專利名稱：有機化合物的組合的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，該組合物包含單獨或與選自下列的至少一種活性成分或在每一種情況下其可藥用鹽組合的PPAR激動劑或其可藥用鹽以及任選的可藥用載體，(i) 升高HDL的化合物；(ii) 抗糖尿病藥；(iii) 抗高血壓藥；(iv) 膽固醇吸收調節(jié)劑；(v) apo-A1類似物和模擬物；(vi) 腎素抑制劑；(vii) 凝血酶抑制劑；(viii)醛固酮抑制劑；(ix) GLP-1激動劑；(x) 胰高血糖素受體拮抗劑；(xi) 大麻素受體1拮抗劑；(xii) 抗肥胖藥；和(xiii)血小板聚集抑制劑。
PPAR激動劑包括但不限于選擇性PPARα激動劑、PPARγ激動劑或PPARδ激動劑和雙重α/γ激動劑和雙重α/δ激動劑。
選擇性PPARα激動劑包括下式的化合物或者其光學異構體或其光學異構體的混合物；或者其可藥用鹽， 其中L是選自下式的基團
其中R1是氫、任選被取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或環(huán)烷基；R2是氫、羥基、氧代、任選被取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基；R3是氫；或者R2和R3一起構成亞烷基，該亞烷基和與之相連的碳原子一起形成稠合的5-7元環(huán)；或者R2和R3一起形成與之相連的碳原子之間的鍵；n是零或者1或2的整數；Ya是氫；或者Ya和R2一起形成與之相連的碳原子之間的鍵；R4a是氫；或者R4a和Ya一起形成與之相連的碳原子之間的鍵；R”是氫、任選被取代的烷基、烷氧基或鹵素；m是1或2的整數；Yb是氫；R4b是氫；或者R4b和Yb一起形成與之相連的碳原子之間的鍵；R和R’獨立地是氫、鹵素、任選被取代的烷基、烷氧基、芳烷基或雜芳烷基；或者R和R’和與之相連的碳原子一起形成任選被取代的稠合的5-6元芳香環(huán)或芳香雜環(huán)，條件是R和R’與彼此相鄰的碳原子相連；或者R-C和R’-C可獨立地被氮替換；X1是-Z-(CH2)p-Q-W，其中
Z是一個鍵、O、S、S(O)或S(O)2；或者Z是-C(O)NR5-，其中R5是氫、烷基或芳烷基；p是1-8的整數；Q是一個鍵；或者Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是零或1-8的整數；或者Q是-O(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8S-或-C(O)-；或者Q是-C(O)NR6-，其中R6是氫、任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者Q是-NR7、-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR8-或-NR7C(O)O-，其中R7是氫、任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R8是氫、烷基或芳烷基；W是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；或者W、R6和與之相連的氮原子一起形成8-12元雙環(huán)，該環(huán)可任選地被取代或者可以包含另一個選自氧、氮和硫的雜原子；X2是-C(R9)2-、O、S或-NR10-，其中R9是氫或低級烷基；R10是氫、烷基或芳烷基；條件是當Z是O，p是1，Q是一個鍵，X2是-C(R9)2-，其中R9是氫且X1位于4-位時，W不是2-甲基喹啉-4-基；或者當Z是一個鍵，p是1，Q是一個鍵，X2是-NR10-，其中R10是氫且X1位于4-位時，W不是2-丁基-4-氯-5-羥基甲基咪唑-1-基。
優(yōu)選的是具有下式的式(I)化合物或者其光學異構體或其光學異構體的混合物；或者其可藥用鹽，
其中L是選自下式的基團 其中R1是氫、任選被取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或環(huán)烷基；R2是氫、羥基、氧代、任選被取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基；R3是氫；或者R2和R3一起是亞烷基，該亞烷基和與之相連的碳原子一起形成稠合的5-7元環(huán)；或者R2和R3一起形成與之相連的碳原子之間的鍵；n是1；Ya是氫；或者Ya和R2一起形成與之相連的碳原子之間的鍵；R4a是氫；或者R4a和Ya一起形成與之相連的碳原子之間的鍵；R”是氫、任選被取代的烷基、烷氧基或鹵素；m是1；Yb是氫；R4b是氫；或R4b和Yb一起形成與之相連的碳原子之間的鍵；R和R’獨立地是氫、鹵素、任選被取代的烷基、烷氧基、芳烷基或雜芳烷基；或者
R、R’和與之相連的碳原子一起形成任選被取代的稠合的5-6元芳香環(huán)或芳香雜環(huán)，條件是R和R’與彼此相鄰的碳原子相連；或者Z是一個鍵、O或S；p是1-8的整數；Q是一個鍵；或者Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是零或1-8的整數；或者Q是-C(O)NR6-，其中R6是氫、任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者Q是-NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR8-或-NR7C(O)O-，其中R7是氫、任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R8是氫、烷基或芳烷基；W是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；或者W、R6和與之相連的氮原子一起形成8-12元的雙環(huán)，該雙環(huán)可以是任選被取代的或可以包含另一個選自氧、氮和硫的雜原子；X2是-C(R9)2-、O、S或-NR10-，其中R9是氫或低級烷基；R10是氫或低級烷基。
優(yōu)選的是如下式(IA)化合物或者其光學異構體或其光學異構體的混合物；或者其可藥用鹽，其中R1是氫或任選被取代的烷基；R2和R3是氫；Ya和Yb是氫；R4a和R4b是氫；R和R’獨立地是氫、鹵素、任選被取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
p是1-5的整數；Q是一個鍵；或者Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是零或1；或者Q是-C(O)NR6-，其中R6是氫或低級烷基；或者Q是-NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR8-或-NR7C(O)O-，其中R7是氫或任選被取代的烷基；R8是氫或烷基；X2是-C(R9)2-、O、S或-NR10-，其中R9是氫或甲基；R10是氫。
更優(yōu)選的是如下式(IA)化合物或者其光學異構體或其光學異構體的混合物；或者其可藥用鹽，其中R、R’和R”是氫；Q是一個鍵；或者Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是零；或者Q是-NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR8-或-NR7C(O)O-，其中R7是氫或任選被取代的低級烷基；W是環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基。
最優(yōu)選的是如下式(IA)化合物或者其可藥用鹽，其中基團L中的不對稱中心是(R)構型的。
