專(zhuān)利名稱(chēng)：含有喹諾酮的醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使患者使用含有喹諾酮化合物的藥液時(shí)對(duì)給藥部位的障礙性、特別是對(duì)血管的障礙性有所緩解的含有喹諾酮化合物的藥液，以及對(duì)含有喹諾酮化合物的藥液的給藥部位、特別是對(duì)血管的障礙性的緩解方法。
背景技術(shù)：
喹諾酮化合物作為抗菌藥物具有很好的藥效。但是，在血管內(nèi)注射含喹諾酮化合物的水性注射液等時(shí)，有時(shí)作為副作用一部分化合物會(huì)對(duì)給藥部位的血管造成障礙。作為使該障礙性減輕的方法，已知的有通過(guò)在水性注射液中添加作為鎂等金屬的化合物的多價(jià)金屬化合物而形成喹諾酮化合物和金屬(離子)的螯合物的方法。
即，報(bào)道了含喹諾酮羧酸-金屬離子-酸絡(luò)合物的可靜脈內(nèi)注射給藥的醫(yī)藥組合物(參照專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。另外，報(bào)道了含喹諾酮化合物或其藥劑學(xué)允許的鹽及鎂化合物或鋅化合物的與共溶劑的混合物的使注射部位的耐受性提高的藥劑水溶液(參照專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。另外，還報(bào)道了含有喹諾酮化合物和鎂離子的抑制了局部刺激性的皮下或肌肉內(nèi)給藥用制劑(參照專(zhuān)利文獻(xiàn)3)。
但是，這些制劑都必須摻入相對(duì)于喹諾酮化合物的量更多的多價(jià)金屬化合物。例如，專(zhuān)利文獻(xiàn)1中，摻入了相對(duì)于喹諾酮化合物以摩爾比計(jì)為1.5～3倍量的多價(jià)金屬化合物。另外，專(zhuān)利文獻(xiàn)3中，也有如果未摻入等倍摩爾以上的量則效果減弱的傾向。
但是，金屬(離子)本身具有各種生理作用，為了抑制該生理作用的顯現(xiàn)，必須控制金屬(離子)的配比量。摻入了大量金屬(離子)的現(xiàn)有藥液存在為了控制金屬(離子)的總給藥量而使喹諾酮化合物本身的給藥量受到限制的問(wèn)題。在治療重癥感染癥時(shí)，必須給予大量的喹諾酮化合物，但由于其給藥量受到限制，因此很有可能出現(xiàn)無(wú)法獲得充分的治療效果的情況。
另外，還報(bào)道了可使金屬(離子)的配比量相對(duì)減少的處方(參照專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。該處方的特征是，包含N-甲基吡咯烷酮或2-吡咯烷酮等共溶劑。但是，該處方是用于皮下注射的，但上述共溶劑又都是通常無(wú)法用于血管內(nèi)給藥用藥液的。
由于喹諾酮化合物和金屬離子形成螯合物，所以大多數(shù)含有喹諾酮化合物的制劑的藥液的pH都接近中性(專(zhuān)利文獻(xiàn)1～3)，但從喹諾酮化合物的化學(xué)和物理化學(xué)的穩(wěn)定性方面考慮，藥液最好調(diào)整為pH4左右的弱酸性。即，現(xiàn)有的含喹諾酮化合物的制劑的液性使螯合物的形成能力提高，有利于螯合物的形成能力，但從喹諾酮化合物的穩(wěn)定性方面考慮，接近中性的液性不并十分理想。
