專利名稱：包含腺苷a1受體拮抗劑和醛固酮抑制劑的組合療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于包含腺苷A1受體拮抗劑和醛固酮抑制劑的組合的組合物和用所述組合物治療罹患心臟疾病的患者的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明揭示一種包含醛固酮抑制劑和腺苷A1受體拮抗劑(AA1RA)的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明還揭示一種治療心血管疾病的方法，其包含識別需要這種治療的患者，及將本文所揭示的醫(yī)藥組合物投予所述患者。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的諸方面是關(guān)于使用醛固酮抑制劑和腺苷A1受體拮抗劑(或AA1RA)的組合來治療心血管疾病。這些化合物中的每一者已個別地顯示在心血管疾病(例如充血性心臟衰竭、高血壓、無癥狀左心室功能障礙或者脈管系統(tǒng)的炎癥，例如冠心病)的治療中有一定療效。
眾多醛固酮抑制劑為市售者。這些化合物包括(但不限于)螺內(nèi)酯(ALDACTONE)和依普利酮(eplerenone)(INSPRA)。本發(fā)明的范疇包括所有目前已知的那些醛固酮抑制劑和所有將來有待發(fā)現(xiàn)的那些醛固酮抑制劑。
所屬領(lǐng)域中已知眾多AA1RA，可當(dāng)前尚沒有AA1RA作為治療劑市售。AA1RA選擇性地拮抗腺苷A1受體。大部分已知AA1RA是黃嘌呤的衍生物且包括例如1，3-二丙基-8-{3-氧雜三環(huán)[3.1.2.0.2，4]辛-6(7)-基}黃嘌呤(還已知為1，3-二丙基-8-[5，6-外-環(huán)氧基-2(S)降莰基]黃嘌呤、ENX、CVT-124和BG9719)、8-(3-降金剛烷基)-1，3-二丙基黃嘌呤(還已知為KW-3902)、茶堿和咖啡因的化合物。其他AA1RA在美國專利第5,446,046號、第5,631,260號和第5,668,139號中予以揭示，所有專利案的說明書據(jù)此以引用的方式全部并入本文中，包括任何附圖
。本發(fā)明的范疇包括所有目前已知的那些AA1RA和所有將來有待發(fā)現(xiàn)的那些AA1RA。
以個別藥物治療某些病癥的過程中碰到的一個重大問題在于，在治療過程之后，患者變得用所述治療難以治愈，意即患者開始對藥物的反應(yīng)越來越小直到其根本無反應(yīng)。這個問題在罹患(例如)充血性心臟衰竭且用利尿劑治療的患者中極為常見。
個別利尿劑對腎元的特定區(qū)段起作用，例如，近側(cè)小管、亨利氏袢(loopof Henle)或遠(yuǎn)側(cè)小管。利尿劑增加尿體積的一種機(jī)制為其抑制經(jīng)過腎元的鈉和伴隨的水的再吸收。因此，例如，袢利尿劑抑制亨利氏袢中的再吸收。結(jié)果為更高濃度的鈉向下游通到遠(yuǎn)側(cè)小管。這最初導(dǎo)致更大體積的尿，因此導(dǎo)致利尿效應(yīng)。然而，小管的遠(yuǎn)側(cè)部分認(rèn)可鈉濃度的增加且腎臟以兩種方式起反應(yīng)，其一是增加腎元中其他地方的鈉再吸收，另一方式是經(jīng)由腺苷A1受體反饋至發(fā)生血管收縮的入球微動脈。已知這種反饋機(jī)制為管球反饋(TGF)。這種血管收縮導(dǎo)致腎血流量降低和腎小球?yàn)V過率(GFR)降低。這兩種機(jī)制隨時間導(dǎo)致利尿效應(yīng)降低和腎功能惡化。這種事件的進(jìn)展促使疾病升級。
AA1RA可對腎的入球微動脈起作用以產(chǎn)生血管擴(kuò)張，且從而改善CHF患者中的腎血流量。其還阻斷由上述腺苷(經(jīng)由A1受體)所介導(dǎo)的TGF機(jī)制。這最終使得GFR增加和改善腎功能。另外，AA1RA抑制近側(cè)小管中鈉的再吸收(且因此抑制水的再吸收)，其導(dǎo)致利尿結(jié)果。
AA1RA經(jīng)由腺苷A1受體通過抑制腎元的近側(cè)小管中鈉的再吸收來發(fā)揮利尿效應(yīng)。另外，AA1RA通過抑制TGF來改善腎血流量和腎小球?yàn)V過率，TGF是通過增加遠(yuǎn)側(cè)小管的鈉的利尿劑來激活。此外，似乎AA1RA在一些病癥(例如射線照相造影劑引起的腎病)中具有抗氧化劑性質(zhì)，且因此可在其他病癥(其中無氧自由基是有害的)中具有類似性質(zhì)。
醛固酮抑制劑阻斷在鹽皮質(zhì)激素受體處的醛固酮結(jié)合。這些化合物防止誘導(dǎo)可導(dǎo)致有害效應(yīng)(例如血壓升高)的腎臟、心臟、血管和腦中的鈉再吸收。同樣已知醛固酮抑制劑可抑制由醛固酮所介導(dǎo)的脈管炎癥。