最優(yōu)選的還有如下式(IA)化合物或者其光學異構體或其光學異構體的混合物；或者其可藥用鹽，其中X2是-C(R9)2-，其中R9是甲基。
最優(yōu)選的還有下式(IB)的化合物或者其光學異構體或其光學異構體的混合物；或者其可藥用鹽， 其中R1是氫或任選被取代的烷基；Z是一個鍵、O或S；p是1-3的整數；Q是一個鍵、O或S；或者Q是-NR7C(O)-，其中R7是氫或任選被取代的低級烷基；W是芳基或雜環(huán)基；X2是-C(R9)2-、O、S或-NH-，其中R9是氫或甲基。
優(yōu)選的是如下式(IB)化合物或者其光學異構體或其光學異構體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是O或S；p是2或3的整數；Q是O或S；W是選自下組的基團
優(yōu)選的還有被標示為A組的式(IB)化合物或者其光學異構體或其光學異構體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是一個鍵、O或S；p是1或2的整數；Q是一個鍵；W是選自下組的基團 優(yōu)選的是A組的化合物或者其光學異構體或其光學異構體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是O；
p是1；X2是-C(R9)2-，其中R9是甲基；W是選自下組的基團 另外優(yōu)選的是A組的化合物或者其可藥用鹽，其中基團L中的不對稱中心是(R)構型的。
優(yōu)選的還有如下式(IB)化合物或者其光學異構體或其光學異構體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是O或S；p是2；Q是一個鍵；W是選自下組的基團 優(yōu)選的還有如下式(IB)化合物或者其光學異構體或其光學異構體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是一個鍵；
p是1；Q是-NR7C(O)-，其中R7是氫或甲基；W是選自下組的基團 最優(yōu)選的還有下式的式(IA)化合物或者其光學異構體或其光學異構體的混合物；或者其可藥用鹽， 其中R1是氫或任選被取代的烷基；Z是一個鍵、O或S；p是1-3的整數；Q是一個鍵、O或S；或者Q是-NR7C(O)-，其中R7是氫或任選取代的低級烷基；W是芳基或雜環(huán)基；X2是-C(R9)2-、O、S或-NH-，其中R9是氫或甲基。
優(yōu)選的是如下式(IC)化合物或者其光學異構體或其光學異構體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是O或S；p是2或3的整數；Q是O或S；W是選自下組的基團 優(yōu)選的含有被標示為B組的式(IC)化合物或者其光學異構體或其光學異構體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是一個鍵、O或S；p是1或2的整數；Q是一個鍵；W是選自下組的基團
優(yōu)選的是B組的化合物或者其光學異構體或其光學異構體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是O；p是1；X2是-C(R9)2-，其中R9是甲基；W是選自下組的基團 另外優(yōu)選的是如下B組的化合物或其可藥用鹽，其中L基團的不對稱中心是(R)構型。
優(yōu)選的還有式(IC)化合物或者其光學異構體或其光學異構體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是O或S；p是2；Q是一個鍵；W是選自下組的基團
優(yōu)選的還有如下式(IC)化合物或者其光學異構體或其光學異構體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是一個鍵；p是1；Q是-NR7C(O)-，其中R7是氫或甲基；W是選自下組的基團 本發(fā)明的具體實施方案是(R)-1-{2-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯硫基羰基]-吡咯烷-2-甲酸；(R)-吡咯烷-1，2-二甲酸-1-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]酯；
(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氨基甲?；交?-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氰基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]苯基}-2-甲基-丙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基-甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-甲基-2-[4-({甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙?；鵠-氨基}-甲基)-苯基]-丙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-4-甲氧基-苯基}-2-甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-對甲苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙?；被鵠-乙基}-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-甲基-2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基]-苯基}-乙?；?-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-[2-(3-{[(4-甲基-5-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-[2-甲基-2-(3-{[(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙?；鵠-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-[2-(3-{[(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-[3-(1-芐基-4-乙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯基}-乙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(S)-1-{2-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-[3-(4-甲基-芐氧基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙?；鶀-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氨基甲?；?苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氰基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-4-甲氧基-苯基}-2-甲基-丙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-對甲苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙?；鶀-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-(2-甲基-2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；和(R)-1-(2-{3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；或者其光學異構體或其光學異構體的混合物；或者其可藥用鹽。
