專利名稱：抑制S1P₁結合的物質的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有抑制有各種生理作用的鞘氨醇-1-磷酸與其受體之一Edg-1(內皮分化基因1型受體，Endothelial differentiation gene receptortype-1、S1P1)結合的作用的新型化合物、含有其作為有效成分的藥物。

背景技術：
鞘氨醇-1-磷酸(以下稱為“S1P”)是以鞘磷脂為代表的鞘脂類在細胞內經(jīng)代謝生成的生理活性脂質，已知具有細胞分化誘導作用、細胞增殖促進作用、細胞運動性的控制作用、細胞調亡抑制作用等多種作用，顯示血管新生、誘發(fā)心動過緩、活化炎癥性細胞、活化血小板等生理作用(非專利文獻1)。
作為S1P的受體，已經(jīng)報道了Edg-1(S1P1)、Edg-3(S1P3)、Edg-5(S1P2)、Edg-6(S1P4)、Edg-8(S1P5)這5種亞型(非專利文獻2)。
這些亞型中的一種，即Edg-1(S1P1)，在T細胞、樹狀細胞等免疫細胞和血管內皮中大量表達，提示與S1P引起的T細胞游走(非專利文獻3)、肥胖細胞的游走(非專利文獻4)、T細胞和B細胞由淋巴器官移出(非專利文獻5)、血管新生(非專利文獻6)等密切相關，參與克羅恩氏病、過敏性大腸炎、干燥綜合癥、多發(fā)性硬化病、全身性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病、風濕性關節(jié)炎、哮喘、特應性皮炎、臟器移植后的排斥反應、癌、網(wǎng)膜癥、銀屑病、變形性關節(jié)病、老年性黃斑變性等疾病。
因此，認為Edg-1(S1P1)配體對于治療或預防這些疾病有效。
以前，作為Edg-1(S1P1)配體，已知某種噻吩衍生物(非專利文獻7)、磷酸衍生物(專利文獻1、專利文獻2、非專利文獻8、非專利文獻9)和噻唑烷衍生物(專利文獻3)、羧酸衍生物(專利文獻4、5、6、8，非專利文獻10、11)、具有氨基的衍生物(專利文獻7)、吡咯衍生物(專利文獻9)、三唑衍生物(專利文獻10、11)。
專利文獻1WO2002/18395 專利文獻2特開2003-137894 專利文獻3特開2002-332278 專利文獻4WO2002/092068 專利文獻5WO2003/105771 專利文獻6WO2004/058149 專利文獻7WO2004/103279 專利文獻8WO2005/058848 專利文獻9WO2005/123677 專利文獻10WO2006/013948 專利文獻11WO2007/083089 非專利文獻1J Biol Chem.2004，27920555；FASEB J 2002，16625；日本免疫學會總會·學術集會記錄2003，332-J-W30-20-P 非專利文獻2Pharmacol Res 2003，47401 非專利文獻3FASEB J 2002，161874 非專利文獻4J Exp Med 2004，199959 非專利文獻5Nature 2004，427355 非專利文獻6J Clin Invest 2000，106951；Biocchim Biophys Acta2002，1582222 非專利文獻7J Biol Chem 2004，27913839 非專利文獻8Bioorg Med Chem Lett 2003，133401 非專利文獻9J Biol Chem.2005；2809833 非專利文獻10J Med Chem.2004，476662 非專利文獻11J Med Chem.2005，486169

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有抑制S1P與其受體Edg-1(S1P1)結合的作用，作為藥物有用的具有新型骨架的化合物。
本發(fā)明人為了找到Edg-1(S1P1)的配體化合物進行了悉心研究，結果發(fā)現(xiàn)下述式(I)化合物或其可藥用鹽可以實現(xiàn)該目的，從而完成了本發(fā)明。
以下說明式(I)化合物(以下均稱為“本發(fā)明化合物”)的方式。
(1) 式(I)表示的化合物或其可藥用鹽。
化1

{式(I)中，Y1表示氮原子、或CRA表示的基團，Y2表示氮原子、或CRB表示的基團，Y3表示氮原子、或CRC表示的基團， RA、RB和RC分別相同或不同，表示氫原子、或碳原子數(shù)1～6個的烷基(其中，Y1為CRA，Y2為CRB，Y3為CRC的情況除外)， X表示氧原子、硫原子、式-SO-表示的基團、式-SO2-表示的基團、或式-NR6-(式中R6表示氫原子或碳原子數(shù)1～6個的烷基)表示的基團， R1表示氫原子、碳原子數(shù)1～6個的烷基、或苯甲基， R2表示氫原子、碳原子數(shù)1～6個的烷基、或碳原子數(shù)3～8個的環(huán)烷基， R3表示 (i)可以被選自A組的1～3個取代基取代的碳原子數(shù)1～6個的烷基[A組包括鹵素原子、苯基、碳原子數(shù)1～6個的烷氧基、可以被1或2個碳原子數(shù)1～6個的烷基取代的氨基、嗎啉子基、以及可以被碳原子數(shù)1～6個的烷基取代的哌嗪子基]， (ii)碳原子數(shù)3～8個的環(huán)烷基，或者 (iii)苯基、萘基、或異喹啉基，這些基團分別可以被選自B組的1～3個取代基取代[B組包括鹵素原子、碳原子數(shù)1～6個的烷基、碳原子數(shù)1～6個的烷氧基、可以被1或2個碳原子數(shù)1～6個的烷基取代的氨基、嗎啉子基、可以被碳原子數(shù)1～6個的烷基取代的哌嗪子基、碳原子數(shù)1～6個的烷酰基氨基、以及碳原子數(shù)1～6個的烷基磺酰基氨基]， R4表示氫原子、或碳原子數(shù)1～6個的烷基， R5表示苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、萘基、二氫茚基、二氫苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(ベンゾジオキソリル基)、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、或喹啉基，這些基團分別可以被選自C組的1～5個取代基取代[C組包括碳原子數(shù)1～6個的烷基、鹵素原子、三氟甲基、碳原子數(shù)1～6個的烷氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基、以及碳原子數(shù)2～7個的烷?；鵠，或者可以被苯基取代的碳原子數(shù)2～8個的烯基} (2) 如(1)所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，Y1為氮原子或CH，Y2為CRB，Y3為氮原子或CH。
(3) 如(1)所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，Y1和Y2為CH，Y3為氮原子。
(4) 如(1)所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，X為氧原子。
(5) 如(1)所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，R1為氫原子、或碳原子數(shù)1～6個的烷基。
(6) 如(1)所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，R1為氫原子、甲基、或乙基。
(7) 如(1)所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，R2為氫原子、或碳原子數(shù)1～6個的烷基。
(8) 如(1)所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，R2為甲基、或乙基。
(9) 如(1)所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，R4為氫原子。
(10) 如(1)所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，R3為苯基、萘基、或異喹啉基，這些基團分別可以被選自D組的1～3個取代基取代[D組包括鹵素原子、碳原子數(shù)1～6個的烷基、碳原子數(shù)1～6個的烷氧基、可以被1或2個碳原子數(shù)1～6個的烷基取代的氨基、嗎啉子基、以及可以被碳原子數(shù)1～6個的烷基取代的哌嗪子基]。
(11) 如(1)所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，R3為被選自E組的1個取代基取代間位的苯基[E組包括可以被1或2個碳原子數(shù)1～6個的烷基取代的氨基、嗎啉子基、以及可以被碳原子數(shù)1～6個的烷基取代的哌嗪子基]。
(12) 如(1)所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，R5為苯基、噻吩基、萘基、二氫苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、或喹啉基，這些基團分別可以被選自F組的1～3個取代基取代[F組包括碳原子數(shù)1～6個的烷基、鹵素原子、三氟甲基、碳原子數(shù)1～6個的烷氧基、硝基、氰基、碳原子數(shù)2～7個的烷酰基]，或者可以被苯基取代的碳原子數(shù)2～8個的烯基。
(13) 如(1)所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，R5為被2～3個鹵素原子取代的苯基、或者被1～2個鹵素原子取代的萘基。
(14) 含有(1)～(13)中任一項所述的化合物或其可藥用鹽的藥物。
(15) 如(14)所述的藥物，是克羅恩氏病、過敏性大腸炎、干燥綜合癥、多發(fā)性硬化病、全身性紅斑狼瘡等自身免疫疾病、風濕性關節(jié)炎、哮喘、特應性皮炎、臟器移植后的排斥反應、癌、網(wǎng)膜癥、銀屑病、變形性關節(jié)病或老年性黃斑變性的治療藥。
本發(fā)明的化合物由后述試驗例可以得知是強效的Edg-1(S1P1)配體。

