專利名稱：具有引入了取代或無(wú)取代氨基的4－吡啶基烷硫基的新型環(huán)狀化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥有用的具有引入了取代或無(wú)取代氨基的4-吡啶基烷硫基的新型環(huán)狀化合物或其鹽。上述化合物作為與血管新生或血管通透性亢進(jìn)相關(guān)的疾病的治療劑，特別是作為癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜癥、視網(wǎng)膜靜脈阻塞癥、息肉樣脈絡(luò)膜血管癥、糖尿病性黃斑浮腫、尋常性銀屑病、動(dòng)脈粥樣硬化等的治療劑是有用的。
背景技術(shù)：
血管新生是指由已經(jīng)存在的血管形成新血管網(wǎng)的現(xiàn)象，主要在微血管中觀察到。血管新生是本有的生理現(xiàn)象，胚胎發(fā)生期的血管形成是必須的，而對(duì)于成人，通常只有在子宮內(nèi)膜、卵泡等有限的部位、創(chuàng)傷治愈過(guò)程等有限的時(shí)期才能觀察到。但是，在癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜癥、視網(wǎng)膜靜脈阻塞癥、息肉樣脈絡(luò)膜血管癥、糖尿病性黃斑浮腫、尋常性銀屑病、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病中觀察到病態(tài)的血管新生，與上述疾病的病狀進(jìn)展有密切的關(guān)系。血管新生、血管通透性的亢進(jìn)由其促進(jìn)因子和抑制因子的平衡調(diào)節(jié)，如果上述平衡破壞則會(huì)導(dǎo)致血管新生、血管通透性亢進(jìn)加劇(參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)1、非專利文獻(xiàn)2)。
血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(以下稱為“VEGF”)是特異性地作用在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面存在的受體上(Flt-1、KDR/Flk-1等)促進(jìn)基于血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、游走、管腔形成的毛細(xì)血管網(wǎng)的構(gòu)建的因子，在血管新生的發(fā)生、血管通透性的亢進(jìn)中發(fā)揮重要的作用。因此，目前已報(bào)導(dǎo)了很多通過(guò)抑制該VEGF控制血管新生的發(fā)生和血管通透性的亢進(jìn)，從而治療與血管新生、血管通透性亢進(jìn)相關(guān)的疾病的嘗試。作為用于上述治療的藥物，可以舉出例如，2-吲哚滿酮衍生物(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)1)、酞嗪衍生物(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)2)、喹唑啉衍生物(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)3)、蒽酰胺衍生物(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)4)、2-氨基煙酸衍生物(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)5)等。
但是，上述專利文獻(xiàn)中，未記載與具有4-吡啶基烷硫基的環(huán)狀化合物相關(guān)的內(nèi)容，而且也未記載與在4-吡啶基烷硫基的吡啶環(huán)中引入取代或無(wú)取代氨基的化合物相關(guān)的內(nèi)容。
另一方面，非專利文獻(xiàn)3及專利文獻(xiàn)6中報(bào)導(dǎo)了與具有引入了取代或無(wú)取代氨基的4-吡啶基烷硫基的環(huán)狀化合物比較接近的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物。非專利文獻(xiàn)3公開(kāi)的化合物是具有3-吡啶基烷硫基的苯甲酰胺衍生物，作為其用途，可以舉出抗菌作用。另外，專利文獻(xiàn)6涉及取代烷基胺衍生物及其醫(yī)藥用途，并公開(kāi)了具有巨大的化合結(jié)構(gòu)組合的化合物，作為其中的1例，僅公開(kāi)了具有4-吡啶基烷氨基的衍生物，完全未記載與具有引入了4-吡啶基烷硫基的環(huán)狀化合物相關(guān)的內(nèi)容。
非專利文獻(xiàn)1 Molecular Medicine vol.35臨時(shí)增刊號(hào)《癥候·病態(tài)的分子機(jī)制》，中山書(shū)店，73-74(1998)非專利文獻(xiàn)2 蛋白質(zhì)核酸酶增刊《尖端新藥》，公立出版，1182-1187(2000)非專利文獻(xiàn)3 II Farmaco-Ed.Sc.，18，288(1963)專利文獻(xiàn)1國(guó)際公開(kāi)WO98/50356號(hào)說(shuō)明書(shū)專利文獻(xiàn)2國(guó)際公開(kāi)WO98/35958號(hào)說(shuō)明書(shū)專利文獻(xiàn)3國(guó)際公開(kāi)WO97/30035號(hào)說(shuō)明書(shū)專利文獻(xiàn)4國(guó)際公開(kāi)WO00/27819號(hào)說(shuō)明書(shū)專利文獻(xiàn)5國(guó)際公開(kāi)WO01/55114號(hào)說(shuō)明書(shū)專利文獻(xiàn)6國(guó)際公開(kāi)WO02/066470號(hào)說(shuō)明書(shū)發(fā)明內(nèi)容研究具有引入了取代或無(wú)取代氨基的4-吡啶基烷硫基的新型環(huán)狀化合物的合成和披露所述化合物的藥理作用是一個(gè)饒有興趣的課題。
本發(fā)明人等進(jìn)行了具有引入了取代或無(wú)取代氨基的4-吡啶基烷硫基的新型環(huán)狀化合物的合成研究，成功研制出了大量新型化合物。
進(jìn)一步對(duì)上述化合物的藥理作用進(jìn)行了種種研究，發(fā)現(xiàn)上述化合物具有細(xì)胞增殖抑制作用、腫瘤增殖抑制作用、足部浮腫抑制作用及/或脈絡(luò)膜血管新生抑制效果，作為與血管新生及/或血管通透性亢進(jìn)相關(guān)的疾病的治療劑，尤其是癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜癥、視網(wǎng)膜靜脈阻塞癥、息肉樣脈絡(luò)膜血管癥、糖尿病性黃斑浮腫、尋常性銀屑病、動(dòng)脈粥樣硬化等的治療劑有用，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供作為醫(yī)藥有用的具有引入了取代或無(wú)取代氨基的4-吡啶基烷硫基的新型環(huán)狀化合物或其鹽。本發(fā)明涉及的新型環(huán)狀化合物具有優(yōu)良的細(xì)胞增殖抑制作用、腫瘤增殖抑制作用、足部浮腫抑制作用及/或脈絡(luò)膜血管新生抑制效果，作為與血管新生及/或血管通透性亢進(jìn)相關(guān)的疾病，如癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜癥、視網(wǎng)膜靜脈阻塞癥、息肉樣脈絡(luò)膜血管癥、糖尿病性黃斑浮腫、尋常性銀屑病、動(dòng)脈粥樣硬化等的治療劑有用。
本發(fā)明涉及通式(1)表示的化合物或其鹽(以下，無(wú)特別說(shuō)明都為“本發(fā)明化合物”)及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征為在4-吡啶基烷硫基的吡啶環(huán)部分引入取代或無(wú)取代氨基。
另外，如果更加詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明化合物的醫(yī)藥用途，則本發(fā)明涉及以本發(fā)明化合物為有效成分的與血管新生及/或血管通透性亢進(jìn)相關(guān)的疾病的治療劑，如癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜癥、視網(wǎng)膜靜脈阻塞癥、息肉樣脈絡(luò)膜血管癥、糖尿病性黃斑浮腫、尋常性銀屑病、動(dòng)脈粥樣硬化等的治療劑。
[式中，環(huán)A表示苯環(huán)，或表示可以與環(huán)烷環(huán)稠合的芳香族五元雜環(huán)或芳香族六元雜環(huán)；R1及R2相同或不同，表示氫原子、羥基、取代或無(wú)取代烷氧基、取代或無(wú)取代芳氧基、取代或無(wú)取代烷基、取代或無(wú)取代環(huán)烷基、取代或無(wú)取代芳基、取代或無(wú)取代雜環(huán)、氨基、取代或無(wú)取代烷氨基、取代或無(wú)取代芳氨基、或取代或無(wú)取代酰基；R1與R2可以一起形成取代或無(wú)取代雜環(huán)；R3與R4相同或不同，表示氫原子、取代或無(wú)取代烷基、取代或無(wú)取代環(huán)烷基、取代或無(wú)取代芳基、取代或無(wú)取代雜環(huán)、氫羰基(hydrocarbonyl)、取代或無(wú)取代烷基羰基、取代或無(wú)取代芳基羰基或Z-R5；R3與R4可以一起形成取代或無(wú)取代雜環(huán)；Z表示CO、CS、COB2O、CSB2O、CONB2R6、CSB2NR6、CONB2R6SO2、CSB2NR6SO2或SO2；R5表示氫原子、取代或無(wú)取代烷基、取代或無(wú)取代鏈烯基、取代或無(wú)取代炔基、取代或無(wú)取代環(huán)烷基、取代或無(wú)取代芳基、取代或無(wú)取代雜環(huán)、羧基或其酯或其酰胺、氫羰基、取代或無(wú)取代烷基羰基、取代或無(wú)取代芳基羰基、取代或無(wú)取代雜環(huán)羰基；R5與R6可以一起形成取代或無(wú)取代雜環(huán)；R6表示氫原子、取代或無(wú)取代烷基、或取代或無(wú)取代芳基；X與Y相同或不同，表示選自氫原子、鹵原子、羥基、取代或無(wú)取代烷氧基、取代或無(wú)取代芳氧基、取代或無(wú)取代烷基、取代或無(wú)取代環(huán)烷基、取代或無(wú)取代芳基、取代或無(wú)取代烷氨基、取代或無(wú)取代芳氨基、巰基、取代或無(wú)取代烷硫基、取代或無(wú)取代芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、氰基及硝基的1個(gè)或多個(gè)基團(tuán)；
B1表示亞烷基；B2表示單鍵或亞烷基；p表示0、1或2；q表示0或1。以下相同。]以上定義的各原子、環(huán)或基團(tuán)在本說(shuō)明書(shū)全文中具有下述含義。
“環(huán)烷環(huán)”表示碳原子數(shù)為3～8個(gè)的環(huán)烷環(huán)。作為具體例，可以舉出環(huán)丙環(huán)、環(huán)丁環(huán)、環(huán)戊環(huán)、環(huán)己環(huán)、環(huán)庚環(huán)、環(huán)辛環(huán)等。
“芳香族五元雜環(huán)”表示環(huán)內(nèi)含有選自氮原子、氧原子及硫原子的一個(gè)或多個(gè)雜原子的單環(huán)芳香族五元雜環(huán)。作為具體例，可以舉出環(huán)內(nèi)含有氮原子的吡咯環(huán)、吡唑環(huán)、咪唑環(huán)或[1，2，3]三唑環(huán)，環(huán)內(nèi)含有氧原子的呋喃環(huán)，環(huán)內(nèi)含有硫原子的噻吩環(huán)，環(huán)內(nèi)含有氮原子和氧原子的噁唑環(huán)或異噁唑環(huán)，環(huán)內(nèi)含有氮原子和硫原子的噻唑環(huán)和異噻唑環(huán)，優(yōu)選吡唑環(huán)、呋喃環(huán)或噻吩環(huán)，特別優(yōu)選噻吩環(huán)。
“與環(huán)烷環(huán)稠合的芳香族五元雜環(huán)”表示環(huán)烷環(huán)與芳香族五元雜環(huán)稠合形成的2元環(huán)。
“芳香族六元雜環(huán)”表示環(huán)內(nèi)含有1個(gè)或多個(gè)氮原子的單環(huán)芳香族六元雜環(huán)。作為具體例，可以舉出吡啶環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、[1，2，3]三嗪環(huán)、[1，2，4]三嗪環(huán)或[1，2，3，4]四嗪環(huán)，優(yōu)選吡啶環(huán)或吡嗪環(huán)，特別優(yōu)選吡啶環(huán)。
“與環(huán)烷環(huán)稠合的芳香族六元雜環(huán)”表示環(huán)烷環(huán)與芳香族六元雜環(huán)稠合得到的2元環(huán)。
“亞烷基”表示碳原子數(shù)為1～8個(gè)的直鏈或支鏈的亞烷基。作為具體例，可以舉出亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基、亞丙基、2-甲基三亞甲基等。
“烷氧基”表示碳原子數(shù)為1～6個(gè)的直鏈或支鏈的烷氧基。作為具體例，可以舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基等。
“烷基”表示碳原子數(shù)為1～6個(gè)的直鏈或支鏈的烷基。作為具體例，可以舉出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基等。
“環(huán)烷基”表示碳原子數(shù)為3～8個(gè)的環(huán)烷基。另外，由2個(gè)或3個(gè)環(huán)烷環(huán)稠合形成的飽和多環(huán)烴也包含在本發(fā)明的“環(huán)烷基”中。作為環(huán)烷基的具體例，可以舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等，作為飽和多環(huán)烴的具體例可以舉出金剛烷基等。
“芳基”表示碳原子數(shù)為6～14個(gè)的單環(huán)芳香烴或2環(huán)或3環(huán)的稠合多環(huán)芳香烴。由它們與環(huán)烷環(huán)稠合形成的稠合多環(huán)烴也包含在本發(fā)明的“芳基”中。作為單環(huán)芳香烴的具體例，可以舉出苯基，作為稠合多環(huán)芳香烴的具體例，可以舉出萘基、蒽基、菲基等，作為稠合多環(huán)烴的具體例，可以舉出茚滿基、四氫萘基、四氫蒽基等。
“芳氧基”表示碳原子數(shù)為6～14個(gè)的單環(huán)芳香烴氧基或稠合多環(huán)芳香烴氧基、或它們與環(huán)烷環(huán)稠合形成的稠合多環(huán)烴氧基。作為單環(huán)芳香烴氧基的具體例，可以舉出苯氧基，作為稠合多環(huán)芳香烴的具體例，可以舉出萘氧基，蒽氧基、菲氧基等，作為稠合多環(huán)烴的具體例可以舉出茚滿氧基、四氫萘氧基、四氫蒽氧基等。
“雜環(huán)”表示環(huán)內(nèi)含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的1個(gè)或多個(gè)雜原子的飽和或不飽和的單雜環(huán)或2環(huán)或3環(huán)的稠合多雜環(huán)。
作為飽和的單雜環(huán)的具體例，可以舉出環(huán)內(nèi)含有氮原子的氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、吡唑烷、咪唑啉酮、三唑烷、哌啶、六氫噠嗪、六氫嘧啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪等，環(huán)內(nèi)含有氧原子的環(huán)氧乙烷、四氫呋喃、四氫吡喃等，環(huán)內(nèi)含有硫原子的四氫噻吩、四氫噻喃等，環(huán)內(nèi)含有氮原子和氧原子的噁唑烷、異噁唑烷、嗎啉等，環(huán)內(nèi)含有氮原子和硫原子的噻唑烷、異噻唑烷、硫代嗎啉等。
另外，上述飽和的單雜環(huán)可以與苯環(huán)等稠合形成二氫吲哚、二氫吲唑、二氫苯并咪唑、四氫喹啉、四氫異喹啉、四氫噌啉、四氫酞嗪、四氫喹唑啉、四氫喹喔啉、二氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、二氫苯并吡喃、二氫異苯并吡喃、二氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、二氫苯并噻喃、二氫異苯并噻喃、二氫苯并噁唑、二氫苯并異噁唑、二氫苯并噁嗪、二氫苯并噻唑、二氫苯并異噻唑、二氫苯并噻嗪、氧雜蒽、4a-咔唑、萘嵌間二氮雜苯等稠合多雜環(huán)。
作為不飽和的單雜環(huán)的具體例，可以舉出環(huán)內(nèi)含有氮原子的二氫吡咯、吡咯、二氫吡唑、吡唑、二氫咪唑、咪唑、二氫三唑、三唑、四氫吡啶、二氫吡啶、吡啶、四氫噠嗪、二氫噠嗪、噠嗪、四氫嘧啶、二氫嘧啶、嘧啶、四氫吡嗪、二氫吡嗪、吡嗪等，環(huán)內(nèi)含有氧原子的二氫呋喃、呋喃、二氫吡喃、吡喃等，環(huán)內(nèi)含有硫原子的二氫噻吩、噻吩、二氫噻喃、噻喃等，環(huán)內(nèi)含有氮原子和氧原子的二氫噁唑、噁唑、二氫異噁唑、異噁唑、二氫噁嗪、噁嗪等，環(huán)內(nèi)含有氮原子和硫原子的二氫噻唑、噻唑、二氫異噻唑、異噻唑、二氫噻嗪、噻嗪等。
另外，上述不飽和的單雜環(huán)可以與苯環(huán)等稠合形成吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、二氫喹啉、喹啉、二氫異喹啉、異喹啉、菲啶、二氫噌啉、噌啉、二氫酞嗪、酞嗪、二氫喹唑啉、喹唑啉、二氫喹喔啉、喹喔啉、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并吡喃、異苯并吡喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、苯并噻喃、異苯并噻喃、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噁嗪、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噻嗪、苯并黃嘌呤(phenoxanthine)、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、二氮雜菲、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪等稠合多雜環(huán)。
“烷氨基”表示碳原子數(shù)為1～6個(gè)的單烷氨基或碳原子數(shù)為2～12個(gè)的二烷氨基。作為單烷氨基的具體例，可以舉出甲基氨基、乙基氨基、己基氨基等，作為二烷氨基的具體例可以舉出乙基甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二己基氨基等。
“芳氨基”表示碳原子數(shù)為6～20個(gè)的單芳氨基或碳原子數(shù)為12～28個(gè)的二芳氨基。作為單芳氨基的具體例可以舉出苯基氨基、萘基氨基、乙基苯基氨基等，作為二芳氨基的具體例可以舉出二苯基氨基、二蒽基氨基等。
“?；北硎練漪驶?、烷基羰基、環(huán)烷基羰基、芳基羰基或雜環(huán)羰基。作為氫羰基的具體例可以舉出甲酰基，作為烷基羰基的具體例可以舉出乙酰基、丙?；⒍□；?、異丁?；?、戊酰基、異戊酰基、新戊?；⒁宦纫阴；⑷阴；?，作為環(huán)烷基羰基的具體例可以舉出環(huán)戊烷羰基、環(huán)己烷羰基等，作為芳基羰基的具體例可以舉出苯酰基、萘?；?、甲苯?；?，作為雜環(huán)羰基的具體例可以舉出糠酰基、噻吩甲?；?、吡啶甲?；?、煙?；?、異煙?；?。
“鏈烯基”表示碳原子數(shù)為2～8個(gè)的直鏈或支鏈的鏈烯基。作為具體例可以舉出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、3-丁烯基、3-戊烯基、4-己烯基、5-庚烯基、7-辛烯基、1-甲基乙烯基等。
“炔基”表示碳原子數(shù)為2～8個(gè)的直鏈或支鏈的炔基。作為具體例可以舉出乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-戊炔基、4-己炔基、5-庚炔基、7-辛炔基、2-甲基丁炔基等。
“鹵原子”表示氟、氯、溴或碘。
“羧基的酯”表示與烷基醇、芳醇等形成的酯。作為烷基醇的具體例，可以舉出甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、芐醇、苯乙醇等。作為芳醇的具體例可以舉出苯酚、萘酚、蒽酚、甲酚、二甲苯酚等。
“羧基的酰胺”表示與烷基胺、環(huán)烷基胺、芳胺、雜環(huán)胺等形成的酰胺。作為烷基胺的具體例可以舉出甲胺、乙胺、乙基甲基胺、二甲胺、二乙胺、芐胺等，作為環(huán)烷基胺的具體例，可以舉出環(huán)戊胺、環(huán)己胺、環(huán)己基甲胺等，作為芳胺的具體例，可以舉出苯胺、萘胺、二苯胺、乙基苯胺、茴香胺、甲苯胺等，作為雜環(huán)胺的具體例，可以舉出苯并呋喃胺、喹啉胺等。
“烷基羰基”表示碳原子數(shù)為2～7個(gè)的直鏈或支鏈的烷基羰基。作為具體例可以舉出甲羰基、乙羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基、異丙基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、異戊基羰基等。
“芳基羰基”表示碳原子數(shù)為7～15個(gè)的單環(huán)芳香烴羰基或稠合多環(huán)芳香烴羰基、或它們與環(huán)烷環(huán)稠合形成的稠合多環(huán)烴羰基。作為單環(huán)芳香烴氧基的具體例可以舉出苯基羰基，作為稠合多環(huán)芳香烴的具體例，可以舉出萘基羰基、蒽基羰基、菲基羰基等，作為稠合多環(huán)烴的具體例，可以舉出茚滿基羰基、四氫萘基羰基、四氫蒽基羰基等。
“雜環(huán)羰基”表示環(huán)內(nèi)含有選自氮原子、氧原子及硫原子的一個(gè)或多個(gè)雜原子的飽和或不飽和單環(huán)雜環(huán)羰基或2環(huán)或3環(huán)的稠合多環(huán)雜環(huán)羰基。
“烷基磺?；北硎咎荚訑?shù)為1～6個(gè)的直鏈或支鏈的烷基磺酰基。作為具體例可以舉出甲磺酰基、乙磺?；?、正丙基磺?；⒄』酋；?、正戊基磺?；?、正己基磺?；?、異丙基磺?；?、異丁基磺酰基、仲丁基磺?；⑹宥』酋；?、異戊基磺?；取?br> “芳基磺?；北硎咎荚訑?shù)為6～14個(gè)的單環(huán)芳香烴磺酰基或稠合多環(huán)芳香烴磺?；蛩鼈兣c環(huán)烷環(huán)稠合形成的稠合多環(huán)烴磺?；?。作為單環(huán)芳香烴氧基的具體例，可以舉出苯磺?；?，作為稠合多環(huán)芳香烴的具體例，可以舉出萘基磺酰基、蒽基磺酰基、菲基磺酰基等，作為稠合多環(huán)烴的具體例，可以舉出茚滿基磺?；⑺臍漭粱酋；?、四氫菲基磺酰基等。
“烷硫基”表示碳原子數(shù)為1～6個(gè)的直鏈或支鏈的烷硫基。作為具體例，可以舉出甲硫基、乙硫基、正丙硫基、正丁硫基、正戊硫基、正己硫基、異丙硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、異戊硫基等。
“芳硫基”表示碳原子數(shù)為6～14個(gè)的單環(huán)芳香烴硫基或2環(huán)或3環(huán)的稠合多環(huán)芳香烴硫基，還表示它們與環(huán)烷環(huán)稠合形成的2環(huán)～4環(huán)的稠合多環(huán)烴硫基。作為單環(huán)芳香烴硫基的具體例，可以舉出苯硫基，作為稠合多環(huán)芳香烴硫基的具體例，可以舉出萘硫基、蒽硫基、菲硫基，作為稠合多環(huán)烴硫基的具體例，可以舉出茚滿硫基、四氫萘硫基、四氫蒽硫基等。
“鹵代烷氧基”表示具有1個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子作為取代基的烷氧基。
“羥基烷氧基”表示具有1個(gè)或多個(gè)羥基作為取代基的烷氧基。
“烷氧基烷氧基”表示具有1個(gè)或多個(gè)相同或不同的烷氧基作為取代基的烷氧基。
“芳氧基烷氧基”表示具有1個(gè)或多個(gè)相同或不同的芳基作為取代基的烷氧基。
“鹵代烷基”表示具有1個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子作為取代基的烷基。
“羥基烷基”表示具有1個(gè)或多個(gè)羥基作為取代基的烷基。
“烷氧基烷基”表示具有1個(gè)或多個(gè)相同或不同的烷氧基作為取代基的烷基。
“芳氧基烷基”表示具有1個(gè)或多個(gè)相同或不同的芳基作為取代基的烷基。
“羥基芳基”表示具有1個(gè)或多個(gè)羥基作為取代基的芳基。
“烷氧基芳基”表示具有1個(gè)或多個(gè)相同或不同的烷氧基作為取代基的芳基。
“取代烷氧基”表示含有下述基團(tuán)中的1個(gè)或多個(gè)作為取代基的烷氧基，所述取代基為鹵原子、羥基、烷氧基、被芳基取代的烷氧基、芳氧基、環(huán)烷基、芳基、被烷氧基取代的芳基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、氰基、及硝基。
“取代芳氧基”表示含有下述基團(tuán)中的1個(gè)或多個(gè)作為取代基的芳氧基，所述取代基為鹵原子、羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基。
“取代烷基”表示含有下述基團(tuán)中的1個(gè)或多個(gè)作為取代基的烷基，所述取代基為鹵原子、羥基、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳基、被鹵原子取代的芳基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基。
“取代環(huán)烷基”表示含有下述基團(tuán)中的1個(gè)或多個(gè)作為取代基的環(huán)烷基，所述取代基為鹵原子、羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、甲?；?、烷基羰基、芳基羰基、氰基及硝基。
“取代芳基”表示含有下述基團(tuán)中的1個(gè)或多個(gè)作為取代基的芳基，所述取代基為鹵原子、羥基、烷氧基、被鹵原子取代的烷氧基、芳氧基、烷基、被鹵原子取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、甲?；⑼榛驶?、芳基羰基、氰基及硝基；或環(huán)內(nèi)含有1個(gè)或多個(gè)羰基或硫代羰基的芳基。
“取代雜環(huán)”表示含有下述基團(tuán)中的1個(gè)或多個(gè)作為取代基的雜環(huán)，所述取代基為鹵原子、羥基、烷氧基、被鹵原子取代的烷氧基、芳氧基、烷基、被鹵原子取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、甲?；?、烷基羰基、芳基羰基、氰基及硝基；或環(huán)內(nèi)含有1個(gè)或多個(gè)羰基或硫代羰基的雜環(huán)。
“取代烷氨基”表示其烷基部分含有下述基團(tuán)中的1個(gè)或多個(gè)作為取代基的氨基，所述取代基為鹵原子、羥基、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、甲?；?、烷基羰基、芳基羰基、氰基及硝基。
“取代芳氨基”表示其芳基部分含有下述基團(tuán)中的1個(gè)或多個(gè)作為取代基的芳氨基，所述取代基為鹵原子、羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、甲?；⑼榛驶?、芳基羰基、氰基及硝基；或環(huán)內(nèi)含有1個(gè)或多個(gè)羰基或硫代羰基的芳氨基。
“取代酰基”表示含有下述基團(tuán)中的1個(gè)或多個(gè)作為取代基的?；鋈〈鶠辂u原子、羥基、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、甲?；?、烷基羰基、芳基羰基、氰基及硝基。
“取代鏈烯基”表示含有下述基團(tuán)中的1個(gè)或多個(gè)作為取代基的鏈烯基，所述取代基為鹵原子、羥基、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、芳氨基、羧基或其酯或其酰胺、甲?；⑼榛驶?、芳基羰基、氰基、及硝基。
“取代炔基”表示含有下述基團(tuán)中的1個(gè)或多個(gè)作為取代基的炔基，所述取代基為鹵原子、羥基、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、芳氨基、羧基或其酯或其酰胺、甲?；?、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基。
“取代烷基羰基”表示含有下述基團(tuán)中的1個(gè)或多個(gè)作為取代基的烷基羰基，所述取代基為鹵原子、羥基、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳基、被鹵原子取代的芳基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、甲?；?、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基。
“取代芳基羰基”表示含有下述基團(tuán)中的1個(gè)或多個(gè)作為取代基的芳基羰基，所述取代基為鹵原子、羥基、烷氧基、被鹵原子取代的烷氧基、芳氧基、烷基、被鹵原子取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、甲?；?、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基；或環(huán)內(nèi)含有1個(gè)或多個(gè)羰基或硫代羰基的芳基羰基。
“取代雜環(huán)羰基”表示含有下述基團(tuán)中的1個(gè)或多個(gè)作為取代基的雜環(huán)羰基，所述取代基為鹵原子、羥基、烷氧基、被鹵原子取代的烷氧基、芳氧基、烷基、被鹵原子取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、芳氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、甲?；?、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基；或環(huán)內(nèi)含有1個(gè)或多個(gè)羰基或硫代羰基的雜環(huán)羰基。
“取代烷硫基”表示含有下述基團(tuán)中的1個(gè)或多個(gè)作為取代基的烷硫基，所述取代基為鹵原子、羥基、烷氧基、被芳基取代的烷氧基、芳氧基、環(huán)烷基、芳基、被烷氧基取代的芳基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、芳氨基、羧基或其酯或其酰胺、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基。
“取代芳硫基”表示含有下述基團(tuán)中的1個(gè)或多個(gè)作為取代基的芳硫基，所述取代基為鹵原子、羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、芳氨基、羧基或其酯或其酰胺、甲?；?、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基；或環(huán)內(nèi)含有1個(gè)或多個(gè)羰基或硫代羰基的芳硫基。
本發(fā)明化合物具有游離的羥基、游離的氨基、游離的烷氨基、游離的芳氨基或游離的巰基作為取代基時(shí)，上述取代基可以被保護(hù)基團(tuán)所保護(hù)。另外，雜環(huán)基具有游離的氮原子時(shí)，該氮原子也可以被保護(hù)基團(tuán)所保護(hù)。
“游離的羥基的保護(hù)基團(tuán)”表示甲基、甲氧基甲基、芐基、4-甲氧基苯甲基、烯丙基等取代或無(wú)取代烷基或無(wú)取代鏈烯基；3-溴四氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫呋喃基等取代或無(wú)取代雜環(huán)基；乙?；?、三氟乙?；⒈郊柞；?、4-氯苯甲?；热〈驘o(wú)取代烷基羰基或取代或無(wú)取代芳基羰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯氧基羰基、對(duì)硝基苯氧基羰基等取代或無(wú)取代烷氧基羰基、無(wú)取代鏈烯氧基羰基或取代或無(wú)取代芳氧基羰基；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等取代甲硅烷基等作為保護(hù)劑而廣泛使用的基團(tuán)。
“游離的氨基、游離的烷氨基、游離的芳氨基或雜環(huán)基在環(huán)內(nèi)具有氮原子時(shí)游離的氮原子的保護(hù)基團(tuán)”表示烯丙基等無(wú)取代鏈烯基；甲?；葰漪驶?；乙?；?、三氯乙?；?、三氟乙?；?、苯甲?；?、4-氯苯甲?；?、吡啶甲?；热〈驘o(wú)取代烷基羰基、取代或無(wú)取代芳基羰基或無(wú)取代雜環(huán)羰基；甲氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、芐氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、苯氧羰基、間硝基苯氧羰基等取代或無(wú)取代烷氧基羰基或取代或無(wú)取代芳氧基羰基；甲磺?；?、芐磺?；⒈交酋；?、4-氯苯磺酰基、甲苯基磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺?；热〈驘o(wú)取代的烷基磺?；蛉〈驘o(wú)取代芳基磺?；茸鳛楸Ｗo(hù)基團(tuán)而廣泛使用的基團(tuán)。
“游離的巰基的保護(hù)基團(tuán)”表示甲基、甲氧基甲基、芐基、4-甲氧基苯甲基、烯丙基等取代或無(wú)取代烷基或無(wú)取代鏈烯基；3-溴四氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫呋喃基等取代或無(wú)取代雜環(huán)基；乙酰基、三氟乙?；?、苯甲酰基、4-氯苯甲?；热〈驘o(wú)取代烷基羰基或取代或無(wú)取代芳基羰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯氧基羰基、對(duì)硝基苯氧基羰基等取代或無(wú)取代烷氧基羰基、無(wú)取代鏈烯氧基羰基或取代或無(wú)取代芳氧基羰基等作為保護(hù)基團(tuán)而廣泛使用的基團(tuán)。
本發(fā)明所述“多個(gè)基團(tuán)”分別可以為相同的基團(tuán)，也可以為不同的基團(tuán)。
另外，本發(fā)明所述的“基團(tuán)”中也包括各原子及各環(huán)。
本發(fā)明中的“鹽”只要為醫(yī)藥上允許的鹽即可，沒(méi)有特別限定，可以舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸形成的鹽，與醋酸、延胡索酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、乳酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸形成的鹽，與鋰、鈉、鉀等堿金屬形成的鹽，與鈣、鎂等堿土類金屬形成的鹽，與氨水、碘甲烷等形成的季鹽等。
本發(fā)明化合物中存在幾何異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體時(shí)，所述異構(gòu)體也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
另外，本發(fā)明化合物可以為水合物或溶劑化物的形態(tài)。
而且，本發(fā)明化合物具備質(zhì)子互變異構(gòu)性時(shí)，上述互變異構(gòu)體也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
(a)作為本發(fā)明化合物的優(yōu)選例，可以舉出滿足下述規(guī)定的化合物或其鹽。
通式(1)中，(a1)環(huán)A表示苯環(huán)、噻吩環(huán)或吡啶環(huán)；及/或(a2)R1表示烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)；及/或(a3)R1為烷基時(shí)，該烷基可以含有選自芳基、羥基芳基及烷氧基芳基的1個(gè)或多個(gè)取代基；及/或(a4)R1為芳基時(shí)，該芳基可以含有選自鹵原子、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氫羰基氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基、鹵代烷基及芳基的1個(gè)或多個(gè)取代基；及/或(a5)R2表示氫原子、烷基或芳基；及/或(a6)R2為烷基時(shí)，該烷基可以含有選自羧基、烷氧基羰基及芳氧基羰基的1個(gè)或多個(gè)取代基；及/或(a7)R3表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)或Z-R5；及/或(a8)R3為烷基時(shí)，該烷基可以含有選自羥基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷氨基及芳氨基的1個(gè)或多個(gè)取代基；及/或(a9)R3為雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)含有1個(gè)或多個(gè)氰基作為取代基；及/或(a10)R3與R4可以一起形成雜環(huán)；及/或(a11)R3與R4一起形成雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以含有選自羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基、氨基、烷氨基、芳氨基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氫羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基羰基、烷氨基羰基及芳氨基羰基的1個(gè)或多個(gè)取代基，另外，該雜環(huán)可以在環(huán)內(nèi)含有羰基；及/或(a12)R4表示氫原子、烷基、芳基、氫羰基、烷基羰基或芳基羰基；及/或(a13)R4為烷基羰基時(shí)，該烷基羰基可以含有1個(gè)或多個(gè)烷基羰基氧基作為取代基；及/或(a14)Z表示CO、CS、CO-B2-O、CS-B2-O、CO-B2-NR6、CS-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2、CS-B2-NR6SO2或SO2；及/或(a15)R5表示氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氫羰基、烷基羰基、芳基羰基、雜環(huán)羰基、氨基羰基、烷氨基羰基或芳氨基羰基；及/或(a16)R5為烷基時(shí)，該烷基可以含有選自鹵原子、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氫羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、氫羰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基及氰基的1個(gè)或多個(gè)取代基；及/或
(a17)R5為芳基時(shí)，該芳基可以含有1個(gè)或多個(gè)鹵原子作為取代基；及/或(a18)R5為雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以含有選自烷基和芳基的1個(gè)或多個(gè)取代基；及/或(a19)R5為烷基羰基時(shí)，該烷基羰基可以含有選自羧基、氫羰基氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、氨基、烷氨基或芳氨基的1個(gè)或多個(gè)取代基；及/或(a20)R5與R6可以一起形成雜環(huán)；及/或(a21)R5與R6一起形成雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以含有選自羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羰基、氫羰基、烷基羰基及芳基羰基的1個(gè)或多個(gè)取代基。另外，該雜環(huán)可以在環(huán)內(nèi)含有羰基；及/或(a22)R6表示氫原子、烷基或芳基；及/或(a23)X及Y相同或不同，表示選自氫原子、鹵原子及烷基中的1個(gè)或多個(gè)基團(tuán)；及/或(a24)B1表示亞烷基；及/或(a25)B2表示單鍵或亞烷基；及/或(a26)p表示0、1或2；及/或(a27)q表示0或1。
即，通式(1)表示的化合物為選自上述(a1)、(a2)、(a3)、(a4)、(a5)、(a6)、(a7)、(a8)、(a9)、(a10)、(a11)、(a12)、(a13)、(a14)、(a15)、(a16)、(a17)、(a18)、(a19)、(a20)、(a21)、(a22)、(a23)、(a24)、(a25)、(a26)及(a27)中的1個(gè)、2個(gè)或2個(gè)以上組合形成的化合物或其鹽。
(b)作為本發(fā)明化合物的更優(yōu)選例，可以舉出滿足下述規(guī)定的化合物或其鹽。
通式(1)中，(b1)環(huán)A表示苯環(huán)、噻吩環(huán)或吡啶環(huán)；及/或(b2)R1表示烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)；及/或
(b3)R1為烷基時(shí)，該烷基可以含有1個(gè)或多個(gè)烷氧基芳基作為取代基；及/或(b4)R1為芳基時(shí)，該芳基可以含有選自鹵原子、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基羰基氧基、烷基及鹵代烷基的1個(gè)或多個(gè)取代基；及/或(b5)R2表示氫原子或烷基；及/或(b6)R2為烷基時(shí)，該烷基可以含有選自羧基及烷氧基羰基的1個(gè)或多個(gè)取代基；及/或(b7)R3表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)或Z-R5；及/或(b8)R3為烷基時(shí)，該烷基可以含有選自羥基及烷氨基的1個(gè)或多個(gè)取代基；及/或(b9)R3為雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以含有1個(gè)或多個(gè)氰基作為取代基；及/或(b10)R3與R4可以一起形成雜環(huán)；及/或(b11)R3與R4一起形成雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以含有選自羥基、烷基、羥基烷基、烷氨基、烷氧基羰基、烷基羰基及烷氨基羰基的1個(gè)或多個(gè)取代基，另外，該雜環(huán)可以在環(huán)內(nèi)含有羰基；及/或(b12)R4表示氫原子、烷基或烷基羰基；及/或(b13)R4為烷基羰基時(shí)，該烷基羰基可以含有1個(gè)或多個(gè)烷基羰基氧基作為取代基；及/或(b14)Z表示CO、CO-B2-O、CO-B2-NR6、CS-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2或SO2；及/或(b15)R5表示氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)、烷氧基羰基、烷基羰基、雜環(huán)羰基或烷氨基羰基；及/或(b16)R5為烷基時(shí)，該烷基可以含有選自鹵原子、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷氨基、烷氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、烷硫基及氰基的1個(gè)或多個(gè)取代基；及/或(b17)R5為芳基時(shí)，該芳基可以含有1個(gè)或多個(gè)鹵原子作為取代基；及/或(b18)R5為雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以含有1個(gè)或多個(gè)烷基作為取代基；及/或(b19)R5為烷基羰基時(shí)，該烷基羰基可以含有選自羧基、烷基羰基氧基及烷氨基的1個(gè)或多個(gè)取代基；及/或(b20)R5與R6可以一起形成雜環(huán)；及/或(b21)R5與R6一起形成雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以含有選自羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基或烷基羰基的1個(gè)或多個(gè)取代基，另外，該雜環(huán)可以在環(huán)內(nèi)含有羰基；及/或(b22)R6表示氫原子或烷基；及/或(b23)X及Y表示氫原子；及/或(b24)B1表示亞烷基；及/或(b25)B2表示單鍵或亞烷基；及/或(b26)p表示0或1；及/或(b27)q表示0。
即，通式(1)表示的化合物為選自上述(b1)、(b2)、(b3)、(b4)、(b5)、(b6)、(b7)、(b8)、(b9)、(b10)、(b11)、(b12)、(b13)、(b14)、(b15)、(b16)、(b17)、(b18)、(b19)、(b20)、(b21)、(b22)、(b23)、(b24)、(b25)、(b26)及(a27)的1種、2種或2種以上組合形成的化合物或其鹽。
(c)作為本發(fā)明化合物的更優(yōu)選例，可以舉出滿足下述規(guī)定的化合物或其鹽。
通式(1)中，(c1)環(huán)A表示苯環(huán)、噻吩環(huán)或吡啶環(huán)；及/或(c2)R1表示芳基或雜環(huán)；及/或(c3)R1為芳基時(shí)，該芳基可以含有選自鹵原子、鹵代烷氧基、烷基及鹵代烷基的1個(gè)或多個(gè)取代基；及/或(c4)R2表示氫原子；及/或(c5)R3表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)或Z-R5；及/或
(c6)R3為烷基時(shí)，該烷基可以含有1個(gè)或多個(gè)烷氨基作為取代基；及/或(c7)R3為雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以含有1個(gè)或多個(gè)氰基作為取代基；及/或(c8)R3與R4可以一起形成雜環(huán)；及/或(c9)R3與R4一起形成雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以含有選自烷基及烷基羰基的1個(gè)或多個(gè)取代基；及/或(c10)R4表示氫原子或烷基；及/或(c11)Z表示CO、CO-B2-O、CO-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2或SO2；及/或(c12)R5表示氫原子、烷基、芳基、烷基羰基或烷氨基羰基；及/或(c13)R5為烷基時(shí)，該烷基可以含有選自鹵原子、羥基、雜環(huán)、烷氨基及烷基羰基氨基的1個(gè)或多個(gè)取代基；及/或(c14)R5為芳基時(shí)，該芳基可以含有作為取代基的1個(gè)或多個(gè)鹵原子；及/或(c15)R5為烷基羰基時(shí)，該烷基羰基可以含有1個(gè)或多個(gè)羧基作為取代基；及/或(c16)R5與R6可以一起形成雜環(huán)；及/或(c17)R5與R6一起形成雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以含有1個(gè)或多個(gè)羥基烷基作為取代基；及/或(c18)R6表示氫原子或烷基；及/或(c19)X與Y表示氫原子；及/或(c20)B1表示亞烷基；及/或(c21)B2表示單鍵或亞烷基；及/或(c22)p表示0；及/或(c23)q表示0。
即，通式(1)表示的化合物為選自上述(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(c8)、(c9)、(c10)、(c11)、(c12)、(c13)、(c14)、(c15)、(c16)、(c17)、(c18)、(c19)、(c20)、(c21)、(c22)及(c23)的1種、2種或2種以上組合形成的化合物或其鹽。
(d)作為本發(fā)明化合物的藥理活性的優(yōu)選例，可以舉出滿足所述(a)～(c)中的任一項(xiàng)所記載的規(guī)定、且通式(1)中環(huán)A為吡啶環(huán)或噻吩環(huán)的化合物或其鹽，特別優(yōu)選環(huán)A為吡啶環(huán)的化合物或其鹽。
(e)作為本發(fā)明化合物的藥理活性的更優(yōu)選例，可以舉出滿足所述(a)～(d)中的任一項(xiàng)所記載的規(guī)定，且通式(1)中，部分結(jié)構(gòu)(C)與部分結(jié)構(gòu)(D)結(jié)合在環(huán)A上的相鄰碳原子上的化合物或其鹽。
(f)作為本發(fā)明化合物的藥理活性的進(jìn)一步優(yōu)選例，可以舉出滿足上述(d)的規(guī)定和上述(e)的規(guī)定、且部分結(jié)構(gòu)(C)或(D)與處于環(huán)A上的雜原子的α位上的碳原子相鍵合的化合物或其鹽。
(g)作為本發(fā)明化合物的藥理活性的特別優(yōu)選例，可以舉出滿足所述(a)～(f)中的任一項(xiàng)所記載的規(guī)定、且滿足下述規(guī)定的化合物或其鹽。
