其通常通過其包括陽性癥狀(除典型正常行為外的行為)和陰性癥狀(放棄正常行為的行為)兩種癥狀在內(nèi)的表現(xiàn)癥狀或行為來定義。精神分裂癥的陽性癥狀包括錯覺、幻覺、混亂、極端和常常重復(fù)的言語模式和破壞或者不當(dāng)行為。陰性癥狀通常由諸如社交退縮、缺乏情感、語調(diào)平淡和溝通減少的行為來代表。除與精神分裂癥相關(guān)的癥狀外，罹患精神分裂癥的人類常常分成更多普通行為類別，諸如緊張癥型(不動、不響應(yīng)、呆板)、混亂型精神分裂癥(混亂的言語和行為，和平淡或不當(dāng)?shù)那楦?或妄想型(遭受常常與誤解的迫害恐嚇有關(guān)的錯覺)。出于本發(fā)明的目的，精神分裂癥相關(guān)病癥指的是盡管分類為精神分裂癥可能不適當(dāng)、但存在精神分裂癥的至少一些癥狀的病癥。舉例來說，出于本發(fā)明的目的，暫時性精神病、精神分裂癥樣精神障礙、分裂情感性精神障礙和妄想癥所有均認(rèn)為是精神分裂癥相關(guān)病癥。焦慮通?？擅枋鰹椴话矤顟B(tài)或憂慮的一種狀態(tài)。焦慮可展現(xiàn)出病因、持續(xù)時間、病因?qū)W、適合程度等的變化，且人們通常認(rèn)為可能所有個體在一些時候或其他時候會罹患焦慮。更嚴(yán)重形式的焦慮常常會使罹患焦慮的個體麻痹，且急性或慢性未經(jīng)治療的焦慮常常會導(dǎo)致許多嚴(yán)重身體和心理紊亂。雖然認(rèn)為焦慮可能是危險或威脅情形的適當(dāng)反應(yīng)，但是其也通常在夸大或未發(fā)現(xiàn)恐嚇或感覺到的危險或恐嚇時出現(xiàn)。焦慮相關(guān)病癥包括恐慌癥、恐曠癥、恐懼癥(包括社交恐懼癥)、強(qiáng)迫癥、急性壓力癥、創(chuàng)傷后壓力癥和廣泛性焦慮癥。如本文所使用，術(shù)語非肽能的意思是如此表征的化合物不含有兩個或兩個以上偶合在一起的氨基酸。因此，舉例來說，非肽能化合物可能含有一或多個氨基酸殘基，但不17含有經(jīng)由連接一個氨基酸的C末端與另一個氨基酸的N末端的酰胺鍵偶合的兩個氨基酸殘基。如本文中所提及，氨基酸指的是天然存在的氨基酸。如本文和隨附權(quán)利要求中所使用，除非本文另外清楚地指出，否則單數(shù)形式"一"和"所述"包括多個指示物。因此，舉例來說，對"催產(chǎn)素受體促效劑"的提及包括多個所述催產(chǎn)素受體促效劑，且對"化合物"的提及是對一或多種化合物和所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其等效物的提及，諸如此類。此外，催產(chǎn)素促效劑指的是如本文所述且適用于本發(fā)明的方法的分子，其中所述分子能夠與催產(chǎn)素受體組合或者調(diào)節(jié)催產(chǎn)素受體且引發(fā)細(xì)胞中的活動，所述活動具有與催產(chǎn)素自身將引發(fā)的活動相同的定性類型，其中所述活動的定性類型需要可表征僅一或多種可測量參數(shù)。反應(yīng)類型僅需要定性地類似，而不必符合特定效能標(biāo)準(zhǔn)。因此，本發(fā)明的促效劑可在一或多種細(xì)胞或組織中在一或多種參數(shù)方面與催產(chǎn)素類似，而不必在所有細(xì)胞或組織中在所有參數(shù)方面類似。說明書中的縮寫詞對應(yīng)于如下測量、技術(shù)、特性或化合物的單位"min"的意思是分鐘，"h"的意思是小時，"uL"的意思是微升，"mL"的意思是毫升，"mM"的意思是微摩爾濃度，"M"的意思是摩爾濃度，"mmole"的意思是毫摩爾，"cm"的意思是厘米，"SEM"的意思是平均標(biāo)準(zhǔn)誤差且"IU"的意思是國際單位。在本公開案的內(nèi)容中，應(yīng)利用許多術(shù)語。如本文所使用，術(shù)語"治療"包括預(yù)防性、治愈性或減輕性治療。如本文所使用，術(shù)語"有效量"指的是在一定劑量下且歷時必需時間段有效達(dá)成關(guān)于治療精神分裂癥、精神分裂癥相關(guān)病癥、焦慮和焦慮相關(guān)病癥的所需結(jié)果的量。應(yīng)了解有效量的本發(fā)明的組分將因患者而不同，不僅隨所選特定化合物、組分或組合物、投藥途徑和組分(單獨或與一或多種組合藥物組合)引起個體所需反應(yīng)的能力而變化，而且也隨諸如待緩和的疾病狀況或病狀嚴(yán)重性、激素含量、年齡、性別、個體體重、患者所處狀態(tài)和所治療的病理病狀的嚴(yán)重性、同時存在的藥物或特定患者隨后所遵循的特殊飲食和所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)可的其他因素的因素而變化，適當(dāng)劑量最終由主治醫(yī)生決定?？烧{(diào)整給藥方案以提供改良治療反應(yīng)。有效量也是一種由治療有益效應(yīng)超過組分的任何有毒或有害效應(yīng)的量。優(yōu)選地，在使得降低癥狀的數(shù)目和/或嚴(yán)重性的劑量和時間下投與本發(fā)明的化合物。舉例來說，對于患者來說，可以約0.1毫克/天到約1000毫克/天、或約1毫克/天到約500毫克/天、或約10毫克/天到500毫克/天的劑量來投與式1或2化合物，歷時足以降低和/或?qū)嵸|(zhì)上消除精神分裂癥或焦慮相關(guān)癥狀的數(shù)目和/或嚴(yán)重性的時間。