具體實施例方式 以下詳細說明本發(fā)明。本申請中的“其中，Y1為CRA，Y2為CRB，Y3為CRC的情況除外”是指具有Y1、Y2、和Y3作為構成原子的芳香族環(huán)不構成苯環(huán)。也就是說，Y1、Y2、和Y3中至少一個為氮原子。
“鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“碳原子數(shù)1～6個的烷基”是指具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷基，可以例舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基等。
“碳原子數(shù)3～8個的環(huán)烷基”是指具有3～8個碳原子的環(huán)烷基，可以例舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
“碳原子數(shù)2～8個的烯基”是指具有2～8個碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烯基，可以例舉乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、2-甲基烯丙基、2-甲基-丙烯基、2-戊烯基、3-甲基-丁-2-烯基等。
“碳原子數(shù)1～6個的烷氧基”是指具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷氧基，可以例舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“碳原子數(shù)1～6個的烷基磺?；笔侵妇哂?～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷基磺酰基，可以例舉甲磺?；⒁一酋；?、丙烷-2-磺?；⒓夯酋；?。
“碳原子數(shù)1～6個的烷基磺酰基氨基”是指上述碳原子數(shù)1～6個的烷基磺?；c氨基結合得到的基團，可以例舉甲磺酰基氨基、乙磺?；被⒈?2-磺?；被?、己磺酰基氨基等。
“碳原子數(shù)2～7個的烷?；笔侵妇哂?～7個碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷?；梢岳e乙?；?、丙?；?、丁?；?、己?；?。
“碳原子數(shù)1～6個的烷酰基”是指具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷?；?，可以例舉甲酰基、乙?；?、丙酰基、丁?；取?br> “碳原子數(shù)1～6個的烷?；被笔侵干鲜鎏荚訑?shù)1～6個的烷?；c氨基結合得到的基團，可以例舉甲?；被⒁阴；被?、丙?；被?、丁酰基氨基等。
“可以被1或2個碳原子數(shù)1～6個的烷基取代的氨基”可以例舉氨基、甲氨基、乙氨基、異丙氨基、己氨基、二甲氨基、二乙氨基、二異丙氨基、二己氨基等。
“可以被碳原子數(shù)1～6個的烷基取代的哌嗪子基”是指可以被具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷基取代的哌嗪子基，可以例舉哌嗪子基、甲基哌嗪子基、異丙基哌嗪子基等。
另外，可藥用鹽是與堿金屬類、堿土金屬類、銨、烷基銨等形成的鹽，與無機酸或有機酸形成的鹽。這些鹽可以例舉鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、鋁鹽、三乙基銨鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、酪酸鹽、甲酸鹽、三氟醋酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、乙基琥珀酸鹽、乳糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、己二酸鹽、與半胱氨酸形成的鹽、與N-乙?；腚装彼嵝纬傻柠}、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、苦味酸鹽、硫氰酸鹽、十一烷酸鹽、與丙烯酸聚合物形成的鹽、與羧基乙烯基聚合物形成的鹽等。
本發(fā)明的化合物有時會存在光學異構體、非對映異構體、幾何異構體等立體異構體，本發(fā)明的化合物也包括所有這些立體異構體及其混合物。另外，本發(fā)明的化合物和中間體的一部分有時也可以作為例如酮-烯醇互變異構體存在。
以下說明本發(fā)明化合物的優(yōu)選方式。
Y1優(yōu)選為氮原子或CH，Y2優(yōu)選為CRB，Y3優(yōu)選為氮原子或CH。更優(yōu)選Y1和Y2均為CH，Y3為氮原子。
X的優(yōu)選實例為氧原子。
R1的優(yōu)選實例為氫原子、或碳原子數(shù)1～6個的烷基，更優(yōu)選氫原子、甲基、或乙基，進一步優(yōu)選甲基。
R2的優(yōu)選實例為氫原子、或碳原子數(shù)1～6個的烷基，更優(yōu)選甲基、或乙基，進一步優(yōu)選乙基。
R4的優(yōu)選實例為氫原子。
R3的優(yōu)選實例為被選自E組的1個取代基取代間位的苯基[E組包括可以被1或2個碳原子數(shù)1～6個的烷基取代的氨基、嗎啉子基、以及可以被碳原子數(shù)1～6個的烷基取代的哌嗪子基]，更優(yōu)選3-(4-甲基哌嗪子基)苯基、或3-嗎啉子基苯基。
R5的優(yōu)選實例為被2～3個鹵素原子取代的苯基、或被1～2個鹵素原子取代的萘基，更優(yōu)選3，4-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、5-氯-2-萘基。
本申請化合物的優(yōu)選光學活性化合物是具有下述結構的化合物。
化2