本文所述的本發(fā)明的組合協(xié)同作用以進(jìn)一步改善患有高血壓或CHF的患者的病癥。AA1RA的利尿效應(yīng)(特別在鹽敏感性高血壓患者中)連同醛固酮的抑制作用通過兩種不同機(jī)制來降低血壓，其效應(yīng)依賴于彼此。另外，大多數(shù)CHF患者還服用另外的利尿劑。這種組合通過改善腎血流量和腎功能使得其他更為遠(yuǎn)側(cè)起作用的利尿劑的功效更大。
此外，由于AA1RA通過增加腎灌注且將醛固酮抑制劑傳遞到其在腎臟中的作用位點(diǎn)而使醛固酮抑制劑的效力增加，因此本發(fā)明的組合具有優(yōu)越性。此外，由于AA1RA誘導(dǎo)腎素-血管收縮素-醛固酮系統(tǒng)，因而就充血性心臟衰竭、高血壓、心肌梗塞或腎病而言，這兩種化合物的組合使用具有優(yōu)越性。
另外，由于醛固酮通過內(nèi)皮素(endothelin)及活性氧(reactive oxygenspecies)的產(chǎn)生誘導(dǎo)組織損害，因此相信任何其中內(nèi)皮組織遭受炎癥的心血管病癥(例如，動脈硬化癥、心肌梗塞和類似疾病)可得益于醛固酮抑制劑。醛固酮抑制劑與AA1RA的組合將進(jìn)一步抑制這些氧化性過程且因此證實(shí)在這些病癥的預(yù)防和治療中具有益處。
因此，在第一方面中，本發(fā)明是關(guān)于一種包含醛固酮抑制劑和腺苷A1受體拮抗劑(AA1RA)的醫(yī)藥組合物。所述醛固酮抑制劑可以選自螺內(nèi)酯和依普利酮，或者其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、酯或酰胺。然而，其他醛固酮抑制劑包括在本發(fā)明的范疇內(nèi)。
AA1RA可為式I的黃嘌呤衍生化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽 其中X1和X2中的每一者獨(dú)立代表氧或硫；Q代表 其中Y代表單鍵或具有1到4個碳原子的亞烴基，n代表0或1；R1和R2中的每一者獨(dú)立代表氫、低碳烷基、烯丙基、炔丙基或者經(jīng)羥基取代、經(jīng)酮基取代或未經(jīng)取代的低碳烷基，且R3代表氫或低碳烷基，或者R4和R5相同或不同且各自代表氫或羥基，且當(dāng)R4和R5兩者都為氫時，R1和R2中的至少一者為經(jīng)羥基取代或經(jīng)酮基取代的低碳烷基，若Q為 ，則R1、R2和R3不同時為甲基。
在一些實(shí)施例中，式I的化合物中R1和R2兩者都為低碳烷基且R3為氫；且X1和X2兩者都為氧。在其他實(shí)施例中，R1、R2和R3獨(dú)立代表氫或低碳烷基。在其他實(shí)施例中，R1和R2中的每一者獨(dú)立代表烯丙基或炔丙基且R3代表氫或低碳烷基。在某些實(shí)施例中，X1和X2兩者都為氧且n為0。
在一些實(shí)施例中，R1為經(jīng)羥基取代、經(jīng)酮基取代或未經(jīng)取代的丙基；R2為經(jīng)羥基取代或未經(jīng)取代的丙基；且Y為單鍵。在其他實(shí)施例中，R1為丙基、2-羥丙基、2-酮基丙基或3-酮基丙基；R2為丙基、2-羥丙基或3-羥丙基。
在一些實(shí)施例中，Q為 而在其他實(shí)施例中，Q為 在其他實(shí)施例中，Q為經(jīng)9-羥基、9-酮基或6-羥基取代的3三環(huán)[3.3.1.03，7]壬基或3-羥基-1三環(huán)[3.3.1.13，7]癸基。
在某些實(shí)施例中，所述AA1RA選自8-(降金剛烷-3-基)-1，3-二丙基黃嘌呤、1，3-二烯丙基-8-(3-降金剛烷基)黃嘌呤、3-烯丙基-8-(3-降金剛烷基)-1-炔丙基黃嘌呤、8-(反-9-羥基-3-三環(huán)[3.3.1.03，7]壬基)-1，3-二丙基黃嘌呤(也稱為“M1-反”)、8-(順-9-羥基-3-三環(huán)[3.3.1.03，7]壬基)-1，3-二丙基黃嘌呤(也稱為“M1-順”)、8-(反-9-羥基-3-三環(huán)[3.3.1.03，7]壬基)-1-(2-酮基丙基)-3-丙基黃嘌呤和1-(2-羥丙基)-8-(反-9-羥基-3-三環(huán)[3.3.1.03，7]壬基)-3-丙基黃嘌呤或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
在其他實(shí)施例中，所述AA1RA為式II或式III的黃嘌呤環(huán)氧化物衍生化合物，或者其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽 其中R6和R7相同或不同，且可為氫或具有1到4個碳原子的烷基，R8為氧或(CH2)1-4，且n＝0-4。