具有下式(1) 表示的結(jié)構(gòu)的喹諾酮化合物(7-[3-(R)-(1-氨基環(huán)丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸)具有優(yōu)良的抗菌活性，特別是對(duì)甲氧苯青霉素抗性葡萄球菌、青霉素抗性肺炎球菌、萬(wàn)古霉素抗性腸球菌等藥劑抗性革蘭氏陽(yáng)性菌具有很好的抗菌活性。此外，可期待其具備高安全性和良好的治療效果(參照專(zhuān)利文獻(xiàn)4)。該喹諾酮化合物由于其抗菌效果的特性，可期待其對(duì)于重癥感染癥也具有很好的治療效果，通常以溶液形態(tài)對(duì)這樣的重癥患者進(jìn)行血管內(nèi)給藥。因此，希望找到該含喹諾酮化合物的藥液即使是血管內(nèi)給藥，也完全不會(huì)對(duì)給藥部位造成障礙或可減輕對(duì)給藥部位的障礙性的處方。
專(zhuān)利文獻(xiàn)1日本專(zhuān)利特表平5-502879號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)2日本專(zhuān)利特表平11-501331號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)3WO 99/29322號(hào)國(guó)際公布文本專(zhuān)利文獻(xiàn)4WO 02/40478號(hào)國(guó)際公布文本發(fā)明的揭示本發(fā)明的課題是提供確保對(duì)發(fā)揮必要的感染癥治療效果足夠量的喹諾酮化合物的可血管內(nèi)給藥的藥液，該藥液中即使摻入更少量的多價(jià)金屬化合物，也可減輕局部的障礙性。
本發(fā)明者為了完成上述課題進(jìn)行認(rèn)真研究后發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使含特定的喹諾酮化合物的藥液中存在少量的多價(jià)金屬化合物，即使藥液的液性呈弱酸性，也可減輕局部障礙性，特別是對(duì)血管的障礙性，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供一種藥液，該藥液包含以下的成分(A)及(B)(A)下述式(1) 表示的化合物或其鹽和(B)多價(jià)金屬化合物，成分(B)與成分(A)的摩爾比(多價(jià)金屬/成分(A))為0.01～0.7。
本發(fā)明還提供用于調(diào)制本發(fā)明的藥液的含有成分(A)及多價(jià)金屬化合物的制劑；組合了含有成分(A)的制劑和含有多價(jià)金屬化合物的溶解用液的調(diào)制本發(fā)明的藥液的套裝(set)；組合了含有成分(A)和多價(jià)金屬化合物的制劑與溶解用液的調(diào)制本發(fā)明的藥液的套裝；組合了含有成分(A)的溶液制劑和含有多價(jià)金屬化合物的溶液制劑的調(diào)制本發(fā)明的藥液的套裝。
本發(fā)明還提供成分(A)的給藥部位的障礙性的緩解方法，該方法的特征在于，給予前述式(1)表示的化合物、其鹽或它們的水合物時(shí)，在含有成分(A)的藥液中使多價(jià)金屬化合物以相對(duì)于成分(A)為0.01～0.7的摩爾比(多價(jià)金屬/成分(A))存在。
如果采用本發(fā)明的藥液，即使其液性呈弱酸性，也能夠減輕式(1)表示的喹諾酮化合物對(duì)血管的障礙性。此外，如果是摩爾比計(jì)0.01～0.7倍量的少量的多價(jià)金屬化合物的配比量，則可使藥液中摻入能夠期待高治療效果的足夠量的該喹諾酮化合物。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的藥液含有特定量的作為成分(A)的式(1)表示的化合物、其鹽或它們的水合物(以下稱(chēng)為化合物(1))及作為成分(B)的多價(jià)金屬化合物。該化合物(1)中，水合物的形態(tài)不存在于藥液中，僅存在于固體制劑。