本發(fā)明的化合物可以采用例如以下所示的方法合成。另外，以下方法是本發(fā)明化合物的合成法的示例，并不限于此。
化3
方案1
化4
方案2
化5
方案3
化6
方案4
在上述步驟中，Y1、Y2、Y3、RB、R1、R2、R3、R4、R5、X與上述含義相同，R41除氫原子外與R4含義相同，X1表示氧原子、硫原子或式-NR6-(式中R6表示氫原子或碳原子數(shù)1～6個的烷基)表示的基團，Met表示Li、Na、MgCl、MgBr等所表示的典型金屬類或這些典型金屬類與鹵素原子等配位基形成的復合體表示的基團，L表示離去基團(其中，離去基團可以例舉氯原子、溴原子、碘原子等鹵素原子，乙酰氧基、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等)。
方案1 第1步驟使式(1a)表示的化合物與式(1b)表示的化合物反應，可以得到式(1c)表示的化合物。
第2步驟使式(1c)表示的化合物與鹵化劑反應，可以得到式(1d)表示的化合物。鹵化劑可以例舉POCl3、PCl5、SOCl2等。鹵化劑的用量通常為式(1c)所示化合物的1～10當量，優(yōu)選5～10當量。需要溶劑的情況下，只要是不參與反應的物質，沒有特別限定，可以使用CCl4、CHCl3、CH2Cl2等鹵類溶劑，DMF、DMA、NMP、DMPU、HMPA、DMSO等，或者這些溶劑的混合溶劑。反應溫度為0℃～溶劑回流溫度，優(yōu)選室溫～溶劑回流溫度。反應時間根據(jù)反應溫度、原料化合物不同，通常為1小時～12小時。
第3步驟使式(1d)表示的化合物在溶劑中或沒有溶劑的條件下，與式(1e)表示的化合物在堿存在的條件下反應，可以得到式(1f)表示的化合物?；衔?1e)的用量通常為式(1d)所示化合物的1～5當量，優(yōu)選1～3當量。堿可以例舉Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH、NaH、NaNH2、t-BuOK、t-BuONa等堿金屬鹽類，Et3N、iPr2NEt、iPr2NH、吡咯烷、哌啶等胺類，AcONa、AcOK等。堿的用量通常為式(1d)所示化合物的1～10當量，優(yōu)選1～3當量。反應溫度為0℃～300℃，可以在常壓下、加壓下、微波照射等條件下實施。反應溶劑可以使用二氧六環(huán)、THF、Et2O等醚類，DMF、DMA、NMP、DMPU、HMPA、DMSO等，或者這些溶劑的混合溶劑，并根據(jù)需要加入添加物。添加物可以例舉CuI、CuCl等金屬鹽，或銅粉末等。反應時間根據(jù)反應溫度、原料化合物不同，通常為1小時～12小時。
第4步驟使式(1f)表示的化合物與還原劑反應，可以得到式(1g)表示的化合物。還原劑可以例舉NaBH4、KBH4、LiB(H)Et3、LiB(sec-Bu)3H、(i-Bu)2AlH AlH(O-t-Bu)3、LiAlH4、LiHAl(O-t-Bu)3、NaH2Al(OCH2CH2OCH3)等。還原劑的當量為式(1f)所示化合物的0.5～5當量，優(yōu)選0.5～1.2當量。溶劑可以使用二氧六環(huán)、THF、乙醚等醚類，己烷、苯、甲苯，或者這些溶劑的混合溶劑。反應溫度為-78℃～室溫，優(yōu)選-78℃～0℃。反應時間根據(jù)反應溫度、原料化合物不同，通常為30分鐘～4小時。
第5步驟使式(1g)表示的化合物與式(1h)表示的化合物反應，可以得到式(1i)表示的化合物。式(1h)所示化合物的用量為式(1g)所示化合物的1～10當量，優(yōu)選1.1～1.5當量。溶劑可以使用二氧六環(huán)、THF、Et2O等醚類或者這些溶劑的混合溶劑。反應溫度為-78℃至室溫，優(yōu)選-30℃～0℃。反應時間根據(jù)反應溫度、原料化合物不同，通常為30分鐘～24小時。
第6步驟使式(1i)表示的化合物在溶劑中，與甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐(anhydrous triflate)等，根據(jù)需要在吡啶、三乙胺等堿存在的條件下反應后，與NaN3，LiN3，Zn(N3)2等疊氮化劑反應，或者用偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)/PPh3/NH3、疊氮化磷酸二苯酯(DPPA)/1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、Zn(N3)2/2吡啶等直接得到式(1j)表示的化合物。溶劑可以例舉二氧六環(huán)、THF等醚類，CH3CN、CCl4、CHCl3、CH2Cl2等鹵類溶劑，苯、甲苯等。
第7步驟使式(1j)表示的化合物在溶劑中，根據(jù)需要在Pd/C、Pd(OH)2/C、PtO2等催化劑存在下，與還原劑反應，可以得到式(1k)表示的化合物。還原劑可以例舉氫、甲酸銨、肼、PPh3、Mg等。溶劑可以例舉二氧六環(huán)、THF、Et2O等醚類，MeOH，EtOH等醇類，AcOEt等。
第8步驟使式(1k)表示的化合物與式(1l)表示的化合物在堿存在的條件下，在溶劑中或在無溶劑的條件下反應，形成適當?shù)柠}，可以得到式(1m)表示的化合物或其可藥用鹽。式(1l)所示化合物的用量通常為式(1k)所示化合物的1～5當量，優(yōu)選1～1.2當量。堿可以使用NaOH、KOH等堿金屬氫氧化物，NaHCO3、K2CO3等堿金屬鹽類，Et3N、iPr2NEt、iPr2NH等胺類。堿的當量通常為式(1k)所示化合物的1～10當量，優(yōu)選1.0～3.0當量。反應溫度為0℃至溶劑回流溫度，優(yōu)選0℃～室溫。需要溶劑的情況下，只要是不參與反應的物質，沒有特別限定，可以使用CHCl3、CH2Cl2等鹵代烴，二氧六環(huán)、THF、Et2O等醚類，或者這些溶劑的混合溶劑。反應時間根據(jù)反應溫度、原料化合物不同，通常為30分鐘～24小時。
第9步驟使式(1m)表示的化合物與式(1n)表示的化合物在堿存在的條件下，在溶劑中或在無溶劑的條件下反應，形成適當?shù)柠}，可以得到式(1o)表示的化合物或其可藥用鹽。式(1n)所示化合物的用量為式(1m)所示化合物的1～10當量，優(yōu)選1.1～1.5當量。堿可以使用NaOH、KOH等堿金屬氫氧化物，NaHCO3、K2CO3等堿金屬鹽類，Et3N、iPr2NEt、iPr2NH等胺類。堿的當量通常為式(1m)所示化合物的1～10當量，優(yōu)選1.0～3.0當量。反應溫度為0℃至溶劑回流溫度，優(yōu)選0℃～室溫。需要溶劑的情況下，只要是不參與反應的物質，沒有特別限定，可以使用水、二氧六環(huán)、THF、Et2O等醚類，DMF、DMA、NMP、DMPU、HMPA、DMSO等，或者這些溶劑的混合溶劑。反應時間根據(jù)反應溫度、原料化合物不同，通常為30分鐘～24小時。
方案2 第1、2步驟使2-氟吡啶與LDA反應后再與碘反應得到的2-氟-3-碘-吡啶和LDA反應后，與式(2c)表示的化合物反應，可以得到式(2d)表示的化合物(J.Org.Chem.，1993，58，7832-7838)。
第3步驟按照與方案1的第3步驟同樣的方法，可以由式(2d)表示的化合物和式(1e)表示的化合物得到式(2e)表示的化合物。
第4步驟使式(2e)表示的化合物與堿反應后，與式(2f)表示的化合物反應，可以得到式(2g)表示的化合物。堿可以例舉iPrMgCl、n-BuLi、LDA等。堿的用量為式(2e)所示化合物的1～10當量，優(yōu)選1.1～1.5當量。式(2f)所示化合物的用量為式(2e)所示化合物的1～10當量，優(yōu)選2～3當量。溶劑可以使用二氧六環(huán)、THF、Et2O等醚類，或者這些溶劑的混合溶劑。反應溫度為-78℃至室溫，優(yōu)選-78℃～-30℃。反應時間根據(jù)反應溫度、原料化合物不同，通常為30分鐘～24小時。
第5、6步驟使式(2g)表示的化合物在DEAD、PPh3存在的條件下與鄰苯二甲酰亞胺反應得到的化合物與肼反應，可以得到式(2h)表示的化合物。采用與方案1的第6、7步驟同樣的方法，也可以由式(2g)表示的化合物得到式(2h)表示的化合物。
第7步驟按照與方案1的第8步驟同樣的方法，可以由式(2h)表示的化合物和式(1l)表示的化合物得到式(2i)表示的化合物。
第8步驟按照與方案1的第9步驟同樣的方法，可以由式(2i)表示的化合物和式(1n)表示的化合物得到式(2j)表示的化合物。
方案3 第1步驟通過將按照方案3的第1、2步驟可以得到的式(2d)所示化合物氰化，可以得到式(3a)表示的化合物。氰化劑可以例舉NaCN、KCN、CuCN等。溶劑可以使用例如DMF、DMA、NMP、DMPU、HMPA、DMSO等，或者這些溶劑的混合溶劑，并根據(jù)需要加入添加物。添加物可以例舉15-冠-5醚、18-冠-6醚等冠醚類，nBu4NOH等相間移動催化劑等。
第2步驟按照與方案1的第3步驟同樣的方法，可以由式(3a)表示的化合物和式(1e)表示的化合物得到式(3b)表示的化合物。
第3步驟由式(3b)表示的化合物和式(1h)表示的化合物可以得到式(3c)表示的化合物。式(1h)所示化合物的用量為式(3b)所示化合物的1～10當量，優(yōu)選3～5當量。溶劑可以使用二氧六環(huán)、THF、Et2O等醚類，或者這些溶劑的混合溶劑。反應溫度為-78℃至溶劑回流溫度，優(yōu)選0℃～室溫。反應時間根據(jù)反應溫度、原料化合物不同，通常為30分鐘～24小時。
第4步驟使式(3c)表示的化合物在溶劑中與還原劑反應，可以得到式(3d)表示的化合物。還原劑可以例舉NaBH4、KBH4、LiB(sec-Bu)3H、(i-Bu)2AlH、LiAlH4等。還原劑的當量為式(3c)所示化合物的0.5～5當量，優(yōu)選0.5～1.2當量。溶劑可以例舉二氧六環(huán)、THF、Et2O等醚類，MeOH、EtOH等醇類等。反應溫度為-78℃～溶劑回流溫度，優(yōu)選0℃～室溫。反應時間根據(jù)反應溫度、原料化合物不同，通常為30分鐘～2小時。
第5、6步驟按照與方案2的第5、6步驟同樣的方法，可以由式(3d)表示的化合物得到式(3e)表示的化合物。
第7步驟按照與方案1的第8步驟同樣的方法，可以由式(3e)表示的化合物和式(1l)表示的化合物得到式(3f)表示的化合物。
第8步驟按照與方案1的第9步驟同樣的方法，可以由式(3f)表示的化合物和式(1n)表示的化合物得到式(3g)表示的化合物。
方案4 使方案1～3得到的X1為硫原子的式(4a)所示化合物與氧化劑反應，并形成適當?shù)柠}，可以得到式(4b)和式(4c)表示的化合物或其可藥用鹽。氧化劑可以使用m-氯過苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸鎂6水合物、過乙酸、過甲酸等有機過酸、過氧化氫、尿素過氧化氫加成物/鄰苯二甲酸酐、過氧化氫叔丁基、過氧化氫枯烯等無機和有機過氧化物、過碘酸鈉、Oxone(注冊商標)、N-溴代琥珀酰亞胺、N-氯代琥珀酰亞胺、氯胺-T、次氯酸叔丁酯、碘苯二乙酸(ヨ一ドベンゼンジアセテ一ト)、溴-1，4-二氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷加成絡合物等。氧化劑的用量為式(4a)所示化合物的1～10當量，優(yōu)選1～3當量。需要溶劑的情況下，只要是不參與反應的物質，沒有特別限定，可以使用二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類。反應溫度為-78℃～溶劑回流溫度，優(yōu)選0℃～40℃。反應時間根據(jù)反應溫度、原料化合物不同，通常為30分鐘～24小時。
上述方案所示的合成途徑也可以適當更換來合成本發(fā)明化合物。
使用本發(fā)明的化合物作為藥物時，可以添加常用的賦形劑、增量劑、pH調節(jié)劑、溶解劑等，采用常用的制劑技術，將本發(fā)明的化合物制成片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、溶液劑、懸濁劑、注射劑等，作為口服制劑或非口服制劑給藥。
本發(fā)明的化合物可以對成人患者每日給藥1～1000mg，分1次～數(shù)次給藥。該給藥量可以根據(jù)疾病的種類、患者的年齡、體重、癥狀等適當增減。
以下結合實施例和試驗例進一步詳細說明本發(fā)明。
實施例1 3，4-二氯-N-[1-(5-乙基-2-甲基-6-對甲苯酰氧基-嘧啶-4-基)-乙基]-苯磺酰胺(化合物1) 化7

5-乙基-6-羥基-2-甲基-嘧啶-4-甲酸 乙酯 化8

(1)在氮氣環(huán)境中，將由Na(1.63g)和EtOH(30ml)配制的NaOEt溶液滴加至乙酰脒鹽酸鹽(6.69g)的EtOH(50ml)中。過濾不溶物，將濾液加入到2-乙基-3-氧代-琥珀酸二乙酯(15.3g)中。將反應混合物加熱回流21小時后，蒸餾除去溶劑，用柱色譜法(OH型SiO2，AcOEt/己烷＝0～25％)精制得到的殘渣，得到標題化合物(3.71g、橙色固體)。
1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δppm1.02(t，J＝7.3Hz，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.39(q，J＝7.3Hz，2H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H) 6-氯-5-乙基-2-甲基-嘧啶-4-甲酸 乙酯 化9