在2004年12月2日公開的WO 04/103995中公開了上述化合物的制備方法，此處引用它的全文。
雙重作用的PPARα/γ激動劑包括在2003年5月30日以公開號No.WO 03/043985公開的共有國際申請PCT/EP02/13025中公開的那些，特別是下式所示的以化合物4-19表示的實施例4中的化合物19 升高HDL的化合物包括但不限于膽固醇酯轉移蛋白抑制劑(CETP抑制劑)。CETP抑制劑的實例包括在2002年7月30日授權的美國專利No.6,426,365的實施例26中公開的JTT705和其可藥用鹽。
抗糖尿病藥包括PPARδ化合物；恢復受損的胰島素受體功能以降低胰島素耐受性并因此提高胰島素敏感性的胰島素增敏劑。
PPARδ激動劑的實例包括下式的化合物
適當的胰島素增敏劑為例如適當的降血糖噻唑烷二酮衍生物(格列酮)。
適宜的格列酮為例如(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達格列酮)、5-{[4-((1-甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(環(huán)格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、雙{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-2-羥基乙氧基]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-環(huán)丙烷羰基氨基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基)-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基)]-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺?；?噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-芐氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并唑-5-基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(T-1 74)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺(KRP297)。優(yōu)選吡格列酮、羅格列酮和曲格列酮。
抗糖尿病藥包括非格列酮類PPARγ激動劑，特別是N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸類似物，例如GI-262570和JTT501。
抗高血壓藥包括血管緊張素轉換酶抑制劑(ACE抑制劑)；腎素抑制劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑、β阻滯劑、中性內肽酶抑制劑(NEP抑制劑)、內皮素轉換酶抑制劑(ECE抑制劑)和AT1受體拮抗劑，任選地與利尿劑例如Co-Diovan組合。用ACE抑制劑將血管緊張素I到血管緊張素II的酶降解阻斷是調整血壓的成功變體，所以對于充血性心力衰竭的治療來說也可作為治療的方法。
ACE抑制劑的類別包括具有不同結構特點的化合物。例如，可提及的化合物選自下列化合物阿拉普利(參閱EP 7477)、貝那普利(參閱EP72352)、貝那普利拉(參閱EP 72352)、卡托普利(參閱US 4105776)、塞羅普利(參閱EP 229520)、西拉普利(參閱EP 94095)、地拉普利(參閱EP51391)、依那普利(參閱EP 12401)、依那普利拉(參閱EP 12401)、福辛普利(參閱EP 53902)、咪達普利(參閱EP 95163)、賴諾普利(參閱EP 12401)、莫維普利(參閱ZA 82/3779)、培哚普利(參閱EP 49658)、喹那普利(參閱EP 49605)、雷米普利(參閱EP 79022)、螺拉普利(參閱EP 50800)、替莫普利(參閱EP 161801)和群多普利(參閱EP 551927)，或其各自的可藥用鹽。
優(yōu)選的ACE抑制劑為已經上市的那些活性劑，最優(yōu)選的是貝那普利和依那普利。
同樣地包括相應的立體異構體和相應的晶體變體，例如在其中公開的溶劑化物和多晶形和適用的所有的其可藥用鹽。
被組合的化合物可以可藥用鹽存在。如果這些化合物具有例如至少一個堿性中心，它們可形成酸加成鹽。如果需要，額外存在的堿性中心也可形成相應的酸加成鹽。具有酸性基團(例如COOH)的化合物也可與堿形成鹽。
AT1-受體拮抗劑的類別包括具有不同結構特點的化合物，特別優(yōu)選的是非肽類化合物。例如，可提及的化合物選自下列化合物纈沙坦(參閱EP 443983)、洛沙坦(參閱EP253310)、坎地沙坦(參閱459136)、依普沙坦(參閱EP 403159)、依貝沙坦(參閱EP454511)、奧美沙坦(參閱EP 503785)、他索沙坦(參閱EP539086)、替米沙坦(參閱EP 522314)、具有下式的代碼為E-1477的化合物 具有下式的代碼為SC-52458的化合物 和具有下式的代碼為ZD-8731的化合物
或其各自的可藥用鹽。
優(yōu)選的AT1-受體拮抗劑為已經上市的那些活性劑，最優(yōu)選的是Diovan和Co-Diovan或其可藥用鹽。
CCB的類別基本上包括二氫吡啶類(DHP)和非DHP類，如地爾硫型和維拉帕米型CCB。
可用于所述組合的CCB優(yōu)選代表性的DHP，選自氨氯地平、非洛地平、柳的平、依拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，并優(yōu)選代表性的非DHP，選自氟桂利嗪、普尼拉明、地爾硫、芬地林、加洛帕米、咪拉地爾、阿尼帕米、噻帕米和維拉帕米，以及在每一種情況下其可藥用鹽。所有這些CCB在治療上作為抗高血壓、抗心絞痛或抗心律失常藥物使用。
優(yōu)選的CCB包括氨氯地平、地爾硫、依拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和維拉帕米，或取決于具體CCB的其可藥用鹽。作為DHP，特別優(yōu)選的是氨氯地平或其可藥用鹽，特別是其苯磺酸鹽。特別優(yōu)選的代表性非DHP是維拉帕米或其可藥用鹽，特別是其鹽酸鹽。
利尿劑為例如噻嗪衍生物，選自氯噻嗪、氫氯噻嗪、甲氯噻嗪、阿米洛利、氨苯蝶啶和氯噻酮。最優(yōu)選的是氫氯噻嗪。
適用于本發(fā)明的β阻滯劑包括與腎上腺素競爭β腎上腺素能受體并干擾腎上腺素的作用的β腎上腺素能阻滯劑(β阻滯劑)。優(yōu)選地，與α腎上腺素能受體相比，β阻滯劑對β腎上腺素能受體具有選擇性，所以不具有顯著的α阻斷作用。適宜的β阻滯劑包括選自醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、必索洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、艾司洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾的化合物。當β阻滯劑為酸或堿或其它可形成可藥用鹽或前體藥物的情況時，這些形式應該被認為包括在本文之內，并被理解為該化合物可以游離形式或可藥用鹽形式或前體藥物的形式，例如生理可水解和可接受的酯的形式被施用。例如，美托洛爾適宜以它的酒石酸鹽施用，普萘洛爾適宜以鹽酸鹽施用等等。