術(shù)語"組分"、"化合物的組合物"、"化合物"、"藥物"或"藥理學(xué)活性劑"或"活性劑"或"藥劑"可在本文中互換地用于提及化合物或物質(zhì)組合物，當(dāng)向個體(人類或動物)投與時其通過局部和/或全身作用來誘發(fā)所需藥理學(xué)和/或生理學(xué)效應(yīng)。術(shù)語"調(diào)節(jié)"指的是增強(qiáng)或抑制生物活動或過程(例如受體結(jié)合或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活動)的功能特性的能力。所述增強(qiáng)或抑制可視諸如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的活化的特定事件的出現(xiàn)而定，和/或可僅在特定細(xì)胞類型中表現(xiàn)。如本文所使用，"投與"的意思是直接投與本發(fā)明的化合物或組合物，或投與將在體內(nèi)形成等效量的活性化合物或物質(zhì)的前藥、衍生物或類似物。術(shù)語"個體"或"患者"指的是可用本發(fā)明的組合物和/或方法治療的動物，包括人類。術(shù)語"個體"旨在指雄性和雌性兩者，除非具體指出一種性別。因此，術(shù)語"患者"包含可得益于精神分裂癥、精神分裂癥相關(guān)病癥、焦慮和焦慮相關(guān)病癥的治療的任何哺乳動物。當(dāng)所治療的患者是生育年齡的女性時，應(yīng)記住催產(chǎn)素受體促效劑活性與孕婦的引產(chǎn)相關(guān)，且因此，當(dāng)治療這個群體時應(yīng)記住這個可能效應(yīng)。一些本發(fā)明的化合物可含有手性中心且所述化合物可以立體異構(gòu)體(即對映異構(gòu)體)的形式存在。本發(fā)明包括所有所述立體異構(gòu)體和其包括外消旋混合物的任何混合物。立體異構(gòu)體的外消旋混合物以及實質(zhì)上純立體異構(gòu)體均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如本文所使用，術(shù)語"實質(zhì)上純"指的是相對于其他可能立體異構(gòu)體，存在至少約90摩爾％、更優(yōu)選至少約95摩爾％且最優(yōu)選至少約98摩爾％的所需立體異構(gòu)體。優(yōu)選對映異構(gòu)體可通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何方法從外消旋混合物中分離，所述方法包括高效液相色譜法(HPLC)和手性鹽的形成且結(jié)晶，或通過本文所述的方法制備。參見例如，Jacques,等人，對映異構(gòu)體、外消旋物和拆分(五"a""cw^ns,iflcema^yam/iMo/"n'o"s)(WileyInterscience,NewYork,1981);Wilen，S.H.,等人，四面體(r咖/^腦)，33:2725(1977);Eliel,E丄.碳化合物的立體化學(xué)(5^reoc/zem.Wo;o/C"Ao"Com;ow"A).(McGraw-Hill,NY,1962);Wilen,S.H.拆分劑和光學(xué)拆分的表格(Ta6/"。/ie;yo/W"g爿ge""am/Op"ca/7e油"謹(jǐn)),第268頁(E丄.Eliel，編，圣母大學(xué)出版社(UniversityofNotreDamePress)，NotreDame,IN1972)。本發(fā)明包括式1或2化合物的前藥。如本文所使用，"前藥"的意思是在活體內(nèi)通過代謝方式(例如通過水解)可轉(zhuǎn)化為式1或2化合物的化合物。前藥的各種形式在此項技術(shù)中已知，例如下列文獻(xiàn)中所論述Bundgaard,(編)，藥物設(shè)計("w/g"o/ZVoAwgs),愛思唯爾(Elsevier)(1985);Widder，等人(編),酶學(xué)方法(M"/w心/"￡"z_ywo/ogy)，第4期，學(xué)術(shù)出版社(AcademicPress)(1985);Krogsgaard-Larsen，等人，(編)."前藥的設(shè)計和應(yīng)用(DesignandApplicationofProdrugs),"藥物設(shè)計和發(fā)展教科書(7fexAooA;o/Z>wga"t/Deve/o;we"。，第5章，113-191(1991)，Bundgaard，等人，藥物傳遞評論期刊(Jow"a/o/i>wg"e//ver7eWevw),1992，8:1-38，Bundgaard,醫(yī)藥科學(xué)期刊(/o/尸/za簡cew"'ca/S"'匿")，1988,77:285以及下列等等；和Higuchi與Stella(編)作為新穎藥物傳遞系統(tǒng)的前藥(PraAw^cwiVow/Z>wgS少Wems),美國化學(xué)學(xué)會(AmericanChemicalSociety)(1975)。此外，式1或2化合物可以未溶劑化形式以及以經(jīng)醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑(諸如水、乙醇和類似物)溶劑化的形式存在。一般來說，出于本發(fā)明的目的，認(rèn)為溶劑化形式等于未溶劑化形式。本發(fā)明的化合物可以所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的許多方式來制備。舉例來說，本發(fā)明的化合物可通過WO03/000692和WO03/016316中所公開的方法來制備，所述兩者均以全文引用的方式并入本文中。