(2)在氮氣環(huán)境中，在實施例1-(1)得到的化合物(1.42g)的1，2-二氯乙烷(3ml)溶液中加入POCl3(3.2ml)，加熱回流1.5小時。將反應混合物冷卻至0℃，加入NaOH(2.0M水溶液)中和，用CHCl3萃取。干燥有機層(MgSO4)，過濾，減壓蒸餾除去溶劑后，用柱色譜法(OH型SiO2，AcOEt/己烷＝0～25％)精制得到的粗產(chǎn)物，得到標題化合物(1.11g、無色油狀物)。
1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δppm1.16(t，J＝7.5Hz 3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，2.61(s，3H)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H) 5-乙基-2-甲基-6-對甲苯酰氧基-嘧啶-4-甲酸 乙酯 化10

(3)在4-甲酚(1.02ml)的DMF(20ml)溶液中在室溫下加入NaH(388mg，60％礦物油中)，在室溫下攪拌10分鐘后，加入實施例1-(2)得到的化合物(1.11g)，在室溫下攪拌10分鐘。加入飽和氯化銨水溶液，用AcOEt萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層。干燥有機層(Na2SO4)，過濾，減壓蒸餾除去溶劑后，用柱色譜法(NH型SiO2，AcOEt/己烷＝0～25％)精制得到的粗產(chǎn)物，得到標題化合物(1.06g、無色油狀物)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)，2.38(s，3H)，2.51(s，3H)，2.83(q，J＝7.5Hz，2H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，6.99-7.04(m，2H)，7.19-7.24(m，2H) 5-乙基-2-甲基-6-對甲苯酰氧基-嘧啶-4-甲醛 化11

(4)在氮氣環(huán)境中，在實施例1-(3)得到的化合物(552mg)的甲苯(10ml)溶液中在-78℃下加入DiBAL-H(2.76ml，1.0Min甲苯)，在相同溫度下攪拌2.5小時后，加入DiBAL-H(2.76ml，1.0Min甲苯)，在相同溫度下攪拌1.0小時。在反應溶液中加入HCl(2.0M水溶液)，用CHCl3萃取。干燥有機層(MgSO4)，過濾，減壓蒸餾除去溶劑后，用柱色譜法(OH型SiO2，AcOEt/己烷＝0～25％)精制得到的粗產(chǎn)物，得到標題化合物(443mg、無色固體)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.55(s，3H)，3.11(q，J＝7.5Hz，2H)，7.01-7.05(m，2H)，7.21-7.25(m，2H)，10.10(s，1H) 1-(5-乙基-2-甲基-6-對甲苯酰氧基-嘧啶-4-基)-乙醇 化12

(5)在實施例1-(4)得到的化合物(443mg)的Et2O(10ml)溶液中，在氮氣環(huán)境中-30℃下加入MeMgBr(0.75ml，3.0mmol Et2O溶液)，在0℃下攪拌1小時后，加入飽和氯化銨水溶液，用AcOEt萃取。干燥有機層(Na2SO4)，過濾，減壓蒸餾除去溶劑后，用柱色譜法(OH型SiO2，AcOEt/己烷＝0～25％)精制得到的粗產(chǎn)物，得到標題化合物(422mg、無色固體)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)，2.38(s，3H)，2.46(s，3H)，2.58-2.73(m，2H)，4.55-4.62(m，1H)，4.95-5.03(m，1H)，6.99-7.04(m，2H)，7.18-7.22(m，2H) 4-(1-疊氮乙基)-5-乙基-2-甲基-6-對甲苯酰氧基-嘧啶 化13

(6)在實施例1-(5)得到的化合物(422mg)的甲苯(10ml)溶液中，加入疊氮化磷酸二苯酯(DPPA)(0.50ml)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.70ml)，在50℃下攪拌7.5小時。加入DPPA(0.50ml)和DBU(0.35ml)，在60℃下攪拌過夜。在反應溶液中加入水，用AcOEt萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層。干燥有機層(MgSO4)，過濾后蒸餾除去溶劑，用柱色譜法(NH型硅膠、AcOEt/己烷＝0～10％)精制得到的粗精制物，得到標題化合物(370mg，無色油狀物)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm1.23(m，3H)，1.63(d，J＝6.8Hz，3H)，2.38(s，3H)，2.47(s，3H)，2.68-2.81(m，2H)，4.67(q，J＝6.8Hz，1H)，6.99-7.03(m，2H)，7.18-7.22(m，2H) 1-(5-乙基-2-甲基-6-對甲苯酰氧基-嘧啶-4-基)-乙胺 化14

(7)將實施例1-(6)得到的化合物(370mg)、鈀-活性碳(100mg，Pd 10w t.％)的AcOEt(10ml)混合物在氫氣環(huán)境中(約1個大氣壓)在室溫下攪拌1.5小時。反應溶液用硅藻土過濾，濃縮濾液，得到標題化合物(330mg，無色固體)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.39(d，J＝6，7Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.45(s，3H)，2.65-2.79(m，2H)，4.32(q，J＝6.7Hz，1H)，6.98-7.03(m，2H)，7.16-7.21(m，2H) 3，4-二氯-N-[1-(5-乙基-2-甲基-6-對甲苯酰氧基-嘧啶-4-基)-乙基]-苯磺酰胺(化合物1) 化15

(8)在實施例1-(7)得到的化合物(126mg)的THF(3.0ml)溶液中，在室溫下加入Et3N(0.20ml)、3，4-二氯苯磺酰氯(171mg)，在室溫下攪拌1小時。濃縮反應液，用硅膠柱色譜法(NH型SiO2、AcOEt/己烷＝50％)精制得到的粗精制物后，重結晶(AcOEt/己烷)，得到標題化合物(化合物1)(177mg，無色粉末)。
1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δppm1.16(t，J＝7.6Hz，3H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)，2.12(s，3H)，2.33(s，3H)，2.53-2.70(m，2H)，4.72-4.81(m，1H)，6.93-7.00(m，2H)，7.20-7.26(m，2H)，7.48-7.54(m，1H)，7.64-7.69(m，1H)，7.70-7.74(m，1H)，8.55(br s，1H) 實施例2 3，4-二氯-N-(1-{3-乙基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基]-吡啶-4-基}-乙基)-苯磺酰胺(化合物3) 化16

2-氟-3-碘-吡啶 化17

(1)在氮氣環(huán)境中，在向THF(100ml)中加入二異丙基氨基化鋰(54.1ml，2M，庚烷/THF/乙基苯溶液)得到的溶液中，在-78℃下滴加2-氟吡啶(10.503g)的THF(10ml)溶液，在相同溫度下攪拌4小時。在反應溶液中滴加碘(13.728g)的THF溶液(10ml)，在相同溫度下攪拌2小時。加入水(5ml)后，將反應溶液升溫至室溫，加入飽和食鹽水，用乙醚萃取。干燥有機層(Na2SO4)，過濾，減壓蒸餾除去溶劑后，用柱色譜法(酸性OH型SiO2，AcOEt/己烷＝9％)精制得到的粗產(chǎn)物，得到標題化合物(8.94g、淡黃色油狀物)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm6.93-7.00(m，1H)，8.13-8.22(m，2H) 3-乙基-2-氟-4-碘-吡啶 化18

(2)在氮氣環(huán)境中，在向THF(30ml)中加入二異丙基氨基化鋰(15.0ml，2M，庚烷/THF/乙基苯溶液)得到的溶液中，在-78℃下滴加實施例2-(1)合成的化合物(6.68g)的THF(10ml)溶液，在相同溫度下攪拌1小時。在反應溶液中滴加碘乙烷(4.67g)的THF溶液(10ml)，在相同溫度下攪拌4小時。加入水(5ml)后，將反應溶液升溫至室溫，加入飽和食鹽水，用乙醚萃取。干燥有機層(Na2SO4)，過濾，減壓蒸餾除去溶劑后，用柱色譜法(酸性OH型SiO2，AcOEt/己烷＝9～18％)精制得到的粗產(chǎn)物，得到標題化合物(2.554g、黃色油狀物)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，2.83(q，J＝7.5Hz，2H)，7.59(d，J＝5.3Hz，1H)，7.67(d，J＝5.3Hz，1H) 1-[3-(3-乙基-4-碘-吡啶-2-基氧)-苯基]-4-甲基-哌嗪 化19