化合物(1)及多價(jià)金屬化合物在給藥時(shí)共存即可，無(wú)需在制備時(shí)共存于藥液中。作為本發(fā)明的藥液制劑，可例舉例如(i)使化合物(1)和多價(jià)金屬化合物溶解共存的溶液制劑，(ii)組合了溶解包含化合物(1)的溶液制劑和溶解包含多價(jià)金屬化合物的溶液制劑的套裝，(iii)含有化合物(1)的固體制劑附帶使用時(shí)用于溶解的溶解用液的制劑套裝。附帶了溶解用液的制劑的情況下，可使多價(jià)金屬化合物含于溶解用液；也可使其含于含化合物(1)的制劑；還可使其包含于溶解用液或含化合物(1)的制劑后，再使其包含于用于以溶解用液調(diào)制的溶液的稀釋的稀釋用液；也可以不包含于溶解用液而僅包含于稀釋用液。含化合物(1)的制劑只要是用于使用時(shí)溶解的固體制劑即可，無(wú)特別限定，優(yōu)選凍干制劑。
即，作為本發(fā)明的藥液，可例舉以下的例子。
例1溶液制劑可以例舉(I)使化合物(1)和多價(jià)金屬化合物這兩者溶解包含的溶液制劑，或(II)不包含多價(jià)金屬化合物而溶解了化合物(1)的溶液制劑和包含多價(jià)金屬化合物的溶液制劑的套裝(分別相當(dāng)于前述(i)、(ii))。
還可在這些溶液制劑中再添加后述的pH調(diào)節(jié)劑，將藥液調(diào)整為pH4左右的弱酸性。
(I)的情況下，被調(diào)制為化合物(1)和來(lái)自多價(jià)金屬化合物的多價(jià)金屬離子共存的溶液。
(II)的情況下，含化合物(1)的制劑中不含多價(jià)金屬化合物，另外附帶溶液制劑，使該制劑中含有多價(jià)金屬化合物。作為該含有多價(jià)金屬離子的溶液制劑，也可使用含有本發(fā)明中所用的多價(jià)金屬離子的市售的輸液等。因此，以使用該市售的含有多價(jià)金屬離子的輸液為前提的含化合物(1)但不含多價(jià)金屬離子的溶液制劑也包括在本發(fā)明的實(shí)施方式中。(II)的情況下，還可附帶可含有本發(fā)明中所用的多價(jià)金屬離子的稀釋用液。作為含有多價(jià)金屬離子的稀釋用液，例如可例舉市售的輸液。
例2凍干制劑+溶解用液及/或稀釋用液(任一方或雙方含有多價(jià)金屬化合物)組合了含有化合物(1)的制劑、優(yōu)選凍干制劑(根據(jù)要求可含pH調(diào)節(jié)劑)與作為用于溶解上述凍干制劑的溶解用液及/或稀釋用液的含有多價(jià)金屬離子的溶液的制劑(相當(dāng)于前述(iii))。
還可在溶解用液及/或稀釋用液中添加pH調(diào)節(jié)劑，使藥液呈中性。
這種情況下，多價(jià)金屬化合物不包含于含化合物(1)的凍干制劑，而是使其包含于該凍干制劑的溶解用液及/或稀釋用液。此外，作為含多價(jià)金屬離子的稀釋用液，可以附帶專(zhuān)用的稀釋用液，還可采用含有本發(fā)明中所用的含多價(jià)金屬離子的市售的輸液等。因此，以使用該市售的含有多價(jià)金屬離子的輸液為前提的組合了含化合物(1)的凍干制劑和溶解用液或兼用作溶解用液的稀釋用液的制劑的套裝也包括在本發(fā)明的實(shí)施方式中。
例3含多價(jià)金屬離子的凍干制劑+溶解用液及/或稀釋用液組合了含化合物(1)和多價(jià)金屬離子的制劑、優(yōu)選凍干制劑和溶解用液及/或稀釋用液的制劑(相當(dāng)于前述(iii))。
還可在該凍干制劑及/或溶解用液、甚至是稀釋用液中加入pH調(diào)節(jié)劑，使藥液呈pH4左右的弱酸性。
這種情況下，凍干制劑中包含化合物(1)及多價(jià)金屬離子。本發(fā)明的藥液通過(guò)在含多價(jià)金屬離子的凍干制劑中加入溶解用液及/或稀釋用液來(lái)調(diào)制即可。稀釋用液除了使用專(zhuān)用的稀釋用液之外，可使用市售的輸液、生理鹽水等。