在其他實施例中，本發(fā)明針對醫(yī)藥組合物，其包含a.至少式l或2化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；和b.至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑。通常，式1或2化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽將以醫(yī)藥組合物的總重量計以約0.1重量％到約90重量％的含量存在。在一些實施例中，式1或2化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽將以醫(yī)藥組合物的總重量計以至少約1重量％的含量存在。在某些實施例中，式1或2化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽將以醫(yī)藥組合物的總重量計以至少約5重量％的含量存在。在其他實施例中，式l或2化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽將以醫(yī)藥組合物的總重量計以至少約10重量％的含量存在。在其他實施例中，式1或2化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽將以醫(yī)藥組合物的總重量計以至少約25重量％的含量存在。所述組合物根據(jù)可接受的醫(yī)藥程序來制備，諸如雷氏藥學(xué)大全(iem/"^0^/7a77nacew"ca/5Wewces),第17版，編輯AlfonosoR.Gennaro,MackPublishingCompany,Easton,PA(1985)中所述。醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑是與調(diào)配物中的其他成分相容且生物學(xué)可接受的那些載劑。本發(fā)明的化合物可經(jīng)口或非經(jīng)腸，以純形式或與常規(guī)醫(yī)藥載劑組合投與。適用的固體載劑可包括一或多種也可充當(dāng)調(diào)味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或錠劑崩解劑或封裝物質(zhì)的物質(zhì)。在散劑中，載劑為與細(xì)粉狀活性成分混雜的細(xì)粉狀固體。在錠劑中，將活性成分與具有必需壓縮特性的載劑以合適的比例混合且壓實為所需的形狀和尺寸。散劑和錠劑優(yōu)選含有高達(dá)99%的活性成分。合適的固體載劑包括(例如)磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點蠟和離子交換樹脂。液體載劑可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑?？蓪⒈景l(fā)明的活性成分溶解或懸浮于醫(yī)藥學(xué)上可接受的液體載劑中，諸如水、有機(jī)溶劑、兩者的混合物或醫(yī)藥學(xué)上可接受的油或脂肪。液體載劑可含有其他合適的醫(yī)藥添加劑，諸如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、稠化劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。用于口服和非經(jīng)腸投藥的液體載劑的合適實例包括水(尤其含有上述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選為羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括一元醇和多元醇，例如二醇)和其衍生物、和油(例如分餾椰子油和花生油)。對于非經(jīng)腸投藥來說，載劑也可是油性酯，諸如油酸乙酯和十四烷酸異丙酯。對于非經(jīng)腸投藥來說，在無菌液體形式組合物中使用無菌液體載劑。為無菌溶液或懸浮液的液體醫(yī)藥組合物可通過(例如)肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射來投與。無菌溶液也可經(jīng)靜脈內(nèi)投與?？诜端幙蔀橐后w或固體組合物形式。在一些實施例中，醫(yī)藥組合物為單位劑型，例如錠劑、膠囊、散劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒或栓劑。在所述形式中，將組合物再分成含有適當(dāng)量的活性成分的單位劑量；所述單位劑型可為封裝組合物，例如封裝散劑、小瓶、安瓿、預(yù)裝填注射器或含有液體的藥囊。單位劑型可為(例如)膠囊或錠劑自身，或其可為適當(dāng)數(shù)目的封裝形式的任何所述組合物。在本發(fā)明的另一實施例中，可將適用于本發(fā)明的化合物與一或多種其他醫(yī)藥活性劑一起向哺乳動物投與，所述醫(yī)藥活性劑諸如用于治療存在于所述哺乳動物中的任何其他醫(yī)學(xué)病狀的那些藥劑。所述醫(yī)藥活性劑的實例包括鎮(zhèn)靜劑、精神抑制藥、抗抑郁劑和類似藥劑?？梢灾委熡行Я颗c一或多種本發(fā)明的化合物同時(諸如分別同時，或以醫(yī)藥組合物形式同時)和/或依次投與一或多種其他醫(yī)藥活性劑。