(3)在氮氣環(huán)境中，在3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯酚(505mg)的DMF溶液(5ml)中加入氫化鈉(115mg)，在室溫下攪拌15分鐘。在反應溶液中加入實施例2-(2)得到的化合物(549mg)，在130℃下攪拌1小時。過濾反應溶液后濃縮，用柱色譜法(NH型SiO2，AcOEt/己烷＝50％)精制得到的粗產(chǎn)物，得到標題化合物(882mg、淡黃色固體)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，2.34(s，3H)，2，52-2.57(m，4H)，2.87-2.98(m，2H)，3.20-3.25(m，4H)，6.53(dd，J＝7.9，2.2Hz，1H)，6.64(t，J＝2.2Hz，1H)，6.77(dd，J＝7.9，2.2Hz，1H)，7.25(t，J＝7.9Hz，1H)，7.39(d，J＝5.3Hz，1H)，7.60(d，J＝5.3Hz，1H) 1-{3-乙基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基]-吡啶-4-基}-乙醇 化20

(4)在氮氣環(huán)境中，在實施例2-(3)得到的化合物(665mg)的THF溶液(2ml)中，在-50℃下加入異丙基氯化鎂(2.4ml、1M、THF溶液)，在相同溫度下攪拌2小時。在反應溶液中加入乙醛(208mg)，在室溫下攪拌2小時。在反應溶液中加入飽和食鹽水，用THF-乙醚萃取。干燥(Na2SO4)，過濾，減壓蒸餾除去溶劑后，用柱色譜法(NH型SiO2，MeOH/CHCl3＝0～5％)精制得到的粗產(chǎn)物，得到標題化合物(308mg、淡黃色油狀物)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.49(d，J＝6.6Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.52-2.57(m，4H)，2.68-2.82(m，2H)，3.19-3.24(m，4H)，5.18(q，J＝6.6Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，6.65(t，J＝2.2Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.18(d，1H)，7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，8.02(d，J＝5.3Hz，1H) 2-(1-{3-乙基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基]-吡啶-4-基}-乙基)-異吲哚-1，3-二酮 化21

(5)在氮氣環(huán)境中，在實施例2-(4)得到的化合物(201mg)、三苯基膦(232mg)、鄰苯二甲酰亞胺(113mg)的THF溶液(10ml)中，在0℃下加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，113mg、40％甲苯溶液)，在相同溫度下攪拌2小時。濃縮反應溶液，用柱色譜法(酸性OH型SiO2，MeOH/CHCl3＝0～9％)精制得到的粗產(chǎn)物，得到標題化合物(227mg、淡黃色固體)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm1.19(t，J＝7.5Hz，3H)，1.92(d，J＝7.0Hz，3H)，2.33(s，3H)，2.51-2.56(m，4H)，3.18-3.23(m，4H)，5.77(q，J＝7.0Hz，1H)，6.52(dd，J＝7.9，2.2Hz，1H)，6.63(t，J＝2.2Hz，1H)，6.72(dd，J＝7.9，2.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39(d，J＝5.3Hz，1H)，7.70-7.76(m，4H)，7.79-7.86(m，4H)，8.01(d，J＝5.3Hz，1H) 1-{3-乙基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基]-吡啶-4-基}-乙胺 化22

(6)在實施例2-(5)得到的化合物(227mg)的乙醇溶液(5ml)中加入肼一水合物(72mg)，回流2小時。將反應溶液恢復至室溫，過濾后濃縮，用柱色譜法(NH型SiO2，MeOH/CHCl3＝0～9％)精制得到的粗產(chǎn)物，得到標題化合物(146mg、淡黃色油狀物)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，2.34(s，3H)，2.52-2.57(m，4H)，2.70-2.89(m，2H)，3.20-3.24(m，4H)，4.44(q，J＝6.6Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，6.66(t，J＝2.2Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.12(d，J＝5.3Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，8.01(d，J＝5.3Hz，1H) 3，4-二氯-N-(1-{3-乙基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基]-吡啶-4-基}-乙基)-苯磺酰胺(化合物3) 化23

(7)在氮氣環(huán)境中，在實施例2-(6)得到的化合物(146mg)的THF溶液(3ml)中，在0℃下加入3，4-二氯苯磺酰氯(116mg)和三乙胺(65mg)，在相同溫度下攪拌1小時。將反應溶液過濾后濃縮，用柱色譜法(NH型SiO2，MeOH/CHCl3＝0～5％)精制得到的粗產(chǎn)物后，重結晶(AcOEt-己烷)，得到標題化合物(化合物3)(122mg、無色粉末)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，1.46(d，J＝6.59Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.53-2.59(m，4H)，2.66-2.79(m，2H)，3.21-3.26(m，4H)，4.90(quint，J＝7.5Hz，1H)，5.04(brd，J＝7.5Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，6.63(d，J＝5.3Hz，1H)，6.65(t，J＝2.2Hz，1H)，6.75(dd，J＝7.9，2.2Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.1，7.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.73(d，J＝2.2Hz，1H)，7.79(d，J＝5.3Hz，1H) 實施例3 *3，4-二氯-N-(1-{3-乙基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基]-吡啶-4-基}-乙基)-苯磺酰胺(化合物28，29) 化24

將實施例2得到的化合物(100mg)用光學拆分用柱(柱CHIRALPAK AD[DAICEL化學工業(yè)]、2cmφ×25cmL；洗脫液i-PrOH/己烷＝10％、流速6.0ml/min)進行光學拆分，得到標題化合物(化合物28)[(R)-體、11mg、無色粉末、根據(jù)X射線結構解析確定立體結構]和標題化合物(化合物29)[(S)-體、12mg、無色粉末、根據(jù)X射線結構解析確定立體結構]。
(R)-3，4-二氯-N-(1-{3-乙基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基]-吡啶-4-基}-乙基)-苯磺酰胺(化合物28) 化25

保留時間23.0min(柱CHIRALPAK AD[DAICEL化學工業(yè)]、4.6mmφ×250mmL；洗脫液i-PrOH/己烷＝20％；流速0.5ml/min；檢測UV254nm) (S)-3，4-二氯-N-(1-{3-乙基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基]-吡啶-4-基}-乙基)-苯磺酰胺(化合物29) 化26

保留時間28.9min(柱CHIRALPAK AD[DAICEL化學工業(yè)]、4.6mmφ×250mmL；洗脫液i-PrOH/己烷＝20％；流速0.5ml/min；檢測UV254nm) 實施例4 5-氯-萘-2-磺酸(1-{3-乙基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基]-吡啶-2-基}-乙基)-酰胺(化合物4) 化27

3-乙基-4-碘-吡啶-2-甲腈 化28

(1)在氮氣環(huán)境中，在實施例2-(2)得到的3-乙基-2-氟-4-碘-吡啶(3.425g)的二甲基亞砜(5ml)溶液中，加入氰化鈉668mg，在150℃下攪拌3小時。在反應溶液中加入氫氧化鉀溶液，用乙醚萃取。干燥有機層(MgSO4)，過濾，減壓蒸餾除去溶劑后，用柱色譜法(酸性OH型SiO2，AcOEt/己烷＝9～11％)精制得到的粗產(chǎn)物，得到標題化合物(250mg、黃色油狀物)和初始原料(1.61g)。在回收的原料(1.61g)的二甲基亞砜(15ml)溶液中加入氰化鉀(626mg)，在150℃下攪拌3小時。同樣進行后處理，得到標題化合物(349mg、合計599mg)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.28(t，J＝7.7Hz，3H)，3.06(q，J＝7.7Hz，2H)，7.96(d，J＝4.8Hz，1H)，8.09(d，J＝4.8Hz，1H) 3-乙基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基]-吡啶-2-甲腈 化29

(2)在氮氣環(huán)境中，在實施例4-(1)得到的化合物(599mg)的二甲基甲酰胺溶液(20ml)中加入3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯酚(894mg)、銅粉(74mg)、碘化銅(222mg)、碳酸銫(2.273g)，在150℃下攪拌1小時。在反應溶液中加入THF，過濾固體，減壓蒸餾除去濾液后，用柱色譜法(OH型SiO2，MeOH/CHCl3＝0～11％)精制得到的粗產(chǎn)物，得到標題化合物(682mg、黃色油狀物)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，2.36(s，3H)，2.54-2.59(m，4H)，3.02(q，J＝7.5Hz，2H)，3.21-3.26(m，4H)，6.50(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.59(t，J＝2.2Hz，1H)，6.76(d，J＝5.7Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.7(t，J＝8.4Hz，1H)，8.30(d，J＝5.7Hz，1H) 1-{3-乙基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基]-吡啶-2-基}-乙酮 化30

(3)在氮氣環(huán)境中，在實施例4-(2)得到的化合物(570mg)的THF溶液(10ml)中，在室溫下加入碘化甲基鎂(2.65mg，2M，乙醚溶液)，在相同溫度下攪拌2小時。加入鹽酸水溶液(10ml、1M)，在室溫下攪拌30分鐘。加入氫氧化鉀水溶液，用THF/乙醚萃取。干燥有機層(Na2SO4)，過濾，減壓蒸餾除去溶劑后，用柱色譜法(酸性OH型SiO2，己烷/CHCl3＝50％)精制得到的粗產(chǎn)物，得到標題化合物(415mg、黃色油狀物)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.27(t，J＝7.5Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.54-2.59(m，4H)，2.70(s，3H)，3.00(q，J＝7.5Hz，2H)，3.20-3.25(m，4H)，6.51(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.60(t，J＝2.2Hz，1H)，6.73(d，J＝5.3Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.27(t，J＝8.4Hz，1H)，8.27(d，J＝5.3Hz，1H) 1-{3-乙基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基]-吡啶-2-基}-乙醇 化31