另外，給藥時(shí)，還可用常用的輸液等對(duì)由上述制劑或溶解用液等調(diào)制的溶液進(jìn)行稀釋。這種情況下，可預(yù)先進(jìn)行稀釋再給予稀釋后的溶液，也可用三通活栓等在化合物(1)快要進(jìn)入體內(nèi)時(shí)進(jìn)行稀釋。
作為本發(fā)明中所用的多價(jià)金屬化合物，只要是通過(guò)在藥液中與化合物(1)共存而與化合物(1)發(fā)生相互作用的化合物即可，無(wú)特別限定。作為該相互作用，例如可例舉由化合物(1)和多價(jià)金屬離子形成金屬螯合物。另外，該金屬螯合物還可以藥液中包含的陰離子成分為構(gòu)成要素。
本發(fā)明中，給藥時(shí)喹諾酮化合物和多價(jià)金屬離子溶解共存并相互作用即可。本發(fā)明的技術(shù)中，顯現(xiàn)障礙性的緩解效果所需的多價(jià)金屬的量低于通常認(rèn)為被摻入的全部的喹諾酮化合物都形成金屬螯合物所需的量。因此，僅有一部分喹諾酮化合物形成金屬螯合物，也可獲得障礙性的減輕效果。即，作為相互作用不并限定于金屬螯合物，也可以是形成其它任意的復(fù)合體的相互作用。
作為該多價(jià)金屬化合物，優(yōu)選鎂化合物或鈣化合物，特好的是鎂化合物。鎂化合物或鈣化合物可以這些金屬和酸形成的鹽或這些金屬的鹵化物或氧化物的形態(tài)使用。
作為與酸形成的鹽，可例舉與有機(jī)酸(例如，葡糖酸、葡糖二酸等羧酸類(lèi)，磺酸類(lèi))形成的鹽或與無(wú)機(jī)酸(例如，硫酸、鹽酸、氫溴酸)形成的鹽。作為有機(jī)酸的鹽，具體可例舉葡糖酸鎂、葡糖酸鈣、葡糖二酸鈣等。作為無(wú)機(jī)酸的鹽，可例舉硫酸鎂、硫酸鈣等。此外，作為該金屬的鹵化物或其氧化物，可例舉氯化鎂、氯化鈣、溴化鈣、氧化鈣等。
這些多價(jià)金屬化合物中，優(yōu)選鎂或鈣的鹵化物，更好的是它們的氯化物，特好的是氯化鎂。
從減輕局部的障礙性、確保藥液中含有可期待高治療效果的足夠量的化合物(1)的角度考慮，多價(jià)金屬化合物的配比量相對(duì)于化合物(1)的摩爾比(多價(jià)金屬/成分(A))為0.01～0.7，優(yōu)選0.016～0.7，更好為0.2～0.7，特好為0.26～0.6。
本發(fā)明的藥液的pH優(yōu)選2.5～6.9的范圍，更好為3.5～6.5，再好為3.0～5.5，特好為3.5～4.5。
本發(fā)明的制劑中還可適當(dāng)添加一般用于血管內(nèi)給藥的制劑、特別是靜脈給藥的制劑的添加劑，例如pH調(diào)節(jié)劑、等滲劑、助溶劑、鎮(zhèn)痛劑等。在本發(fā)明藥液具有附帶的溶解用液時(shí)，可將這些添加劑加入到含化合物(1)的制劑或溶解用液的任一方。
作為pH調(diào)節(jié)劑，例如可例舉鹽酸、硫酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸類(lèi)，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鈉、磷酸二鉀、磷酸二氫鉀、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉等無(wú)機(jī)酸鹽類(lèi)，乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、水楊酸、苯甲酸、甲磺酸、巰基乙酸等有機(jī)酸類(lèi)，乳酸乙酯等有機(jī)酸酯化合物，檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、葡糖酸鈉、檸檬酸鈣、乳酸鈉、乙酸鈉、焦磷酸鈉、苯甲酸鈉、辛酸鈉、巰基乙酸鈉等有機(jī)酸鹽類(lèi)，氫氧化鈉等無(wú)機(jī)鹽類(lèi)，一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇等有機(jī)胺化合物類(lèi)等。