所述黃嘌呤環(huán)氧化物衍生化合物可為 或 在另一方面中，本發(fā)明是關(guān)于一種治療心血管疾病或腎病的方法，其包含識別需要這種治療的患者，及將如本文所述的醫(yī)藥組合物投予所述患者。在某些實(shí)施例中，所述患者可為哺乳動物。所述哺乳動物可選自小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、貓、羊、山羊、牛、靈長類(例如猴、黑猩猩和猿)和人類。在一些實(shí)施例中，所述患者為人類。
在一些實(shí)施例中，所述投藥步驟包含幾乎同時投予所述醛固酮抑制劑和所述AA1RA。這些實(shí)施例包括那些其中AA1RA和醛固酮在含有兩化合物的同一可投予的組合物中的實(shí)施例，即單一錠劑、藥丸或膠囊，或者單一靜脈注射溶液，或者單一可飲用溶液，或者單一糖衣調(diào)配物或貼片。所述實(shí)施例還包括其中每一化合物在獨(dú)立的可投予的組合物中，但指導(dǎo)患者幾乎同時服用這些獨(dú)立組合物，意即在服用一藥丸之后立即服用另一藥丸或者在一種化合物的一次注射之后立即進(jìn)行另一化合物的一次注射等的那些實(shí)施例。
在其他實(shí)施例中，所述投藥步驟包含首先投予所述醛固酮抑制劑和所述AA1RA中的一者，及接著投予所述醛固酮抑制劑和所述AA1RA中的另一者。在這些實(shí)施例中，可對患者投予包含所述化合物之一的一組合物，且接著在某時間(幾分鐘或幾小時)后投予包含所述化合物中之另一者的另一組合物。在此等實(shí)施例中還包括其中對患者經(jīng)常性或連續(xù)性地投予包含所述化合物之一的組合物，同時偶爾接受包含其他化合物的組合物的那些實(shí)施例。
本發(fā)明的方法是意在提供對心血管疾病的治療，所述心血管疾病可包括充血性心臟衰竭、高血壓、無癥狀左心室功能障礙、冠心病或急性心肌梗塞。在一些情況中，罹患心血管疾病的患者需要后負(fù)荷降低。本發(fā)明的方法同樣適合提供對這些患者的治療。
在另一方面中，本發(fā)明是關(guān)于一種醫(yī)藥組合物，所述醫(yī)藥組合物包含如上所述的AA1RA和醛固酮抑制劑的組合，以及生理學(xué)上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑或者其組合。
術(shù)語“醫(yī)藥組合物”是指本發(fā)明的化合物與其他化學(xué)組份例如稀釋劑或載劑的混合物。醫(yī)藥組合物有助于化合物投予有機(jī)體。所屬領(lǐng)域中存在投予化合物的多種技術(shù)，包括(但不限于)口服、注射、氣溶膠、非經(jīng)腸和局部投藥。醫(yī)藥組合物也可通過使化合物與無機(jī)或有機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸和類似酸)反應(yīng)獲得。
術(shù)語“載劑”定義一種有助于化合物并入至細(xì)胞或組織中的化學(xué)化合物。例如，二甲亞砜(DMSO)為常用載劑，這是因?yàn)槠溆兄诙喾N有機(jī)化合物攝入有機(jī)體的細(xì)胞或組織中。
術(shù)語“稀釋劑”定義能溶解所關(guān)注的化合物且穩(wěn)定所述化合物的生物學(xué)上活性形式的經(jīng)稀釋于水中的化學(xué)化合物。所屬領(lǐng)域中將溶解于緩沖溶液中的鹽用作稀釋劑。一種常用緩沖溶液為磷酸鹽緩沖鹽水，這是因?yàn)槠淠M人類血液的鹽條件。由于緩沖鹽可控制低濃度下溶液的pH，因此緩沖稀釋劑極少更改化合物的生物活性。
術(shù)語“生理學(xué)上可接受”定義一種并不消除化合物的生物活性和性質(zhì)的載劑或稀釋劑。
可將本文所述的醫(yī)藥組合物本身投予人類患者，或者在其中使其(如在組合療法中)與其他活性成份或合適載劑或賦形劑混合的醫(yī)藥組合物中來投予。本申請案的化合物的調(diào)配和投藥技術(shù)可見于“Remington′s PharmaceuticalSciences，”Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版，1990”中。
合適的投藥途徑可(例如)包括口服、經(jīng)直腸、經(jīng)黏膜或腸內(nèi)投藥；非經(jīng)腸傳遞，包括肌肉內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、骨髓內(nèi)注射以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射。
或者，我們可用局部而非全身方式來投予化合物，例如，經(jīng)由通常以藥物儲槽或持續(xù)釋放調(diào)配物的形式將所述化合物直接注射在腎或心臟區(qū)域中。此外，我們可以靶向藥物傳遞系統(tǒng)的形式投予藥物，例如，以涂覆有組織特異性抗體的脂質(zhì)體的形式。脂質(zhì)體能夠由器官選擇性地靶向和攝取。