通式(1)中，(g1)R3表示Z-R5；及/或(g2)Z表示CO、CO-B2-O、CO-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2；及/或(g3)R5表示氫原子、烷基、芳基、烷基羰基或烷氨基羰基；及/或(g4)R5為烷基時(shí)，該烷基可以含有選自鹵原子、羥基、雜環(huán)、烷氨基及烷基羰基氨基的1個(gè)或多個(gè)取代基；及/或(g5)R5為芳基時(shí)，該芳基可以含有1個(gè)或多個(gè)鹵原子作為取代基；及/或
(g6)R5為烷基羰基時(shí)，該烷基羰基可以含有1個(gè)或多個(gè)羧基作為取代基；及/或(g7)R5與R6可以一起形成雜環(huán)；及/或(g8)R5與R6一起形成雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以含有1個(gè)或多個(gè)羥基烷基作為取代基；及/或(g9)R6表示氫原子或烷基；及/或(g10)B2表示單鍵或亞烷基。
即，滿足上述(a)～(f)中的任一項(xiàng)所記載的規(guī)定，且選自上述(g1)、(g2)、(g3)、(g4)、(g5)、(g6)、(g7)、(g8)、(g9)及(g10)的1個(gè)、2個(gè)或2個(gè)以上組合形成的化合物或其鹽。
以下說(shuō)明本發(fā)明化合物中特別優(yōu)選的具體化合物例。
·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-環(huán)丙基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-嗎啉代吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(4-乙?；哙?1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(茚滿-5-基)-2-(2-嗎啉代吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(4-乙?；哙?1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-正戊基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(5-氰基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(茚滿-5-基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(異喹啉-3-基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)苯甲酰胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺、·3-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)噻吩-2-甲酰胺、·2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-丙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-三氟乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-異丁?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-三甲基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-三氟甲磺酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(N-乙?；?N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基-4-羥苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺、·2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)苯甲酰胺、·3-(2-乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)噻吩-2-甲酰胺、·3-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(N’-正丙基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(N’-叔丁基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(N’-4-氯苯基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-甲酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-苯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-氯苯基)-2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-乙酰氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-乙酰氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-氯苯基)-2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基-4-羥苯基)-2-(2-羥基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-羥基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(異喹啉-3-基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3-氯苯基)-2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(3-羥基羰基丙酰氧基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-甲磺?；被阴；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-二甲基氨基羰基氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-異丙基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-二甲基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-二甲基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-嗎啉代乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(2-嗎啉代乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(3-羥丙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-氯苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(2-羥乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(哌嗪-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-二甲基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(2-乙?；被一?氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-氯苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(2-羥乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(2-羥乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(2-乙酰基氨基乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-異丙基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-異丙基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(3-羥丙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(2-嗎啉代乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-乙基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(3-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(3-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-嗎啉代乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(3-二甲基氨基丙基)氨基乙?；被鵠吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-二甲基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3-甲基苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(哌嗪-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基)乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺。
本發(fā)明化合物可以按照以下的方法進(jìn)行制備。需要說(shuō)明的是，在后述的實(shí)施例“制備例項(xiàng)”中詳細(xì)說(shuō)明每個(gè)具體的制備方法。另外，下述合成路線中使用的Hal表示鹵原子，Boc表示叔丁氧基羰基，TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基。下述式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6中含有氧原子、氮原子、硫原子等的情況下，可以用常用的方法進(jìn)行保護(hù)、脫保護(hù)。
本發(fā)明化合物的制備方法可以與以下所示方法有較大差別，可以根據(jù)取代基的種類適當(dāng)?shù)剡x擇其方法。
1)可以按照合成路線1制備本發(fā)明化合物(Ia)(R3、R4為烷基、芳基、氫原子等)。即，在無(wú)溶劑或三丁胺等有機(jī)溶劑中，使化合物(IIa)與胺(III)在100℃～200℃下反應(yīng)1小時(shí)～12小時(shí)可得到本發(fā)明化合物(Ia)。
合成路線1 可以按照合成路線1-1制備含有化合物(IIa)的化合物(II)(Hal為F，Cl，Br)。即，在二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(以下稱為“DMF”)等有機(jī)溶劑中，在N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(以下稱為“DCC”)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(以下稱為“HATU”)、N-芐基-N’-環(huán)己基碳二亞胺高分子鍵合物(polymer-bound)等稠合劑及N，N-二異丙基乙胺等堿存在下，使化合物(IV)與胺(V)在室溫～50℃下反應(yīng)1小時(shí)～24小時(shí)可得到化合物(II)。
合成路線1-1 可以按照合成路線1-2制備化合物(IV)。即，在DMF等有機(jī)溶劑中，在三乙胺等堿存在下，使化合物(VI)與化合物(VII)在0℃～室溫下反應(yīng)1小時(shí)～12小時(shí)可得到化合物(IV)。
合成路線1-2 可按照合成路線1-3制備化合物(VII)。即，在乙腈等有機(jī)溶劑中，過(guò)氧化苯甲酰等自由基引發(fā)劑及N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺等鹵化劑存在下，使化合物(VIII)在加熱回流下反應(yīng)1小時(shí)～12小時(shí)得到化合物(VII)。下述合成路線中使用的R7及R8表示氫原子、烷基等。
合成路線1-3
(R7及R8表示氫原子或烷基等)2)可以按照合成路線2制備本發(fā)明化合物(Ib)(R3表示烷基、芳基、氫原子，R4表示烷基、芳基、氫原子、COR5、CONR5R6等)。即，在醋酸鈀、三(雙亞芐基丙酮)雙鈀(0)等過(guò)渡金屬催化劑、碳酸銫等堿與4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸等催化劑配位基存在下，在胺、酰胺或脲(III)與1，4-二氧雜環(huán)己烷等有機(jī)溶劑中，使合成路線1-1得到的化合物(IIb)在80℃～150℃下反應(yīng)1小時(shí)～12小時(shí)可得到本發(fā)明化合物(Ib)。
合成路線2 3)可按照合成路線3制備本發(fā)明化合物(Ic)(Z表示CO、SO2等)。即，在吡啶等有機(jī)溶劑中，使本發(fā)明化合物(Id)與醋酸酐等酸酐(IX)或三甲基乙酰氯等?；u(X)在0℃～80℃下反應(yīng)1小時(shí)～12小時(shí)可得到本發(fā)明化合物(Ic)。
合成路線3
4)可以按照合成路線4制備本發(fā)明化合物(Ie)(Z為CO、CS等)。即，在DMF等有機(jī)溶劑中使本發(fā)明化合物(Id)與異氰酸正丙酯等異氰酸酯(XI)或異硫氰酸甲酯等異硫氰酸酯(XII)在室溫～100℃下反應(yīng)1小時(shí)～12小時(shí)可得到本發(fā)明化合物(Ie)。
合成路線4 5)可以按照合成路線5制備本發(fā)明化合物(Ib)(R3為烷基、芳基、氫原子，R4為烷基、芳基、氫原子、COR5、CONR5R6等)。即，在二氯甲烷、DMF等有機(jī)溶劑中，在DCC、HATU、N-芐基-N’-環(huán)己基碳二亞胺高分子鍵合物(polymer-bound)等稠合劑及N，N-二異丙基乙基胺等堿存在下，使化合物(XIII)與胺(V)在室溫～50℃下反應(yīng)1小時(shí)～12小時(shí)可得到本發(fā)明化合物(Ib)。
合成路線5
可以按照合成路線5-1制備化合物(XIII)。即，在DMF等有機(jī)溶劑中、三乙胺等堿存在下，使化合物(VI)與化合物(XIV)(W為鹵原子、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等離去基團(tuán))在0℃～室溫下反應(yīng)1小時(shí)～12小時(shí)可得到化合物(XIII)。
合成路線5-1 可以按照合成路線5-2制備化合物(XIVa)。即，在二氯甲烷等有機(jī)溶劑中，使化合物(XV)與四溴化碳-三苯膦等鹵化劑在0℃～室溫下反應(yīng)1小時(shí)～4小時(shí)可得到化合物(XIVa)。
合成路線5-2
可以按照合成路線5-3制備化合物(XIVb)。即，在二氯甲烷等有機(jī)溶劑中，N，N-二異丙基乙胺等堿存在下，使化合物(XV)與甲磺酰氯在0℃～室溫下反應(yīng)30分鐘～3小時(shí)可得到化合物(XIVb)。
合成路線5-3 6)可以按照合成路線6制備本發(fā)明化合物(If)。即，在四氫呋喃等有機(jī)溶劑中使本發(fā)明化合物(Id)與N-甲?；讲⑷虻燃柞；瘎┰诩訜峄亓飨路磻?yīng)3小時(shí)～24小時(shí)可得到本發(fā)明化合物(If)。
合成路線6 7)可以按照合成路線7制備本發(fā)明化合物(Ig)(R2為烷基等)。即，在四氫呋喃、DMF等有機(jī)溶劑中、氫化鈉等堿存在下，使本發(fā)明化合物(Ih)與R2-鹵化物(XVI)(R2為烷基等)在0℃～室溫下反應(yīng)30分鐘～3小時(shí)可得到本發(fā)明化合物(Ig)。
合成路線7
8)可以按照合成路線8制備本發(fā)明化合物(Ii)。即，在四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷等有機(jī)溶劑中，醋酸鈀、三(雙亞芐基丙酮)雙鈀(0)等過(guò)渡金屬催化劑與三苯膦、1，4-二(二苯基膦基)丁烷、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸等催化劑配位基與碳酸鉀、碳酸銫等堿存在下使本發(fā)明化合物(Id)與R3-鹵化物(XVII)(R3為取代或無(wú)取代芳基等)在50℃～120℃下反應(yīng)3小時(shí)～24小時(shí)可得到本發(fā)明化合物(Ii)。
合成路線8 9)可以按照合成路線9制備本發(fā)明化合物(Ij)(p＝0，1或2、q＝0或1)。即，在氯仿等有機(jī)溶劑中，間氯過(guò)苯甲酸、過(guò)氧化氫等氧化劑存在下使本發(fā)明化合物(Ib)在0℃～室溫下反應(yīng)1小時(shí)～12小時(shí)得到本發(fā)明化合物(Ib)(R3為烷基、芳基、氫原子、R4為烷基、芳基、氫原子、COR5、CONR5R6等)中的硫原子或氮原子被氧化的本發(fā)明化合物(Ij)。
合成路線9
10)可以按照合成路線10制備本發(fā)明化合物(Ik)(B2為亞烷基等，R7、R8為烷基、氫原子等)。即，在無(wú)溶劑或DMF、甲醇等有機(jī)溶劑中使本發(fā)明化合物(Il)(B2為亞烷基等，W為鹵原子等)與胺(XVIII)在室溫～100℃下反應(yīng)10分鐘～12小時(shí)得到本發(fā)明化合物(Ik)。
合成路線10 11)可以按照合成路線11制備本發(fā)明化合物(Il)(B2為亞烷基等)。即，在二氯甲烷等有機(jī)溶劑中使本發(fā)明化合物(Im)與亞硫酰氯等鹵化劑在0℃～50℃下反應(yīng)10分鐘～12小時(shí)可得到本發(fā)明化合物(Il)。
合成路線11
12)可以按照合成路線12制備本發(fā)明化合物(In)(R3為烷基、芳基、氫原子等，R4為烷基、芳基、氫原子、COR5、CONR5R6等)。即，在DMF等有機(jī)溶劑中，三乙胺等堿存在下，使化合物(XIX)與化合物(XIV)(W為溴原子、甲磺酰氧基等離去基團(tuán))在0℃～50℃下反應(yīng)30分鐘～24小時(shí)可得到本發(fā)明化合物(In)。
合成路線12 可以按照合成路線12-1制備化合物(XIX)。即，在DMF等有機(jī)溶劑中，在DCC、HATU、羰基二咪唑等稠合劑及N，N-二異丙基乙胺等堿存在下使胺(V)與化合物(VIa)在0℃～50℃下反應(yīng)1小時(shí)～12小時(shí)可得到化合物(XIX)。
合成路線12-1
可以按照合成路線12-2制備化合物(XIVc)。即，在水或二氯甲烷、DMF等有機(jī)溶劑中使化合物(XV)與氫溴酸水溶液等鹵化劑在0℃～100℃下反應(yīng)3小時(shí)～12小時(shí)可得到化合物(XIVc)。
合成路線12-2 13)可以按照合成路線13制備本發(fā)明化合物(Io)(B2為亞烷基等)。即，在一水合肼或氫化鈉水溶液等堿存在下，在甲醇、1，4-二氧雜環(huán)己烷等有機(jī)溶劑中，使本發(fā)明化合物(Ip)在室溫～100℃下反應(yīng)1小時(shí)～24小時(shí)可得到本發(fā)明化合物(Io)。
合成路線13 為驗(yàn)證本發(fā)明化合物的有用性，實(shí)施了以下藥理試驗(yàn)1～4，并對(duì)本發(fā)明化合物的藥理效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。在下述實(shí)施例的[藥理試驗(yàn)項(xiàng)]中詳細(xì)說(shuō)明，本發(fā)明化合物在藥理試驗(yàn)1(體外試驗(yàn))中表現(xiàn)出優(yōu)良的細(xì)胞增殖抑制作用，發(fā)現(xiàn)了血管新生抑制效果，同時(shí)，提示有抑制血管通透性亢進(jìn)的作用。并且，使用具體的疾病模型動(dòng)物的藥理試驗(yàn)2～4(體內(nèi)試驗(yàn))中，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的腫瘤增殖抑制作用、足部浮腫抑制作用及脈絡(luò)膜血管新生抑制作用，作為與血管新生及/或血管通透性亢進(jìn)相關(guān)的具體疾病的治療劑是有用的。
1.血管新生抑制效果的評(píng)價(jià)試驗(yàn)使用作為廣泛用于評(píng)價(jià)藥物在體外的血管新生抑制效果的方法之一的VEGF誘發(fā)HUVEC增殖反應(yīng)評(píng)價(jià)體系(需要說(shuō)明的是，HUVEC表示取自正常人臍靜脈的血管內(nèi)皮細(xì)胞)實(shí)施本發(fā)明化合物的細(xì)胞增殖抑制作用試驗(yàn)。
2.抗癌效果的評(píng)價(jià)試驗(yàn)使用作為廣泛用于評(píng)價(jià)藥物在體內(nèi)的抗癌效果的方法之一的小鼠腫瘤模型實(shí)施本發(fā)明化合物的腫瘤增殖抑制作用試驗(yàn)。
3.抗關(guān)節(jié)炎效果的評(píng)價(jià)試驗(yàn)使用作為廣泛用于評(píng)價(jià)藥物在體內(nèi)的抗關(guān)節(jié)炎效果的方法之一的大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型實(shí)施本發(fā)明化合物的足部浮腫抑制作用試驗(yàn)。
4.脈絡(luò)膜血管新生抑制效果的評(píng)價(jià)試驗(yàn)使用作為廣泛用于評(píng)價(jià)藥物在體內(nèi)的脈絡(luò)膜血管新生抑制效果的方法之一的大鼠脈絡(luò)膜血管新生模型，實(shí)施本發(fā)明化合物的新生血管形成試驗(yàn)。
根據(jù)1～4可知，本發(fā)明化合物作為與血管新生及/或血管通透性的亢進(jìn)相關(guān)的疾病的治療劑是有用的，具體而言，作為癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病性網(wǎng)膜癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜癥、視網(wǎng)膜靜脈阻塞癥、息肉樣脈絡(luò)膜血管癥、糖尿病性黃斑浮腫、尋常性銀屑病、動(dòng)脈粥樣硬化等的治療劑是非常有用的。
本發(fā)明化合物可口服給藥，也可非口服給藥。作為給藥劑型，可以舉出片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、注射劑、滴眼劑等，可使用常用的技術(shù)對(duì)它們進(jìn)行制劑化。
例如，片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等口服劑型可以根據(jù)需要，使用乳糖、甘露醇、淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐、碳酸鈣、磷酸氫鈣等賦形劑，硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉等潤(rùn)滑劑，淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合劑，羧甲基纖維素、低取代羥丙基甲基纖維素、檸檬酸鈣等崩解劑，羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、硅樹(shù)脂等包衣劑，對(duì)羥基苯甲酸乙酯、芐醇等穩(wěn)定劑，甜味劑、酸味劑、香料等矯味矯嗅劑等進(jìn)行制備。
另外，注射劑、滴眼劑等非口服劑型可以根據(jù)需要使用氯化鈉、濃甘油、丙二醇、聚乙二醇、氯化鉀、山梨醇、甘露醇等等滲劑，磷酸鈉、磷酸氫鈉、醋酸鈉、檸檬酸、冰醋酸、氨基丁三醇等緩沖劑，聚氧乙烯山梨醇單油酸酯、硬脂酸-40-聚烴氧基酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等表面活性劑，檸檬酸鈉、依地酸鈉等穩(wěn)定劑，潔爾滅、尼泊金、芐索氯銨、對(duì)羥基苯甲酸酯、苯甲酸鈉、氯代丁醇等防腐劑等，鹽酸、檸檬酸、磷酸、冰醋酸、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等pH調(diào)節(jié)劑，芐醇等無(wú)痛化劑(soothing agent)等進(jìn)行制備。
本發(fā)明化合物的給藥量可根據(jù)癥狀、年齡、劑型等適當(dāng)?shù)剡x擇使用。如口服劑型通常為0.01～1000mg/l日，優(yōu)選1～100mg/l日，可以1次或分?jǐn)?shù)次給藥。滴眼劑的給藥量通常為0.0001％～10％(w/v)，優(yōu)選為0.01％～5％(w/v)，可以1次或分?jǐn)?shù)次給藥。
具體實(shí)施例方式
下面給出本發(fā)明化合物的制備例、制劑例、藥理試驗(yàn)的結(jié)果。需要說(shuō)明的是，這些例示用于更好地理解本發(fā)明，但并不限定本發(fā)明的范圍。
參考例14-氯甲基-2-氟吡啶(參考化合物1-1)在室溫下，向2-氟-4-甲基吡啶(5.0g、45mmol)的乙腈(25mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亞胺(8.8g，66mmol)、醋酸(0.15mL)及過(guò)氧化苯甲酰(220mg，0.91mmol)，加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻到室溫后，向該反應(yīng)液中加入水(200mL)，用醋酸乙酯(300mL)進(jìn)行萃取。用飽和食鹽水(200mL)清洗有機(jī)層并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下濃縮該有機(jī)層，向所得的殘?jiān)屑尤爰和?醋酸乙酯(1∶1)，濾去不溶物。減壓下濃縮濾液得到6.5g標(biāo)題參考化合物的粗產(chǎn)物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.83(s，2H)，7.26(s，1H)，7.43(d，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝5.2Hz，1H)以下使用選自市售化合物及已知化合物中的化合物，根據(jù)參考化合物1-1的制備方法得到參考化合物1-2。
2-溴-4-氯甲基吡啶(參考化合物1-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.51(s，2H)，7.28(s，1H)，7.52(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36(d，J＝5.2Hz，1H)參考例22-(2-氟吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-羧酸(參考化合物2-1)在冰冷卻下，向4-氯甲基-2-氟吡啶(參考化合物1-1，5.5g，38mmol)及2-巰基煙酸(6.2g，40mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入三乙胺(7.0mL，50mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液，在室溫下攪拌12小時(shí)。向反應(yīng)液中加入醋酸乙酯(50mL)并用0.1N氫氧化鈉水溶液(100mL)進(jìn)行萃取。用1N鹽酸調(diào)節(jié)水層至pH5，并濾取析出的結(jié)晶。在減壓、80℃下干燥該結(jié)晶得到5.3g標(biāo)題參考化合物的褐色固體(收率53％)。

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.43(s，2H)，7.20(s，1H)，7.23(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.39(d，J＝5.2Hz，1H)，8.13(d，J＝5.2Hz，1H)，8.24(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，14.60(br s，1H)以下使用選自參考化合物1-2、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據(jù)參考化合物2-1的制備方法得到參考化合物2-2。
2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-羧酸(參考化合物2-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.37(s，2H)，7.28(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝4.9，1.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.4，0.4Hz，1H)，8.23(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.27(dd，J＝4.9，0.4Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，13.55(s，1H)參考例3N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(參考化合物3-1)在室溫下，向2-(2-氟吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-羧酸(參考化合物2-1，1.5g，5.7mmol)、3，5-二甲苯胺(0.90g，7.4mmol)及N，N-二異丙基乙胺(2.0mL，11mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(3.0g，7.9mmol)攪拌12小時(shí)。向反應(yīng)液中加入醋酸乙酯(30mL)，用飽和食鹽水(50mL)清洗后，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓下濃縮該有機(jī)層后得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法提純，得到0.91g標(biāo)題參考化合物的無(wú)色固體(收率44％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，6H)，4.46(s，2H)，6.76(s，1H)，7.18(s，1H)，7.29(dd，J＝7.3，4.6Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.38(d，J＝5.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，8.13(d，J＝5.2Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，10.32(s，1H)以下使用選自參考化合物2-1、2-2、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據(jù)參考化合物3-1的制備方法得到參考化合物3-2～7。
2-(2-氟吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲酰胺(參考化合物3-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.98-2.06(m，2H)，2.79-2.90(m，4H)，4.46(s，2H)，7.16-7.20(m，2H)，7.29(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，7.38(dd，J＝4.6，1.5Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.95(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，8.13(d，J＝5.2Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.35(s，1H)2-(2-氟吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(參考化合物3-3)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.47(s，2H)，7.18(s，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.35-7.40(m，3H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，8.00(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.13(d，J＝5.2Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.67(s，1H)2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(參考化合物3-4)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，6H)，4.41(s，2H)，6.76(s，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.47(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.67(d，J＝0.7Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.27(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.32(s，1H)2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(參考化合物3-5)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.42(s，2H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(d，J＝5.1Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，8.00(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.27(dd，J＝5.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.68(s，1H)2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(參考化合物3-6)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.41(s，2H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.47(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.67(d，J＝0.7Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，8.00(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.27(dd，J＝5.0，0.7Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.61(s，1H)2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(參考化合物3-7)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.41(s，2H)，7.16(t，J＝74.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.27(d，J＝5.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.56(s，1H)參考例4(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲醇(參考化合物4-1)在室溫下，向(2-氨基吡啶-4-基)甲醇(3.0g，24mmol)的叔丁醇(60mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(7.1g，32mmol)，攪拌12小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液后，向得到的殘?jiān)屑尤氪姿嵋阴?20mL)，濾去不溶物。減壓下濃縮濾液，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法提純得到3.6g標(biāo)題參考化合物的無(wú)色結(jié)晶(收率60％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.56(s，9H)，1.86(t，J＝6.1Hz，1H)，4.73(d，J＝6.1Hz，2H)，7.00(d，J＝5.2Hz，1H)，7.53(br s，1H)，7.92(s，1H)，8.21(d，J＝5.2Hz，1H)參考例5
2-叔丁氧基羰基氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡啶(參考化合物5-1)在室溫下，(向2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲醇(參考化合物4-1，6.2g，28mmol)與N，N-二甲基甲酰胺(120mL)溶液中加入咪唑(2.1g，31mmol)及叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.4g，29mmol)攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入醋酸乙酯(300mL)，用水(750mL)及飽和食鹽水(200mL)清洗后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下濃縮有機(jī)層得到9.0g標(biāo)題參考化合物的無(wú)色固體(產(chǎn)率96％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.09(s，6H)，0.92(s，9H)，1.46(s，9H)，4.72(s，2H)，6.93(dd，J＝4.9，0.9Hz，1H)，7.78(s，1H)，8.16(d，J＝4.9Hz，1H)，9.67(s，1H)參考例62-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡啶(參考化合物6-1)用己烷(5.0mL)清洗60％氫化鈉(310mg，7.6mmol)后使其懸浮在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。在冰冷卻下，向該懸浮液中用15分鐘滴加2-叔丁氧基羰基氨基-4-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)吡啶(參考化合物5-1，1.3g，3.7mmol)，進(jìn)一步加入碘甲烷(2.4mL、39mmol)，在室溫下攪拌一夜。向該反應(yīng)懸浮液中加入水(70mL)后，用醋酸乙酯(100mL)進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及飽和食鹽水(100mL)清洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下濃縮該有機(jī)層，得到1.4g含有標(biāo)題參考化合物的混合物的橙紅色油狀物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.11(s，6H)，0.95(s，9H)，1.51(s，9H)，3.39(s，3H)，4.73(s，2H)，7.01(d，J＝5.2Hz，1H)，7.57(s，1H)，8.31(d，J＝5.2Hz，1H)參考例7[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基]甲醇(參考化合物7-1)在室溫下，向2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡啶(參考化合物6-1，1.4g，3.7mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中用5分鐘加入四正丁基氟化銨三水合物(1.3g，4.2mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液，再攪拌15分鐘。向反應(yīng)液中加入醋酸乙酯(50mL)及水(100mL)進(jìn)行分層，然后用醋酸乙酯(50mL)萃取水層。合并上述有機(jī)層，用飽和食鹽水(100mL)清洗后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下濃縮該有機(jī)層后，將所得的殘?jiān)霉枘z柱色譜法提純，得到450mg標(biāo)題參考化合物的紅褐色油狀物(收率50％)。

1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.53(s，9H)，1.93(t，J＝5.6Hz，1H)，3.40(s，3H)，4.73(d，J＝5.6Hz，2H)，7.02(d，J＝5.1Hz，1H)，7.70(s，1H)，8.34(d，J＝5.1Hz，1H)參考例84-溴甲基-2-叔丁氧基羰基氨基吡啶(參考化合物8-1)在冰冷卻下，向(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲醇(參考化合物4-1，690mg，3.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三苯膦(970mg，3.7mmol)及四溴化碳(1.5g，4.6mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入醋酸乙酯(30mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)與飽和食鹽水(20mL)清洗后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下濃縮有機(jī)層，用醋酸乙酯濾取得到的固體，得到550mg標(biāo)題參考化合物的無(wú)色固體(產(chǎn)率62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(s，9H)，4.38(s，2H)，6.99(d，J＝5.1Hz，1H)，7.61(br s，1H)，7.98(s，1H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)以下，使用選自參考化合物7-1、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據(jù)參考化合物8-1的制備方法得到參考化合物8-2～3。
4-溴甲基-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶(參考化合物8-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.48(s，9H)，3.29(s，3H)，4.67(s，2H)，7.17(d，J＝5.1Hz，1H)，7.70(s，1H)，8.35(d，J＝5.1Hz，1H)4-溴甲基-2-鄰苯二甲?；被拎?參考化合物8-3)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ4.48(s，2H)，7.39(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.80-7.84(m，2H)，7.96-8.00(m，2H)，8.67(d，J＝5.2Hz，1H)參考例92-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-羧酸(參考化合物9-1)在冰冷卻下，向4-溴甲基-2-叔丁氧基羰基氨基吡啶(參考化合物8-1，500mg，1.7mmol)與2-巰基煙酸(270mg，1.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入三乙胺(0.75mL，5.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液，在室溫下攪拌12小時(shí)。向反應(yīng)液中加入醋酸乙酯(20mL)，用0.1N氫化鈉水溶液(50mL)萃取。將水層用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH5，濾取析出的結(jié)晶。在減壓及60℃下干燥該結(jié)晶，得到560mg標(biāo)題參考化合物的無(wú)色結(jié)晶(收率88％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.46(s，9H)，4.35(s，2H)，7.05(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.12(d，J＝5.2Hz，1H)，8.23(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.67(s，1H)，13.50(br s，1H)
以下，使用選自參考化合物8-2、8-3、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據(jù)參考化合物9-1的制備方法得到參考化合物9-2～6。
2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-羧酸(參考化合物9-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，3.25(s，3H)，4.38(s，2H)，7.17(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.61(s，1H)，8.21-8.26(m，2H)，8.63(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，13.49(br s，1H)2-(2-鄰苯二甲酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-羧酸(參考化合物9-3)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.46(s，2H)，7.27(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.56(d，J＝5.1Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.91-8.00(m，4H)，8.23(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，13.55(br s，1H)2-[2-(5-氰基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-羧酸(參考化合物9-4)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.39(s，2H)，7.12(d，J＝5.1Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.27(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.29(d，J＝5.1Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，12.19(s，1H)，13.52(br s，1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)苯甲酸(參考化合物9-5)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.47(s，9H)，4.22(s，2H)，7.09(d，J＝5.2Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，8.16(d，J＝5.2Hz，1H)，9.74(s，1H)，13.10(br s，1H)3-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)噻吩-2-羧酸(參考化合物9-6)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(s，9H)，4.33(s，2H)，7.09(d，J＝5.1Hz，1H)，7.17(d，J＝5.1Hz，1H)，7.85(d，J＝5.1Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.17(d，J＝5.1Hz，1H)，9.76(s，1H)，13.04(br s，1H)參考例10N-(3，5-二甲基苯基)-2-硫代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(參考化合物10-1)在冰冷卻下，使2-巰基煙酸(90g，0.58mol)懸浮在N，N-二甲基甲酰胺(660mL)中，加入羰基二咪唑(110g，0.70mol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。加入水(5.4mL)，攪拌40分鐘后，加入3，5-二甲苯胺(76mL，0.61mol)，在60℃下攪拌16小時(shí)。放冷后，加入水(1.3L)并濾取析出的固體，在減壓下加熱到45℃使其干燥，從而得到130g標(biāo)題參考化合物的黃色固體(收率為89％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，6H)，6.77(s，1H)，7.10(dd，J＝7.6，6.0Hz，1H)，7.34(s，2H)，8.03(dd，J＝6.0，1.8Hz，1H)，8.55(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，12.90(s，1H)，14.18(s，1H)以下，使用選自市售化合物及已知化合物中的化合物，根據(jù)參考化合物10-1的制備方法得到參考化合物10-2～10。