本發(fā)明范圍內的NEP抑制劑包括在美國專利5,223,516和4,610,816中所公開的化合物，此處引用作為參考，特別是包括N-[N-[1(S)-羧基-3-苯基丙基]-(S)-苯基丙氨?；鵠-(S)-異絲氨酸和N-[N-[((1S)-羧基-2-苯基)乙基]-(S)-苯基丙氨酰基]-β-丙氨酸；在美國專利No.4,929,641中所公開的化合物，特別是N-[2(S)-巰基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙?；鵠蛋氨酸；在南非專利申請84/0670中所公開的SQ 28603(N-[2-(巰基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]-β-丙氨酸)；UK 69578(順-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-環(huán)戊基]羰基]氨基]-環(huán)己烷甲酸)及其活性對映異構體；噻奧芬及其對映異構體；反-噻奧芬(retro-thiorphan)；磷阿米酮；和SQ 29072(7-[[2-(巰基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-庚酸)。上面所列NEP抑制劑的任何前體藥物形式例如其中一個或多個羧酸基團被酯化的化合物也是適用的。
本發(fā)明范圍內的NEP抑制劑還包括美國專利No.5,217,996中所公開的化合物，特別是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯；在EP 00342850中所公開的化合物，特別是(S)-順-4-[1-[2-(5-茚滿基氧基羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷酰胺基]-1-環(huán)己烷甲酸；在GB 02218983中所公開的化合物，特別是3-(1-[6-內-羥基甲基二環(huán)[2，2，1]庚烷-2-外-氨基甲酰基]環(huán)戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸；在WO 92/14706中所公開的化合物，特別是N-(1-(3-(N-叔丁氧基羰基-(S)-脯氨?；被?-2(S)-叔丁氧基-羰基丙基)環(huán)戊烷羰基)-O-芐基-(S)-絲氨酸甲酯；在EP 00343911中所公開的化合物；在JP 06234754中所公開的化合物；在EP 00361365中所公開的化合物，特別是4-[[2-(巰基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯甲酸；在WO 90/09374中所公開的化合物，特別是3-[1-(順-4-羧基羰基-順-3-丁基環(huán)己基-r-1-氨基甲?；?環(huán)戊基]-2S-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸；在JP 07157459中所公開的化合物，特別是N-((2S)-2-(4-聯苯基甲基)-4-羧基-5-苯氧基戊?；?甘氨酸；在WO 94/15908中所公開的化合物，特別是N-(1-(N-羥基氨基甲?；谆?-1-環(huán)戊烷羰基)-L-苯基丙氨酸；在美國專利No.5,273,990中所公開的化合物，特別是(S)-(2-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基)甲基膦酸；在美國專利No.5,294,632中所公開的化合物，特別是(S)-5-(N-(2-(膦?；谆被?-3-(4-聯苯基)丙酰基)-2-氨基乙基)四唑；在美國專利No.5,250,522中所公開的化合物，特別是β-丙氨酸，3-[1，1’-聯苯]-4-基-N-[二苯氧基氧膦基]甲基]-L-丙氨酰基；在EP00636621中所公開的化合物，特別是N-(2-羧基-4-噻吩基)-3-巰基-2-芐基丙酰胺；在WO 93/09101中所公開的化合物，特別是2-(2-巰基甲基-3-苯基丙酰氨基)噻唑-4-基甲酸；在EP 00590442中所公開的化合物，特別是((L)-(1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基)-L-苯基丙氨酰基)-β-丙氨酸、N-[N-[(L)-[1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯基丙氨?；鵠-(R)-丙氨酸、N-[N-[(L)-1-羧基-2-苯基乙基]-L-苯基丙氨?；鵠-(R)-丙氨酸、N-[2-乙酰硫基甲基-3-(2-甲基-苯基)丙?；鵠-蛋氨酸乙酯、N-[2-巰基甲基-3-(2-甲基苯基)丙?；鵠-蛋氨酸、N-[2(S)-巰基甲基-3-(2-甲基苯基)丙?；鵠-(S)-異絲氨酸、N-(S)-[3-巰基-2-(2-甲基苯基)丙?；鵠-(S)-2-甲氧基-(R)-丙氨酸、N-[1-[[1(S)-芐氧基羰基-3-苯基丙基]氨基]環(huán)戊基羰基]-(S)-異絲氨酸、N-[1-[[1(S)-羰基-3-苯基丙基]氨基]-環(huán)戊基羰基]-(S)-異絲氨酸、1，1’-[二硫代雙-[2(S)-(2-甲基芐基)-1-氧代-3，1-亞丙基]]-二-(S)-異絲氨酸、1，1’-[二硫代雙-[2(S)-(2-甲基芐基)-1-氧代-3，1-亞丙基]]-二-(S)-蛋氨酸、N-(3-苯基-2-(巰基甲基)-丙酰基)-(S)-4-(甲基巰基)蛋氨酸、N-[2-乙酰硫基甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[2-巰基甲基-3-苯基-丙?；鵠-3-氨基苯甲酸、N-[1-(2-羧基-4-苯基丁基)-環(huán)戊烷羰基]-(S)-異絲氨酸、N-[1-(乙酰硫基甲基)環(huán)戊烷-羰基]-(S)-蛋氨酸乙酯、3(S)-[2-(乙酰硫基甲基)-3-苯基-丙?；鵠氨基-ε-己內酰胺；和在WO 93/10773中所公開的化合物，特別是N-(2-乙酰硫基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰采)-蛋氨酸乙酯。
ECE抑制劑包括SLV306。
腎素抑制劑包括例如肽類并優(yōu)選非肽類腎素抑制劑。
非肽類腎素抑制劑為例如地特吉侖(ditekiren)、特拉吉侖(terlakiren)、扎吉侖(zankiren)、SPP-100或式(I)的化合物 或在每一種情況下其可藥用鹽。
式(I)的腎素抑制劑的化學名為2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺，其在EP 678503A中被具體地公開。特別優(yōu)選其半富馬酸鹽。
非肽類的腎素抑制劑包括在WO 97/09311中公開的那些，特別是在權利要求書和工作實施例中公開的相應腎素抑制劑，特別是下式的SPP100 以及在WO 04/002957中公開的那些、特別是在工作實施例和權利要求書中公開的腎素抑制劑，特別是下式的RO 66-1132和RO-66-1168 所述WO申請的相應主題在此引入本發(fā)明作為參考。
膽固醇吸收調節(jié)劑包括Zetia和KT6-971(Kotobuki PharmaceuticalCo.日本)。
Apo-A1類似物和模擬物包括在2003年12月16日頒予的美國專利No.6,664,230中序列ID No.5所公開的18氨基酸D4F肽。
凝血酶抑制劑包括在1999年10月12日公開的WO 97/23499中所公開的Astra Zeneca的Ximelagatran(Exanta)。