投藥途徑可為任何途徑，其將式1或2的活性化合物有效輸送到適當(dāng)或所需作用位點，諸如口服、鼻、肺、經(jīng)皮(諸如被動或離子導(dǎo)入傳遞)或非經(jīng)腸，例如直腸、儲槽式、皮下、靜脈內(nèi)、尿道內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)、眼用溶液或軟膏。此外，與其他活性成分一起投與式I化合物可為并行或同時的。實例作為類抗焦慮藥劑的催產(chǎn)素受體促效劑方法和物質(zhì)動激，將重18-24g的雄性Swiss-Webster小鼠以15只一組圈養(yǎng)在保險絲籠中，使其隨意食用食物和水，且維持12小時明暗周期。所有行為測試在明周期中執(zhí)行。所有研究均預(yù)先由實驗動物管理及使用委員會(InstitutionalAnimalCareandUseCommittee)批準(zhǔn)，且根據(jù)國立衛(wèi)生研究院(NationalInstitutesofHealth)所采用和頒布的實驗動物護(hù)理禾口使用指南(GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimals)來執(zhí)行。激試眾合激.'將催產(chǎn)素(AmericanPeptideCompany,Sunnyvale,CA)溶解于生理鹽水媒劑中。制備催產(chǎn)素促效劑4,-(3,5-二羥基-芐基)-哌嗪-1-甲酸2-甲基-4-(3-甲基-4,10-二氫-3H-2，3，4,9-四氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)-9-羰基)-芐基酰胺(以下稱為"cpdA")和催產(chǎn)素拮抗劑10-[(2-甲基-2'-三氟甲基-[l,l'-二苯基]-4-基)羰基]-10,ll-二氫-5H-吡咯并[2，l-c][l，4]苯并二氮雜卓-3-甲酸-雙-(2-羥基-乙基)-酰胺(以下稱為"cpdB")(專利W/O02/083680)且將其溶解于1%吐溫-80(Tween-80)/1%DMSO/生理鹽水媒劑中。通過將4,-(3,5-二羥基-芐基)-哌嗪-1-甲酸2-甲基-4-(3-甲基-4,10-二氫-3H-2，3,4,9-四氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)-9-羰基)-芐基酰胺(4.2g)溶解于EtOH(lOOmL)中來制備4，-(3,5-二羥基-芐基)-哌嗪-l-甲酸2-甲基-4-(3-甲基-4,10-二氫-3H-2,3,4,9-四氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)-9-羰基)-芐基酰胺鹽酸鹽且用冰浴使溶液冷卻。將鹽酸以吹泡方式通入溶液中歷時10min。添加乙醚且通過過濾收集所得白色沉淀物以產(chǎn)生2.4g標(biāo)題化合物。MS(ES)w/z[M-H]580.3/CF注浙，用氟烷輕輕地使小鼠麻醉。通過目測定位將催產(chǎn)素投與左心室或右心室中。使用具有3mm針的26規(guī)格漢彌爾頓(Hamilton)注射器進(jìn)行注射且通過定位從左眼到右耳對角劃出的虛線的中點來目測注射部位。以2Pl總體積注射測試化合物。^乎徙,試^^r義，四平板設(shè)備由鋪有四個相同矩形金屬平板(8X11cm)的樹脂玻璃腔室(Plexiglaschamber)(18X25X16cm)組成，所述金屬平板通過4mm的間隙互相分離且連接至可傳遞電擊(0.8mA,0.5sec)的計算機(jī)化裝置(Aron等人檢測少量鎮(zhèn)定齊1」的快速技術(shù)的評估(Evaluationofarapidtechniquefordetectingminortranquilizers)，A^wrap/mrwaco/ogy10:459-69(1971))。在這個測試中，將小鼠置于所述腔室中且在短暫(18秒)適應(yīng)時期后，通過每當(dāng)動物從一個平板移動到另一個平板時越過任一邊界(間隙)時傳遞適度足底電擊(稱為"懲罰越過")來抑制動物探究新環(huán)境的固有動機(jī)。在任何懲罰越過后，有小鼠可越過電平板而不會遭到另一電擊的3秒鐘暫停時間。對給藥情況不了解的實驗者施以電擊，且計算機(jī)記錄動物在1分鐘測試時期期間進(jìn)行的懲罰越過的總數(shù)。臨床有效類的抗焦慮化合物(諸如苯并二氮雜卓、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)或5-HT,A拮抗劑)在這個范例中使懲罰越過增加，其表現(xiàn)出抗焦慮活性(Aron等人檢測少量鎮(zhèn)定劑的快速技術(shù)的評估神經(jīng)藥理學(xué)(A^wo;/zwwflfco/ogv)10:459-69(1971);Bourin等人在三種小鼠行為模型中單次和重復(fù)投與四種苯并二氮雜卓后的行為效應(yīng)的比較(Comparisonofbehavioraleffectsaftersingleandrepeatedadministrationsoffourbenzodiazepinesinthreemicebehavioralmodels.)JPs;;c/n'afo;Wewosc!'17:72-7(1992);Hascoet等人在四平板測試中急性投與抗抑有卩藥后小鼠的抗焦慮效應(yīng)(Anxiolytic-likeeffectsofantidepressantsafteracuteadministrationinafour-platetestinmice.)