2-硫代-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(參考化合物10-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.08(dd，J＝7.5，5.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，8.03(dd，J＝5.8，1.8Hz，1H)，8.48(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，12.91(s，1H)，14.19(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-硫代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(參考化合物10-3)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.08(dd，J＝7.6，6.1Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，8.03(dd，J＝6.1，1.8Hz，1H)，8.48(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，12.90(s，1H)，14.19(s，1H)N-(茚滿-5-基)-2-硫代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(參考化合物10-4)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.98-2.06(m，2H)，2.81-2.89(m，4H)，7.09(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.03(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.55(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，12.93(s，1H)，14.18(s，1H)N-(4-叔丁基苯基)-2-硫代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(參考化合物10-5)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(s，9H)，7.09(dd，J＝7.6，5.9Hz，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，8.03(dd，J＝5.9，1.9Hz，1H)，8.55(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，12.90(s，1H)，14.19(s，1H)N-(3-甲基苯基)-2-硫代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(參考化合物10-6)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.6，5.9Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.55(m，2H)，8.03(dd，J＝5.9，2.0Hz，1H)，8.54(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，12.91(s，1H)，14.19(s，1H)2-硫代-N-(4-三氟甲基苯基)-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(參考化合物10-7)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.09(dd，J＝7.6，5.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，8.04(dd，J＝5.8，1.8Hz，1H)，8.47(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，13.04(s，1H)，14.20(br s，1H)N-(3-氯苯基)-2-硫代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(參考化合物10-8)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.08(dd，J＝7.6，5.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，7.96(t，J＝2.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝5.8，1.8Hz，1H)，8.46(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，12.90(s，1H)，14.19(br s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-硫代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(參考化合物10-9)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.09(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，7.18(t，J＝74.6Hz，1H)，7.20(d，J＝9.1Hz，2H)，7.75(d，J＝9.1Hz，2H)，8.03(dd，J＝4.8，1.9Hz，1H)，8.51(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，12.90(s，1H)，14.18(s，1H)N-(異喹啉-3-基)-2-硫代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(參考化合物10-10)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15(dd，J＝7.8，6.1Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.75(t，J＝7.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，8.08-8.10(m，2H)，8.69-8.72(m，2H)，9.19(s，1H)，13.71(s，1H)，14.24(s，1H)參考例114-乙酰氧基甲基-2-乙?；被拎?參考化合物11-1)
在冰冷卻下，使(2-氨基吡啶-4-基)甲醇(5.0g，40mmol)懸浮在吡啶(20mL)中，加入醋酸酐(11mL，120mmol)，在室溫下攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入醋酸乙酯(150mL)，依次用水(150mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)、飽和食鹽水(150mL)清洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下蒸餾除去溶劑。用己烷濾取得到的固體，并在減壓加熱至40℃使其干燥，得到6.7g標(biāo)題參考化合物的無(wú)色固體(收率79％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.09(s，3H)，2.11(s，3H)，5.11(s，2H)，7.04(d，J＝5.2Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.27(d，J＝5.2Hz，1H)，10.51(s，1H)參考例12(2-乙?；被拎?4-基)甲醇(參考化合物12-1)在冰冷卻下，向四氫呋喃(20mL)中溶解4-乙酰氧基甲基-2-乙酰基氨基吡啶(參考化合物11-1，6.6g，32mmol)，然后滴下2N氫氧化鈉水溶液(19mL，38mmol)。在室溫下攪拌40分鐘后，加入水(100mL)，用醋酸乙酯(80mL)萃取6次，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。通過(guò)用醋酸乙酯及正己烷的混合溶劑濾取減壓下蒸餾除去溶劑后得到的固體，在減壓加熱到40℃使其干燥，得到4.5g標(biāo)題參考化合物的無(wú)色固體(收率86％)。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.08(s，3H)，4.50(d，J＝5.9Hz，2H)，5.40(t，J＝5.9Hz，1H)，7.01(d，J＝4.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.20(d，J＝4.9Hz，1H)，10.38(s，1H)參考例132-乙酰氨基-4-甲磺酰氧基甲基吡啶(參考化合物13-1)在冰冷卻下，向(2-乙?；被拎?4-基)甲醇(參考化合物12-1，1.0g，6.0mmol)的無(wú)水四氫呋喃溶液(9.0mL)中加入三乙胺(1.7mL，12mmol)及甲磺酰氯(0.70mL，9.0mmol)的無(wú)水四氫呋喃溶液(3.0mL)，攪拌20分鐘。向反應(yīng)液中加入水(30mL)，用醋酸乙酯(40mL)萃取3次，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。通過(guò)用己烷濾取減壓下蒸餾除去溶劑后得到的固體，在減壓、40℃下干燥得到1.3g標(biāo)題參考化合物的黃白色固體(收率87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.22(s，3H)，3.08(s，3H)，5.25(s，2H)，7.10(dd，J＝5.2，1.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.23(s，1H)，8.30(d，J＝5.2Hz，1H)參考例142-氨基-4-溴甲基吡啶氫溴酸鹽(參考化合物14-1)在室溫下，使(2-氨基吡啶-4-基)甲醇(15g，12mmol)懸浮在47％氫溴酸水溶液(120mL，72mmol)中，在外部溫度120℃下加熱攪拌6小時(shí)。進(jìn)一步在室溫下攪拌15小時(shí)后，用醋酸乙酯清洗濾取的析出后的固體。減壓下干燥固體得到23g標(biāo)題參考化合物的灰色固體(收率71％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.69(s，2H)，6.88(dd，J＝6.8，1.7Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.94(d，J＝6.8Hz，1H)，8.13(br s，2H)，13.28(br s，1H)實(shí)施例1N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1-1)在室溫下，向N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(參考化合物3-1，100mg，0.27mmol)中加入N-甲基哌嗪(2.0mL)并封管，在150℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻到室溫后，向該反應(yīng)液中加入醋酸乙酯(20mL)，用飽和食鹽水(20mL)清洗，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下濃縮有機(jī)層，用醋酸乙酯濾取得到的固體，得到39mg目標(biāo)化合物的無(wú)色結(jié)晶(收率32％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.19(s，3H)，2.25(s，6H)，2.35(t，J＝5.0Hz，4H)，3.42(t，J＝5.0Hz，4H)，4.31(s，2H)，6.64(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.84(s，1H)，7.28(dd，J＝7.5，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.91(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.99(d，J＝5.2Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.30(s，1H)以下，使用選自參考化合物3-1～3、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據(jù)化合物1-1的制備方法得到化合物1-2～21。
2-(2-環(huán)丙基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-2)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.48-0.53(m，2H)，0.73-0.77(m，2H)，2.32(s，6H)，2.46(m，1H)，4.41(s，2H)，5.20(br s，1H)，6.67(d，J＝5.2Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.81(s，1H)，7.13(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.88-7.91(m，2H)，7.93(d，J＝5.2Hz，1H)，8.91(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-3)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.13(s，6H)，2.25(s，6H)，2.33(t，J＝7.0Hz，2H)，2.94(s，3H)，3.56(t，J＝7.0Hz，2H)，4.30(s，2H)，6.53(d，J＝5.2Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.76(s，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.31(s，2H)，7.90(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.93(d，J＝5.2Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.30(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-嗎啉代吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-4)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.32(s，6H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，3.80(t，J＝4.9Hz，4H)，4.40(s，2H)，6.70(s，1H)，6.72(d，J＝5.2Hz，1H)，6.82(s，1H)，7.15(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.76(s，1H)，7.90(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.10(d，J＝5.2Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1-5)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.46-1.60(m，6H)，2.25(s，6H)，3.46(t，J＝5.2Hz，4H)，4.30(s，2H)，6.58(d，J＝6.1Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.82(s，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.91(m，1H)，7.96(m，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.30(s，1H)2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-6)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.13(s，3H)，2.32(s，6H)，3.46-3.49(m，2H)，3.54-3.56(m，2H)，3.59-3.61(m，2H)，3.70-3.73(m，2H)，4.39(s，2H)，6.72(m，1H)，6.82(s，1H)，7.00(s，1H)，7.15(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.75(s，1H)，7.89(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.09(dd，J＝4.6，1.2Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)2-[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-7)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，2.29(s，6H)，3.49(br s，8H)，4.36(s，2H)，6.68(d，J＝5.3Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.80(s，1H)，7.08(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.29(s，2H)，7.85(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.07(d，J＝5.3Hz，1H)，8.51(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1-8)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.17(s，1H)，2.32(s，6H)，3.02(s，3H)，3.66(t，J＝5.0Hz，2H)，3.79(t，J＝5.0Hz，2H)，4.38(s，2H)，6.59(s，1H)，6.63(dd，J＝5.2，1.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，7，13(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.87(s，1H)，7.89(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.94(d，J＝5.2Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1-9)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.43(s，1H)，1.48-1.61(m，2H)，1.92-1.98(m，2H)，2.32(s，6H)，3.09-3.14(m，2H)，3.90(m，1H)，4.01-4.06(m，2H)，4.38(s，2H)，6.64(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.82(s，1H)，7.14(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.79(s，1H)，7.90(d，J＝4.8Hz，1H)，8.08(d，J＝5.1Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)N-(茚滿-5-基)-2-(2-嗎啉代吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-10)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.03-2.13(m，2H)，2.85-2.94(m，4H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，3.80(t，J＝4.9Hz，4H)，4.39(s，2H)，6.68-6.72(m，2H)，7.15(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.58(s，1H)，7.81(s，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，8.10(d，J＝5.2Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-11)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.09(t，J＝7.3Hz，2H)，2.13(s，3H)，2.87-2.94(m，4H)，3.47(t，J＝5.2Hz，2H)，3.53-3.58(m，2H)，3.59-3.62(m，2H)，3.72(t，J＝5.2Hz，2H)，4.39(s，2H)，6.72(m，2H)，7.15(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.19(d，J＝8.9Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.58(s，1H)，7.80(s，1H)，7.91(d，J＝6.7Hz，1H)，8.09(m，1H)，8.54(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)2-(2-嗎啉代吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-12)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.38(t，J＝4.8Hz，4H)，3.66(t，J＝4.8Hz，4H)，4.33(s，2H)，6.70(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.01(d，J＝5.2Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.66(s，1H)
2-[2-(4-乙?；哙?1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-13)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.05(s，3H)，3.44-3.49(m，2H)，3.52-3.57(m，2H)，3.59-3.63(m，2H)，3.68-3.73(m，2H)，4.40(s，2H)，6.70-6.73(m，2H)，7.17(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64(d，J＝8.3Hz，2H)，7.92(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.10(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(4-乙氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1-14)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.21(m，3H)，2.25(s，6H)，3.18-3.40(m，2H)，3.41-3.48(m，6H)，4.03-4.09(m，2H)，4.32(s，2H)，6.68(d，J＝5.0Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.88(s，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.91(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.00(d，J＝5.0Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.31(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-硫代嗎啉代吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-15)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，2.49-2.56(m，4H)，3.84-3.87(m，4H)，4.30(s，2H)，6.62(d，J＝5.3Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.86(s，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.91(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.98(d，J＝5.3Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.31(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(3-羥基甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1-16)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.14(m，1H)，1.37-1.74(m，4H)，2.25(s，6H)，2.71-2.77(m，2H)，3.24-3.35(m，2H)，4.12(d，J＝13.1Hz，1H)，4.24(d，J＝13.1Hz，1H)，4.29(s，2H)，4.54(t，J＝5.2Hz，1H)，6.58(d，J＝5.2Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.82(s，1H)，7.27(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.91(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.95(d，J＝5.2Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，10.30(s，1H)2-[2-((2S)-二甲基氨基羰基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-17)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.90-2.00(m，2H)，2.25(s，6H)，2.76(s，3H)，3.08(s，3H)，3.20-3.45(m，4H)，4.27(d，J＝13.6Hz，1H)，4.33(d，J＝13.6Hz，1H)，4.87(m，1H)，6.41(s，1H)，6.53(dd，J＝5.4，1.3Hz，1H)，6.75(s，1H)，7.27(dd，J＝7.5，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.87(d，J＝5.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.32(s，1H)2-[2-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-18)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75(m，1H)，2.11(m，1H)，2.17(s，6H)，2.25(s，6H)，2.74(m，1H)，3.04(m，1H)，3.28(m，1H)，3.50(t，J＝8.5Hz，1H)，3.60(dd，J＝9.8，7.1Hz，1H)，4.30(s，2H)，6.48(s，1H)，6.54(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，6.76(s，1H)，7.27(dd，J＝7.8，5.0Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.89-7.93(m，2H)，8.59(dd，J＝5.0，1.7Hz，1H)，10.30(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(2-羥基乙基氨基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1-19)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.32(s，6H)，2.88(s，1H)，3.43(t，J＝4.6Hz，2H)，3.74(t，J＝4.6Hz，2H)，4.34(s，2H)，5.08(s，1H)，6.52(s，1H)，6.63(dd，J＝5.4，1.2Hz，1H)，6.81(d，J＝0.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.83-7.93(m，3H)，8.51(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-正戊基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-20)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.86-0.92(m，3H)，1.20-1.38(m，4H)，1.55-1.60(m，2H)，2.31(s，6H)，3.18-3.20(m，2H)，4.35(s，2H)，4.57(s，1H)，6.41(s，1H)，6.58(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，6.80(s，1H)，7.09(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.86(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.94(d，J＝5.2Hz，1H)8.02(s，1H)，8.51(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1-21)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)
δ1.18(t，J＝7.0Hz，3H)，1.48-1.51(m，2H)，1.82-1.86(m，2H)，2.25(s，6H)，2.57(m，1H)，2.86-2.93(m，2H)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H)，4.13-4.16(m，2H)，4.30(s，2H)，6.62(dd，J＝5.2，1.1Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.87(s，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.91(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.98(d，J＝5.2Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.31(s，1H)實(shí)施例22-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-1)在室溫下，向2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-羧酸(參考化合物9-1、500mg、1.4mmol)與3，5-二甲苯胺(180mg、1.5mmol)與N，N-二異丙基乙基胺(0.72mL、4.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(630mg、1.7mmol)，攪拌12小時(shí)。向反應(yīng)液中加入醋酸乙酯(30mL)，用飽和食鹽水(50mL)清洗后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下濃縮有機(jī)層，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法提純，定量地得到670mg目標(biāo)化合物的無(wú)色固體。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，2.25(s，6H)，4.38(s，2H)，6.76(s，1H)，7.03(d，J＝5.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.87(s，1H)，7.92(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.66(s，1H)，10.30(br s，1H)以下，使用選自參考化合物9-1～6、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據(jù)化合物2-1的制備方法得到化合物2-2～36。
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，J＝7.0Hz，6H)，1.45(s，9H)，2.86(m，1H)，4.39(s，2H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.87(s，1H)，7.96(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.11(m，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.66(s，1H)，10.39(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-3)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，1.98-2.04(m，2H)，2.80-2.89(m，4H)，4.38(s，2H)，7.03(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.87(s，1H)，7.93(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.11(d，J＝4.9Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.67(s，1H)，10.33(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-4)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，4.39(s，2H)，7.03(d，J＝5.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.98(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.67(s，1H)，10.66(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-5)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，9H)，1.45(s，9H)，4.38(s，2H)，7.03(d，J＝5.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.94(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.67(s，1H)，10.39(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-6)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，4.40(s，2H)，7.04(d，J＝5.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.97-8.00(m，2H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，9.68(s，1H)，10.60(s，1H)，12.95(s，1H)2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-7)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.25(s，6H)，3.24(s，3H)，4.41(s，2H)，6.76(s，1H)，7.15(d，J＝5.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.31(s，2H)，7.64(s，1H)，7.93(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.29(s，1H)2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-8)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.01(t，J＝7.3Hz，2H)，2.80-2.86(m，4H)，3.24(s，3H)，4.41(s，2H)，7.14-7.18(m，2H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.64(s，1H)，7.92(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.24(d，J＝4.9Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.33(s，1H)2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-9)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，3.24(s，3H)，4.43(s，2H)，7.15(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.80(d，J＝9.2Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.23(d，J＝5.2Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.65(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-10)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，4.39(s，2H)，7.03(d，J＝5.2Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.98(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.10(d，J＝5.2Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.66(s，1H)，10.60(s，1H)2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-乙基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-11)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(t，J＝6.9Hz，3H)，1.47(s，9H)，2.31(s，6H)，3.94(q，J＝6.9Hz，2H)，4.45(s，2H)，6.79(s，1H)，7.04(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.22(s，2H)，7.56(s，1H)，7.86(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-12)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，4.39(s，2H)，7.03(d，J＝5.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.38(t，J＝8.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.89(s，1H)，7.99(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.67(s，1H)，10.64(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(異喹啉-3-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-13)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，4.40(s，2H)，7.05(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.58(ddd，J＝7.1，6.8，1.0Hz，1H)，7.75(ddd，J＝7.1，6.8，1.0Hz，1H)，7.88(br s，1H)，7.98(d，J＝7.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.08(br s，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.59(d，J＝1.0Hz，1H)，9.19(s，1H)，9.68(s，1H)，11.16(s，1H)2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-14)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，3.24(s，3H)，4.42(s，2H)，7.15(dd，J＝5.2，1.7Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.24(d，J＝5.2Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.58(s，1H)2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-15)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，3.24(s，3H)，4.43(s，2H)，7.16-7.18(m，2H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.38(t，J＝8.1Hz，1H)，7.58(d，J＝9.3Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.88(t，J＝2.0Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.24(dd，J＝5.0，0.6Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.63(s，1H)