醛固酮抑制劑的類別包括具有不同結構特點的化合物。例如，可提及的化合物選自下列的非甾體芳香酶抑制劑阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)對映體)，以及甾體芳香酶抑制劑依西美坦，或在適用的每一種情況下的其可藥用鹽。也包括epleronone。
最優(yōu)選的非甾體醛固酮合成酶抑制劑為下式的法倔唑鹽酸鹽的(+)對映體(美國專利第4,617,307和4,889,861號)
GLP-1激動劑包括GLP-1類似物、GLP-1受體激動劑和G蛋白偶合受體120(GRP120)激動劑。GLP-1類似物的實例包括Exendin-4TM(exenatide)或LY315902，Myers SR等人，Annual Meeting and ScientificSessions of the American Diabetes Association，1998，58thChicago(Abs0748)，和LY307161 Trautman，M.，等人，Diabetologia，2000，43Suppl1(A146)。GPR120激動劑包括Hirasawa，A.等人在Nature Medicine，Vol.11，No.1，January 2005中陳述的游離脂肪酸。
胰高血糖素受體拮抗作用包括反義分子例如胰高血糖素受體基因編碼的RNA和低聚核苷酸的反義分子和胰高血糖素受體拮抗劑例如結合于胰高血糖素受體的小分子拮抗劑的施用，并防止或阻礙天然配體對它的結合。在本領域反義技術本質上是已知的。具體的反義低聚核苷酸(ASO)的公開和用于鑒別ASO的方法公開在Sloop，K.，等人，The Journal of ClinicalInvestigation，Vol.113，No.11，June 2004中，此處引用它的全文作為參考，就如同在本文中完整列出一樣。
大麻素受體1(cb1)拮抗劑包括但不局限于選自式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物
其中Y選自O、NR7和S；其中R7選自氫、羥基和C1-6烷基；R1選自C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基、苯基和芐基；其中R1所述的雜芳基、環(huán)烷基、苯基和芐基任選地用1至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷氧基、-NR8R9、-C(O)OR8和R10的基團取代；R2選自C3-8雜環(huán)烷基、C5-10雜芳基、苯基和苯氧基；其中R2所述的雜環(huán)烷基、雜芳基、苯基或苯氧基任選地用1至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷氧基、-NR8R9、-XOR8、-C(O)R8、-S(O)0-2R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、-OR10、 -NR8R10和R10的基團取代；其中X為C1-4亞烷基；R3選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷氧基、-NR8R9、-C(O)NR8R9和-C(O)OR8；R4選自C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基和C(O)R11；其中R11選自C3-8雜環(huán)烷基和C3-8雜芳基；其中R4的任何烷基可任選地擁有用O，S(O)0-2和NR8替換的亞甲基；其中R4的任何環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基可任選地用1至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷氧基、-XOR8、S(O)0-2R8、-NR8R9、-C(O)NR8R9和-C(O)OR8的基團取代；R5選自氫、鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷氧基、-NR8R9、-OXOR8、-OXNR8R9和-C(O)OR8；其中X是C1-4亞烷基；R6選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷氧基、-NR8R9和-C(O)OR8；其中R8和R9獨立地選自氫和C1-6烷基；或R8和R9連同它們連接的氮原子形成C3-8雜環(huán)烷基或C5-10雜芳基；且R10選自C5-10雜芳基、C3-8雜環(huán)烷基、C3-12環(huán)烷基和苯基；其中R10所述的雜芳基或雜環(huán)烷基或R8和R9的組合和R10的其他的環(huán)烷基或苯基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷氧基、苯基、-NR8R9和-C(O)OR8的基團取代； 且N氧化物衍生物、前體藥物衍生物、被保護的衍生物、單個的異構體和其異構體的混合物；以及這類化合物的可藥用鹽和溶劑合物(例如水合物)；條件是式Ia的化合物不包括式II的化合物。
式II的化合物定義為5-(4-異丙基-苯基)-1-苯基-6-對-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-1-苯基-5-對-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-5，6-二-間-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-5，6-二-間-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1，5-二苯基-6-間-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-5-鄰-甲苯基-6-對-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-乙氧基-苯基)-1-苯基-6-對-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-氯-苯基)-1-苯基-6-對-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-異丙基-苯基)-1，6-二苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-溴-苯基)-6-(2-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-6-對-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(2-氟-苯基)-1-苯基-5-間-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-氟-苯基)-6-(2-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-溴-苯基)-1-苯基-6-間-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-氯-苯基)-1-苯基-6-間-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(2-氟-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-6-間-甲苯基-5-對-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(3-氯-苯基)-1-苯基-6-