(4)在實施例4-(3)得到的化合物(415mg)的乙醇溶液(10ml)中，在室溫下加入四氫硼鈉(93mg)，在相同溫度下攪拌1小時。加入氫氧化鉀溶液，用THF/乙醚萃取。干燥有機層(Na2SO4)，過濾，減壓蒸餾除去溶劑后，用柱色譜法(NH型SiO2，己烷/CHCl3＝33％)精制得到的粗產(chǎn)物，得到標題化合物(371mg、淡黃色油狀物)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.46(d，J＝6.2Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.54-2.59(m，4H)，2.62-2.85(m，2H)，3.20-3.25(m，4H)，5.05(q，J＝6.2Hz，1H)，6.51(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.56(d，J＝5.7Hz，1H)，6.60(t，J＝2.2Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.27(t，J＝8.4Hz，1H)，8.21(d，J＝5.7Hz，1H) 2-(1-{3-乙基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基]-吡啶-2-基}-乙基)-異吲哚-1，3-二酮 化32

(5)在氮氣環(huán)境中，在實施例4-(4)得到的化合物(371mg)、三苯基膦(428mg)、鄰苯二甲酰亞胺(208mg)的THF溶液(5ml)中，在0℃下加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，710mg、40％甲苯溶液)，在相同溫度下攪拌1小時。濃縮反應溶液，用柱色譜法(NH型SiO2，CHCl3)精制得到的粗產(chǎn)物，得到標題化合物(467mg、黃色油狀物)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.19(t，J＝7.5Hz，3H)，1.96(d，J＝7.5Hz，3H)，2.34(s，3H)，2.53-2.58(m，4H)，2.65-2.97(m，2H)，3.18-3.23(m，2H)，5.81(q，J＝7.5Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.55(d，J＝5.3Hz，1H)，6.57(t，J＝2.2Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.25(t，J＝8.4Hz，1H)，7.67-7.72(m，2H)，7.81-7.85(m，2H)，8.25(d，J＝5.3Hz，1H) 1-{3-乙基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基]-吡啶-2-基}-乙胺 化33

(6)在實施例4-(5)得到的化合物(467mg)的乙醇溶液(5ml)中，在室溫下加入肼1水合物(149mg)，回流1小時。濃縮反應溶液，用柱色譜法(NH型SiO2，MeOH/CHCl3＝0～11％)精制得到的粗產(chǎn)物，得到標題化合物(249mg、黃色油狀物)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.42(d，J＝6.6Hz，3H)，2.34-2.35(m，3H)，2.54-2.58(m，4H)，2.69-2.90(m，2H)，3.19-3.25(m，4H)，4.37(q，J＝6.6Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.51(d，J＝5.7Hz，1H)，6.60(t，J＝2.2Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.25(t，J＝8.4Hz，1H)，8.25(d，J＝5.7Hz，1H) 5-氯-萘-2-磺酸(1-{3-乙基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基]-吡啶-2-基}-乙基)-酰胺(化合物4) 化34

(7)在實施例4-(6)得到的化合物(100mg)的THF溶液(5ml)中，在室溫下加入5-氯-2-萘磺酰氯(84mg)、三乙胺(45mg)，在相同溫度下攪拌1小時。濃縮反應溶液，用柱色譜法(酸性OH型SiO2，CHCl3)精制得到的粗產(chǎn)物后，重結晶(乙醚-己烷)，得到標題化合物(54mg、無色粉末)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，1.44(d，J＝6.δHz，3H)，2.36(s，3H)，2.55-2.60(m，4H)，3.18-3.23(m，4H)，4.74-4.88(m，1H)，6.10(dd，J＝8.4，1.0Hz，1H)，6.20(d，J＝5.7Hz，1H)，6.42-6.44(m，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.4，1.0Hz，1H)，7.18(t，J＝8.4Hz，1H)，7.46(t，J＝8.4Hz，1H)，7.65-7.79(m，3H)，7.95(d，J＝5.7Hz，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，8.28(s，1H) 實施例5 3，4-二氯-N-[1-(2-異丙氧基-3-乙基-吡啶-4-基)-乙基]-苯磺酰胺(化合物26) 化35

3-乙基-2-氟-吡啶-4-甲醛 化36

(1)在氮氣環(huán)境中，在實施例2-(2)得到的3-乙基-2-氟-4-碘-吡啶(3.45g)的THF(35ml)溶液中，在室溫下加入異丙基氯化鎂(7.6ml、2.0M、THF溶液)，在45℃下攪拌2小時。在反應溶液中加入二甲基甲酰胺(2.1ml)，在室溫下攪拌過夜。在反應溶液中加入水，用AcOEt萃取，用飽和食鹽水洗滌得到的有機層。干燥有機層(MgSO4)，過濾，減壓蒸餾除去溶劑后，用柱色譜法(OH型SiO2，AcOEt/己烷＝0～50％)精制得到的粗產(chǎn)物，得到標題化合物(1.71g、無色油狀物)。
1H NMR(600MHz CDCl3)δppm1.29(t，J＝7.7Hz，3H)，3.06(q，J＝7.7Hz，2H)，7.53-7.57(m，1H)，8.25-8.28(m，1H)，10.36(s，1H) 1-(3-乙基-2-氟-吡啶-4-基)-乙醇 化37

(2)在實施例5-(1)得到的化合物(1.00g)的THF(10ml)溶液中，在氮氣環(huán)境中在0℃下加入MeMgBr(0.75ml，3.0mmol Et2O溶液)，在0℃下攪拌2小時后，加入水，用AcOEt萃取。用飽和食鹽水洗滌得到的有機層，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸餾除去溶劑后，用柱色譜法(OH型SiO2，AcOEt/己烷＝0～50％)精制得到的粗產(chǎn)物，得到標題化合物(1.05g、無色油狀物)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.49(d，J＝6.4Hz，3H)，2.58-2.74(m，2H)，5.17(q，J＝6.4Hz，1H)，7.34-7.38(m，1H)，8.03-8.08(m，1H) 2-[1-(3-乙基-2-氟-吡啶-4-基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮 化38

(3)在氮氣環(huán)境中，在實施例5-(2)得到的化合物(1.05g)的THF(5ml)溶液中，在室溫下加入三苯基膦(2.30g)、鄰苯二甲酰亞胺(1.10g)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，3.76ml、2M甲苯溶液)，在相同溫度下攪拌2小時。濃縮反應溶液，用柱色譜法(酸性SiO2，AcOEt/己烷＝0～40％)精制得到的粗產(chǎn)物，得到標題化合物(1.43g、黃色固體)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm1.15(t，J＝7.6Hz，3H)，1.89(d，J＝7.1Hz，3H)，2.67-2.88(m，2H)，5.73(q，J＝7.1Hz，1H)，7.58-7.63(m，1H)，7.71-7.75(m，2H)，7.81-7.86(m，2H)，8.03-8.07(m，1H) 1-(3-乙基-2-氟-吡啶-4-基)-乙胺 化39

(4)在實施例5-(3)得到的化合物(1.43g)的乙醇溶液(20ml)中加入肼一水合物(0.7ml)，在室溫下攪拌過夜。濃縮反應溶液，用柱色譜法(NH型SiO2，AcOEt/己烷＝0～99％)精制得到的粗產(chǎn)物，得到標題化合物(535mg、無色油狀物)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.36(d，J＝6.4Hz，3H)，2.64-2.78(m，2H)，4.42(q，J＝6.4Hz，1H)，7.30-7.36(m，1H)，8.00-8.05(m，1H) 1-(3-乙基-2-異丙氧基-吡啶-4-基)-乙胺 化40

(5)將實施例5-(4)得到的化合物(200mg)、異丙醇(0.5ml)、Cs2CO3(775mg)和N，N’-二甲基丙撐脲(DMPU)(1.0ml)的混合物在200℃下攪拌3小時。冷卻至室溫后，加入CHCl3和鹽酸(1.0N)，用CHCl3萃取水層后，在水層加入NaOH調節(jié)至堿性后再用CHCl3萃取。干燥有機層(MgSO4)，過濾，將溶劑濺壓，得到標題化合物(213mg、無色油狀物)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm1.12(t，J＝7.6Hz，3H)，1.32-1.38(m，9H)，2.59-2.69(m，2H)，4.35(q，J＝6.4Hz，lH)，5.28-5.36(m，1H)，6.92-6.95(m，1H)，7.96-8.00(m，1H) 3，4-二氯-N-[1-(2-異丙氧基-3-乙基-吡啶-4-基)-乙基]-苯磺酰胺(化合物26) 化41