2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-16)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，9H)，1.40(s，9H)，3.24(s，3H)，4.41(s，2H)，7.15(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.94(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.24(d，J＝5.1Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.37(s，1H)2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(異喹啉-3-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-17)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.39(s，9H)，3.24(s，3H)，4.43(s，2H)，7.16(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.75(t，J＝8.1Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，8.05-8.10(m，2H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，8.59-8.60(m，2H)，9.19(s，1H)，11.15(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2-18)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.46(s，9H)，2.75(t，J＝7.3Hz，2H)，3.35-3.41(m，2H)，3.71(s，3H)，4.33(s，2H)，6.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.02(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.87(br s，1H)，8.11(d，J＝4.9Hz，1H)，8.52(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.58(t，J＝5.4Hz，1H)，9.68(s，1H)N-(金剛烷-1-基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-19)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(s，9H)，1.64(br s，6H)，2.03(br s，9H)，4.35(s，2H)，7.03(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.85-7.92(m，2H)，8.11(d，J＝5.4Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.68(s，1H)2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物2-20)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.44(s，9H)，2.04(s，6H)，3.25(s，3H)，3.32(s，3H)，4.43(s，2H)，6.73-6.78(m，3H)，6.98(m，1H)，7.10(d，J＝5.1Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.67(s，1H)，8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，8.33(m，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-鄰苯二甲?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-21)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，4.50(s，2H)，6.76(s，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.56(d，J＝5.1Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.94-8.00(m，5H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.32(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(5-氰基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2-22)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.43(s，2H)，7.11(d，J＝5.1Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.28(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.60(s，1H)，12.20(s，1H)2-[2-(5-氰基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-23)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.43(s，2H)，7.11(d，J＝5.1Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，8.00(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.28(d，J＝5.1Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.67(s，1H)，12.21(s，1H)2-[2-(5-氰基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-24)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，4.42(s，2H)，6.76(s，1H)，7.11(d，J＝5.2Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.94(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.28(d，J＝5.2Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.31(s，1H)，12.21(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺(化合物2-25)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，4.22(s，2H)，6.99(d，J＝5.2Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.83(s，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，9.68(s，1H)，10.48(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)苯甲酰胺(化合物2-26)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，9H)，1.45(s，9H)，4.22(s，2H)，7.00(d，J＝5.2Hz，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，2H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.84(s，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，9.70(s，1H)，10.27(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)苯甲酰胺(化合物2-27)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，4.23(s，2H)，6.99(d，J＝5.2Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.84(s，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，9.68(s，1H)，10.55(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(異喹啉-3-基)苯甲酰胺(化合物2-28)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.44(s，9H)，4.24(s，2H)，7.01(d，J＝5.1Hz，1H)，7.30(d，J＝7.3Hz，1H)，7.43(t，J＝8.3Hz，1H)，7.47(d，J＝7.1Hz，1H)，7.57(t，J＝8.3Hz，1H)，7.61(d，J＝7.3Hz，1H)，7.74(t，J＝8.3Hz，1H)，7.84(br s，1H)，7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08(d，J＝8.3Hz，1H)，8.11(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(s，1H)，9.18(s，1H)，9.71(s，1H)，10.96(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)苯甲酰胺(化合物2-29)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，J＝6.7Hz，6H)，1.45(s，9H)，2.86(m，1H)，4.23(s，2H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(d，J＝5.2Hz，1H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.62(br s，1H)，7.84(s，1H)，8.12(d，J＝5.2Hz，1H)，9.70(s，1H)，10.28(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯-3-甲基苯基)苯甲酰胺(化合物2-30)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，2.32(s，3H)，4.25(s，2H)，6.99(d，J＝5.2Hz，1H)，7.29(t，J＝7.3Hz，1H)，7.36(t，J＝8.6Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.51(d，J＝7.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72-7.80(m，2H)，7.84(br s，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，9.70(s，1H)，10.41(s，1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)苯甲酰胺(化合物2-31)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.44(s，9H)，4.24(s，2H)，7.00(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30(t，J＝8.6Hz，1H)，7.43(t，J＝8.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.3Hz，1H)，7.54(d，J＝7.3Hz，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.99(br s，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，8.25(s，1H)，9.69(s，1H)，10.49(s，1H)，12.93(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)苯甲酰胺(化合物2-32)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，2.25(s，6H)，4.22(s，2H)，6.74(s，1H)，7.00(dd，J＝4.91.2Hz，1H)，7.28(t，J＝7.3Hz，1H)，7.35(s，2H)，7.41(m，1H)，7.45(s，1H)，7.48(t，J＝7.3Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.12(d，J＝4，9Hz，1H)，9.69(s，1H)，10.18(s，1H)3-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)噻吩-2-甲酰胺(化合物2-33)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，2.25(s，6H)，4.26(s，2H)，6.74(s，1H)，6.95(d，J＝5.1Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.24(d，J＝5.1Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.83(s，1H)，8.11(d，J＝5.1Hz，1H)，9.71(s，1H)，9.82(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基-4-羥苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-34)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.46(s，9H)，2.15(s，6H)，4.37(s，2H)，7.03(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，7.23(s，2H)，7.26(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.90(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.10-8.12(m，2H)，8.56(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，9.68(s，1H)，10.09(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-35)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，4.40(s，2H)，7.03(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.9，1.2Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.01(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.08(d，J＝2.4Hz，1H)，8.10(d，J＝5.2Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.67(s，1H)，10.81(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-36)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，4.40(s，2H)，7.04(d，J＝5.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(t，J＝7.9Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.67(s，1H)，10.79(s，1H)實(shí)施例3
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺1鹽酸鹽(化合物3-1)在室溫下，向2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-1、420mg、0.90mmol)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(5.0mL)溶液中加入4N氯化氫1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液(5.0mL)，攪拌12小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙醇(6.0mL)，濾取析出的固體。將該固體在減壓及60℃下干燥，得到320mg目標(biāo)化合物的無(wú)色結(jié)晶(收率88％)。
或可以根據(jù)以下的方法合成化合物3-1的游離堿。
在冰冷卻下，將N-(3，5-二甲基苯基)-2-硫代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(參考化合物10-1，100g，0.39mol)與2-氨基-4-溴甲基吡啶氫溴酸鹽(參考化合物14-1，110g，0.40mol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(840mL)中，滴加三乙胺(160mL，1.2mol)，在室溫下攪拌6小時(shí)。通過(guò)將反應(yīng)液注入水(2.5L)中，濾取析出的固體，在減壓下加熱到45℃使其干燥，定量地得到140g目標(biāo)化合物的游離堿的淡黃色固體。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，6H)，4.44(s，2H)，6.77(s，1H)，6.89(d，J＝6.7Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.34(s，2H)，7.84(d，J＝6.7Hz，1H)，7.97(brs，2H)，8.00(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.56(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.35(s，1H)，13.40(br s，1H)
以下，使用選自化合物2-1～36、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據(jù)化合物3-1的制備方法得到化合物3-2～37。2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺1鹽酸鹽(化合物3-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，J＝6.7Hz，6H)，2.87(m，1H)，4.41(s，2H)，6.89(d，J＝6.7Hz，1H)，7.00-7.03(m，2H)，7.27(m，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.53(d，J＝7.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.84(d，J＝6.7Hz，1H)，7.95(s，2H)，8.04(d，J＝7.6Hz，1H)，8.56(d，J＝4.9Hz，1H)，10.44(s，1H)，13.33(br s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲酰胺1鹽酸鹽(化合物3-3)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.91-2.05(m，2H)，2.81-2.90(m，4H)，4.40(s，2H)，6.89(m，1H)，7.03(s，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.84(d，J＝6.7Hz，1H)，8.00-8.05(m，3H)，8.56(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.40(s，1H)，13.50(br s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲酰胺1鹽酸鹽(化合物3-4)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.28(s，9H)，4.40(s，2H)，6.89(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.32(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.84(d，J＝6.4Hz，1H)，7.97(s，2H)，8.02(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，8.56(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.44(s，1H)，13.42(br s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲酰胺1鹽酸鹽(化合物3-5)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.42(s，2H)，6.39(br s，1H)，6.89(d，J＝6.4Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.29-7.36(m，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝6.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.02-8.16(m，3H)，8.23(s，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.70(s，1H)，13.71(br s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺1鹽酸鹽(化合物3-6)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，6H)，2.91(d，J＝4.9Hz，3H)，4.41(s，2H)，5.98(br s，1H)，6.77(s，1H)，6.87(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.35(s，2H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，8.00(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.39(s，1H)，13.48(br s，1H)N-(茚滿-5-基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺1鹽酸鹽(化合物3-7)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.98-2.06(m，2H)，2.81-2.87(m，4H)，2.91(d，J＝4.9Hz，3H)，4.40(s，2H)，6.87(dd，J＝6.8，1.5Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.80(d，J＝6.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.97(br s，1H)，10.44(s，1H)，13.43(br s，1H)2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺1鹽酸鹽(化合物3-8)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.91(d，J＝4.9Hz，3H)，4.42(s，2H)，6.87(dd，J＝6.7，1.5Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.33(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，7.80-7.85(m，3H)，8.07(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，8.90(br s，1H)，10.77(s，1H)，13.32(br s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺1鹽酸鹽(化合物3-9)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.41(s，2H)，6.89(d，J＝6.4Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.33(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.84(d，J＝6.4Hz，1H)，7.96(s，2H)，8.06(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.66(s，1H)，13.40(br s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-10)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.25(s，2H)，5.83(s，2H)，6.45(s，1H)，6.48(dd，J＝5.2，1.3Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(dd，J＝5.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.97(d，J＝7.8，1.8Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，10.67(s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺1鹽酸鹽(化合物3-11)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.41(s，2H)，6.88(d，J＝6.6Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.40(t，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(d，J＝6.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.04(br s，2H)，8.08(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.78(s，1H)，13.64(br s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-乙基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-12)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.08(t，J＝7.2Hz，3H)，2.25(s，6H)，3.15-3.22(m，2H)，4.24(s，2H)，6.39(t，J＝5.5Hz，1H)，6.42-6.46(m，2H)，6.76(s，1H)，7.27(dd，J＝7.4，4.8Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.83(d，J＝5.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，10.30(s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(異喹啉-3-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-13)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.25(s，2H)，5.83(s，2H)，6.46(s，1H)，6.49(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.58(ddd，J＝7.9，7.9，1.2Hz，1H)，7.75(ddd，J＝7.9，7.9，1.2Hz，1H)，7.78(d，J＝5.2Hz，1H)，7.98(d，J＝7.9Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.09(d，J＝7.9Hz，1H)，8.59(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，8.59(br s，1H)，9.19(br s，1H)，11.15(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-14)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.71(d，J＝4.9Hz，3H)，4.26(s，2H)，6.46-6.49(m，3H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(dd，J＝6.7，2.1Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(d，J＝5.1Hz，1H)，7.96(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.60(s，1H)N-(3-氯苯基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-15)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.71(d，J＝4.9Hz，3H)，4.26(s，2H)，6.42-6.49(m，3H)，7.18(ddd，J＝8.1，2.0，0.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.39(t，J＝8.1Hz，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(d，J＝5.1Hz，1H)，7.89(t，J＝2.0Hz，1H)，7.97(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.65(s，1H)N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-16)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ1.27(s，9H)，2.71(d，J＝4.9Hz，3H)，4.25(s，2H)，6.40-6.49(m，3H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(d，J＝4.9Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.39(s，1H)N-(異喹啉-3-基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-17)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.71(d，J＝4.9Hz，3H)，4.27(s，2H)，6.39-6.50(m，3H)，7.27(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.75(m，1H)，7.85(d，J＝5.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.09(d，J＝8.3Hz，1H)，8.58-8.60(m，2H)，9.19(s，1H)，11.16(s，1H)N-(金剛烷-1-基)-2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺1鹽酸鹽(化合物3-18)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65(br s，6H)，2.04(br s，9H)，4.36(s，2H)，6.87(d，J＝6.7Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.21(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.84(d，J＝6.7Hz，1H)，7.87(br s，2H)，7.92(s，1H)，8.47(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，13.34(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺2鹽酸鹽(化合物3-19)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，3.50-4.30(m，8H)，4.39(s，2H)，6.76(s，1H)，6.92(s，1H)，7.23(s，1H)，7.30(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.33(s，2H)，7.41(s，1H)，7.98(d，J＝5.8Hz，1H)，8.02(d，J＝5.8Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，9.20(s，2H)，10.35(s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)苯甲酰胺1鹽酸鹽(化合物3-20)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，6H)，4.25(s，2H)，6.75(s，1H)，6.82(m，1H)，6.85(s，1H)，7.28-7.35(m，3H)，7.40-7.45(m，2H)，7.52(d，J＝7.3Hz，1H)，7.84(d，J＝6.6Hz，1H)，7.95(br s，2H)，10.21(s，1H)，13.43(br s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺1鹽酸鹽(化合物3-21)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.25(s，2H)，6.81(dd，J＝6.7，1.5Hz，1H)，6.85(s，1H)，7.35(t，J＝8.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(t，J＝8.6Hz，1H)，7.46(d，J＝1.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.83(d，J＝6.7Hz，1H)，7.92(br s，2H)，10.51(s，1H)，13.33(br s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)苯甲酰胺1鹽酸鹽(化合物3-22)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(s，9H)，4.25(s，2H)，6.82(d，J＝6.6Hz，1H)，6.84(s，1H)，7.33(t，J＝6.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40-7.47(m，2H)，7.53(d，J＝6.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(d，J＝6.6Hz，1H)，7.90(br s，2H)，10.29(s，1H)，13.36(br s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)苯甲酰胺1鹽酸鹽(化合物3-23)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.25(s，2H)，6.81(d，J＝6.7Hz，1H)，6.84(s，1H)，7.35(m，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.43-7.49(m，2H)，7.57(d，J＝6.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，2H)，7.88(br s，2H)，10.57(s，1H)，13.41(br s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(異喹啉-3-基)苯甲酰胺1鹽酸鹽(化合物3-24)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.27(s，2H)，6.83(d，J＝6.7Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.35(m，1H)，7.44-7.46(m，2H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(d，J＝7.0Hz，1H)，7.76(t，J＝7.0Hz，1H)，7.84(d，J＝6.7Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，8.00(br s，2H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，8.59(s，1H)，9.20(s，1H)，10.99(s，1H)，13.51(br s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)苯甲酰胺(化合物3-25)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，J＝7.0Hz，6H)，2.86(m，1H)，4.06(s，2H)，5.86(s，2H)，6.43(s，1H)，6.49(d，J＝5.2Hz，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42(t，J＝8.2Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J ＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(br s，1H)，7.79(d，J＝5.2Hz，1H)，10.28(s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯-3-甲基苯基)苯甲酰胺(化合物3-26)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，4.06(s，2H)，5.87(s，2H)，6.42(s，1H)，6.48(d，J＝5.2Hz，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(br s，1H)，7.79(d，J＝5.2Hz，1H)，10.42(s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)苯甲酰胺(化合物3-27)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.08(s，2H)，5.86(s，2H)，6.43(s，1H)，6.49(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.85(d，J＝5.2Hz，1H)，7.99(br s，1H)，8.26(br s，1H)，10.50(s，1H)，12.93(s，1H)3-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)噻吩-2-甲酰胺(化合物3-28)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，4.10(s，2H)，5.88(s，2H)，6.40(s，1H)，6.46(d，J＝5.1Hz，1H)，6.74(s，1H)，7.20(d，J＝5.1Hz，1H)，7.26(s，2H)，7.79(d，J＝5.1Hz，1H)，7.82(d，J＝5.1Hz，1H)，9.83(s，1H)2-(3-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-29)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.30(s，6H)，4.15-4.60(br s，2H)，4.38(s，2H)，6.81(s，1H)，7.09(d，J＝4.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.86-7.88(m，2H)，7.97(s，1H)，8.13(s，1H)，8.53(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基-4-羥苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-30)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.15(s，6H)，4.23(s，2H)，5.85(s，2H)，6.45(s，1H)，6.48(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.23-7.27(m，3H)，7.77(d，J＝5.2Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.55(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.09(s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-31)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.24(s，2H)，5.83(s，2H)，6.45(d，J＝0.6Hz，1H)，6.48(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18(t，J＝74.1Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.77(dd，J＝5.2，0.6Hz，1H)，7.96(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，10.55(s，1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-32)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，9H)，4.24(s，2H)，5.83(s，2H)，6.45(s，1H)，6.48(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.77(d，J＝5.2Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.40(s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-33)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，4.24(s，2H)，5.84(s，2H)，6.45(s，1H)，6.48(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.77(d，J＝5.2Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.39(s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-34)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.25(s，2H)，5.84(s，2H)，6.45(s，1H)，6.48(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.77(d，J＝5.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，2H)，8.00(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.83(s，1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-35)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.25(s，2H)，5.83(s，2H)，6.45(s，1H)，6.48(d，J＝5.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.59(d，J＝8.9Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.77(d，J＝5.1Hz，1H)，8.00(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.09(d，J＝2.4Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.82(s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-36)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.25(s，2H)，5.84(s，2H)，6.45(s，1H)，6.48(d，J＝5.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.48(d，J＝7.1Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.1，7.1Hz，1H)，7.77(d，J＝5.1Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.80(s，1H)2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-37)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，J＝7.0Hz，6H)，2.87(m，1H)，4.24(s，2H)，5.83(s，2H)，6.45(br s，1H)，6.48(d，J＝5.2Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.77(d，J＝5.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.40(s，1H)實(shí)施例42-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-1)在室溫下，向2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺1鹽酸鹽(化合物3-1、1.0g、2.5mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入醋酸酐(1.0mL、10mmol)，攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)液中加入醋酸乙酯(30mL)，并用水(20mL)與飽和食鹽水(20mL)清洗，將該有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下濃縮有機(jī)層，用正己烷/醋酸乙酯(1∶1)溶液濾取得到的固體，得到770mg目標(biāo)化合物的無(wú)色結(jié)晶(收率76％)。
或者可以通過(guò)以下的方法合成。
在冰冷卻下及氮?dú)夥諊校筃-(3，5-二甲基苯基)-2-硫代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(參考化合物10-1，200mg，0.77mmol)與2-乙?；被?4-甲磺酰氧基甲基吡啶(參考化合物13-1，190mg，0.77mmol)懸浮在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，加入三乙胺(0.22mL，1.5mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入醋酸乙酯(40mL)，用水(30mL)、飽和食鹽水(20mL)清洗。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸餾除去溶劑。通過(guò)用二異丙醚與醋酸乙酯的混合溶劑濾取得到的固體，在減壓及40℃下干燥得到250mg目標(biāo)化合物的黃白色固體(收率81％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.05(s，3H)，2.25(s，6H)，4.39(s，2H)，6.76(s，1H)，7.09(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.32(s，2H)，7.92(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.15-8.18(m，2H)，8.57(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，10.29(s，1H)，10.40(s，1H)以下，使用選自化合物3-1～37、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據(jù)化合物4-1的制備方法得到化合物4-2～68。