間-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-5，6-二-對-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-5-(4-乙氧基-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-氟-苯基)-1-苯基-6-對-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5，6-二-(4-溴-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5，6-二-(4-氯-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(3-氯-苯基)-6-(2-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(2-氟-苯基)-1，5-二苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1，5-二苯基-6-對-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-甲氧基-苯基)-1，6-二苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(3-氯-苯基)-1-苯基-6-對-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-5，6-二-鄰-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-1-苯基-5-對-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(2，4-二甲基-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-1-苯基-5-間-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶4-酮；6-(4-溴-苯基)-1-苯基-5-鄰-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(2-氟-苯基)-1-苯基-5-鄰-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-異丙基-苯基)-1-苯基-6-間-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-1-苯基-5-間-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(4-乙氧基-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-氯-苯基)-6-(2-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(3-氯-苯基)-1-苯基-6-鄰-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(3，5-二甲基-苯基)-1-苯基-6-間-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-氟-苯基)-1-苯基-6-鄰-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-5-間-甲苯基-6-對-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-溴-苯基)-1，6-二苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(3-氯-苯基)-1，6-二苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1，6-二苯基-5-間-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-乙氧基-苯基)-1，6-二苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-1-苯基-5-鄰-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-5-(3，5-二甲基-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-6-鄰-甲苯基-5-對-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1，5，6-三苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-溴-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(2-氟-苯基)-5-(4-異丙基-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(2-氟-苯基)-1-苯基-5-對-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(4-異丙基-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-氟-苯基)-1-苯基-6-間-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1，6-二苯基-5-鄰-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-乙氧基-苯基)-6-(2-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮和1，6-二苯基-5-對-甲苯基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。
抗肥胖癥化合物包括Xenical、Meridia和大麻素受體拮抗劑。
血小板聚集抑制劑包括Plavix、阿司匹林和Clopidgrel。
通過通用名或商品名鑒別的活性劑的結構可取自當前版的標準手冊“The Merck Index”或the Physician’s Desk Reference或取自數據庫，如Patents International(例如IMS World Publications)或Current Drugs。此處引用其相應的內容作為參考。本領域任何技術人員基于這些參考文獻完全能夠識別這些活性劑，同樣也能夠生產并在體內和體外的標準試驗模型中試驗藥物的適應癥和性質。
本領域任何技術人員基于這些參考文獻完全能夠識別這些活性劑，同樣也能夠生產并在體內和體外的標準試驗模型中試驗藥物的適應癥和性質。
本發(fā)明的另一方面涉及預防、延緩進程或治療在哺乳動物中通過PPAR受體活性介導的病癥的方法，這些病癥例如糖尿病性疾病或障礙、高血脂性疾病或障礙、代謝性疾病或障礙、心血管疾病或障礙或成癮性疾病或障礙，該方法包括對需要其的溫血哺乳動物單獨施用治療有效量的PPAR激動劑或其可藥用鹽或與至少一種選自下列的活性劑或在每一種情況下其可藥用鹽的組合，(i) 升高HDL的化合物；(ii) 抗糖尿病藥；(iii) 抗高血壓藥；(iv) 膽固醇吸收調節(jié)劑；(v) apo-A1類似物和模擬物；(vi) 腎素抑制劑；(vii) 凝血酶抑制劑；(viii)醛固酮抑制劑；(ix) GLP-1激動劑；(x) 胰高血糖素受體拮抗劑；(xi) 大麻素受體1拮抗劑(xii) 抗肥胖藥；和(xiii)血小板聚集抑制劑；