可以自身已知的方式制造本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，例如，依靠常規(guī)的混合、溶解、?；?、糖衣制造、磨碎、乳化、膠囊化、俘獲或制錠方法。
因此可以常規(guī)方式使用一種或一種以上生理學(xué)上可接受的載劑(包含有助于將活性化合物加工到醫(yī)藥學(xué)上可使用的制劑中的賦形劑和助劑)調(diào)配根據(jù)本發(fā)明使用的醫(yī)藥組合物。適當(dāng)?shù)恼{(diào)配依賴于所選擇的投藥途徑。如適合且在所屬領(lǐng)域中(例如，在以上Remington′s Pharmaceutical Sciences中)所了解，可使用任何熟知技術(shù)、載劑和賦形劑。
對于注射，可在水性溶液或脂質(zhì)乳液中調(diào)配本發(fā)明的藥劑，優(yōu)選為在生理學(xué)上相容的緩沖液，例如漢克氏(Hanks)溶液、林格氏溶液或生理鹽水緩沖液中。對于經(jīng)黏膜投藥，在調(diào)配物中使用對于待滲透的障壁為適合的滲透劑。這些滲透劑在所屬領(lǐng)域中通常為已知。
對于口服投藥，可易于通過將活性化合物與所屬領(lǐng)域中所熟知的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑組合來調(diào)配所述化合物。這些載劑使本發(fā)明的化合物能夠被調(diào)配為錠劑、藥丸、糖衣、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液和類似物，以便于待治療的患者口服攝入。用于口服使用的醫(yī)藥學(xué)制劑可通過將一種或一種以上固體賦形劑與本發(fā)明的醫(yī)藥化合物混合，視情況研磨所得混合物且在添加合適助劑(如果需要)之后加工成顆?；旌衔镆垣@得錠劑或糖衣核而獲得。合適的賦形劑尤其為填補(bǔ)劑，例如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素制劑，例如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，則可添加崩解劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或者其鹽(例如褐藻酸鈉)。
糖衣核具備合適的涂層。出于此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波姆(carbopol)凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆液以及合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物?？商砑尤玖匣蝾伭系藉V劑或糖衣涂層中以便識別或表征活性化合物劑量的不同組合。
可口服使用的醫(yī)藥學(xué)制劑包括由明膠制得的配合推入式(push-fit)膠囊以及由明膠和增塑劑(例如甘油或山梨糖醇)制得的軟密封膠囊。配合推入式膠囊可含有與填補(bǔ)劑(例如乳糖)、粘合劑(例如淀粉)和/或潤滑劑(例如滑石或硬脂酸鎂)以及穩(wěn)定劑(視情況)混雜的活性成份。在軟膠囊中，可將活性化合物溶解或懸浮于合適液體中，例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。另外，可增加穩(wěn)定劑。此外，可用腸衣聚合物涂覆本發(fā)明的調(diào)配物。用于口服投藥的所有調(diào)配物的劑量應(yīng)適于這種投藥。
對于口腔投藥，組合物可呈以常規(guī)方式調(diào)配的錠劑或口含劑的形式。
對于吸入投藥，根據(jù)本發(fā)明使用的化合物便于利用合適推進(jìn)劑(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適氣體)以氣溶膠噴霧制劑的形式從加壓包裝或噴霧器來傳遞。在加壓氣溶膠的情況下，可通過提供用以傳遞計量數(shù)量的閥來確定劑量單位?？蓪⒂糜谖肫骰虼等肫鞯?例如)明膠的膠囊和藥筒調(diào)配成含有所述化合物和合適粉末基(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
可將所述化合物調(diào)配為通過注射進(jìn)行非經(jīng)腸投藥，(例如)通過快速注射或連續(xù)輸液。注射用調(diào)配物可與額外防腐劑一起存在于單位劑型中，例如，在安瓿中或在多劑量容器中。所述組合物可在油性或水性媒劑中呈例如懸浮液、溶液或乳液的形式，且可含有調(diào)配劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。