(6)在氮氣環(huán)境中，在實施例5-(5)得到的化合物(150mg)的THF溶液(2ml)中，在0℃下加入3，4-二氯苯磺酰氯(212mg)和三乙胺(0.2ml)，在相同溫度下攪拌2小時。將反應溶液過濾后濃縮，用柱色譜法(NH型SiO2，AcOEt/己烷＝0～50％)精制得到的粗產(chǎn)物，重結晶(AcOEt-己烷)，得到標題化合物(62mg、無色粉末)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm1.03-1.11(m，3H)，1.29-1.36(m，6H)，1.42(d，J＝6.4Hz，3H)，2.47-2.60(m，2H)，4.77-4.85(m，1H)，4.85-4.90(m，1H)，5.20-5.29(m，1H)，6.40-6.43(m，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.64-7.67(m，1H)，7.73～7.77(m，1H) 實施例6 5-氯萘-2-磺酸[1-(3-乙基-2-對甲苯?；蛲榛?吡啶-4-基)-乙基]-酰胺(化合物58) 化42

1-(3-乙基-2-對甲苯?；蛲榛?吡啶-4-基)-乙胺 化43

(1)在耐壓式螺口試管中加入實施例5-(4)得到的化合物(500mg)、DMPU(1.0mL)、4-甲基苯硫醇(443mg)、碳酸銫(1.94g)，在200℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后，加入CHCl3和鹽酸(1.0N)，用CHCl3萃取水層后，在水層加入N3OH調節(jié)至堿性后，用CHCl3萃取，干燥有機層(MgSO4)，過濾，將溶劑濺壓，得到標題化合物(601mg、淡黃色固體)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 1.27(t，J＝7.6Hz，3H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)，2.36(s，3H)，2.79-2.94(m，2H)，4.39(q，J＝6.8Hz，1H)，7.15-7.21(m，3H)，7.37-7.42(m，2H)，8.18-8.22(m，1H) 5-氯萘-2-磺酸[1-(3-乙基-2-對甲苯?；蛲榛?吡啶-4-基)-乙基]-酰胺(化合物58) 化44

(2)在實施例6-(1)得到的化合物(302mg)的THF溶液(5.0ml)中，在室溫下加入5-氯-2-萘磺酰氯(284mg)、三乙胺(310μl)，在相同溫度下攪拌1小時。濃縮反應溶液，用柱色譜法(NH型SiO2，AcOEt/己烷＝10％)精制得到的粗產(chǎn)物后，重結晶(乙醚-己烷)，得到標題化合物(385mg、無色粉末)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.41(d，J＝6.9Hz，3H)，2.36(s，3H)，2.63-2.89(m，2H)，4.82-4.91(m，1H)，4.95-5.02(m，1H)，6.64-6.68(m，1H)，7.14-7.19(m，2H)，7.22-7.25(m，2H)，7.48-7.53(m，1H)，7.70-7.82(m，4H)，8.18-8.22(m，1H)，8.24-8.28(m，1H) 實施例7 5-氯萘-2-磺酸{1-[3-乙基-2-(甲苯-4-磺酰基)-吡啶-4-基]-乙基}-酰胺(化合物59) 化45

在實施例6-(2)得到的化合物(150mg)的氯仿(6.0mL)溶液中，加入間氯過苯甲酸(535mg)，在室溫下攪拌過夜。在反應液中加入5％Na252O3水溶液，用氯仿萃取后，用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸餾除去溶劑，用柱色譜法(NH型SiO2，AcOEt/己烷＝0～100％、MeOH/CHCl3＝0～10％)精制得到的粗精制物，得到標題化合物(化合物59)(無色粉狀化合物)116mg。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm1.33(t，J＝7.6Hz，3H)，1.41(d，J＝6.9Hz，3H)，2.46(s，3H)，3.06-3.40(m，2H)，4.93-4.99(m，1H)，5.00-5.05(m，1H)，7.06-7.09(m，1H)，7.31-7.36(m，2H)，7.50-7.56(m，1H)，7.66-7.84(m，6H)，8.12-8.16(m，1H)，8.24-8.29(m，1H) 實施例8 5-氯萘-2-磺酸{1-[3-乙基-2-(3-嗎啉-4-基-苯氧基)-吡啶-4-基]-乙基}-甲基-酰胺(化合物60) 化46

5-氯萘-2-磺酸{1-[3-乙基-2-(3-嗎啉-4-基-苯氧基)-吡啶-4-基]-乙基}-酰胺(化合物27) 化47

(1)在用3-嗎啉子基苯酚代替實施例5-(4)的異丙醇進行與實施例5-(4)同樣的操作得到的1-[3-乙基-2-(3-嗎啉-4-基-苯氧基)-吡啶-4-基]-乙胺(168mg)的THF(2ml)溶液中，在室溫下加入5-氯-2-萘磺酰氯(156mg)、三乙胺(140μl)，在相同溫度下攪拌過夜。濃縮反應溶液，用柱色譜法(NH型SiO2，AcOEt/己烷＝10～99％)精制得到的粗產(chǎn)物后，重結晶(EtOH)，得到標題化合物(127mg、無色粉末)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm1.16(t，J＝7.6Hz，3H)，1.43(d，J＝6.9Hz，3H)，2.58-2.77(m，2H)，3.12-3.18(m，4H)，3.82-3.86(m，4H)，4.87-4.94(m，1H)，4.94-4.99(m，1H)，6.32-6.36(m，1H)，6.53-6.57(m，1H)，6.66-6.73(m，2H)，7.20-7.24(m，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.67-7.73(m，2H)，7.78-7.82(m，2H)，8.25-8.32(m，2H) 5-氯萘-2-磺酸{1-[3-乙基-2-(3-嗎啉-4-基-苯氧基)-吡啶-4-基]-乙基}-甲基-酰胺(化合物60) 化48

(2)在實施例8-(1)得到的化合物(50mg)的DMF(0.5ml)溶液中，加入K2CO3(25mg)和MeI(7μl)，在室溫下攪拌3天。在反應混合物中加入水，用氯仿萃取，將得到的有機層用飽和食鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾后，濃縮，用柱色譜法(NH型SiO2、AcOEt/己烷＝0～50％)精制得到的粗精制物后，重結晶(Et2O-己烷)，得到標題化合物(化合物60)(29mg、無色粉末)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm1.30(t，J＝7.6Hz，3H)，1.33(d，J＝7.3Hz，3H)，2.75(s，3H)，2.95-3.07(m，2H)，3.14-3.21(m，4H)，3.80-3.87(m，4H)，5.61-5.69(m，1H)，6.54-6.58(m，1H)，6.64-6.66(m，1H)，6.71-6.75(m，1H)，6.81-6.84(m，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.52-7.57(m，1H)，7.72-7.77(m，1H)，7.87-7.95(m，3H)，8.38-8.43(m，2H) 使用對應的原料，采用與實施例1～8所示的方法同樣的方法，形成適當?shù)柠}，得到表1所示的化合物。
另外，上述實施例得到的化合物與其他化合物一并列于表1。
以下化合物是按照與實施例3同樣的方法將化合物31進行光學拆分得到的。手性柱的保留時間如下所示。
化合物61保留時間12.1min(柱CHIRALPAK AD[DAICEL化學工業(yè)]、4.6mmφ×250mmL；洗脫液i-PrOH/己烷＝30％；流速0.5ml/min；檢測UV254nm) 化合物62保留時間17.7min(柱CHIRALPAK AD[DAICEL化學工業(yè)]、4.6mmφ×250mmL；洗脫液i-PrOH/己烷＝30％；流速0.5ml/min；檢測UV254nm) 對于以下化合物，給出1H-NMR數(shù)據(jù)。
化合物63 (600MHz，CDCl3)δppm1.09(t，J＝7.6Hz，3H)，1.42(d，J＝6.9Hz，3H)，2.01-2.09(m，2H)，2.50-2.70(m，2H)，3.37(s，3H)，3.56(t，J＝6.4Hz，2H)，4.30-4.39(m，2H)，4.78-4.86(m，1H)，4.90-5.08(m，1H)，6.44-6.48(m，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.63-7.65(m，1H)，7.74-7.78(m，1H) 化合物64 (600MHz，CDCl3)δppm1.09(t，J＝7.6Hz，3H)，1.36-1.43(m，5H)，1.44-1.55(m，4H)，1.74-1.82(m，2H)，2.23(s，6H)，2.25-2.30(m，2H)，2.51-2.63(m，2H)，4.24(t，J＝6.7Hz，2H)，4.81(q，J＝6.9Hz，1H)，6.48-6.52(m，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.44-7.47(m，1H)，7.64-7.66(m，1H)，7.73-7.76(m，1H) 化合物65 (600MHz，CDCl3)δppm1.09(t，J＝7.6Hz，3H)，1.42(d，J＝6.9Hz，3H)，1.89-2.06(m，2H)，2.35-2.71(m，8H)，3.70-3.79(m，4H)，4.26-4.34(m，2H)，4.74-4.86(m，1H)，5.53(br s，1H)，6.48-6.56(m，1H)，7.36-7.42(m，1H)，7.44-7.47(m，1H)，7.63-7.65(m，1H)，7.72-7.76(m，1H) 表1-1