并任選可藥用的載體。這類的病癥包括成癮性障礙例如尼古丁成癮、可卡因成癮等，血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、中風、間歇性跛行、PCTA后再狹窄、高血壓、包括在肥胖患者中CV風險降低的肥胖癥、炎癥、關節(jié)炎、包括乳腺癌、結腸癌和前列腺癌的癌癥、阿爾茨海默病、皮膚障礙、呼吸疾病、眼科障礙、IBD(炎性腸病)、克羅恩病、纖維蛋白溶解低下(hypofibrinolysis)、凝固性過高的狀態(tài)、代謝/心臟代謝綜合征、升高的CRP、微量蛋白尿的出現、蛋白尿的降低、腎衰竭(DM、非DM)、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、非酒精性脂肪肝、在患者中具有高CRP的CV事件、血管性癡呆、牛皮癬、缺血性再灌注損傷、哮喘、COPD、嗜酸性細胞增多癥、RA、氣道高反應性(AHR)、炎癥性消化疾病(例如潰瘍性結腸炎)、抗原誘導的炎癥反應疾病。在哺乳動物中本發(fā)明的化合物特別地可用作降血糖劑用于治療和預防例如葡萄糖耐量障礙、高血糖癥、胰島素耐受、1型和2型糖尿病和X綜合征等病癥的治療和預防。也打算在心臟移植患者中施用本發(fā)明的化合物以改善心臟的代謝和提供心臟的保護。
本發(fā)明的藥物組合物的另一方面也可用于促進戒煙、暫時性的節(jié)制或減少吸煙，所以也用于預防、延緩進程或治療與吸煙有關的病癥例如渴望尼古丁和提高的食欲、煩躁不安或抑郁的情緒、失眠、易激惹、挫折感、憤怒、焦慮、注意力難以集中和坐立不安。
通過施用根據本發(fā)明的藥學活性劑所產生的藥學活性可以通過例如使用在相關領域中已知的相應藥理模型而證實。相關領域的技術人員完全能夠選擇有關的動物實驗模型以證明在上文和下文中指出的適應癥和有益的作用。
用于確定本發(fā)明的化合物或化合物組合對于戒煙的活性的證實實驗的研究方案，公開于Paterson，N.等人，Psychopharmacology，167257-264，2003，Kenny，P.J.等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，1003415-418(2003)，WO2004002463、WO0237927、WO0158450中的段落；WO9511679中的實施例III和實施例IV；WO0043002中的實施例1、2、3和4；WO9733581中的實施例1、2、3、4和5；以及WO9917803中，本文特別地引用所有這些的全文作為參考。
在ob/ob小鼠中以5mg/kg/天施用本發(fā)明化合物7天的說明。與溶媒相比，以5mg/kg/天施用(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸從第3天開始顯著地降低攝食，且到第7天在ob/ob小鼠中每天的攝食量降低了50％(p＜0.01)。Chrna2(膽堿能受體，神經元的煙堿，α多肽2)是最增量調節(jié)的基因，用(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸處理后1、2和7天，在十二指腸中的表達分別增加15、11和幾乎140倍(p＜0.01)。
在本申請中定義的“糖尿病性疾病或障礙”包括但不限于高血糖癥、高胰島素血癥、糖尿病、胰島素耐受、葡萄糖代謝降低、葡萄糖耐量降低(IGT)的病癥、空腹血糖降低的病癥、肥胖癥、糖尿病性視網膜炎、糖尿病性腎病、腎小球硬化、糖尿病性神經病和X綜合征。
在本申請中定義的“高血脂性疾病或障礙”包括但不限于高血脂癥、高甘油三酯血癥、冠心病、血管再狹窄、內皮機能障礙、肥胖癥和血管柔曲性降低。
在本申請中定義的“代謝性疾病或障礙”包括但不限于肥胖癥。
在本申請中定義的“心血管疾病或障礙”包括但不限于高血壓、充血性心力衰竭、糖尿病、腎小球硬化、慢性腎功能衰竭、冠心病、心絞痛、心肌梗塞、中風、血管再狹窄內皮機能障礙、血管柔曲性降低和充血性心力衰竭。
高血壓，特別是與“心血管疾病或病癥”有關的高血壓，包括但不限于在Journal of Hypertension 1999，17151-183中特別是在第162頁中定義的輕度、中度和重度高血壓。特別優(yōu)選的是單純收縮期高血壓(ISH)。
優(yōu)選地，可同時或以任何順序依次例如分離地或在一固定的組合中施用治療有效量的根據本發(fā)明的活性劑。
在本發(fā)明的活性劑的組合的情況下，更令人驚奇的是聯合施用
(a)PPAR激動劑或其可藥用鹽和(b)至少一種選自下列的活性成分(i) 升高HDL的化合物；(ii) 抗糖尿病藥；(iii) 抗高血壓藥；(iv) 膽固醇吸收調節(jié)劑；(v) apo-A1類似物和模擬物；(vi) 腎素抑制劑；(vii) 凝血酶抑制劑；(viii)醛固酮抑制劑；(ix) GLP-1激動劑；(x) 胰高血糖素受體拮抗劑；(xi) 大麻素受體1拮抗劑；(xii) 抗肥胖藥；和(xiii)血小板聚集抑制劑或在每一種情況下其可藥用鹽；和任選的可藥用載體不但產生有益的而且特別是增強或協(xié)同的治療作用。
聯合治療可產生其獨立的、額外的益處，例如功效的令人驚奇的延長、較寬的治療種類和對疾病和病癥的令人驚奇的有益作用。
術語“增強”是指相應的藥理學活性或治療效果的分別增加。通過本發(fā)明的另一組分的共同施用而增強本發(fā)明的組合中的一種組分，是指獲得的效果優(yōu)于單獨使用一種組分時獲得的效果，或優(yōu)于每一組分的效果之和。
本文所用的術語“協(xié)同”表示一起服用藥物所獲得的總的聯合效果大于單獨服用每一藥物所取得的效果之和。
其他益處是可以使用根據本發(fā)明組合的更低劑量的每種藥物以降低劑量，例如，需要的劑量不僅通常更低而且服用頻率更低，或可用來減小副作用出現的頻率。這是符合被治療患者的意愿和要求的。
如上文和下文所述的根據本發(fā)明的組合可以同時使用或以任何順序依次單獨使用或以固定組合使用。
根據本發(fā)明的組合包含“成套藥盒(kit of parts)”，因為各組分可以獨立給藥或使用不同的固定組合形式給藥(其各組分在不同時間點具有明顯不同的量)?！俺商姿幒小钡母鞑糠挚梢酝瑫r施用或按時間錯開施用，也就是對于“成套藥盒”的任何部分使用不同的時間點及相同或不同的時間間隔。優(yōu)選地，選擇時間間隔，使得在各部分的組合使用中對所治療疾病或病癥的作用大于單獨使用任一種組分獲得的作用。優(yōu)選地，對于包含(a)PPAR激動劑或其可藥用鹽和(b)至少一種選自下列的活性成分(i) 升高HDL的化合物；(ii) 抗糖尿病藥；(iii) 抗高血壓藥；(iv) 膽固醇吸收調節(jié)劑；(v) apo-A1類似物和模擬物；(vi) 腎素抑制劑；(vii) 凝血酶抑制劑；(viii)醛固酮抑制劑；(ix) GLP-1激動劑；(x) 胰高血糖素受體拮抗劑；(xi) 大麻素受體1拮抗劑；(xii) 抗肥胖藥；和(xiii)血小板聚集抑制劑或在每一種情況下其可藥用鹽；和任選的可藥用載體的藥物組合而言，存在至少一種有益作用，例如相互提高的效果，特別是增強或協(xié)同作用，例如大于相加作用、額外的有益作用、較小的副作用、在一種或各種組分的非有效劑量下的組合治療作用，尤其是增強作用或協(xié)同作用。
本發(fā)明進一步涉及包含根據本發(fā)明的藥學活性化合物及關于同時、單獨或依次使用的使用說明的商業(yè)包裝。
這些藥物制劑用于恒溫動物的口服施用，這些制劑包含單獨或與常規(guī)藥用輔助物質一起的藥理學活性化合物。例如，該藥物制劑由大約0.1％至90％、優(yōu)選大約1％至大約80％的活性化合物組成。這些制劑按照已知方式制備，例如使用常規(guī)的混合、制粒、包衣、增溶或凍干法制備。因此，口服使用的藥物制劑可以通過將活性化合物與固體賦形劑組合而獲得，如果需要，將已經獲得的混合物制粒，并且如果需要或必要，在加入合適輔助物質后將該混合物或顆粒加工成片劑或包衣片芯。