用于非經(jīng)腸投藥的醫(yī)藥調(diào)配物包括呈水溶性形式的活性化合物的水性溶液。另外，可將活性化合物的懸浮液制備為適當(dāng)?shù)挠托宰⑸鋺腋∫?。合適的親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酸酯)或脂質(zhì)體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。所述懸浮液視情況也可含有合適穩(wěn)定劑或增加化合物的溶解度以允許制備高度濃縮溶液的助劑。
或者，活性成份可呈粉末形式，以便在使用之前與合適媒劑(例如無菌無熱原水)復(fù)配。
也可將所述化合物調(diào)配于直腸組合物中，例如栓劑或者保留灌腸劑，其例如含有常規(guī)栓劑基，如可可油或其他甘油酯。
除了前述調(diào)配之外，也可將所述化合物調(diào)配為藥物儲槽制劑。這類長時間作用的調(diào)配物可通過植入(例如，皮下或肌肉內(nèi)植入)或通過肌肉內(nèi)注射來投予。因此，例如，可將所述化合物與合適聚合或疏水材料(例如，作為在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂調(diào)配在一起，或者調(diào)配為難溶性衍生物，例如，調(diào)配為難溶性鹽。
本發(fā)明的疏水化合物的醫(yī)藥載劑為包含芐醇、非極性表面活性劑、與水可混溶的有機(jī)聚合物以及水相的共溶劑系統(tǒng)。所用的常見共溶劑系統(tǒng)為VPD共溶劑系統(tǒng)，其為3％重量/體積芐醇、8％重量/體積非極性表面活性劑Polysorbate 80TM和65％重量/體積聚乙二醇300，在無水乙醇中補(bǔ)足體積的共溶劑系統(tǒng)。自然地，共溶劑系統(tǒng)的比例可在不破壞其溶解度和毒性特征的前提下作相當(dāng)程度的改變。此外，可改變共溶劑組份的同一性，例如，可使用其他低毒性非極性表面活性劑來代替POLYSORBATE 80TM；可改變聚乙二醇的片斷大小；可以其他生物相容性聚合物(例如聚乙烯吡咯啶酮)代替聚乙二醇；且可以其他糖類或多糖取代葡萄糖。
或者，可采用其他用于疏水醫(yī)藥化合物的傳遞系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳液為疏水藥物的傳遞媒劑或載劑的熟知實(shí)例。也可采用某些有機(jī)溶劑(例如二甲亞砜)，但這通常以更大毒性為代價。另外，可使用持續(xù)釋放系統(tǒng)來傳遞所述化合物，例如含有治療劑的固體疏水聚合物的半滲透性基質(zhì)。已確定各種持續(xù)釋放材料且為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。依賴于化學(xué)性質(zhì)，持續(xù)釋放膠囊可釋放所述化合物歷時幾周直到超過100天。依賴于治療試劑的化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定性，可采用另外的蛋白質(zhì)穩(wěn)定化策略。
一些用于增溶和傳遞上述黃嘌呤衍生物的乳液在美國專利第6,210,687中進(jìn)行了討論，所述參考案以引用的方式全部并入本文中，包括任何附圖。
用于本發(fā)明的醫(yī)藥組合中的許多化合物可作為與醫(yī)藥學(xué)上相容的平衡離子形成的鹽來提供?？膳c許多酸形成醫(yī)藥學(xué)上相容的鹽，所述酸包括(但不限于)鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、丁二酸等。鹽傾向于比相應(yīng)游離酸或者堿形式更易溶于水性溶劑或其他質(zhì)子溶劑。
適用于本發(fā)明的醫(yī)藥組合物包括那些其中含有能有效達(dá)到目的的量的活性成份的組合物。更具體而言，治療有效量意味著有效于預(yù)防、減輕或改良疾病癥狀或者延長被治療的受檢者存活時間的化合物的量。治療有效量的確定適當(dāng)?shù)貙儆谒鶎兕I(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，尤其是根據(jù)本文所提供的詳細(xì)揭示內(nèi)容。
可由個人醫(yī)師考慮到患者的病癥來選擇本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的準(zhǔn)確配方、投藥途徑和劑量。(例如參見Fingl等人1975，在“The PharmacologicalBasis of Therapeutics”中，第1章第1頁)。通常投予患者的組合物的劑量范圍可為每公斤患者體重約0.5mg到1000mg。所述劑量可為在一天或一天以上的過程中給定的單個劑量或一系列兩個或兩個以上劑量(其按患者所需)。