尸/zfl^waco/5/oc力ewBe/z"v65:339-44(2000))。在所有實驗中，測試程序由單次注射或兩次注射、接著30分鐘后的測試階段組成。統(tǒng)^分析,執(zhí)行單因子變異數(shù)分析(one-wayanalysisofvariance,ANOVA)以測定測試化合物治療的效應(yīng)，接著執(zhí)行最小顯著差異測試以作析因分析。所有圖均以平均值土SEM來展示。結(jié)果催產(chǎn)素在小鼠FPT中產(chǎn)生類抗焦慮效應(yīng)小鼠FPT是用于檢測測試化合物的抗焦慮活性的常用臨床前模型。催產(chǎn)素的中樞投與(1-10mg，icv)產(chǎn)生懲罰越過的劑量依賴性增加(F(336)=8.99，pO.0001;圖1)。析因分析揭露在兩個最高劑量下懲罰越過的顯著增加(對于3"g和10ug來說分別比媒劑增加30%和51%;pO.05)。這個數(shù)據(jù)表示中樞投與的催產(chǎn)素的類抗焦慮效應(yīng)。催產(chǎn)素促效劑在小鼠FPT中產(chǎn)生類抗焦慮效應(yīng)cpdA的外周投與(3-100mg/kg，ip)產(chǎn)生對懲罰越過的顯著總體效應(yīng)(F(4，45)=4.11，p<0.01;圖2)。析因分析揭露在10mg/kg和30mg/kg組下懲罰越過的顯著增加(對于10mg/kg和30mg/kg來說分別比媒劑增加32%和25%;p<0.05)。這個數(shù)據(jù)表示外周投與的cpdA的類抗焦慮效應(yīng)。通過大腦滲透性催產(chǎn)素受體拮抗劑阻斷cpdA的類抗焦慮效應(yīng)為確定cpdA的類抗焦慮效應(yīng)是否通過催產(chǎn)素受體(OTR)介導(dǎo)，將cpdB，大腦滲透性O(shè)TR拮抗劑與cpdA組合投與。cpdA(10mg/kg，ip)與媒劑相比增加懲罰越過(p<0.05,圖3)。cpdB的共投與(10-30mg/kg，ip)以劑量依賴性方式阻斷cpdA的類抗焦慮效應(yīng)(對于10mg/kg和30mg/kg分別逆轉(zhuǎn)63%和100%)，其在30mg/kg劑量下達(dá)到顯著性(p<0.05)。cpdB在單獨投與時對懲罰越過無效應(yīng)。這個數(shù)據(jù)表示OTR拮抗劑cpdB在四平板模型中阻斷cpdA的類抗焦慮效應(yīng)。<image>imageseeoriginaldocumentpage24</image>圖l.催產(chǎn)素在四平板模型中的類抗焦慮效應(yīng)。催產(chǎn)素的中樞投與(1-10ng，icv，測試前30分鐘)產(chǎn)生懲罰越過的劑量依賴性增加，從而表明類抗焦慮效應(yīng)J與媒劑(Veh)組相比，p<0.05，每組n=10。圖2.非肽催產(chǎn)素受體促效劑cpdA在小鼠四平板模型中的類抗焦慮效應(yīng)。cpdA的外周投與(3-100mg/kg，ip，測試前30分鐘)增加懲罰越過的數(shù)目，從而表明類抗焦慮效應(yīng)。*與媒劑(Veh)組相比，p<0.05，每組n-10。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>圖3.非肽催產(chǎn)素受體促效劑CpdB劑量依賴性地阻斷CpdA在小鼠四平板模型中的類抗焦慮效應(yīng)。CpdA(10mg/kg，ip，測試前30分鐘)增加懲罰越過，其由共投與的CpdB(10-30mg/kg，ip，測試前30分鐘)阻斷。*與媒劑(Veh)相比，p<0.05;"與cpdA相比，p<0.05，每組11=10。作為抗精神病藥的催產(chǎn)素受體促效劑方法和物質(zhì)聲音驚嚇反射的前脈沖抑制(PPI)是可在許多物種中測量的感覺運動門控的操作性測量。已在患有精神分裂癥的患者中報導(dǎo)PPI缺陷，導(dǎo)致其用作所述疾病的臨床前模型。在大鼠中，在投與某些擬精神病藥(例如MK801;苯丙胺)后，以與在精神分裂癥中所見相近的方式減少PPI。在我們的研究中，我們利用MK801，一種非競爭性NMDA拮抗劑和d-苯丙胺，一種非選擇性多巴胺促效劑。MK801(0.1mg/kgsc，測試前10min)和d-苯丙胺(4mg/kgsc，測試前10min)在三個前脈沖強(qiáng)度(5dB、10dB和15dB)下產(chǎn)生顯著破壞。動激，將重200-250g的雄性Sprague-Dawley源大鼠(SD)分組圈養(yǎng)于標(biāo)準(zhǔn)草墊籠中，使其隨意食用食物和水，且維持12小時明暗周期。所有行為測試在明周期中執(zhí)行。所有研究均預(yù)先由實驗動物管理及使用委員會(InstitutionalAnimalCareandUseCommittee)批準(zhǔn)，且根據(jù)國立衛(wèi)生研究院(NationalInstitutesofHealth)所采用和頒布的實驗動物護(hù)理和使用指南(GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimals)來執(zhí)行。漱試化合激..將催產(chǎn)素促效劑cpdA溶解于1%吐溫-80/1%DMSO/生理鹽水媒劑中。將MK801(Sigma,St.LouisMO)溶解于2%吐溫-80/生理鹽水。將d-苯丙胺(Sigma,St.LouisMO)溶解于生理鹽水中。每一測試室(SR-LABsystem,SanDiegoInstruments)由安裝于框架上且通過四個金屬插腳固定在基底單元的適當(dāng)位置的樹脂玻璃圓筒(直徑為8.8cm)組成。