N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-丙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.05(t，J＝7.3Hz，3H)，2.25(s，6H)，2.36(q，J＝7.3Hz，2H)，4.39(s，2H)，6.76(s，1H)，7.09(d，J＝5.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.93(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.17(s，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.30(s，1H)，10.35(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-三氟乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-3)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，4.45(s，2H)，6.76(s，1H)，7.27-7.32(m，4H)，7.93(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.31(d，J＝4.9Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.30(s，1H)，11.97(br s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-異丁基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-4)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.06(d，J＝6.7Hz，6H)，2.25(s，6H)，2.72(m，1H)，4.40(s，2H)，6.76(s，1H)，7.10(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.93(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.17-8.19(m，2H)，8.58(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.30(s，1H)，10.34(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-三甲基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-5)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(s，9H)，2.32(s，6H)，4.49(s，2H)，6.80(d，J＝0.7Hz，1H)，7.07-7.13(m，2H)，7.29(s，2H)，7.86(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.00(br s，1H)，8.11-8.15(m，2H)，8.31(d，J＝0.7Hz，1H)，8.51(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-三氟甲磺?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-6)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，6H)，4.43(s，2H)，6.77(s，1H)，7.14(d，J＝6.3Hz，1H)，7.28-7.32(m，3H)，7.72(s，1H)，7.95-7.99(m，2H)，8.53(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.29(s，1H)，13.99(br s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-甲磺?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-7)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.32(s，6H)，2.94(s，3H)，4.42(s，2H)，6.81(s，1H)，6.85(dd，J＝6.1，1.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.28(s，2H)，7.46(s，1H)，7.83(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.03(d，J＝6.1Hz，1H)，8.51(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，11.80(br 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δ2.05(s，3H)，2.25(s，6H)，4.27(s，2H)，6.74(s，1H)，6.97(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.22-7.27(m，3H)，7.83(d，J＝5.1Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，9.82(s，1H)，10.43(s，1H)3-(2-乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酰胺(化合物4-57)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.11(s，3H)，3.96(s，2H)，6.44(dd，J＝6.7，1.9Hz，1H)，7.16(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.9Hz，2H)，7.46(d，J＝8.9Hz，2H)，7.57(d，J＝5.2Hz，1H)，8.00(d，J＝6.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.07(s，1H)，9.79(s，1H)3-(2-乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺(化合物4-58)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.10(s，3H)，3.98(s，2H)，6.48(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，7.15(d，J＝0.7Hz，1H)，7.17(d，J＝5.1Hz，2H)，7.54(dd，J＝7.8，2.2Hz，1H)，7.58(d，J＝5.1Hz，2H)，8.00-8.02(m，2H)，8.09(s，1H)，9.84(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-甲氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-59)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，3.35(s，3H)，4.04(s，2H)，4.42(s，2H)，6.76(s，1H)，7.15(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.93(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.19(d，J＝4.9Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.89(s，1H)，10.30(s，1H)2-(2-甲氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-60)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.35(s，3H)，4.03(s，2H)，4.43(s，2H)，7.15(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.19(dd，J＝5.2，0.6Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.89(s，1H)，10.66(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-苯氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-61)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，4.41(s，2H)，4.76(s，2H)，6.76(s，1H)，7.03-7.09(m，3H)，7.16(d，J＝4.9Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.28-7.30(m，3H)，7.31(s，1H)，7.92(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.22(d，J＝4.9Hz，1H)，8.56(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.30(s，1H)，10.43(s，1H)2-(2-乙酰氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-62)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.10(s，3H)，4.41(s，2H)，4.68(s，2H)，7.14(d，J＝5.2Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H)，7.72(d，J＝8.6Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.10(br s，1H)，8.20(d，J＝5.2Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.59(s，1H)，10.60(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(3-甲磺?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-63)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.32(s，6H)，3.07(s，3H)，4.36(s，2H)，6.83(s，1H)，7.21-7.25(m，4H)，7.90(d，J＝6.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.33(d，J＝4.9Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)，8.78(s，1H)，10.64(s，1H)2-(3-乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-64)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.19(s，3H)，2.30(s，6H)，4.31(s，2H)，6.81(s，1H)，7.16-7.22(m，2H)，7.25(s，2H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.48-8.52(m，2H)，8.94(s，1H)，9.38(s，1H)N-(4-乙酰氧基-3，5-二甲基苯基)-2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-65)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，2.07(s，6H)，2.33(s，3H)，4.39(s，2H)，7.10(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.42(s，2H)，7.94(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.16-8.18(m，2H)，8.58(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.38(s，1H)，10.41(s，1H)
2-(2-乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-66)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，4.41(s，2H)，7.10(dd，J＝5.1，1.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.3，7.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.16-8.18(m，3H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.41(s，1H)，10.79(s，1H)2-[2-(4-羥基羰基丁?；?氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-67)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73-1.82(m，2H)，2.24(t，J＝7.6Hz，2H)，2.25(s，6H)，2.39(t，J＝7.3Hz，2H)，4.39(s，2H)，6.76(s，1H)，7.10(d，J＝6.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.92(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17(d，J＝6.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.31(s，1H)，10.40(s，1H)，12.04(br s，1H)2-[2-(3，5-二氧代嗎啉-4-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-68)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，4.48(s，2H)，4.54(s，4H)，6.76(s，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.33(s，2H)，7.45(s，1H)，7.53(d，J＝4.9Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.46(d，J＝4.9Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.33(s，1H)
實(shí)施例5N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(N’-正丙基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物5-1)在室溫下，向2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-1的游離堿，28mg、0.077mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.60mL)溶液中加入異氰酸正丙酯(20mg、0.23mmol)，在80℃下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)液中加入醋酸乙酯(10mL)，用水(15mL)及飽和食鹽水(15mL)清洗，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下濃縮有機(jī)層，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法提純，得到12mg目標(biāo)化合物的無(wú)色固體(收率33％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.87(t，J＝7.6Hz，3H)，1.46(m，2H)，2.25(s，6H)，3.11(m，2H)，4.33(s，2H)，6.76(s，1H)，6.93(d，J＝5.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.37(s，1H)，7.93(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.05(d，J＝5.2Hz，1H)，8.23(br s，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.13(s，1H)，10.29(s，1H)以下，使用選自化合物3-1～37、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據(jù)化合物5-1的制備方法，得到化合物5-2～6。
2-[2-(N’-叔丁基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物5-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.30(s，9H)，2.25(s，6H)，4.33(s，2H)，6.76(s，1H)，6.91(d，J＝5.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.42(s，1H)，7.93(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.03(d，J＝5.2Hz，1H)，8.06(br s，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.91(s，1H)，10.30(s，1H)2-[2-(N’-4-氯苯基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物5-3)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，4.38(s，2H)，6.76(s，1H)，7.05(d，J＝5.2Hz，1H)，7.27-7.50(m，4H)，7.53-7.56(m，4H)，7.94(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.16(d，J＝5.2Hz，1H)，8，58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.48(s，1H)，10.30(s，1H)，10.69(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(N’-甲硫基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物5-4)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，6H)，3.05(d，J＝4.6Hz，3H)，4.35(s，2H)，6.76(s，1H)，7.05(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.94(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.10(d，J＝5.5Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.29(s，1H)，10.54(s，1H)，11.49(d，J＝4.6Hz，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(N’-正丙基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物5-5)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.87(t，J＝6.3Hz，3H)，1.40-1.50(m，2H)，3.10(q，J＝6.8Hz，2H)，4.34(s，2H)，6.93(d，J＝5.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.05(d，J＝5.4Hz，1H)，8.24(br s，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.14(s，1H)，10.59(s，1H)2-[2-(N’-正丙基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物5-6)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.87(t，J＝6.3Hz，3H)，1.43-1.48(m，2H)，3.11(q，J＝7.0Hz，2H)，4.35(s，2H)，6.93(d，J＝4.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.36-7.38(m，3H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.05(d，J＝4.9Hz，1H)，8.23(br s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.13(s，1H)，10.65(s，1H)實(shí)施例6N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-甲酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物6-1)將2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-1的游離堿，50mg，0.14mmol)溶解在無(wú)水四氫呋喃(0.20mL)中，然后加入N-甲?；讲⑷?19mg、0.13mmol)的無(wú)水四氫呋喃(0.2mL)溶液，加熱回流16小時(shí)。用二氯甲烷(15mL)稀釋，并用2N氫氧化鈉水溶液(4.0mL)清洗2次后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，定量地得到60mg目標(biāo)化合物的無(wú)色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，3.30(s，1H)，4.37(s，2H)，6.76(s，1H)，6.97(s，1H)，7.13(m，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，8.16(m，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.30(s，1H)，10.54(s，1H)實(shí)施例72-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(叔丁氧基羰基甲基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物7-1)在冰冷卻下，向60％氫化鈉(13mg、0.30mmol)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的懸浮液中滴加2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-1的游離堿，50mg，0.14mmol)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液后，攪拌5分鐘。向該反應(yīng)液中加入溴乙酸叔丁酯(22μl，0.15mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液注入冰水(15mL)中，用醋酸乙酯(15mL)萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)與飽和食鹽水(30mL)清洗后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，利用硅膠柱色譜法提純，得到45mg無(wú)色無(wú)定形的目標(biāo)化合物(收率69％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.42(s，9H)，2.05(s，6H)，4.27(s，2H)，4.38(s，2H)，5.85(s，2H)，6.45-6.46(m，2H)，6.77-6.79(m，3H)，6.95(s，1H)，7.28(s，1H)，7.78(dd，J＝4.9，0.9Hz，1H)，8.33(s，1H)實(shí)施例8N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-苯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物8-1)邊使氮?dú)馄鹋葸呄?，4-二氧雜環(huán)己烷(2.0mL)中加入2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-1的游離堿，63mg，0.18mmol)、碳酸銫(130mg，0.38mmol)、碘苯(37μl，0.33mmol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(8.1mg，0.014mmol)、三(雙亞芐基丙酮)雙鈀(0)(4.3mg，0.0047mmol)。在密封管中，在90℃下攪拌20小時(shí)，用醋酸乙酯(30mL)稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)清洗。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。利用硅膠柱色譜法提純，用乙醚濾取得到的固體。減壓下干燥得到31mg目標(biāo)化合物的無(wú)色固體(收率31％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，4.34(s，2H)，6.75-6.76(m，2H)，6.85-6.87(m，2H)，7.22(t，J＝7.8Hz，2H)，7.29(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，7.33(s，2H)，7.61(d，J＝7.6Hz，2H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03(d，J＝5.5Hz，1H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.97(s，1H)，10.31(s，1H)實(shí)施例9N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物9-1)邊使氮?dú)馄鹋葸呄?，4-二氧雜環(huán)己烷(2.0mL)中加入2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(參考化合物3-4，100mg，0.23mmol)、碳酸銫(91mg，0.28mmol)、N-甲脲(52mg，0.70mmol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(8.1mg，0.014mmol)、三(雙亞芐基丙酮)雙鈀(0)(4.3mg，0.0047mmol)。在密封管中，在100℃下攪拌5小時(shí)，用醋酸乙酯(30mL)稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)清洗2次。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。利用硅膠柱色譜法提純，用醋酸乙酯濾取得到的固體。在減壓下干燥得到21mg目標(biāo)化合物的無(wú)色固體(收率22％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，2.71(d，J＝4.6Hz，3H)，4.33(s，2H)，6.76(s，1H)，6.93(dd，J＝5.3，1.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.5，4.7Hz，1H)，7.33(m，3H)，7.92(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，8.05(d，J＝5.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.57(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，9.20(s，1H)，10.29(s，1H)以下，使用選自參考化合物3-4～7、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據(jù)化合物9-1的制備方法得到化合物9-2～4。
2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物9-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.70(d，J＝4.6Hz，3H)，4.34(s，2H)，6.93(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.05(d，J＝5.5Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，9.21(s，1H)，10.66(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物9-3)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ2.71(d，J＝4.6Hz，3H)，4.34(s，2H)，6.93(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，7.28-7.33(m，2H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.04(d，J＝5.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.21(s，1H)，10.60(s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物9-4)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.70(d，J＝4.6Hz，3H)，4.34(s，2H)，6.93(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.17(t，J＝74.1Hz，1H).7.18(d，J＝8.9Hz，2H)，7.28-7.33(m，2H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.04(d，J＝5.1Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.59(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，9.22(s，1H)，10.55(s，1H)實(shí)施例102-(2-乙酰氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-1)邊使氮?dú)馄鹋葸呄?，4-二氧雜環(huán)己烷(20mL)中加入2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(參考化合物3-4，1.9g，4.7mmol)、碳酸銫(1.8g，5.6mmol)、乙酰氧基乙酰胺(1.6g，5.6mmol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(810mg，1.4mmol)、三(雙亞芐基丙酮)雙鈀(0)(430mg，0.47mmol)。在密封管中，在100℃下攪拌3小時(shí)，用醋酸乙酯(300mL)稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)清洗。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。利用硅膠柱色譜法提純，得到1.0g目標(biāo)化合物的黃白色固體(收率47％)。
或者可以按照以下的方法進(jìn)行合成。
在室溫下，將乙酰氧基乙酸(1.2g，10mmol)溶解在吡啶(12mL)中，加入乙酰氧基乙酰氯(1.1mL，10mmol)，在室溫下攪拌4小時(shí)。進(jìn)-步加入2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-1的游離堿，1.0g，2.5mmol)后攪拌15小時(shí)。向反應(yīng)液中加入醋酸乙酯(100mL)，用1N鹽酸(150mL)清洗3次、飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)清洗2次、飽和食鹽水(150mL)清洗后，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法提純。用醋酸乙酯濾取得到的固體，減壓下干燥得到0.97g目標(biāo)化合物的茶色固體(收率77％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.10(s，3H)，2.25(s，6H)，4.40(s，2H)，4.68(s，2H)，6.76(s，1H)，7.14(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.92(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，10.30(s，1H)，10.60(s，1H)以下，使用選自參考化合物3-4、3-5、化合物3-1～37、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據(jù)化合物10-1的制備方法得到化合物10-2～21。
2-(2-乙酰氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-2)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.09(s，3H)，4.41(s，2H)，4.68(s，2H)，7.14(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.20(d，J＝5.2Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，10.59(s，1H)，10.65(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-3)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.39(s，9H)，2.25(s，6H)，3.75(d，J＝6.3Hz，2H)，4.40(s，2H)，6.76(s，1H)，7.03(m，1H)，7.12(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.32(s，2H)，7.92(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.14(d，J＝0.7Hz，1H)，8.18(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.30(s，1H)，10.31(s，1H)2-[2-(2-乙酰氧基丙酰基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-4)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(d，J＝6.7Hz，3H)，2.19(s，3H)，2.32(s，6H)，4.50(s，2H)，5.31(q，J＝6.7Hz，1H)，6.81(s，1H)，7.11-7.14(m，2H)，7.27(s，2H)，7.85(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.43(s，1H)，8.52(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)
N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(3-甲氧基丙基)氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物10-5)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，2.60(t，J＝6.2Hz，2H)，3.21(s，3H)，3.59(t，J＝6.2Hz，2H)，4.40(s，2H)，6.76(s，1H)，7.11(dd，J＝5.2，1.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.92(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.18(s，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.31(s，1H)，10.42(s，1H)2-(2-乙酰氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-6)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.02-2.06(m，2H)，2.10(s，3H)，2.79-2.87(m，4H)，4.40(s，2H)，4.68(s，2H)，7.14(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.93(m，1H)，8.10(s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，10.34(s，1H)，10.60(s，1H)2-(2-乙酰氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-7)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.10(s，3H)，2.30(s，3H)，4.41(s，2H)，4.69(s，2H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.94(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.39(s，1H)，10.60(s，1H)2-(2-乙酰氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-8)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.10(s，3H)，4.42(s，2H)，4.72(s，2H)，7.15(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，8.02(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.60(s，1H)，10.82(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-9)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.35(s，3H)，4.04(s，2H)，4.42(s，2H)，7.15(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.90(s，1H)，10.60(s，1H)2-(2-乙酰氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-10)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，9H)，2.10(s，3H)，4.40(s，2H)，4.68(s，2H)，7.14(d，J＝5.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，8.10(br s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.39(s，1H)，10.60(s，1H)2-[2-(3-甲氧基丙酰基)氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-11)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.60(t，J＝6.1Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.59(t，J＝6.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，7.11(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.60(d，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.42(s，1H)，10.66(s，1H)2-(2-乙酰氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-12)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.10(s，3H)，4.42(s，2H)，4.68(s，2H)，7.15(d，J＝5.1Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.08(d，J＝2.4Hz，1H)，8.10(br s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.61(s，1H)，10.81(s，1H)2-(2-乙酰氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-13)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.10(s，3H)，4.42(s，2H)，4.68(s，2H)，7.15(d，J＝5.1Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.60(t，J＝8.1Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.11(br s，1H)，8.18(s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.61(s，1H)，10.79(s，1H)2-(2-乙酰氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-14)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，J＝6.8Hz，6H)，2.13(s，3H)，2.85(m，1H)，4.40(s，2H)，4.68(s，2H)，7.15(d，J＝5.1Hz，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.50(m，1H)，7.58-7.60(m，2H)，7.96(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.10(br s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，10.40(s，1H)，10.60(s，1H)2-(2-乙氧基羰基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-15)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，3.53(s，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，4.42(s，2H)，7.15(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.63(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(3-叔丁氧基羰基氨基丙酰基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-16)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.42(s，9H)，2.59(t，J＝5.7Hz，2H)，3.42-3.50(m，2H)，4.53(s，2H)，5.05(s，1H)，7.09(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，7.70(d，J＝8.9Hz，2H)，7.90(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.15(d，J＝5.2Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.28(s，1H)，8.54(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)2-[2-((4S)-叔丁氧基羰基氨基-5-羥基戊?；?氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-17)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36(s，9H)，1.42(m，1H)，1.82(m，1H)，2.32-2.39(m，4H)，3.22(m，1H)，4.40(s，2H)，4.61(m，1H)，6.47(m，1H)，7.09(m，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.17(s，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，10.34(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-18)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.97-2.05(m，2H)，2.51-2.57(m，2H)，3.94(t，J＝7.1Hz，2H)，4.42(s，2H)，7.15(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，10.65(s，1H)2-(2-氰基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-19)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ3.66(s，2H)，4.55(s，2H)，7.16(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.89(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.16(d，J＝5.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.41(s，1H)，8.52(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)2-(2-乙酰氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-20)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，3.30(s，2H)，4.40(s，2H)，7.10(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.16(t，J＝74.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.16-8.17(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.41(s，1H)，10.55(s，1H)2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-21)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.39(s，9H)，3.75(d，J＝6.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，7.04(t，J＝6.1Hz，1H)，7.12(d，J＝5.2Hz，1H)，7.17(t，J＝74.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.96(d，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，10.31(s，1H)，10.54(s，1H)實(shí)施例112-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-羧甲基-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺1鹽酸鹽(化合物11-1)將2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(叔丁氧基羰基甲基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物7-1，40mg，0.084mmol)溶解在醋酸乙酯(1.0mL)中，加入4N氯化氫醋酸乙酯溶液(1.0mL)，在室溫下攪拌18小時(shí)。用乙醚濾取析出的固體，減壓下干燥得到30mg目標(biāo)化合物的無(wú)色固體(收率86％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.04(s，6H)，4.44(br s，4H)，5.35(br s，1H)，6.77(s，3H)，6.87(d，J＝6.9Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.03(s，1H)，7.31(s，1H)，7.87(d，J＝6.9Hz，1H)，8.02(s，2H)，8.32(s，1H)，13.52(s，1H)以下，使用選自化合物10-3、17、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據(jù)化合物11-1的制備方法得到化合物11-2～3。