作為等滲劑，例如可例舉山梨糖醇、甘露糖醇、肌醇、木糖醇、赤蘚醇、葡萄糖、蔗糖、精制白糖、葡聚糖、乳糖、麥芽糖等糖類(lèi)或糖醇類(lèi)，氯化鈉、溴化鈉等無(wú)機(jī)鹽類(lèi)。
作為助溶劑，例如可例舉脫氧膽酸、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、多乙氧基醚等。
作為鎮(zhèn)痛劑，例如可例舉利多卡因、鹽酸利多卡因等。
本發(fā)明的藥液的制備按照本領(lǐng)域的常規(guī)方法實(shí)施即可。即，只要是可實(shí)現(xiàn)在藥液中溶解化合物(1)和多價(jià)金屬離子使兩者存在的方法即可，無(wú)特別限定。例如，可作為含有化合物(1)和多價(jià)金屬離子的溶液制劑制得，也可作為分別含有化合物(1)及多價(jià)金屬離子的多個(gè)溶液制劑的組合制得。另外，也可以通過(guò)對(duì)含有化合物(1)的制劑冷凍干燥等進(jìn)行調(diào)制，使用時(shí)在該制劑中添加溶解用液及/或稀釋用液，作為用于調(diào)制藥液的試劑盒的形式制得。為后者時(shí)，可例舉將多價(jià)金屬化合物預(yù)先加入溶解用液及/或稀釋用液的方法，以及預(yù)先將其加入含有化合物(1)的制劑的方法。
通常在調(diào)制凍干制劑時(shí)添加前述等滲劑等，但前述例2的含有化合物(1)的凍干制劑中未添加等滲劑等、而是僅在化合物(1)中添加了pH調(diào)節(jié)劑的制劑在穩(wěn)定性方面較好。此外，從結(jié)塊性考慮，用于調(diào)制該凍干制劑的溶液中的化合物(1)的濃度優(yōu)選10mg/mL以上，更好為15mg/mL以上，特好為20mg/mL以上。另外，從化合物(1)的溶解性考慮，用于調(diào)制凍干制劑的溶液的pH優(yōu)選5.5以下，更好為5以下，特好為2.5～4.5。
制備例如下所示。
例1溶液制劑在本領(lǐng)域常用的溶劑中添加化合物(1)及多價(jià)金屬化合物，使兩者溶解。根據(jù)需要，添加pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH。還可根據(jù)需要，添加其它的添加劑，溶解，形成制劑。使用時(shí)適當(dāng)對(duì)其進(jìn)行稀釋?zhuān)纬伤幰骸?br> 或者，在溶劑中添加化合物(1)及pH調(diào)節(jié)劑，使兩者溶解。根據(jù)需要再調(diào)節(jié)pH，添加其它的添加劑，溶解，形成制劑。另外，在溶劑中添加多價(jià)金屬化合物，使其溶劑，形成制劑。根據(jù)需要還可進(jìn)行pH的調(diào)節(jié)，添加其它的添加劑。使用時(shí)，混合這些制劑后適當(dāng)稀釋?zhuān)@得藥液。
例2凍干制劑+含多價(jià)金屬離子的溶解用液及/或含多價(jià)金屬離子的稀釋用液(使金屬包含于任一方或雙方)在溶劑中添加化合物(1)及pH調(diào)節(jié)劑，使兩者溶解。根據(jù)需要調(diào)節(jié)pH。還可根據(jù)需要添加其它的添加劑，溶解后冷凍干燥，形成制劑。使用時(shí)，用含有多價(jià)金屬化合物的溶液將其再溶解，適當(dāng)稀釋?zhuān)纬伤幰骸?br> 或者，使用時(shí)將上述凍干制劑溶于溶解用液，再用含有多價(jià)金屬離子的稀釋用液適當(dāng)稀釋?zhuān)纬伤幰骸?br> 此外，也可以用含有pH調(diào)節(jié)劑的溶液進(jìn)行再溶解/稀釋?zhuān)频弥行?pH)的藥液。