用于成年人類患者的每天給藥方案可為(例如)本發(fā)明醫(yī)藥組合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(按游離堿計算)的口服劑量在0.1mg與500mg之間、優(yōu)選為在1mg與250mg之間(例如5mg到200mg)，或在0.01mg與100mg之間、優(yōu)選為在0.1mg與60mg之間(例如1mg到40mg)的靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)劑量，所述組合物每天投藥1到4次?；蛘撸赏ㄟ^連續(xù)靜脈內(nèi)輸液來投予本發(fā)明的組合物，優(yōu)選為每天劑量達(dá)至400mg。因此，通過口服投藥的總的每天劑量將可在1mg到2000mg的范圍內(nèi)且通過非經(jīng)腸投藥的總的每天劑量將可在0.1mg到400mg的范圍內(nèi)?？蓪⑺鼋M合物適當(dāng)?shù)赝队枰粋€連續(xù)療法階段，例如投藥一周或一周以上，或投藥數(shù)月或數(shù)年。
可對劑量和間隔時間個別地進(jìn)行調(diào)整以提供足以維持調(diào)節(jié)效應(yīng)的活性部分的血漿含量或最小有效濃度(MEC)。對每一化合物而言，MEC將有變化，但其可從活體外數(shù)據(jù)來估計。達(dá)成MEC所必需的劑量將依賴于個體特征和投藥途徑。然而，可使用HPLC分析或生物分析來測定血漿濃度。
也可使用MEC值來確定劑量間隔時間。應(yīng)使用維持血漿含量在MEC以上歷時時間之10-90％、優(yōu)選為在30-90％之間且最優(yōu)選為在50-90％之間的方案來投予組合物。
在局部投藥或選擇性攝取的情況下，藥物的有效局部濃度可與血漿濃度無關(guān)。
當(dāng)然，所投予的組合物的量將依賴于所治療的受檢者、依賴于受檢者體重、痛苦的嚴(yán)重性、投藥方式和處方醫(yī)師的判斷。
如果需要，則所述組合物可存在于含有一個或一個以上含活性成份的單位劑型的包裝或分配器裝置中。所述包裝可(例如)包含金屬或塑料箔，例如發(fā)泡包裝。包裝或分配器裝置可伴隨有投藥說明書。包裝或分配器也可伴隨有與形式上為調(diào)控醫(yī)藥品制造、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)所規(guī)定的容器相關(guān)的通告，所述通告反映了用于人類或牲畜投藥的藥物形式為所述機(jī)構(gòu)所核準(zhǔn)。例如，這種通告可為處方藥物由美國食物和藥品管理局(U.S.Food andDrug Administration)所核準(zhǔn)的標(biāo)記，或者核準(zhǔn)產(chǎn)品插頁。還可制備包含經(jīng)調(diào)配于相容醫(yī)藥載劑中的本發(fā)明化合物的組合物，將其置于適當(dāng)容器中，且作出用以治療適應(yīng)病癥的標(biāo)記。
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)藥組合物，其包含醛固酮抑制劑和腺苷A1受體拮抗劑(AA1RA)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述醛固酮抑制劑選自螺內(nèi)酯和依普利酮(eplerenone)，或者其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、酯或酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述AA1RA為式I的黃嘌呤衍生化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽 其中X1和X2中的每一者獨(dú)立代表氧或硫；Q代表 或 其中Y代表單鍵或具有1到4個碳原子的亞烴基，n代表0或1；R1和R2中的每一者獨(dú)立代表氫、低碳烷基、烯丙基、炔丙基或者經(jīng)羥基取代、經(jīng)酮基取代或未經(jīng)取代的低碳烷基，且R3代表氫或低碳烷基，或者R4和R5相同或不同且各自代表氫或羥基，且當(dāng)R4和R5兩者都為氫時，R1和R2中的至少一者為經(jīng)羥基取代或經(jīng)酮基取代的低碳烷基，若Q為 則R1、R2和R3不同時為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中R1和R2兩者都為低碳烷基且R3為氫；且X1和X2兩者都為氧。