活性化合物的劑量取決于多種因素，例如施用的方式、恒溫動物的物種、年齡和/或個體的情況。
根據本發(fā)明的藥物活性化合物的活性成分的優(yōu)選劑量為治療有效量，特別是可通過商業(yè)途徑獲得的那些。
通常，在口服施用根據本發(fā)明的藥物組合物的情況下，例如對于大約75公斤體重的患者，估計大約的日劑量為從約1mg至約360mg，優(yōu)選日劑量從1mg至100mg，更優(yōu)選日劑量從1mg至50mg。
在ACE抑制劑的情況下，ACE抑制劑優(yōu)選的單位劑型為例如片劑或膠囊，其包含例如從約5mg至約20mg，優(yōu)選5mg、10mg、20mg或40mg的貝那普利；從約6.5-100mg，優(yōu)選6.25mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg或100mg的卡托普利；從約2.5mg至約20mg，優(yōu)選2.5mg、5mg、10mg或20mg的依那普利；從約10mg至約20mg，優(yōu)選10mg或20mg的福辛普利；從約2.5mg至約4mg，優(yōu)選2mg或4mg的培哚普利；從約5mg至約20mg，優(yōu)選5mg、10mg或20mg的喹那普利；或從約1.25mg至約5mg，優(yōu)選1.25mg、2.5mg或5mg的雷米普利。優(yōu)選每天給藥三次。
盡管已根據其某些優(yōu)選方案相當詳細地描述了本發(fā)明，但不超出此處所包括的優(yōu)選方案的精神實質及范圍的其它方案也是可能的。據此將在此提及的所有參考文獻和專利(美國專利和其他)全部引入作為參考，就如同將其在此完整列出一樣。
權利要求
1.藥物組合物，該組合物包含單獨或與選自下列的至少一種活性成分或在每一種情況下其可藥用鹽組合的PPAR激動劑或其可藥用鹽和可藥用載體，(i)升高HDL的化合物；(ii)抗糖尿病藥；(iii)抗高血壓藥；(iv)膽固醇吸收調節(jié)劑；(v)apo-A1類似物和模擬物；(vi)腎素抑制劑；(vii)凝血酶抑制劑；(viii)醛固酮抑制劑；(ix)GLP-1激動劑；(x)胰高血糖素受體拮抗劑；(xi)大麻素受體1拮抗劑；(xii)抗肥胖藥；和(xiii)血小板聚集抑制劑。
2.根據權利要求1的藥物組合物，其中PPAR激動劑是PPARα激動劑。
3.根據權利要求1的藥物組合物，其中PPAR激動劑是雙重PPARα/γ激動劑。
4.權利要求3的藥物組合物，其中雙重PPARα/γ激動劑為下式化合物
5.權利要求3的藥物組合物，其中雙重PPARα/γ激動劑為3-異丁基-8-(6-甲氧基-異喹啉-4-基甲基)-1-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
6.根據權利要求1的藥物組合物，其中抗糖尿病藥選自胰島素增敏劑和非格列酮型PPARγ激動劑。
7.根據權利要求1的藥物組合物，其中抗高血壓藥選自ACE抑制劑、腎素抑制劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑、β阻滯劑和AT1受體拮抗劑。
8.根據權利要求1的藥物組合物，其中膽固醇吸收調節(jié)劑選自Zetia和Kotobuki化合物。
9.根據權利要求1的藥物組合物，其中口服凝血酶抑制劑為Exanta。
10.根據權利要求1的藥物組合物，其中血小板聚集抑制劑為Plavix。
11.預防、延緩進程或治療糖尿病性疾病或障礙、高血脂性疾病或障礙、代謝性疾病或障礙和/或心血管疾病或障礙或成癮性疾病或障礙的方法，該方法包括對需要其的溫血哺乳動物單獨施用治療有效量的PPAR激動劑或其可藥用鹽或與至少一種選自下列的活性劑或在每一種情況下其可藥用鹽的組合，(i)升高HDL的化合物；(ii)抗糖尿病藥；(iii)抗高血壓藥；(iv)膽固醇吸收調節(jié)劑；(v)apo-A1類似物和模擬物；(vi)腎素抑制劑；(vii)凝血酶抑制劑；(viii)醛固酮抑制劑；(ix)GLP-1激動劑；(x)胰高血糖素受體拮抗劑；(xi)大麻素受體1拮抗劑；(xii)抗肥胖藥；和(xiii)血小板聚集抑制劑，以及可藥用的載體。
12.權利要求11的方法，其中疾病和病癥選自尼古丁成癮、可卡因成癮等，血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、中風、間歇性跛行、PCTA后再狹窄、高血壓、包括在肥胖患者中CV風險降低的肥胖癥、炎癥、關節(jié)炎、包括乳腺癌、結腸癌和前列腺癌的癌癥、阿爾茨海默病、皮膚障礙、呼吸疾病、眼科障礙、IBD(炎性腸病)、克羅恩病、纖維蛋白溶解低下、凝固性過高的狀態(tài)、代謝/心臟代謝綜合征、升高的CRP、微量蛋白尿的出現、蛋白尿的降低、腎衰竭(DM、非DM)、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)非酒精性脂肪肝、在患者中具有高CRP的CV事件、血管性癡呆、牛皮癬、缺血性再灌注損傷、哮喘、COPD、嗜酸性細胞增多癥、RA、氣道高反應性(AHR)、炎癥性消化疾病(例如潰瘍性結腸炎)、抗原誘導的炎癥反應疾病、葡萄糖耐量障礙、高血糖癥、胰島素耐受、1型和2型糖尿病和X綜合征。
13.權利要求11的方法，用于在心臟移植患者中改善心臟代謝和心臟保護。
14.權利要求9的方法，用于促進戒煙、暫時性的節(jié)制或減少吸煙。
15.權利要求9的方法，用于與吸煙有關的病癥的預防、延緩進程或治療。
16.權利要求15的方法，其中與吸煙有關的病癥是渴望尼古丁和提高的食欲、煩躁不安或抑郁的情緒、失眠、易激惹、挫折感、憤怒、焦慮、注意力難以集中和坐立不安。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合物，該組合物包含單獨或與選自下列的至少一種活性成分或在每一種情況下其可藥用鹽組合的PPAR激動劑或其可藥用鹽以及任選的可藥用載體，(i)升高HDL的化合物；(ii)抗糖尿病藥；(iii)抗高血壓藥；(iv)膽固醇吸收調節(jié)劑；(v)apo－A1類似物和模擬物；(vi)腎素抑制劑；(vii)凝血酶抑制劑；(viii)醛固酮抑制劑；(ix)GLP－1激動劑；(x)胰高血糖素受體拮抗劑；(xi)大麻素受體1拮抗劑；(xii)抗肥胖藥；和(xiii)血小板聚集抑制劑。該藥物組合物可用于治療癮(例如尼古丁和可卡因)、血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、中風、間歇性跛行、PCTA后再狹窄、高血壓、包括在肥胖患者中CV風險降低的肥胖癥、炎癥、關節(jié)炎、包括乳腺癌、結腸癌和前列腺癌的癌癥、阿爾茨海默病、皮膚障礙、呼吸疾病、眼科障礙、IBD(炎性腸病)、克羅恩病、纖維蛋白溶解低下、凝固性過高的狀態(tài)、代謝/心臟代謝綜合征、升高的CRP、微量蛋白尿的出現、蛋白尿的降低、腎衰竭(DM、非DM)、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)非酒精性脂肪肝、在患者中具有高CRP的CV事件、血管性癡呆、牛皮癬、缺血性再灌注損傷、哮喘、COPD、嗜酸性細胞增多癥、RA、氣道高反應性(AHR)、炎癥性消化疾病(例如潰瘍性結腸炎)、抗原誘導的炎癥反應疾病。在哺乳動物中本發(fā)明的化合物特別地可用作降血糖劑用于治療和預防例如葡萄糖耐量障礙、高血糖癥、胰島素耐受、1型和2型糖尿病和X綜合征。也打算在心臟移植患者中施用本發(fā)明的組合以改善心臟的代謝和提供心臟的保護，以促進戒煙或減少吸煙和預防或治療與吸煙有關的病癥。
文檔編號A61K31/519GK101043916SQ200580036201
公開日2007年9月26日 申請日期2005年9月8日 優(yōu)先權日2004年9月9日
發(fā)明者W·馬埃爾, M·梅爾庫里, M·內瓦蒂亞, H·陳, P－R·王 申請人:諾瓦提斯公司