通過連接于所述框架下方的壓電加速計檢測到大鼠在圓筒中移動。安裝在圓筒上方24cm處的擴(kuò)音器提供背景白噪聲、噪音猝發(fā)和聲音前脈沖。將整個設(shè)備放在通風(fēng)箱(39X38X56cm)中。通過SR-LAB軟件和界面系統(tǒng)控制聲音脈沖和前脈沖刺激的提供，所述系統(tǒng)也數(shù)字化、糾正和記錄來自加速計的反應(yīng)。通過求從脈沖刺激攻擊開始獲取的100次1ms讀數(shù)的平均值來確定平均驚嚇振幅。出于校正目的，用Quest聲級計，量表"A"測量聲級，將擴(kuò)音器置于樹脂玻璃圓筒內(nèi)。當(dāng)將大鼠置于驚嚇室中5min適應(yīng)期時，開始測試階段，其中白噪聲背景為64dB(A)。適應(yīng)期后，使大鼠經(jīng)受四種類型的刺激。驚嚇引起的刺激為在120dB(A)的聲壓級下20ms寬帶猝發(fā)。利用三個不同強(qiáng)度的聽覺前脈沖刺激。這些剌激由在驚嚇脈沖之前100ms(攻擊到攻擊)提供的69dB、74dB或79dB(A)的20ms寬帶猝發(fā)組成。相對于恒定64dB(A)的白噪聲背景提供這四種試驗類型。測試階段由初始脈沖刺激，接著以偽隨機(jī)順序提供的四種刺激類型的15種順序組成，總共61次試驗。試驗之間的間隔平均為15s。翁菜游伊/片驚嚇振幅定義為脈沖單獨試驗的平均值。為評估藥物治療對驚嚇反應(yīng)的效應(yīng)，使用重復(fù)測量單因子ANOVA(單因子隨機(jī)化分塊設(shè)計)，接著最小顯著差異(LSD)析因測試(比較媒劑/破壞劑對照組)分析來自脈沖單獨試驗的數(shù)據(jù)。前脈沖抑制定義為ioo-[(前脈沖試驗的驚嚇振幅/脈沖單獨試驗的驚嚇振幅)x100]。盡管產(chǎn)生在三個不同前脈沖強(qiáng)26度下門控的數(shù)據(jù)，但計算所有前脈沖強(qiáng)度下的平均門控計分且通過重復(fù)測量單因子ANOVA(單因子隨機(jī)化分塊設(shè)計)分析這個計分。在這之后為LSD析因。驚嚇振幅和PPI兩者的變化顯著性的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置為P<0.05。結(jié)果我們觀察到催產(chǎn)素(.04-lmg/kg，s.c.)以劑量依賴性方式逆轉(zhuǎn)大鼠的MK801誘發(fā)的PPI缺陷(未展示數(shù)據(jù))。這個觀察結(jié)果與公開的觀察結(jié)果一致(Feifel&Reza，催產(chǎn)素調(diào)節(jié)擬神經(jīng)病藥誘發(fā)的感覺運動門控缺陷(Oxytocinmodulatespsychotomimetic-induceddeficitsinsensomotorgating)，精神藥理學(xué)(尸"c/wp/zflnnaco/og力141(l):93-8(1999))。己暗示催產(chǎn)素在調(diào)節(jié)PPI的多巴胺能和谷氨酸調(diào)控中起重要作用且因此催產(chǎn)素可充當(dāng)新穎內(nèi)源性精神抑制藥劑。我們觀察到MK801,非競爭性NMDA拮抗劑(0.1mg/kgs.c，測試前10min)在三個前脈沖強(qiáng)度下引起PPI的顯著破壞(TreatmentXPPI相互作用，p<0.05，圖4B)而對單獨驚嚇無效應(yīng)(p>0.05，圖4B)。CpdA(3-30mg/kg，i.p.)，OTR的非肽促效劑在10dB和15dB級在最高測試劑量(30mg/kg)下逆轉(zhuǎn)MK801誘發(fā)的PPI缺陷(圖4A)。d-苯丙胺，非選擇性多巴胺促效劑(4mg/kgs.c，測試前10min)在三個前脈沖強(qiáng)度下引起顯著破環(huán)(TreatmentXPPI相互作用，p<0.05，圖5B)。CpdA(鹽酸鹽)(10mg/kg，i.p.)，OTR的非肽促效劑在5dB和lOdB下逆轉(zhuǎn)d-苯丙胺誘發(fā)的破環(huán)；30mg/kg、i.p.的CpdA(鹽酸鹽)在10dB下逆轉(zhuǎn)d-苯丙胺誘發(fā)的破環(huán)(圖5A)?？傮w來說，這個證據(jù)表明OTR促效劑作為抗精神病藥的臨床效用。<image>imageseeoriginaldocumentpage28</image>*MK801在所有三個前脈沖強(qiáng)度下引起顯著破壞30mg/kg在1OdB和15dB下逆轉(zhuǎn)MK801誘發(fā)的破壞圖4.cpdA對大鼠的MK801破壞的PPI和驚嚇反應(yīng)的效應(yīng)。MK801(0.1mg/kg，sc.，處理前10min)在所有三個測試前脈沖強(qiáng)度下引起顯著破壞。CpdA(3、10、30mg/kgi.p.，測試前30min)在10dB和15dB下逆轉(zhuǎn)MK801誘發(fā)的缺陷。900800700驚600^500'丄3002001005dB10dB15dB強(qiáng)度百分?jǐn)?shù)(高于背景噪聲的dB)薩8CUOOOOOOO87654321前脈沖抑制百分?jǐn)?shù)□Veh/Veh讓Veh/Ampha3/Amph囬10/AmphB30/AmphB*d-苯丙胺在所有三個前脈沖強(qiáng)度下引起顯著破壞#10mg/kg在5dB下逆轉(zhuǎn)苯丙胺誘發(fā)的破壞且30mg/kg在10dB和]5dB下逆轉(zhuǎn)苯丙胺誘發(fā)的破壞圖5.cpdA(鹽酸鹽)對大鼠的d-苯丙胺誘發(fā)破壞的PPI和驚嚇反應(yīng)的效應(yīng)。