2-(2-氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺1鹽酸鹽(化合物11-2)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，3.81(s，2H)，4.46(s，2H)，6.76(s，1H)，7.10(br s，1H)，7.23(dd，J＝5.2，1.3Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.34(s，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.24(d，J＝5.2Hz，1H)，8.28(s，2H)，8.57(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.36(s，1H)，11.09(s，1H)2-[2-((4S)-氨基-5-羥基戊?；?氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺1鹽酸鹽(化合物11-3)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.78-1.86(m，2H)，2.26-2.29(m，2H)，3.12(s，1H)，3.36-3.39(m，2H)，3.44(m，1H)，3.60(m，1H)，3.96(s，1H)，4.42(s，2H)，7.17(d，J＝5.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.81(d，J＝8.5Hz，2H)，7.83(s，1H)，8.01(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.20(d，J＝5.2Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，10.64(s，1H)，10.68(s，1H)實(shí)施例122-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-1)將2-(2-乙酰氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-2，25mg，0.048mmol)溶解于甲醇(2.0mL)與四氫呋喃(1.0mL)的混合溶劑中，在冰冷卻下，加入4N氫氧化鈉水溶液(60μl)。在室溫下攪拌15分鐘，用醋酸乙酯(30mL)稀釋后，用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)、飽和食鹽水(30mL)清洗。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，定量地得到23mg目標(biāo)化合物的淺黃色固體。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.01(d，J＝5.8Hz，2H)，4.43(s，2H)，5.72(t，J＝5.8Hz，1H)，7.15(d，J＝6.7Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.20(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.58(s，1H)，10.65(s，1H)以下使用選自化合物10-1～21、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據(jù)化合物12-1的制備方法，得到化合物12-2～16。
N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-羥基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，4.01(d，J＝6.1Hz，2H)，4.42(s，2H)，5.73(t，J＝6.0Hz，1H)，6.76(s，1H)，7.15(d，J＝6.7Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.93(d，J＝5.8Hz，1H)，8.19-8.20(m，2H)，8.57(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.58(s，1H)，10.30(s，1H)
N-(4-氯苯基)-2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-3)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.01(d，J＝6.1Hz，2H)，4.43(s，2H)，5.74(t，J＝6.1Hz，1H)，7.15(d，J＝5.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.59(s，1H)，10.60(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(2-羥基丙?；被?吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物12-4)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(d，J＝6.9Hz，3H)，1.64(s，1H)，2.31(s，6H)，4.37(q，J＝6.9Hz，1H)，4.49(s，2H)，6.80(d，J＝0.7Hz，1H)，7.09-7.13(m，2H)，7.27(s，2H)，7.84(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.13(dd，J＝5.1，0.5Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.51(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，9.27(s，1H)N-(3，5-二甲基-4-羥苯基)-2-(2-羥基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-5)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.15(s，6H)，4.01-4.05(m，2H)，4.41(s，2H)，5.75(brs，1H)，7.15(dd，J＝5.3，1.4Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.26(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.56(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.59(s，1H)，10.09(s，1H)
2-(2-羥基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-6)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，4.01(d，J＝6.1Hz，2H)，4.42(s，2H)，5.74(t，J＝6.1Hz，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.95(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.59(s，1H)，10.38(s，1H)2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-7)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.01(d，J＝6.1Hz，2H)，4.44(s，2H)，5.74(t，J＝6.1Hz，1H)，7.16(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，2H)，7.92(d，J＝8.6Hz，2H)，8.02(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.61(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.59(s，1H)，10.82(s，1H)N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-8)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，9H)，4.01(d，J＝5.5Hz，2H)，4.42(s，2H)，5.74(t，J＝5.5Hz，1H)，7.16(d，J＝6.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.59(br s，1H)，10.40(s，1H)2-(2-羥基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(異喹啉-3-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-9)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.03(d，J＝5.9Hz，2H)，4.44(s，2H)，5.74(t，J＝5.9Hz，1H)，7.17(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.75(m，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05-8.10(m，2H)，8.17-8.21(m，2H)，8.58(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.60(s，1H)，9.19(s，1H)，9.60(s，1H)，11.16(s，1H)N-(3-氯苯基)-2-(2-羥基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-10)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.01(d，J＝5.9Hz，2H)，4，43(s，2H)，5.74(t，J＝5.9Hz，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.88(d，J＝1.7Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.16-8.19(m，2H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.59(s，1H)，10.65(s，1H)2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-11)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.99-2.06(m，2H)，2.80-2.87(m，4H)，4.01(d，J＝4.9Hz，2H)，4.42(s，2H)，5.74(s，1H)，7.14-7.18(m，2H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝6.9Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.93(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18-8.21(m，2H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.58(s，1H)，10.34(s，1H)N-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-12)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.01(s，2H)，4.44(s，2H)，5.74(t，J＝5.6Hz，1H)，7.15(d，J＝5.1Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.08(d，J＝2.4Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.59(s，1H)，10.81(s，1H)2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-13)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，J＝6.8Hz，6H)，2.88(m，1H)，4.01(d，J＝5.9Hz，2H)，4.42(s，2H)，5.74(t，J＝5.9Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝6.6Hz，1H)，7.26(t，J＝8.2Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(br s，1H)，7.96(d，J＝6.6Hz，1H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.59(s，1H)，10.40(s，1H)2-(2-羥基羰基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-14)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ3.42(s，2H)，4.42(s，2H)，7.14(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.58(s，1H)，10.67(s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-羥基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-15)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.01(d，J＝5.9Hz，2H)，4.43(s，2H)，5.74(t，J＝5.9Hz，1H)，7.14-7.19(m，3H)，7.19(t，J＝74.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.19-8.20(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.59(s，1H)，10.55(s，1H)2-(2-羥基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-16)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.01(d，J＝5.9Hz，2H)，4.44(s，2H)，5.74(t，J＝5.9Hz，1H)，7.16(dd，J＝5.4，1.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(t，J＝8.1Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.17-8.20(m，3H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.59(s，1H)，10.79(s，1H)實(shí)施例132-[2-二(乙酰氧基乙酰基)氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-1)將2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-11，800mg，1.9mmol)溶解在吡啶(10mL)中，在冰冷卻下加入乙酰氧基乙酰氯(0.66mL，6.1mmol)在室溫下攪拌18小時(shí)。用醋酸乙酯(100mL)稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)清洗后，用1N鹽酸(50mL)清洗2次。再用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)清洗，并用無(wú)水硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的固體用醋酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到300mg目標(biāo)化合物的無(wú)色固體(收率30％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.06(s，6H)，4.48(s，2H)，4.72(s，4H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57-7.59(m，2H)，7.81(d，J＝9.0Hz，2H)，8.01(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.49(d，J＝5.8Hz，1H)，8.56(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.67(s，1H)以下，使用選自化合物3-1～37、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據(jù)化合物13-1的制備方法得到化合物13-2～14。
2-[2-二(乙酰氧基乙酰基)氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-2)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.07(s，6H)，2.26(s，6H)，4.47(s，2H)，4.72(s，4H)，6.76(s，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.33(s，2H)，7.58(s，1H)，7.59(d，J＝5.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.49(d，J＝5.6Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.31(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-乙氧基羰基氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-3)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，2.25(s，6H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.73(s，2H)，6.76(s，1H)，7.15(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.92(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.20(d，J＝5.2Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，10.30(s，1H)，10.65(s，1H)2-[2-(3-羥基羰基丙酰氧基)乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-4)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.49-2.52(m，2H)，2.60-2.64(m，2H)，4.41(s，2H)，4.71(s，2H)，7.15(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.11(br s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.59(s，1H)，10.67(s，1H)，12.28(br s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-甲磺?；被阴；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-5)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ2.25(s，6H)，2.96(s，3H)，3.89(s，2H)，4.41(s，2H)，6.76(s，1H)，7.14(m，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.47(s，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.10(d，J＝4.5Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，10.30(s，1H)，10.38(s，1H)2-(2-二乙基氨基羰基氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-6)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.14(m，6H)，3.20-3.34(m，4H)，4.41(s，2H)，4.66(s，2H)，7.13(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.52(s，1H)，10.66(s，1H)2-(2-二甲基氨基羰基氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-7)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.83(s，3H)，2.92(s，3H)，4.42(s，2H)，4.64(s，2H)，7.14(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.52(s，1H)，10.67(s，1H)2-(2-嗎啉代羰基氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-8)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ3.30-3.35(m，4H)，3.58(t，J＝4.9Hz，4H)，4.42(s，2H)，4.68(s，2H)，7.14(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.56(s，1H)，10.66(s，1H)2-(2-異丁酰氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-9)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.13(d，J＝7.0Hz，6H)，2.64(m，1H)，4.41(s，2H)，4.70(s，2H)，7.14(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.5，4.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.20(dd，J＝5.0，0.6Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，10.60(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(4-羥基羰基丁?；?氧基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-10)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75-1.79(m，2H)，2.31(t，J＝7.3Hz，2H)，2.44(t，J＝7.3Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.70(s，2H)，7.14(d，J＝5.1Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.61(s，1H)，10.67(s，1H)，12.17(br s，1H)2-(2-乙酰氧基乙酰氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-11)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.11(s，3H)，4.42(s，2H)，4.77(s，2H)，4.79(s，2H)，7.15(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.64(s，1H)，10.66(s，1H)2-(2-甲氧基乙氧基乙氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-12)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.22(s，3H)，3.44-3.47(m，2H)，3.53-3.58(m，4H)，3.64-3.67(m，2H)，4.11(s，2H)，4.43(s，2H)，7.16(d，J＝5.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.81(d，J＝8.9Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.78(s，1H)，10.66(s，1H)2-(2-二甲基氨基乙酰基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-13)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，2.92(s，2H)，3.95(d，J＝5.9Hz，2H)，4.41(s，2H)，7.12(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.13(s，1H)，8.19(dd，J＝5.1，0.5Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，10.45(s，1H)，10.66(s，1H)
N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-二甲基氨基羰基氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-14)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.83(s，3H)，2.92(s，3H)，4.41(s，2H)，4.64(s，2H)，7.13-7.20(m，3H)，7.17(t，J＝74.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.19(d，J＝4.9Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.52(s，1H)，10.55(s，1H)實(shí)施例14N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-二甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)苯甲酰胺(化合物14-1)在室溫下，向4-氯甲基-2-二甲基氨基吡啶(36mg，0.21mmol)、N-(4-叔丁基苯基)-2-巰基苯甲酰胺(36mg，0.13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中加入三乙胺(61μl，0.44mmol)，攪拌68小時(shí)。用醋酸乙酯(30mL)稀釋，并依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)、飽和食鹽水(30mL)清洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法提純，得到19mg目標(biāo)化合物的淺黃色油狀物(收率22％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，9H)，2.95(s，6H)，4.12(s，2H)，6.55(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，6.58(s，1H)，7.29(m，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(m，1H)，7.48-7.51(m，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.95(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，10.27(s，1H)以下，使用選自參考化合物10-1、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據(jù)化合物14-1的制備方法得到化合物14-2。
2-(2-二甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物14-2)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，6H)，2.96(s，6H)，4.35(s，2H)，6.55(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，6.60(s，2H)，6.62(s，1H)，6.83(s，1H)，7.23(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.96(d，J＝5.2Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.78(s，1H)實(shí)施例152-(2-乙?；被拎?4-基甲基亞磺?；?-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物15-1)在冰冷卻下，向2-(2-乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-1，60mg，0.15mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入間氯過(guò)苯甲酸(75％、60mg、0.26mmol)，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用醋酸乙酯(30mL)稀釋后，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)清洗2次，飽和食鹽水(10mL)清洗后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。用醋酸乙酯濾取減壓下濃縮溶劑所析出的固體，得到30mg無(wú)色固體狀的目標(biāo)化合物(收率48％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.08(s，3H)，2.29(s，6H)，4.20(d，J＝12.2Hz，1H)，4.48(d，J＝12.2Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.94(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，7.36(s，2H)，7.74(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.23(d，J＝4.9Hz，1H)，8.29(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，8.86(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.49(s，1H)，10.56(s，1H)實(shí)施例16N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-氯乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16-1)在冰冷卻下，使N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-羥基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-8，250mg，0.55mmol)懸浮在無(wú)水二氯甲烷(5.0mL)中，加入亞硫酰氯(80μl，1.1mmol)。在室溫下攪拌6小時(shí)后，減壓下蒸餾除去溶劑。通過(guò)用醋酸乙酯濾取得到的固體，并用乙醚清洗，定量地得到270mg目標(biāo)化合物的淺黃色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ1.27(s，9H)，4.37(s，2H)，4.45(s，2H)，7.27(d，J＝5.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.24(d，J＝5.4Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，10.43(s，1H)，11.19(s，1H)以下使用選自化合物12-1～16、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據(jù)化合物16-1的制備方法，得到化合物16-2～9。
2-(2-氯乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16-2)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.32(s，2H)，4.43(s，2H)，7.17(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.21(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.66(s，1H)，10.75(s，1H)2-(2-氯乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16-3)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.32(s，2H)，4.43(s，2H)，7.17(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.21(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.60(s，1H)，10.75(s，1H)
2-(2-氯乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16-4)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，4.32(s，2H)，4.42(s，2H)，6.76(s，1H)，7.17(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.93(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.21(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.30(s，1H)，10.75(s，1H)2-(2-氯乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16-5)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.32(s，2H)，4.43(s，2H)，7.17(t，J＝74.2Hz，1H)，7.17-7.19(m，3H)，7.30(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，10.55(s，1H)，10.75(s，1H)2-(2-氯乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16-6)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，4.32(s，2H)，4.42(s，2H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.95(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，10.38(s，1H)，10.75(s，1H)
2-(2-氯乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16-7)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.32(s，2H)，4.44(s，2H)，7.17(d，J＝5.1，1.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.92(d，J＝8.5Hz，2H)，8.02(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.75(s，1H)，10.82(s，1H)2-(2-氯乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16-8)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.32(s，2H)，4.44(s，2H)，7.18(d，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(t，J＝8.1Hz，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.19(s，1H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，10.76(s，1H)，10.80(s，1H)2-(2-氯乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16-9)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，J＝6.7Hz，6H)，2.87(m，1H)，4.32(s，2H)，4.42(s，2H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.96(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.21(dd，J＝5.0，0.6Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.39(s，1H)，10.75(s，1H)實(shí)施例17N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-嗎啉代乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-1)使N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-氯乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16-1，50mg，0.11mmol)懸浮在嗎啉(1.0mL)中，在密封管中，在80℃下加熱攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入醋酸乙酯(50mL)，用水(50mL)、飽和食鹽水(50mL)清洗后，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。通過(guò)用乙醚濾取減壓下蒸餾除去溶劑得到的固體，減壓下干燥得到17mg淺黃色固體狀的目標(biāo)化合物(收率32％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.32(s，9H)，2.60(t，J＝4.6Hz，4H)，3.14(s，2H)，3.78(t，J＝4.6Hz，4H)，4.51(s，2H)，7.10(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(br s，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.54(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.48(s，1H)以下，使用選自化合物16-1～9、市售化合物及已知化合物中的化合物，根據(jù)化合物17-1制備方法得到化合物17-2～88。
2-(2-異丙基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-2)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.3Hz，6H)，2.71(m，1H)，3.27(s，2H)，4.43(s，2H)，7.14(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17-8.20(m，2H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.12(s，1H)，10.66(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-嗎啉代乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-3)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.32(s，6H)，2.60(t，J＝4.6Hz，4H)，3.14(s，2H)，3.78(t，J＝4.6Hz，4H)，4.51(s，2H)，6.81(s，1H)，7.10(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.27(s，2H)，7.67(m，1H)，7.87(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.55(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.48(s，1H)2-(2-二甲基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-4)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.32(s，6H)，2.36(s，6H)，3.07(s，2H)，4.51(s，2H)，6.80(s，1H)，7.08(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，7.27(s，2H)，7.86(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.53(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，9.64(s，1H)2-(2-二甲基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-5)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.36(s，6H)，3.07(s，2H)，4.53(s，2H)，7.07(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，2H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，7.88(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，8.18(dd，J＝5.2，0.6Hz，1H)，8.28(d，J＝0.6Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.54(dd，J＝4.9，1.9Hz，1H)，9.66(s，1H)2-(2-嗎啉代乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-6)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.60(t，J＝4.6Hz，4H)，3.13(s，2H)，3.78(t，J＝4.6Hz，4H)，4.53(s，2H)，7.09(dd，J＝5.2，1.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，2H)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.89(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.19(d，J＝5.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.36(s，1H)，8.54(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.50(s，1H)N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-環(huán)丙基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-7)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.46-0.49(m，4H)，1.32(s，9H)，2.15(br s，1H)，2.27(m，1H)，3.49(s，2H)，4.51(s，2H)，7.07(dd，J＝4.9，1.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝7.3Hz，1H)，8.15-8.17(m，2H)，8.28(s，1H)，8.54(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.41(s，1H)N-(4-叔丁基苯基)-2-[2-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-8)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.26(s，9H)，1.77-1.80(m，2H)，1.86-2.01(m，4H)，2.26(s，3H)，2.37(s，3H)，2.80-2.91(m，3H)，3.17(s，2H)，4.51(s，2H)，7.07(dd，J＝5.2，1.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.5，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.17(dd，J＝5.2，0.8Hz，1H)，8.29(d，J＝0.8Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.75(s，1H)N-(4-叔丁基苯基)-2-[2-(2-甲硫基乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-9)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31(s，9H)，2.10(s，3H)，2.68(t，J＝6.1Hz，2H)，2.86(t，J＝6.1Hz，2H)，3.40(s，2H)，4.51(s，2H)，7.08(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.87(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17-8.18(m，2H)，8.29(s，1H)，8.53(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.75(s，1H)