表1-2

表1-3

表1-4

表1-5

表1-6

表1-7

試驗例1(S1P1結合試驗) 使用引入了人Edg-1(S1P1)基因的HEK-293細胞株膜級分，根據(jù)文獻記載(Science.2002，296346)的方法考察了本發(fā)明化合物的Edg-1(S1P1)結合抑制作用(對[33P]-S1P顯示Kd＝0.15nM、Bmax＝2.5fmol/μg的結合)。將引入了人Edg-1(S1P1)基因的HEK-293細胞株用增溶緩沖液(1mM Tris/HCl，pH7.2)在冰上處理10分鐘，以1000×g離心5分鐘除去不溶級分后，在4℃下以40000×g處理30分鐘得到膜級分。將得到的膜級分溶解于結合緩沖液(20mM Tris-HCl，pH7.4、100mM NaCl、15mM NaF、2mM脫氧吡哆醇、4mg/mL脂肪酸，不含BSA)后，添加含[33P]-S1P的結合緩沖液(ARC制，終濃度0.1nM)和被測化合物的DMSO溶液(化合物終濃度10-5M、DMSO終濃度0.1％)，攪拌后在30℃下處理1小時。使用收集器，將膜級分回收至unifilter-96GF/C濾器(Perkin Elmer公司制)，用結合緩沖液洗滌4次后，干燥濾器。加入25μL的Microscint 0(Perkin Elmer公司制)，用Top Count NXT(Packard公司制)測定放射活性，計算出添加化合物時[33P]-S1P在膜級分上的結合量(A)。
在不存在被測化合物的條件下實施同樣的操作，計算出[33P]-S1P結合量(B)。另外，使用未引入Edg-1(S1P1)基因的HEK-293細胞，在不存在被測化合物的條件下實施同樣的操作，計算出[33P]-S1P空白結合量(C)。
按照下式計算出化合物的Edg-1(S1P1)結合抑制率。
抑制率(％)＝[1-(A-C)/(B-C)]×100 對化合物序號1～62的化合物實施上述試驗。實施了試驗的所有化合物的Edg-1(S1P1)結合抑制率在添加化合物10μM時均為3％以上。
另外，計算出相對于未添加組顯示50％放射活性的值(IC50值)作為被測化合物的活性。也就是說，在存在各種濃度的被測化合物的條件下進行上述膜系結合試驗，根據(jù)用數(shù)據(jù)分析軟件Origin(Lightstone株式會社)解析得到的用量依賴性抑制曲線，計算出IC50值。
結果，以下化合物均具有200nM以下的IC50值，顯示強效的結合抑制率。
化合物7，11，22，57。
另外，以下分別給出具體的IC50值(單位nM)。
化合物3107。化合物4121?；衔?347?；衔?966?；衔?751?；衔?849?；衔?135?；衔?863?；衔?5126?；衔?133。
工業(yè)實用性 本發(fā)明的化合物是優(yōu)良的Edg-1(S1P1)配體，因此作為克羅恩氏病、過敏性大腸炎、干燥綜合癥、多發(fā)性硬化病、全身性紅斑狼瘡等自身免疫疾病、風濕性關節(jié)炎、哮喘、特應性皮炎、臟器移植后的排斥反應、癌、網(wǎng)膜癥、銀屑病、變形性關節(jié)病、老年性黃斑變性等疾病的治療劑、預防劑有用。
權利要求
1.式(I)表示的化合物或其可藥用鹽。
化1
{式(I)中，Y1表示氮原子、或CRA表示的基團，Y2表示氮原子、或CRB表示的基團，Y3表示氮原子、或CRC表示的基團，
RA、RB和RC分別相同或不同，表示氫原子、或碳原子數(shù)1～6個的烷基(其中，Y1為CRA，Y2為CRB，Y3為CRC的情況除外)，
X表示氧原子、硫原子、式-SO-表示的基團、式-SO2-表示的基團、或式-NR6-(式中R6表示氫原子或碳原子數(shù)1～6個的烷基)表示的基團，
R1表示氫原子、碳原子數(shù)1～6個的烷基、或苯甲基，
R2表示氫原子、碳原子數(shù)1～6個的烷基、或碳原子數(shù)3～8個的環(huán)烷基，
R3表示
(i)可以被選自A組的1～3個取代基取代的碳原子數(shù)1～6個的烷基[A組包括鹵素原子、苯基、碳原子數(shù)1～6個的烷氧基、可以被1或2個碳原子數(shù)1～6個的烷基取代的氨基、嗎啉子基、以及可以被碳原子數(shù)1～6個的烷基取代的哌嗪子基]，
(ii)碳原子數(shù)3～8個的環(huán)烷基，或者
(iii)苯基、萘基、或異喹啉基，這些基團分別可以被選自B組的1～3個取代基取代[B組包括鹵素原子、碳原子數(shù)1～6個的烷基、碳原子數(shù)1～6個的烷氧基、可以被1或2個碳原子數(shù)1～6個的烷基取代的氨基、嗎啉子基、可以被碳原子數(shù)1～6個的烷基取代的哌嗪子基、碳原子數(shù)1～6個的烷?；被?、以及碳原子數(shù)1～6個的烷基磺?；被鵠，
R4表示氫原子、或碳原子數(shù)1～6個的烷基，
R5表示苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、萘基、二氫茚基、二氫苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、或喹啉基，這些基團分別可以被選自C組的1～5個取代基取代[C組包括碳原子數(shù)1～6個的烷基、鹵素原子、三氟甲基、碳原子數(shù)1～6個的烷氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基、以及碳原子數(shù)2～7個的烷?；鵠，或者可以被苯基取代的碳原子數(shù)2～8個的烯基}
2.如權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，Y1為氮原子或CH，Y2為CRB，Y3為氮原子或CH。
3.如權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，Y1和Y2為CH，Y3為氮原子。
4.如權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，X為氧原子。
5.如權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，R1為氫原子、或碳原子數(shù)1～6個的烷基。
6.如權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，R1為氫原子、甲基、或乙基。
7.如權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，R2為氫原子、或碳原子數(shù)1～6個的烷基。
8.如權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，R2為甲基、或乙基。
9.如權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，R4為氫原子。
10.如權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，R3為苯基、萘基、或異喹啉基，這些基團分別可以被選自D組的1～3個取代基取代[D組包括鹵素原子、碳原子數(shù)1～6個的烷基、碳原子數(shù)1～6個的烷氧基、可以被1或2個碳原子數(shù)1～6個的烷基取代的氨基、嗎啉子基、以及可以被碳原子數(shù)1～6個的烷基取代的哌嗪子基]。
11.如權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，R3為被選自E組的1個取代基取代間位的苯基[E組包括可以被1或2個碳原子數(shù)1～6個的烷基取代的氨基、嗎啉子基、以及可以被碳原子數(shù)1～6個的烷基取代的哌嗪子基]。
12.如權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，R5為苯基、噻吩基、萘基、二氫苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、或喹啉基，這些基團分別可以被選自F組的1～3個取代基取代[F組包括碳原子數(shù)1～6個的烷基、鹵素原子、三氟甲基、碳原子數(shù)1～6個的烷氧基、硝基、氰基、碳原子數(shù)2～7個的烷?；鵠，或者可以被苯基取代的碳原子數(shù)2～8個的烯基。
13.如權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在上述式(I)中，R5為被2～3個鹵素原子取代的苯基、或者被1～2個鹵素原子取代的萘基。
14.含有權利要求1～13中任一項所述的化合物或其可藥用鹽的藥物。
15.如權利要求14所述的藥物，是克羅恩氏病、過敏性大腸炎、干燥綜合癥、多發(fā)性硬化病、全身性紅斑狼瘡等自身免疫疾病、風濕性關節(jié)炎、哮喘、特應性皮炎、臟器移植后的排斥反應、癌、網(wǎng)膜癥、銀屑病、變形性關節(jié)病或老年性黃斑變性的治療藥。
全文摘要
式(I)表示的化合物或其可藥用鹽具有抑制S1P與其受體Edg-1(S1P1)結合的作用，作為自身免疫疾病、風濕性關節(jié)炎、哮喘、特應性皮炎、臟器移植后的排斥反應、癌、網(wǎng)膜癥、銀屑病、變形性關節(jié)病或老年性黃斑變性等的治療藥有用。(式中、Y1表示氮原子、或CRA表示的基團，Y2表示氮原子、或CRB表示的基團，Y3表示氮原子、或CRC表示的基團，RA、RB和RC分別相同或不同，表示氫原子等(其中，Y1為CRA，Y2為CRB，Y3為CRC的情況除外)，X表示氧原子等，R1表示碳原子數(shù)1～6個的烷基等，R2表示碳原子數(shù)1～6個的烷基等，R3表示可以被取代的苯基等，R4表示氫原子等，R5表示可以被取代的苯基等。)。
文檔編號A61K31/4709GK101790517SQ20088010130
公開日2010年7月28日 申請日期2008年8月1日 優(yōu)先權日2007年8月1日
發(fā)明者小野直哉, 鹽澤史康, 藪內哲也, 片貝博典 申請人:大正制藥株式會社