d-苯丙胺(4mg/kg，sc.,處理前10min)在所有三個測試前脈沖強(qiáng)度下引起顯著破壞。CpdA(鹽酸鹽)(10mg/kgip，測試前30min)在5dB和10dB下逆轉(zhuǎn)d-苯丙胺誘發(fā)的缺陷。CpdA(鹽酸鹽)(30mg/kgip，測試前30min)在10dB下逆轉(zhuǎn)d-苯丙胺誘發(fā)的破壞。當(dāng)本文對于諸如分子量的物理特性或諸如化學(xué)式的化學(xué)特性使用范圍時，旨在包括本文中的范圍特異性實施例的所有組合和亞組合。<image>imageseeoriginaldocumentpage29</image>本文件中所引用或描述的每一專利、專利申請案和公開案的公開內(nèi)容均以全文引用的方式并入本文中。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，可對本發(fā)明的優(yōu)選實施例作許多變化和修改和可在不脫離本發(fā)明的精神情況下作所述變化和修改。因此，希望附加權(quán)利要求覆蓋屬于本發(fā)明的真實精神和范圍內(nèi)的所有所述等效變化。權(quán)利要求1.一種治療精神分裂癥或精神分裂癥相關(guān)病癥、焦慮或焦慮相關(guān)病癥的方法，其包含向哺乳動物投與式1化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽id="icf0001"file="S200680039564XC00011.gif"wi="91"he="49"top="65"left="42"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中G1為id="icf0002"file="S200680039564XC00012.gif"wi="64"he="41"top="152"left="45"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中A3為S；NH；N-C1-3烷基；-CH＝CH-或CH＝N；A4為CH；A5為CH；A6為NH；A7為C；A8為N-(CH2)d-R7；A9為N；A10為CH且A11為C；其中d為1、2或3；且R7是選自氫；C1-3烷基；視情況經(jīng)取代的苯基；OH；O-烷基；O-?；?；S-烷基；NH2；NH-烷基；N(烷基)2；NH-?；?；N(烷基)-酰基；CO2H；CO2-烷基；CONH2；CONH-烷基；CON(烷基)2；CN；和CF3；R1、R2和R3各自獨立地選自氫；烷基；Fl或Cl；a為1或2；b為1、2或3；X1為O或NH；且R4是選自id="icf0003"file="S200680039564XC00021.gif"wi="165"he="40"top="47"left="36"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中G'為3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中W為甲基。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中W為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中X'為NH。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式l化合物為a)4，-(3，5-二羥基-芐基)-哌嗪-1-甲酸2-甲基-4-(3-甲基-4,10-二氫-3H-2,3,4,9-四氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)-9-羰基)-芐基酰胺；1)4,-(3,5-二羥基-芐基)-哌嗪-1-甲酸2，6-二甲基-4-(3-甲基-4,10-二氫-311-2,3,4,9-四氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)-9-羰基)-節(jié)基酰胺；c)4,-(3,5-二羥基-芐基)-哌嗪-1-甲酸3-氯-4-(3-甲基-4,10-二氫-3H-2，3,4,9-四氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)-9-羰基)-芐基酰胺；d)4,-(3,5-二羥基-芐基)-哌嗪-1-甲酸2-氟-4-(3-甲基-4,10-二氫-3H-2,3，4,9-四氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)-9-羰基)-芐基酰胺；e)4,-(3-二甲基氨甲?；?芐基)-哌嗪-1-甲酸2-甲基-4-(3-甲基-4,10-二氫-311-2，3，4，9-四氮雜-苯并[1]甘菊環(huán)-9-羰基)-芐基酰胺；和f)4，-(3-二甲基硫代氨甲?；?芐基)-哌嗪-1-甲酸2-甲基-4-(3-甲基-4,10-二氫-3^2，3，4,9-四氮雜-苯并[。甘菊環(huán)-9-羰基)-芐基酰胺；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述式1化合物與至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑一起投與。