例3含有多價(jià)金屬離子的凍干制劑+溶解用液在溶劑中添加化合物(1)及多價(jià)金屬化合物，使兩者溶解。根據(jù)需要調(diào)節(jié)pH。還可根據(jù)需要添加其它的添加劑，溶解后冷凍干燥，形成制劑。使用時(shí)，對(duì)其進(jìn)行再溶解，適當(dāng)稀釋?zhuān)纬伤幰骸?br> 此外，也可以用含有pH調(diào)節(jié)劑的溶液進(jìn)行再溶解/稀釋?zhuān)频盟嵝?pH)的藥液。
本發(fā)明的藥液可有效地減輕對(duì)藥液的給藥部位、特別是血管的障礙性。
本發(fā)明的藥液作為人體用醫(yī)藥品使用時(shí)，其給藥量因年齡、體重、感染菌的種類(lèi)、感染程度等而異，成人一天為50mg～1g，優(yōu)選100mg～800mg(以化合物(1)的給藥量計(jì))。此外，用于動(dòng)物時(shí)，給藥量因所處置的動(dòng)物的大小等而異，一天的量相對(duì)于動(dòng)物體重1kg為1～200mg，優(yōu)選5～1000mg(以化合物(1)的給藥量計(jì))。該一天的量可以一天一次給藥，也可分2～4次給藥。
實(shí)施例以下，例舉實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說(shuō)明，但本發(fā)明并不僅限于此。
作為化合物(1)使用了7-[3-(R)-(1-氨基環(huán)丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸。
凍干制劑在注射用水(25L)中加入1mol/L鹽酸(1400mL)。在該水溶液中溶解化合物(1)(600g)，再加入1mol/L鹽酸，將pH調(diào)整為3.4。在該溶液中加入注射用水，將化合物(1)的含量調(diào)整為20mg/mL。將該溶液每次10mL填入容器，冷凍干燥后密封。
溶解用液(氯化鎂溶液)在氯化鎂(2.67g)中加入注射用水溶解，再加入注射用水到500mL。
對(duì)凍干制劑再溶解后進(jìn)行了稀釋的溶液用實(shí)施例2獲得的氯化鎂溶液(10mL)對(duì)實(shí)施例1獲得的凍干制劑進(jìn)行再溶解，將其加入生理鹽水(200mL)中進(jìn)行混合。
溶解用液(氯化鎂-甘露糖醇溶液)在氯化鎂(5.34g)及甘露糖醇(10g)中加入注射用水溶解，再加入注射用水到1000mL。
對(duì)凍干制劑再溶解后進(jìn)行了稀釋的溶液用實(shí)施例4獲得的氯化鎂-甘露糖醇溶液(10mL)對(duì)實(shí)施例1獲得的凍干制劑進(jìn)行再溶解，將其加入生理鹽水(200mL)中進(jìn)行混合。
溶解用液(氯化鎂溶液)將氯化鎂(3738mg)溶于注射用水(630mL)后，用注射用水調(diào)整為5.34mg/mL。用膜濾器過(guò)濾該水溶液后，每次10mL填入容器中，密封后以121℃、20分鐘的條件進(jìn)行最終滅菌。
溶解用液(氯化鎂溶液)在注射用水(630mL)中加入1mol/L鹽酸(2.2mL)。溶解氯化鎂(3738mg)后，用0.1mol/L鹽酸或0.1mol/L氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)為3.5。用注射用水調(diào)整為5.34mg/mL。用膜濾器過(guò)濾該溶液后，每次10mL填入容器中，密封后以121℃、20分鐘的條件進(jìn)行最終滅菌。
溶解用液(氯化鎂-甘露糖醇溶液)精密稱(chēng)量2.5g氯化鎂和14.5g甘露糖醇，將其溶于450mL水。用鹽酸將pH調(diào)節(jié)為2.5、3.5或4.5。精確地加水至500mL。用濾器過(guò)濾氯化鎂-甘露糖醇溶液，在容器中每次10mL填充，密封后以1 21℃、20分鐘的條件進(jìn)行滅菌。