2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-10)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.22(s，6H)，2.41-2.44(m，2H)，2.69-2.73(m，2H)，3.38(s，2H)，4.53(s，2H)，7.06(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，7.71(d，J＝8.5Hz，2H)，7.87(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，8.18(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，8.28(d，J＝0.7Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.53(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.93(s，1H)2-[2-(2-嗎啉代乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-11)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.41-2.43(m，4H)，2.48-2.51(m，2H)，2.73-2.76(m，2H)，3.38(s，2H)，3.63-3.66(m，4H)，4.53(s，2H)，7.06(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.21(d，J＝9.0Hz，2H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，7.86(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17(dd，J＝5.1，0.9Hz，1H)，8.29(d，J＝0.9Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.55(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.84(s，1H)2-[2-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-12)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54-1.65(m，2H)，1.76-1.79(m，2H)，1.88-1.96(m，2H)，2.26(s，3H)，2.37(s，3H)，2.39(m，1H)，2.88-2.92(m，2H)，3.16(s，2H)，4.53(s，2H)，7.06(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，7.70(d，J＝8.9Hz，2H)，7.88(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17(d，J＝5.1Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.48(s，1H)，8.54(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.76(s，1H)2-[2-(3-甲氧基丙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-13)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.67(m，2H)，2.55(t，J＝7.0Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.26(s，2H)，3.37(t，J＝6.3Hz，2H)，4.42(s，2H)，7.14(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.08(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(3-羥丙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-14)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.59(m，2H)，2.57(t，J＝6.9Hz，2H)，3.26(s，2H)，3.46(t，J＝6.3Hz，2H)，4.41(br s，1H)，4.42(s，2H)，7.14(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.08(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(四氫吡喃-4-基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-15)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.30(m，2H)，1.72-1.75(m，2H)，2.59(m，1H)，3.22-3.32(m，4H)，3.79-3.82(m，2H)，4.42(s，2H)，7.14(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.81(d，J＝9.0Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.11(br s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-16)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.47(m，2H)，1.72-1.75(m，2H)，2.23-2.28(m，2H)，2.71-2.75(m，2H)，3.11(s，2H)，3.47(m，1H)，4.42(s，2H)，4.59(d，J＝4.2Hz，1H)，7.15(d，J＝6.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18-8.19(m，2H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.82(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(1，4-trans-4-羥基環(huán)己烷-1-基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-17)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.00-1.15(m，4H)，1.74-1.82(m，4H)，2.31(m，1H)，3.27(s，2H)，3.34(m，1H)，4.42(s，2H)，4.47(d，J＝4.6Hz，1H)，7.14(d，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.17-8.20(m，2H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.08(s，1H)，10.65(s，1H)2-[2-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-18)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.17(t，J＝7.0Hz，3H)，1.57-1.66(m，2H)，1.80-1.84(m，2H)，2.20-2.37(m，3H)，2.78-2.83(m，2H)，3.13(s，2H)，4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，4.42(s，2H)，7.15(d，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.19(d，J＝1.8Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.84(s，1H)，10.66(s，1H)2-(2-二乙基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-19)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00(t，J＝7.1Hz，6H)，2.59(q，J＝7.1Hz，4H)，3.16(s，2H)，4.43(s，2H)，7.16(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.81(d，J＝8.9Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.17-8.19(m，2H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.82(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(吡咯烷-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-20)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.71-1.77(m，4H)，2.55-2.59(m，4H)，3.27(s，2H)，4.42(s，2H)，7.14(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.66(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-(2-二甲基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-21)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，6H)，3.09(s，2H)，4.42(s，2H)，7.14(d，J＝6.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.19(s，1H)，8.59(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.60(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-(2-嗎啉代乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-22)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.45-2.55(m，4H)，3.16(s，2H)，3.61(t，J＝4.9Hz，4H)，4.42(s，2H)，7.15(d，J＝4.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.19(d，J＝4.9Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.89(s，1H)，10.59(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-23)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.13(s，6H)，2.31(t，J＝6.1Hz，2H)，2.60(t，J＝6.1Hz，2H)，3.30(s，2H)，4.42(s，2H)，7.13(d，J＝5.1Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.25(br s，1H)，10.60(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(吡啶-2-基)甲基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-24)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.36(s，2H)，3.84(s，2H)，4.42(s，2H)，7.13(d，J＝4.9Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.40-7.44(m，3H)，7.71-7.78(m，3H)，7.98(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.17-8.20(m，2H)，8.50(d，J＝4.9Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.20(s，1H)，10.59(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(吡啶鎓-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺 溴化物(化合物17-25)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.40(s，2H)，5.70(s，2H)，7.20(d，J＝5.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，8.01(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.19-8.27(m，3H)，8.55(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.69(t，J＝7.7Hz，1H)，9.06(d，J＝5.6Hz，2H)，10.68(s，1H)，11.27(s，1H)
2-(2-氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-26)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.27(s，2H)，4.42(s，2H)，7.13(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.81(d，J＝8.5Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.18(dd，J＝5.2，0.8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.66(s，1H)2-(2-甲基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-27)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，3.24(s，2H)，4.42(s，2H)，7.14(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-28)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.13(s，6H)，2.33(s，3H)，2.35(t，J＝6.4Hz，2H)，2.55(t，J＝6.4Hz，2H)，3.17(s，2H)，4.42(s，2H)，7.12(d，J＝5.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.37(s，1H)，10.65(s，1H)2-[2-(N-(2-二乙基氨基乙基)-N-乙基氨基)乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-29)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7.2Hz，6H)，0.98(t，J＝7.1Hz，3H)，2.43-2.51(m，6H)，2.61(q，J＝7.2Hz，4H)，3.20(s，2H)，4.42(s，2H)，7.12(d，J＝5.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.40(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(3-二甲基氨基丙基)氨基乙?；被鵠吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-30)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.56(m，2H)，2.09(s，6H)，2.23(t，J＝7.0Hz，2H)，2.45-2.50(m，2H)，3.26(s，2H)，3.30(br s，1H)，4.42(s，2H)，7.13(d，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.81(d，J＝8.9Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.09(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(2-羥乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-31)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.60(t，J＝5.7Hz，2H)，3.31(s，2H)，3.43-3.47(m，2H)，4.42(s，2H)，4.57(t，J＝5.3Hz，1H)，7.14(d，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.18(d，J＝5.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.12(br s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(2-乙氧基乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-32)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.08(t，J＝7.0Hz，3H)，2.68(t，J＝5.5Hz，2H)，3.30(s，2H)，3.36-3.42(m，4H)，4.42(s，2H)，7.13(d，J＝5.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(d，J＝7.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.12(br s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-33)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.69(t，J＝5.2Hz，2H)，3.30(s，2H)，3.40(t，J＝5.2Hz，2H)，3.44-3.49(m，4H)，4.42(s，2H)，4.66(br s，1H)，7.14(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.81(d，J＝8.9Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17(d，J＝5.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.13(br s，1H)，10.66(s，1H)
2-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-34)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.57(br s，4H)，2.95-2.98(m，4H)，3.11(s，2H)，4.53(s，2H)，7.08(d，J＝5.2，1.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.22(d，J＝8.6Hz，2H)，7.70(d，J＝8.6Hz，2H)，7.88(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.19(dd，J＝5.2，0.6Hz，1H)，8.28(d，J＝0.6Hz，1H)，8.41(br s，1H)，8.54(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.56(s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-二甲基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺1鹽酸鹽(化合物17-35)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.86(s，6H)，4.18(s，2H)，4.44(s，2H)，7.18(t，J＝74.2Hz，1H)，7.18-7.24(m，3H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.75(d，J＝9.1Hz，2H)，8.03(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.02(s，1H)，10.63(s，1H)，11.20(s，1H)2-[2-(2-乙?；被一?氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-36)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.79(s，3H)，2.57(t，J＝6.1Hz，2H)，3.11(m，2H)，3.29(s，2H)，4.42(s，2H)，7.14(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.79-7.84(m，3H)，7.99(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.18(d，J＝5.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.08(s，1H)，10.66(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(2-羥乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-37)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.60(t，J＝5.5Hz，2H)，3.30(s，2H)，3.44-3.47(m，2H)，4.42(s，2H)，4.57(t，J＝5.2Hz，1H)，7.13(d，J＝4.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.5，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，8.18(d，J＝4.9Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.59(d，J＝4.9Hz，1H)，10.13(s，1H)，10.59(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(3-羥丙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-38)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.59(m，2H)，2.57(t，J＝6.9Hz，2H)，3.27(s，2H)，3.46(t，J＝6.3Hz，2H)，4.42(s，2H)，7.14(d，J＝5.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，8.18(d，J＝5.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.59(d，J＝5.0Hz，1H)，10.07(s，1H)，10.59(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-39)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，2.54(t，J＝5.7Hz，2H)，3.19(s，2H)，3.46-3.51(m，2H)，4.42(s，2H)，4.63(t，J＝5.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(m，1H)，8.18(d，J＝5.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.95(s，1H)，10.59(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-40)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.43(br s，4H)，2.72(t，J＝4.9Hz，4H)，3.09(s，2H)，4.42(s，2H)，7.15(m，1H)，7.30(dd，J＝7.5，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(m，1H)，8.18-8.19(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.59(s，1H)2-[2-(2-乙酰基氨基乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-41)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.79(s，3H)，2.57(t，J＝6.4Hz，2H)，3.09-3.13(m，2H)，3.29(d，J＝2.4Hz，2H)，4.42(s，2H)，7.14(d，J＝5.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.84(m，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.08(s，1H)，10.59(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(3-二甲基氨基丙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-42)
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N-(3-甲基苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-45)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，2.46-2.50(m，4H)，2.80(t，J＝4.6Hz，4H)，3.14(s，2H)，4.41(s，2H)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.15(d，J＝6.1Hz，1H)，7.22(t，J＝7.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.46(d，J ＝7.9Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.96(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.87(s，1H)，10.41(s，1H)2-[2-(2-羥乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-46)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，2.60(t，J＝5.6Hz，2H)，3.30-3.32(m，2H)，3.43-3.47(m，2H)，4.41(s，2H)，4.58(t，J＝5.2Hz，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.94(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，10.14(s，1H)，10.38(s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-47)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.13(s，6H)，2.31(t，J＝6.2Hz，2H)，2.60(t，J＝6.2Hz，2H)，3.30(s，2H)，4.41(s，2H)，7.12(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(t，J＝74.3Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.59(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，10.25(s，1H)，10.54(s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(2-羥乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-48)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.60(t，J＝5.6Hz，2H)，3.31(s，2H)，3.44-3.48(m，2H)，4.42(s，2H)，4.58(t，J＝5.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，7.17(t，J＝74.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18-8.21(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.13(s，1H)，10.55(s，1H)2-[2-(2-乙?；被一?氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-49)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.79(s，3H)，2.57(t，J＝6.4Hz，2H)，3.09-3.13(m，2H)，3.29(s，2H)，4.42(s，2H)，7.14(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.18(t，J＝74.2Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.97(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，10.08(s，1H)，10.55(s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-50)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.14(s，6H)，2.33(s，3H)，2.36(t，J＝6.4Hz，2H)，2.56(t，J＝6.4Hz，2H)，3.17(s，2H)，4.41(s，2H)，7.13(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，7.17(t，J＝74.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.79(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.38(s，1H)，10.55(s，1H)2-(2-二甲基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-51)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，6H)，3.09(s，2H)，4.43(s，2H)，7.15(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，8.02(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.81(s，1H)2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-52)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.12(s，6H)，2.30(t，J＝6.1Hz，2H)，2.59(t，J＝6.1Hz，2H)，3.30(s，2H)，4.43(s，2H)，7.13(d，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，8.02(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.26(br 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s，1H)，10.82(s，1H)2-(2-二甲基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-55)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，6H)，3.09(s，2H)，4.43(s，2H)，7.15(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.79(s，1H)2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-56)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.13(s，6H)，2.31(t，J＝6.2Hz，2H)，2.59(t，J＝6.2Hz，2H)，3.30(s，2H)，4.43(s，2H)，7.13(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(t，J＝7.9Hz，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.26(br s，1H)，10.79(s，1H)2-[2-(哌嗪-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺1鹽酸鹽(化合物17-57)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.40(br s，4H)，3.49(br s，4H)，4.14(br s，2H)，4.45(s，2H)，7.26(d，J＝5.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(t，J＝7.9Hz，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，8.10(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.18(br s，1H)，8.22(s，1H)，8.27(d，J＝5.0Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.70(br s，2H)，10.91(s，1H)，11.08(s，1H)2-[2-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-58)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.38(t，J＝6.3Hz，2H)，2.45(br s，8H)，3.13(s，2H)，3.32-3.50(m，2H)，4.38(t，J＝5.4Hz，1H)，4.42(s，2H)，7.15(d，J＝5.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.18-8.19(m，2H)，8.60(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-59)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.99(s，3H)，2.46-2.53(m，4H)，3.20(s，2H)，3.45-3.47(m，4H)，4.43(s，2H)，7.15(dd，J＝5.4，1.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.60(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，9.94(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(2-羥乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-60)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，J＝7.1Hz，6H)，2.60(br 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s，1H)，3.10(t，J＝2.4Hz，1H)，3.30-3.40(m，4H)，4.42(s，2H)，7.12(d，J＝5.1Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17-8.20(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.04(s，1H)，10.60(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-64)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.39(t，J＝6.3Hz，2H)，2.40-2.60(m，8H)，3.13(s，2H)，3.45-3.49(m，2H)，4.38(t，J＝5.1Hz，1H)，4.42(s，2H)，7.15(d，J＝5.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(m，1H)，8.18(s，1H)，8.19(d，J＝5.9Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.60(s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基)乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-65)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，2.54(t，J＝5.8Hz，2H)，3.19(s，2H)，3.47-3.51(m，2H)，4.42(s，2H)，4.63(t，J＝5.3Hz，1H)，7.14(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.17(d，J＝9.0Hz，2H)，7.17(t，J＝74.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.16-8.20(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.41(s，1H)，10.54(s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-66)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.42(br s，4H)，2.72(br s，4H)，3.10(s，2H)，4.42(s，2H)，7.15(m，1H)，7.17(t，J＝74.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.9Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18-8.19(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.82(s，1H)，10.55(s，1H)2-(2-氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-67)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.33-3.34(m，2H)，4.42(s，2H)，7.14(m，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.95-8.01(m，2H)，8.19(m，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.64(s，1H)2-(2-乙酰基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-68)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.87(s，3H)，3.89(d，J＝5.9Hz，2H)，4.41(s，2H)，7.12(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.13-8.19(m，3H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.39(s，1H)，10.60(s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-鄰苯二甲酰基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-69)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.39(s，2H)，4.49(s，2H)，7.15-7.19(m，3H)，7.18(t，J＝74.2Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，7.83-7.95(m，5H)，8.06(s，1H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.52(s，1H)，10.90(s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-70)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，2.36(br s，4H)，2.51(br s，4H)，3.14(s，2H)，4.42(s，2H)，7.14-7.19(m，3H)，7.18(t，J＝74.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18-8.19(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.82(s，1H)，10.54(s，1H)N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-異丙基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-71)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.1Hz，6H)，2.72(m，1H)，3.26(s，2H)，4.42(s，2H)，7.14(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.17(t，J＝74.2Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9HZ.1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，7.97(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.16-8.20(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.10(s，1H)，10.54(s，1H)2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-72)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.15(s，6H)，2.25(s，6H)，2.33(t，J＝6.1Hz，2H)，2.61(t，J＝6.1Hz，2H)，3.31(s，2H)，4.41(s，2H)，6.76(s，1H)，7.13(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.92(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.26(s，1H)，10.29(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-異丙基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-73)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.1Hz，6H)，2.25(s，6H)，2.73(m，1H)，3.27(s，2H)，4.41(s，2H)，6.76(s，1H)，7.14(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.92(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.16-8.20(m，2H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.12(s，1H)，10.30(s，1H)2-[2-(2-丙烯-1-基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-74)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.18(d，J＝5.4Hz，2H)，3.27(s，2H)，4.42(s，2H)，5.07(d，J＝10.0Hz，1H)，5.17(d，J＝17.1Hz，1H)，5.83(m，1H)，7.14(d，J＝5.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.99(d，J＝7.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.60(d，J＝4.9Hz，1H)，10.09(br s，1H)，10.66(s，1H)
2-[2-(2-甲基氮丙啶-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-75)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13(d，J＝5.4Hz，3H)，1.45(d，J＝6.3Hz，1H)，1.54(d，J＝3.7Hz，1H)，1.63(m，1H)，3.01(d，J＝15.9Hz，1H)，3.10(d，J＝15.9Hz，1H)，4.43(s，2H)，7.16(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.83(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(N-乙基-N-甲基氨基乙酰氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-76)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02(t，J＝7.1Hz，3H)，2.28(s，3H)，2.49-2.51(m，2H)，3.13(s，2H)，4.43(s，2H)，7.15(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.80(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-77)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.99-2.06(m，2H)，3.21(s，2H)，3.28(t，J＝7.0Hz，4H)，4.42(s，2H)，7.14(d，J＝5.1Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H)，7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.66(s，1H)2-[2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-78)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65-1.67(m，4H)，2.41-2.48(m，6H)，2.63(t，J＝6.2Hz，2H)，3.32(s，2H)，4.42(s，2H)，7.13(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，10.23(s，1H)，10.66(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-79)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.65-1.66(m，4H)，2.42-2.45(m，4H)，2.47-2.52(m，2H)，2.62-2.64(m，2H)，3.29(s，2H)，4.42(s，2H)，7.12(dd，J＝5.2，1.7Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.22(s，1H)，10.59(s，1H)2-[2-(1，4-二氫-4-氧代吡啶-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-80)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.41(s，2H)，4.82(s，2H)，6.06(d，J＝7.6Hz，2H)，7.16(d，J＝5.1Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.58(d，J＝7.6Hz，2H)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.65(s，1H)，10.83(s，1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-81)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，2.35(br s，6H)，3.14(s，2H)，3.32(s，2H)，4.42(s，2H)，7.15(d，J＝6.3Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.18-8.19(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，9.82(s，1H)，10.60(s，1H)2-[2-(咪唑-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-82)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.41(s，2H)，4.94(s，2H)，6.88(d，J＝1.0Hz，1H)，7.15-7.16(m，2H)，7.29(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.65(s，1H)，10.78(s，1H)