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述哺乳動物為人類。9.一種治療精神分裂癥或精神分裂癥相關(guān)病癥、焦慮或焦慮相關(guān)病癥的方法，其包含向哺乳動物投與式2化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(II)其中A3為S;NH;N-Ci.3烷基；-CH-CH-或CH=N;A4為CH;As為CH;A6為NH;A7為C;八8為N-(CH2)d-R7;Ag為N;A!o為CH且Ah為C;其中d為1、2或3;且R7是選自氫；C,.3烷基；視情況經(jīng)取代的苯基；OH;O-垸基；0-?；?；S-烷基；NH2;NH-烷基；N(烷基)2;NH-?；籒(烷基)-?；?；C02H;C02-烷基；CONH2;CONH-烷基；CON(烷基)2;CN;和CF3;R,、R2和R3各自獨立地選自由氫；垸基；O-垸基；Fl;Cl;或Bf組成的群組；X,為NH或O;R4和Rs各自獨立地選自由氫；O-烷基；O-芐基；和F組成的群組；或R4和115共同為=0;-0(CH2)aO-;或-S(CH2)aS-;a為2或3;Y為O或S;且G,為(c》)h(CH2)j(111)其中h為l或2;l為1、2或3;且X2為N-烷基。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中G2為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>10.<image>imageseeoriginaldocumentpage6</image>11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中R1、尺2和113中的兩個為氫且另一個不為氫。12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中X,為NH。13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中R4和R5各自獨立地選自氫和O-烷基。14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中G,為l-甲基-[l，4]二氮雜環(huán)庚垸。15.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述式2化合物為a)4-甲基-l-(AK2-甲基-4-(2,3,4,5-四氫-l,5-苯并二氮雜卓-4-酮-l-基-羰基)芐基氨甲?；?-L-硫代脯氨?；?全氫-l,4-二氮雜卓；b)4-甲基-1-(1(2-甲基-4-(1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-6][1，5]-苯并二氮雜卓-5-基羰基)芐基氨甲?；?-L-硫代脯氨?；?全氫-l,4-二氮雜卓；c)4,4-二甲基-l-(A42-甲基-4-(l-甲基-4，10-二氫吡唑并[5,4-6][l,5]-苯并二氮雜卓-5-基羰基)芐基氨甲酰基)-L-硫代脯氨?；?全氫-l,4-二氮雜卓；d)4-甲基-l-(AK2-甲基-4-(5，6，7,8-四氫噻吩并[3,2-6]氮雜卓-4-基羰基)-芐基氨甲?；?-L-硫代脯氨?；?全氫-l,4-二氮雜卓；e)4-甲基-l-(AK2-甲基-4-(5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-6]氮雜卓-4-基羰基)-芐氧羰基)-L-脯氨酰基)全氫-l,4-二氮雜卓；f)(4T)-,-(2-氯-4-(5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-6]氮雜卓-4-基羰基)芐基-氨甲?；?-4-甲氧基-L-脯氨酸-TV-甲基-iV-(2-吡啶甲基)酰胺；或g)l-((4"-Nn-(2-氯-4-(5,6,7，8-四氫噻吩并[3，2-b]氮雜卓-4-基羰基)芐基-氨甲?；?-4-甲氧基-L-脯氨酰基)-4-(l-吡咯烷基)哌啶；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。16.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中將所述式2化合物與至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑一起投與。17.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述哺乳動物為人類。全文摘要本發(fā)明描述用于治療和預(yù)防焦慮、焦慮相關(guān)病癥、精神分裂癥和精神分裂癥相關(guān)病癥的方法，其中所述方法包含投與式1的催產(chǎn)素受體促效劑，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽1，其中G1為式1的(I)，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽2，其中G2為(II)。文檔編號A61K31/5517GK101296929SQ200680039564公開日2008年10月29日申請日期2006年10月17日優(yōu)先權(quán)日2005年10月24日發(fā)明者林恩·雷斯尼克,沙龍·約伊·羅森茨魏希-利普森,羅伯特·H·林,齊亞·拉赫曼申請人:惠氏公司