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中R1、R2和R3中的每一者獨(dú)立代表氫或低碳烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中R1和R2中的每一者獨(dú)立代表烯丙基或炔丙基且R3代表氫或低碳烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中R1為經(jīng)羥基取代、經(jīng)酮基取代或未經(jīng)取代的丙基；R2為經(jīng)羥基取代或未經(jīng)取代的丙基；且Y為單鍵。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中R1為丙基、2-羥丙基、2-酮基丙基或3-酮基丙基；R2為丙基、2-羥丙基或3-羥丙基。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中X1和X2兩者都為氧且n為0。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中Q為
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中Q為
12.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中Q為經(jīng)9-羥基、9-酮基或6-羥基取代的3三環(huán)[3.3.1.03，7]壬基或者3-羥基-1三環(huán)[3.3.1.13，7]癸基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述AA1RA選自8-(降金剛烷-3-基)-1，3-二丙基黃嘌呤、1，3-二烯丙基-8-(3-降金剛烷基)黃嘌呤、3-烯丙基-8-(3-降金剛烷基)-1-炔丙基黃嘌呤、8-(反-9-羥基-3-三環(huán)[3.3.1.03，7]壬基)-1，3-二丙基黃嘌呤、8-(順-9-羥基-3-三環(huán)[3.3.1.03，7]壬基)-1，3-二丙基黃嘌呤、8-(反-9-羥基-3-三環(huán)[3.3.1.03，7]壬基)-1-(2-酮基丙基)-3-丙基黃嘌呤和1-(2-羥丙基)-8-(反-9-羥基-3-三環(huán)[3.3.1.03，7]壬基)-3-丙基黃嘌呤或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述AA1RA為式II或式III的黃嘌呤環(huán)氧化物衍生化合物或者其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽 其中R6和R7相同或不同，且可為氫或具有1到4個碳原子的烷基，R8為氧或(CH2)1-4，且n＝0-4。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述黃嘌呤環(huán)氧化物衍生化合物為 或
16.一種治療心血管疾病的方法，其包含識別需要這種治療的患者，及將根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物投予所述患者。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述投藥步驟包含幾乎同時投予所述醛固酮抑制劑和所述AA1RA。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述投藥步驟包含首先投予所述醛固酮抑制劑和所述AA1RA中的一者，及接著投予所述醛固酮抑制劑和所述AA1RA中的另一者。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述心血管疾病為充血性心臟衰竭、高血壓、無癥狀左心室功能障礙或冠心病。
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述患者需要后負(fù)荷降低。
21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述患者需要另外的利尿劑療法或者用利尿劑療法難以治愈。
全文摘要
本發(fā)明揭示包含醛固酮抑制劑和腺苷A
文檔編號A61K31/56GK101094671SQ200580012369
公開日2007年12月26日 申請日期2005年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月16日
發(fā)明者勞倫·奧蘇克, 肯尼斯·威德, 霍華德·C·迪奇 申請人:美國諾華卡迪亞公司