N-(4-氯苯基)-2-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-83)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.90-2.08(m，2H)，3.21(s，2H)，3.25-3.34(m，4H)，4.41(s，2H)，7.14(d，J＝5.1Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(m，1H)，8.15-8.19(m，2H)，8.59(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.80(s，1H)，10.59(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(3-羥丙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-84)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.60(m，2H)，2.25(s，6H)，2.57(t，J＝6.8Hz，2H)，3.27(s，2H)，3.46(t，J＝6.8Hz，2H)，4.40(brs，1H)，4.41(s，2H)，6.76(s，1H)，7.14(d，J＝5.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.93(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17-8.21(m，2H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.07(br s，1H)，10.59(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(2-嗎啉代乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-85)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，2.30-2.40(m，6H)，2.63(t，J＝6.1Hz，2H)，3.30(s，2H)，3.54(t，J＝4.6Hz，4H)，4.41(s，2H)，6.76(s，1H)，7.13(d，J＝5.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.93(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.17-8.21(m，2H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.17(br s，1H)，10.30(s，1H)2-(2-乙基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-86)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(t，J＝7.1Hz，3H)，2.72(q，J＝7.1Hz，2H)，3.39(s，2H)，4.52(s，2H)，7.06(d，J＝5.1Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，2H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.87(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.51-8.54(m，2H)，9.82(br s，1H)2-(2-環(huán)丙基甲氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-87)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.19-0.23(m，2H)，0.46-0.51(m，2H)，1.11(m，1H)，3.35(d，J＝6.8Hz，2H)，4.09(s，2H)，4.43(s，2H)，7.16(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.74(s，1H)，10.66(s，1H)N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-鄰苯二甲?；被阴；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-88)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，6H)，4.38(s，2H)，4.50(s，2H)，6.74(s，1H)，7.15(d，J＝5.1Hz，1H)，7.25(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.30(s，2H)，7.83(s，1H)，7.88-7.94(m，4H)，8.06(br s，1H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，10.28(s，1H)，10.90(s，1H)實(shí)施例182-(2-氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物18-1)在室溫下，使N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-鄰苯二甲酰基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-69、50mg，0.085mmol)與一水合肼(42μl，0.42mmol)懸浮在甲醇(2.0mL)與1，4-二氧雜環(huán)己烷(2.0mL)的混合溶劑中，加熱到80℃，攪拌1小時(shí)。用醋酸乙酯(30mL)稀釋后，用飽和食鹽水(30mL)清洗2次，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法提純，得到11mg目標(biāo)化合物的無(wú)色固體(收率29％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.30(s，2H)，3.41(s，2H)，4.43(s，2H)，7.14-7.20(m，3H)，7.18(t，J＝74.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，8.30(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(d，J＝4.9Hz，1H)，10.54(s，1H)
上述本發(fā)明化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示。





















[制劑例]以下列出本發(fā)明化合物的代表性制劑例。
1)片劑100mg中本發(fā)明化合物 1mg乳糖 66.4mg玉米淀粉 20mg羧甲基纖維素鈣6mg羥丙基纖維素 4mg硬脂酸鎂 0.6mg在上述處方的片劑中，用2mg包衣劑(如羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、硅樹(shù)脂等常用的包衣劑)實(shí)施包衣，得到目標(biāo)包衣片劑。另外，可以通過(guò)適當(dāng)?shù)刈兏景l(fā)明化合物及/或添加劑的種類及/或量得到所希望的片劑。
2)膠囊劑處方2 150mg中本發(fā)明化合物5mg乳糖145mg可以通過(guò)適當(dāng)?shù)刈兏景l(fā)明化合物與乳糖的混合比例得到所希望的膠囊劑。
3)滴眼劑處方3 100mL中本發(fā)明化合物100mg氯化鈉 900mg聚山梨醇酯80200mg氫氧化鈉適量鹽酸適量滅菌精制水 適量可以通過(guò)適當(dāng)?shù)刈兏景l(fā)明化合物及/或添加劑的種類及/或量得到所希望的滴眼劑。
1.血管新生抑制效果的評(píng)價(jià)試驗(yàn)作為廣泛用于評(píng)價(jià)藥物的血管新生抑制效果的方法之一，CancerRes.，59，99-106(1999)中報(bào)導(dǎo)了使用VEGF誘發(fā)HUVEC增殖反應(yīng)評(píng)價(jià)體系的細(xì)胞增殖抑制作用試驗(yàn)。根據(jù)所述文獻(xiàn)記載的方法，進(jìn)行本發(fā)明化合物的細(xì)胞增殖抑制作用試驗(yàn)，計(jì)算其細(xì)胞增殖抑制率，以它為指標(biāo)評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的血管新生抑制效果。
(待檢化合物溶液的配制)將待檢化合物溶于二甲基亞砜(以下稱DMSO)后，用市售磷酸緩沖液(以下稱PBS)稀釋，配制20μg/mL的待檢化合物溶液。
(HUVEC懸浮液的配制)將HUVEC懸浮在含有0.5％牛胎血清(以下稱FBS)的F12K培養(yǎng)基中，配制2×104cells/mL的HUVEC懸浮液。
(VEGF溶液的配制)將VEGF溶于含有0.1％牛血清白蛋白的PBS中后，用含有0.5％FBS的F12K培養(yǎng)基稀釋，配制400ng/mL的VEGF溶液。
(試驗(yàn)方法及測(cè)定方法)1)向涂覆有I型膠原蛋白的96孔板中以每孔100μl播種HUVEC懸浮液(每孔為2×103cells)。
2)播種1日后，以每孔5μl添加待檢化合物溶液。
3)添加待檢化合物溶液1小時(shí)后，以每孔5μl添加VEGF溶液。
4)添加VEGF溶液3日后，分別以每孔10μl添加WST-8assay試劑(同仁化學(xué))。
5)3小時(shí)后，在分光光度計(jì)上(Multilabel counter-ARVO)裝上所述板，在450nm下測(cè)定各孔中的懸浮液(以下稱為待檢化合物懸浮液)的吸光度。
6)使用1.0％DMSO代替待檢化合物溶液，除此之外，采用與所述1～5)相同的方法進(jìn)行試驗(yàn)，以其結(jié)果作為對(duì)照。
需要說(shuō)明的是，在所述各實(shí)驗(yàn)步驟期間，始終在培養(yǎng)器內(nèi)以37℃、5％二氧化碳、95％氧氣的條件下進(jìn)行培養(yǎng)。
(細(xì)胞增殖抑制率的計(jì)算)根據(jù)以下所示的計(jì)算式計(jì)算成為血管新生抑制效果的指標(biāo)的細(xì)胞增殖抑制率(％)。
(計(jì)算式)細(xì)胞增殖抑制率(％)＝100-{(待檢化合物懸浮液的吸光度-A)/(對(duì)照液的吸光度-A)}×100A只有細(xì)胞懸浮液(細(xì)胞+培養(yǎng)基)時(shí)的吸光度(試驗(yàn)結(jié)果及考察)作為試驗(yàn)結(jié)果之一例，待檢化合物(化合物1-1、化合物1-2、化合物1-3、化合物1-4、化合物1-5、化合物1-6、化合物1-10、化合物1-11、化合物1-20、化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-24、化合物3-1、化合物3-2、化合物3-3、化合物3-4、化合物3-5、化合物3-6、化合物3-7、化合物3-8、化合物3-9、化合物3-10、化合物3-13、化合物3-20、化合物3-21、化合物3-28、化合物4-1、化合物4-2、化合物4-3、化合物4-4、化合物4-5、化合物4-6、化合物4-10、化合物4-11、化合物4-12、化合物4-22、化合物4-37、化合物4-42、化合物4-44、化合物4-56、化合物4-57、化合物5-1、化合物5-2、化合物5-3、化合物6-1、化合物8-1、化合物9-1、化合物9-2、化合物9-3、化合物9-4、化合物10-1、化合物11-2、化合物12-1、化合物12-2、化合物12-3、化合物12-5、化合物12-6、化合物12-7、化合物12-9、化合物12-10、化合物12-11、化合物12-12、化合物12-13、化合物12-15、化合物12-16、化合物13-4、化合物13-5、化合物13-7、化合物17-2、化合物17-4、化合物17-5、化合物17-6、化合物17-10、化合物17-11、化合物17-14、化合物17-23、化合物17-26、化合物17-28、化合物17-31、化合物17-34、化合物17-35、化合物17-36、化合物17-40、化合物17-46、化合物17-47、化合物17-48、化合物17-49、化合物17-50、化合物17-52、化合物17-58、化合物17-66、化合物17-71、化合物17-72、化合物17-73、化合物17-84、化合物17-85、化合物17-86、化合物18-1)的細(xì)胞增殖抑制率如表1所示(％)。
表1

如表1所示，本發(fā)明化合物顯示了優(yōu)良的細(xì)胞增殖抑制作用。因此，本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的血管新生抑制效果。
2.抗癌效果的評(píng)價(jià)試驗(yàn)作為廣泛用于評(píng)價(jià)藥物的抗癌效果的方法之一，Cancer res.，59，5209-5218(1999)中報(bào)導(dǎo)了使用小鼠癌癥模型的腫瘤增殖抑制作用試驗(yàn)。根據(jù)所述文獻(xiàn)記載的方法，進(jìn)行本發(fā)明化合物的腫瘤抑制作用試驗(yàn)，計(jì)算該腫瘤組織重量抑制率，以其為指標(biāo)評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的抗癌效果。
(待檢化合物懸浮液的配制)向待檢化合物中加入1％甲基纖維素水溶液，將該液體用超聲波細(xì)胞打碎機(jī)(sonicator)進(jìn)行混懸，配制10mg/mL的待檢化合物懸浮液。
(B16細(xì)胞懸浮液的配制)向B16細(xì)胞中加入生理鹽水，配制3.3×107cells/mL的B16細(xì)胞懸浮液。
(試驗(yàn)方法及測(cè)定方法)1)在戊巴比妥麻醉下，使用脫毛劑對(duì)小鼠(雌性、6周齡、C57BL/6N小鼠)的背部進(jìn)行除毛。
2)除毛數(shù)日后，在戊巴比妥麻醉下，將B16細(xì)胞懸浮液(300μl)注射到小鼠的背部皮內(nèi)。
3)從B16細(xì)胞注射日(第0日)開(kāi)始至第10日，1日1次連日經(jīng)口給予待檢化合物懸浮液(100mg/kg/日)。
4)細(xì)胞注射的第10日，利用CO2氣體通過(guò)安樂(lè)死處死小鼠。
5)從小鼠摘取腫瘤組織，用電子天平稱量，測(cè)定該腫瘤組織的重量。
6)使用1％甲基纖維素水溶液代替待檢化合物懸浮液，除此之外，采用與1～5)相同的方法進(jìn)行試驗(yàn)，將該結(jié)果作為對(duì)照。
(腫瘤組織重量抑制率的計(jì)算)從以下所示的計(jì)算式計(jì)算成為抗癌效果的指標(biāo)的腫瘤組織重量抑制率(1組9只的平均值)。
(計(jì)算式)
腫瘤組織重量抑制率(％)＝100-(Mx/Mo)×100Mo對(duì)照組的腫瘤組織重量Mx待檢化合物溶液給藥組的腫瘤組織重量(試驗(yàn)結(jié)果及考察)作為試驗(yàn)結(jié)果之一例，待檢化合物(化合物1-4、化合物1-6、化合物3-1、化合物3-2、化合物3-6、化合物3-8、化合物3-10、化合物3-20、化合物4-1、化合物4-2、化合物4-10、化合物4-11、化合物4-14、化合物4-16、化合物4-20、化合物4-43、化合物4-56、化合物4-59、化合物9-1、化合物10-1、化合物10-2、化合物11-2、化合物12-1、化合物12-2、化合物12-3、化合物12-5、化合物12-7、化合物12-9、化合物12-11、化合物12-12、化合物12-15、化合物13-7、化合物17-2、化合物17-5、化合物17-10、化合物17-11、化合物17-14、化合物17-23、化合物17-35)的腫瘤組織重量抑制率(％)如表2所示。
表2

如表2所示，本發(fā)明化合物顯示了優(yōu)良的腫瘤增殖抑制作用。因此，本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的抗癌效果。
3.抗關(guān)節(jié)炎效果的評(píng)價(jià)試驗(yàn)作為廣泛用于評(píng)價(jià)藥物的抗關(guān)節(jié)炎效果的方法之一，已知有使用大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型的足部浮腫抑制作用試驗(yàn)。進(jìn)行本發(fā)明化合物的足部浮腫抑制作用試驗(yàn)，計(jì)算該足部浮腫抑制率，以其為指標(biāo)評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的抗關(guān)節(jié)炎效果。
(待檢化合物懸浮液的配制)向待檢化合物中加入1％甲基纖維素水溶液并混懸，配制2mg/mL的待檢化合物懸浮液。
(佐劑的配制)向乳酪分枝桿菌(Mycobacterium-butyricum)中加入液體石蠟并使其懸浮，配制6mg/mL佐劑。
(試驗(yàn)方法)1)向大鼠(雄性、9周齡、lewis大鼠)的左后肢足底皮下注入佐劑(0.1mL)誘發(fā)關(guān)節(jié)炎。
2)從佐劑注射日開(kāi)始(第0日)直至第20日，1日1次連日經(jīng)口給予待檢化合物懸浮液(10mg/kg/日)。
3)佐劑注射日當(dāng)天、第1日、第4日、第7日、第11日、第14日、第18日及第21日使用器官充滿度測(cè)量器(plethysmometer)分別測(cè)定兩后肢的足體積。
4)使用1％甲基纖維素水溶液代替待檢化合物懸浮液，除此之外，采用與1～3)相同的方法進(jìn)行試驗(yàn)，將該結(jié)果作為對(duì)照。
(評(píng)價(jià)方法)計(jì)算各待檢化合物給藥組的2次炎癥足的足部浮腫相對(duì)于對(duì)照組的佐劑非處理足(2次炎癥足)的足部浮腫的足部浮腫抑制率，以其為指標(biāo)評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的抗關(guān)節(jié)炎效果。
(足部浮腫抑制率的計(jì)算)由以下所示的計(jì)算式1計(jì)算足部浮腫率，然后根據(jù)計(jì)算式2計(jì)算作為抗關(guān)節(jié)炎效果的指標(biāo)的足部浮腫抑制率(1組8只的平均值)。
(計(jì)算式1)足部浮腫率(％)＝(佐劑處理后的足體積/佐劑處理前的足體積)×100
(計(jì)算式2)足部浮腫抑制率(％)＝100-{(Sx-100)/(So-100)}×100So對(duì)照組的足部浮腫率Sx待檢化合物懸浮液給藥組的足部浮腫率(試驗(yàn)結(jié)果與考察)作為試驗(yàn)結(jié)果之一例，待檢化合物(化合物3-1、化合物3-6、化合物3-8、化合物3-10、化合物4-1、化合物4-10、化合物4-11、化合物9-1、化合物10-1、化合物10-2、化合物12-1、化合物12-2)的第21日的足部浮腫抑制率(％)如表3所示。
表3

如表3所示，本發(fā)明化合物顯示了優(yōu)良的足部浮腫抑制作用。因此，本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作用。
4.脈絡(luò)膜血管新生抑制效果的評(píng)價(jià)試驗(yàn)作為廣泛用于評(píng)價(jià)藥物的脈絡(luò)膜血管新生抑制效果的方法之一，Graefe’s Arch.Cli.Exp.Ophthal mol.，235，313-319(1997)中記載了使用大鼠脈絡(luò)膜血管新生模型的新生血管形成試驗(yàn)。根據(jù)所述文獻(xiàn)記載的方法，進(jìn)行本發(fā)明化合物的新生血管形成試驗(yàn)，計(jì)算本發(fā)明化合物給藥組的血管新生形成率相對(duì)于基質(zhì)給藥組(對(duì)照組)的新生血管形成率的比例，以其為指標(biāo)評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的脈絡(luò)膜血管新生抑制效果。
(待檢化合物溶液的配制)向待檢化合物中加入1％甲基纖維素水溶液并使其懸浮，配制6mg/10mL的待檢化合物懸浮液。
(激光誘發(fā)大鼠脈絡(luò)膜血管新生模型的制作)1)給大鼠(Brown Norway雄性大鼠、8周齡、體重200-250g)肌肉注射5％鹽酸氯胺酮注射液與2％鹽酸甲苯噻嗪注射液的7∶1混合溶液(1mL/kg)，進(jìn)行全身麻醉。
2)用復(fù)方托吡卡胺滴眼液(商品名Mydrin P)滴眼，使其散瞳后，利用氪激光凝固器光凝固大鼠的玻璃膜(Bruch′s membrane)。
需要說(shuō)明的是，激光照射應(yīng)避開(kāi)眼底后局部的粗視網(wǎng)膜血管，在視網(wǎng)膜深層處聚焦，以1只眼8處分散地照射。另外，該光凝固的條件斑點(diǎn)大小為100μm，強(qiáng)度為100mM，凝固時(shí)間為0.1秒。
3)光凝固后，進(jìn)行眼底攝影，確認(rèn)光凝固部位(激光照射)。
(試驗(yàn)方法及測(cè)定方法)1)從激光照射日(第0日)開(kāi)始至第6日，1日1次連續(xù)7日經(jīng)口給予待檢化合物懸浮液(30mg/kg/日)。
2)基質(zhì)給藥組(對(duì)照組)使用1％甲基纖維素水溶液代替待檢化合物懸浮液，除此之外，采用與1)相同的方法進(jìn)行試驗(yàn)，將該結(jié)果作為對(duì)照。
(評(píng)價(jià)方法)1)在光凝固第7日，向大鼠尾靜脈注射0.1mL 10％熒光素水溶液，實(shí)施熒光眼底造影。
2)然后，以熒光眼底造影未見(jiàn)熒光漏出的斑點(diǎn)為陰性、見(jiàn)到熒光漏出的斑點(diǎn)為陽(yáng)性，存在2處可見(jiàn)若干熒光漏出的光凝固部位時(shí)判斷為陽(yáng)性。
3)根據(jù)計(jì)算式1計(jì)算新生血管形成率。根據(jù)計(jì)算式2由各給藥組的新生血管形成率計(jì)算待檢化合物給藥組的新生血管形成率相對(duì)于基質(zhì)給藥組的比例。
(計(jì)算式1)新生血管形成率(％)＝(陽(yáng)性光凝固部位數(shù)/光凝固部位總數(shù))×100(計(jì)算式2)
待檢化合物給藥組的新生血管形成率相對(duì)于基質(zhì)給藥組(對(duì)照組)的比例(％of control)＝Ax/Ao×100Ao基質(zhì)給藥組(對(duì)照組)的新生血管形成率Ax待檢化合物給藥組的新生血管形成率(試驗(yàn)結(jié)果及考察)作為試驗(yàn)結(jié)果之一例，待檢化合物(化合物1-6、化合物3-1、化合物3-8、化合物3-10、化合物4-1、化合物4-10、化合物4-11、化合物4-20、化合物9-1、化合物10-1、化合物10-2、化合物11-2、化合物12-1、化合物12-2、化合物12-5、化合物12-10、化合物17-5)的待檢化合物給藥組的新生血管形成率相對(duì)于基質(zhì)給藥組(對(duì)照組)的比例(％of Control)如表4所示。
表4

(需要說(shuō)明的是，數(shù)值為3-4個(gè)體、6-8只眼的平均值)如表4所示，與基質(zhì)相比，本發(fā)明化合物顯示了較低的新生血管形成率，具有脈絡(luò)膜血管新生抑制效果。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明涉及的新型環(huán)狀化合物，具有優(yōu)良的細(xì)胞增殖抑制作用、腫瘤增殖抑制作用、足部浮腫抑制作用及/或脈絡(luò)膜血管新生抑制效果，作為與血管新生及/或血管通透性亢進(jìn)相關(guān)的疾病如癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜癥、視網(wǎng)膜靜脈阻塞癥、息肉樣脈絡(luò)膜血管癥、糖尿病性黃斑浮腫、尋常性銀屑病、動(dòng)脈粥樣硬化等的治療劑是有用的。
權(quán)利要求
1.下述通式(1)表示的化合物或其鹽， 式中，環(huán)A表示苯環(huán)，或可以與環(huán)烷環(huán)稠合的芳香族五元雜環(huán)或芳香族六元雜環(huán)；R1及R2相同或不同，表示氫原子、羥基、取代或無(wú)取代烷氧基、取代或無(wú)取代芳氧基、取代或無(wú)取代烷基、取代或無(wú)取代環(huán)烷基、取代或無(wú)取代芳基、取代或無(wú)取代雜環(huán)、氨基、取代或無(wú)取代烷氨基、取代或無(wú)取代芳氨基、或取代或無(wú)取代?；?；R1與R2可以一起形成取代或無(wú)取代雜環(huán)；R3與R4相同或不同，表示氫原子、取代或無(wú)取代烷基、取代或無(wú)取代環(huán)烷基、取代或無(wú)取代芳基、取代或無(wú)取代雜環(huán)、氫羰基、取代或無(wú)取代烷基羰基、取代或無(wú)取代芳基羰基或Z-R5；R3與R4可以一起形成取代或無(wú)取代雜環(huán)；Z表示CO、CS、COB2O、CSB2O、CONB2R6、CSB2NR6、CONB2R6SO2、CSB2NR6SO2或SO2；R5表示氫原子、取代或無(wú)取代烷基、取代或無(wú)取代鏈烯基、取代或無(wú)取代炔基、取代或無(wú)取代環(huán)烷基、取代或無(wú)取代芳基、取代或無(wú)取代雜環(huán)、羧基或其酯或其酰胺、氫羰基、取代或無(wú)取代烷基羰基、取代或無(wú)取代芳基羰基、取代或無(wú)取代雜環(huán)羰基；R5與R6可以一起形成取代或無(wú)取代雜環(huán)；R6表示氫原子、取代或無(wú)取代烷基、或取代或無(wú)取代芳基；X與Y相同或不同，表示選自氫原子、鹵原子、羥基、取代或無(wú)取代烷氧基、取代或無(wú)取代芳氧基、取代或無(wú)取代烷基、取代或無(wú)取代環(huán)烷基、取代或無(wú)取代芳基、取代或無(wú)取代烷氨基、取代或無(wú)取代芳氨基、巰基、取代或無(wú)取代烷硫基、取代或無(wú)取代芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、氰基及硝基的1個(gè)或多個(gè)基團(tuán)；B1表示亞烷基；B2表示單鍵或亞烷基；p表示0、1或2；q表示0或1。
2.下述通式(1)表示的化合物或其鹽， 式中，環(huán)A表示苯環(huán)、噻吩環(huán)或吡啶環(huán)；R1表示烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)；R1為烷基時(shí)，該烷基可以具有選自芳基、羥基芳基及烷氧基芳基的1個(gè)或多個(gè)取代基；R1為芳基時(shí)，該芳基可以具有選自鹵原子、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氫羰基氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基、鹵代烷基及芳基的1個(gè)或多個(gè)取代基；R2表示氫原子、烷基或芳基；R2為烷基時(shí)，該烷基可以具有選自羧基、烷氧基羰基及芳氧基羰基的1個(gè)或多個(gè)取代基；R3表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)或Z-R5；R3為烷基時(shí)，該烷基可以具有選自羥基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷氨基及芳氨基的1個(gè)或多個(gè)取代基；R3為雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以具有1個(gè)或多個(gè)氰基作為取代基；R3與R4可以一起形成雜環(huán)；R3與R4一起形成雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以具有選自羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基、氨基、烷氨基、芳氨基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氫羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基羰基、烷氨基羰基及芳氨基羰基的1個(gè)或多個(gè)取代基，另外，該雜環(huán)可以在環(huán)內(nèi)具有羰基；R4表示氫原子、烷基、芳基、氫羰基、烷基羰基或芳基羰基；R4為烷基羰基時(shí)，該烷基羰基可以具有1個(gè)或多個(gè)烷基羰基氧基作為取代基；Z表示CO、CS、CO-B2-O、CS-B2-O、CO-B2-NR6、CS-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2、CS-B2-NR6SO2或SO2；R5表示氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氫羰基、烷基羰基、芳基羰基、雜環(huán)羰基、氨基羰基、烷氨基羰基或芳氨基羰基；R5為烷基時(shí)，該烷基可以具有選自鹵原子、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氫羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、氫羰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基及氰基的1個(gè)或多個(gè)取代基；R5為芳基時(shí)，該芳基可以具有1個(gè)或多個(gè)鹵原子作為取代基；R5為雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以具有選自烷基和芳基的1個(gè)或多個(gè)取代基；R5為烷基羰基時(shí)，該烷基羰基可以具有選自羧基、氫羰基氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、氨基、烷氨基或芳氨基的1個(gè)或多個(gè)取代基；R5與R6可以一起形成雜環(huán)；R5與R6一起形成雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以具有選自羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羰基、氫羰基、烷基羰基及芳基羰基的1個(gè)或多個(gè)取代基，另外，該雜環(huán)可以在環(huán)內(nèi)含有羰基；R6表示氫原子、烷基或芳基；X及Y相同或不同，表示選自氫原子、鹵原子及烷基中的1個(gè)或多個(gè)基團(tuán)；B1表示亞烷基；B2表示單鍵或亞烷基；p表示0、1或2；q表示0或1。
3.如權(quán)利要求2所記載的化合物或其鹽，其中，通式(1)中，環(huán)A表示苯環(huán)、噻吩環(huán)或吡啶環(huán)；R1表示烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)；R1為烷基時(shí)，該烷基可以具有1個(gè)或多個(gè)烷氧基芳基作為取代基；R1為芳基時(shí)，該芳基可以具有選自鹵原子、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基羰基氧基、烷基及鹵代烷基的1個(gè)或多個(gè)取代基；R2表示氫原子或烷基；R2為烷基時(shí)，該烷基可以具有選自羧基及烷氧基羰基的1個(gè)或多個(gè)取代基；R3表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)或Z-R5；R3為烷基時(shí)，該烷基可以具有選自羥基及烷氨基的1個(gè)或多個(gè)取代基；R3為雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以具有1個(gè)或多個(gè)氰基作為取代基；R3與R4可以一起形成雜環(huán)；R3與R4一起形成雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以具有選自羥基、烷基、羥基烷基、烷氨基、烷氧基羰基、烷基羰基及烷氨基羰基的1個(gè)或多個(gè)取代基，另外，該雜環(huán)可以在環(huán)內(nèi)具有羰基；R4表示氫原子、烷基或烷基羰基；R4為烷基羰基時(shí)，該烷基羰基可以具有1個(gè)或多個(gè)烷基羰基氧基作為取代基；Z表示CO、CO-B2-O、CO-B2-NR6、CS-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2或SO2；R5表示氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)、烷氧基羰基、烷基羰基、雜環(huán)羰基或烷氨基羰基；R5為烷基時(shí)，該烷基可以具有選自鹵原子、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷氨基、烷氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、烷硫基及氰基的1個(gè)或多個(gè)取代基；R5為芳基時(shí)，該芳基可以具有1個(gè)或多個(gè)鹵原子作為取代基；R5為雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以具有1個(gè)或多個(gè)烷基作為取代基；R5為烷基羰基時(shí)，該烷基羰基可以具有選自羧基、烷基羰基氧基及烷氨基的1個(gè)或多個(gè)取代基；R5與R6可以一起形成雜環(huán)；R5與R6一起形成雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以具有選自羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基或烷基羰基的1個(gè)或多個(gè)取代基，另外，該雜環(huán)可以在環(huán)內(nèi)具有羰基；R6表示氫原子或烷基；X及Y表示氫原子；B1表示亞烷基；B2表示單鍵或亞烷基；p表示0或1；q表示0。
4.如權(quán)利要求2或3所記載的化合物或其鹽，其中，通式(1)中，環(huán)A表示苯環(huán)、噻吩環(huán)或吡啶環(huán)；R1表示芳基或雜環(huán)；R1為芳基時(shí)，該芳基可以具有選自鹵原子、鹵代烷氧基、烷基及鹵代烷基的1個(gè)或多個(gè)取代基；R2表示氫原子；R3表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)或Z-R5；R3為烷基時(shí)，該烷基可以具有1個(gè)或多個(gè)烷氨基作為取代基；R3為雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以具有1個(gè)或多個(gè)氰基作為取代基；R3與R4可以一起形成雜環(huán)；R3與R4一起形成雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以具有選自烷基及烷基羰基的1個(gè)或多個(gè)取代基；R4表示氫原子或烷基；Z表示CO、CO-B2-O、CO-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2或SO2；R5表示氫原子、烷基、芳基、烷基羰基或烷氨基羰基；R5為烷基時(shí)，該烷基可以具有選自鹵原子、羥基、雜環(huán)、烷氨基及烷基羰基氨基的1個(gè)或多個(gè)取代基；R5為芳基時(shí)，該芳基可以具有1個(gè)或多個(gè)鹵原子作為取代基；R5為烷基羰基時(shí)，該烷基羰基可以具有1個(gè)或多個(gè)羧基作為取代基；R5與R6可以一起形成雜環(huán)；R5與R6一起形成雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以具有1個(gè)或多個(gè)羥基烷基作為取代基；R6表示氫原子或烷基；X與Y表示氫原子；B1表示亞烷基；B2表示單鍵或亞烷基；p表示0；q表示0。
5.如權(quán)利要求1～4中的任一項(xiàng)所記載的化合物或其鹽，其中，通式(1)中，環(huán)A表示吡啶環(huán)或噻吩環(huán)。
6.如權(quán)利要求5所記載的化合物或其鹽，其中，通式(1)中，環(huán)A表示吡啶環(huán)。
7.如權(quán)利要求1～6中的任一項(xiàng)所記載的化合物或其鹽，其中，通式(1)中，部分結(jié)構(gòu)(C)與部分結(jié)構(gòu)(D)鍵合在環(huán)A上相鄰的碳原子上，
8.如權(quán)利要求5或6所記載的化合物或其鹽，其中，通式(1)中，部分結(jié)構(gòu)(C)與部分結(jié)構(gòu)(D)鍵合在環(huán)A上相鄰的碳原子上，且上述碳原子的位置為環(huán)A上雜原子的α位及β位。
9.如權(quán)利要求2～8中的任一項(xiàng)所記載的化合物或其鹽，其中，通式(1)中，R3表示Z-R5；Z表示CO、CO-B2-O、CO-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2；R5表示氫原子、烷基、芳基、烷基羰基或烷氨基羰基；R5為烷基時(shí)，該烷基可以具有選自鹵原子、羥基、雜環(huán)、烷氨基及烷基羰基氨基的1個(gè)或多個(gè)取代基；R5為芳基時(shí)，該芳基可以具有1個(gè)或多個(gè)鹵原子作為取代基；R5為烷基羰基時(shí)，該烷基羰基可以具有1個(gè)或多個(gè)羧基作為取代基；R5與R6可以一起形成雜環(huán)；R5與R6一起形成雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可以具有1個(gè)或多個(gè)羥基烷基作為取代基；R6表示氫原子或烷基；B2表示單鍵或亞烷基。
10.一種化合物或其鹽，所述化合物選自·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-環(huán)丙基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-嗎啉代吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(4-乙?；哙?1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(茚滿-5-基)-2-(2-嗎啉代吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(4-乙?；哙?1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-正戊基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(5-氰基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(茚滿-5-基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(異喹啉-3-基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)苯甲酰胺、·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺、·3-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)噻吩-2-甲酰胺、·2-(2-乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-丙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-三氟乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-異丁?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-三甲基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-三氟甲磺?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(N-乙?；?N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基-4-羥苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺、·2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)苯甲酰胺、·3-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)噻吩-2-甲酰胺、·3-(2-乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(N’-正丙基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(N’-叔丁基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(N’-4-氯苯基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-甲酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-苯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-氯苯基)-2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-乙酰氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-乙酰氧基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-氯苯基)-2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基-4-羥苯基)-2-(2-羥基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-羥基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-羥基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(異喹啉-3-基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3-氯苯基)-2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(茚滿-5-基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3-異丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-羥基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-羥基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(3-羥基羰基丙酰氧基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-甲磺?；被阴；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-二甲基氨基羰基氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-異丙基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-二甲基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-二甲基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-嗎啉代乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(2-嗎啉代乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(3-羥丙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-氯苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(2-羥乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-二甲基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(2-乙?；被一?氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-氯苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(2-羥乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(2-羥乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(2-乙?；被一?氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-異丙基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-異丙基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(3-羥丙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-[2-(2-嗎啉代乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-乙基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、及·2-(2-氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(3-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(3-乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-嗎啉代乙?；被拎?4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(3-二甲基氨基丙基)氨基乙酰基氨基]吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-(2-二甲基氨基乙?；被拎?4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3-甲基苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、·2-[2-(哌嗪-1-基)乙?；被拎?4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基)乙?；被拎?4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺。
11.一種藥物組合物，所述藥物組合物含有如權(quán)利要求1～10中的任一項(xiàng)所記載的化合物或其鹽。
12.一種與血管新生及/或血管通透性亢進(jìn)相關(guān)的疾病的治療劑，其有效成分為權(quán)利要求1～10中的任一項(xiàng)所記載的化合物或其鹽。
13.如權(quán)利要求12所記載的治療劑，其中，與血管新生及/或血管通透性亢進(jìn)相關(guān)的疾病為癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜癥、視網(wǎng)膜靜脈阻塞癥、息肉樣脈絡(luò)膜血管癥、糖尿病性黃斑浮腫、尋常性銀屑病或動(dòng)脈粥樣硬化。
全文摘要
本發(fā)明的目的為提供作為醫(yī)藥有用的具有引入了取代或無(wú)取代氨基的4－吡啶基烷硫基的新型環(huán)狀化合物或其鹽。根據(jù)本發(fā)明，可提供在與血管新生相關(guān)的疾病的治療中有用的上述通式[I]的化合物或其鹽。上述通式[I]中，環(huán)A表示苯環(huán)或可以與環(huán)烷環(huán)稠合的芳香族五元雜環(huán)或六元雜環(huán)，B表示亞烷基，R
文檔編號(hào)A61K31/5377GK1918127SQ20058000505
公開(kāi)日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2005年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月17日
發(fā)明者本田崇宏, 田島久嗣, 川島健二, 岡本和義, 山本實(shí), 稻葉隆明, 竹野友理子 申請(qǐng)人:參天制藥株式會(huì)社