溶解用液(氯化鎂-甘露糖醇溶液)精密稱(chēng)量1.5g氯化鎂和16.5g甘露糖醇，將其溶于450mL水。用鹽酸將pH調(diào)節(jié)為2.5、3.5或4.5。精確地加水至500mL。用濾器過(guò)濾氯化鎂-甘露糖醇溶液，在容器中每次10mL填充，密封后以121℃、20分鐘的條件進(jìn)行滅菌。
溶解用液(氯化鎂-甘露糖醇溶液)精密稱(chēng)量650mg氯化鎂和18.5g甘露糖醇，將其溶于450mL水。用鹽酸將pH調(diào)節(jié)為2.5、3.5或4.5。精確地加水至500mL。用濾器過(guò)濾氯化鎂-甘露糖醇溶液，在容器中每次10mL填充，密封后以121℃、20分鐘的條件進(jìn)行滅菌。
溶解用液(氯化鎂-山梨糖醇溶液)精密稱(chēng)量2.5g氯化鎂和14.5g山梨糖醇，將其溶于450mL水。用鹽酸將pH調(diào)節(jié)為2.5、3.5或4.5。精確地加水至500mL。用濾器過(guò)濾氯化鎂-山梨糖醇溶液，在容器中每次10mL填充，密封后以121℃、20分鐘的條件進(jìn)行滅菌。
溶解用液(氯化鎂-山梨糖醇溶液)精密稱(chēng)量1.5g氯化鎂和16.5g山梨糖醇，將其溶于450mL水。用鹽酸將pH調(diào)節(jié)為2.5、3.5或4.5。精確地加水至500mL。用濾器過(guò)濾氯化鎂-山梨糖醇溶液，在容器中每次10mL填充，密封后以121℃、20分鐘的條件進(jìn)行滅菌。
溶解用液(氯化鎂-山梨糖醇溶液)精密稱(chēng)量650mg氯化鎂和18.5g山梨糖醇，將其溶于450mL水。用鹽酸將pH調(diào)節(jié)為2.5、3.5或4.5。精確地加水至500mL。用濾器過(guò)濾氯化鎂-山梨糖醇溶液，在容器中每次10mL填充，密封后以121℃、20分鐘的條件進(jìn)行滅菌。
凍干制劑的再溶解后的稀釋液(氯化鎂-甘露糖醇溶液)精密稱(chēng)量2.5g氯化鎂和14.5g甘露糖醇，將其溶于450mL水。用鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。精確地加水至500mL，用濾器過(guò)濾。在10mL過(guò)濾完畢的氯化鎂-甘露糖醇溶液中再溶解實(shí)施例1獲得的凍干制劑。使2支實(shí)施例1獲得的凍干制劑再溶解后，用生理鹽水將20mL再溶解液稀釋至100mL。
凍干制劑的稀釋液(氯化鎂-山梨糖醇溶液)精密稱(chēng)量2.5g氯化鎂和14.5g山梨糖醇，將其溶于450mL水。用鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。精確地加水至500mL，用濾器過(guò)濾。在10mL過(guò)濾完畢的氯化鎂-山梨糖醇溶液中再溶解實(shí)施例1獲得的凍干制劑。使2支實(shí)施例1獲得的凍干制劑再溶解后，用生理鹽水將20mL再溶解液稀釋至100mL。
溶解用液(含氯化鎂的5％山梨糖醇溶液)精密稱(chēng)量1.5g氯化鎂和75g山梨糖醇，精確地加水至1500mL。用濾器過(guò)濾該溶液。在容器中每次100mL填充含氯化鎂的5％山梨糖醇溶液，密封后以122℃、30分鐘的條件進(jìn)行滅菌。
凍干制劑的再溶解后的稀釋液(含氯化鎂的5％山梨糖醇溶液)從實(shí)施例16獲得的制劑提取20mL含氯化鎂的5％山梨糖醇溶液，將2支實(shí)施例1獲得的凍干制劑分別再溶解于10mL的含氯化鎂的5％山梨糖醇溶液。再將20mL再溶解的溶液返至實(shí)施例16獲得的制劑。
凍干制劑的再溶解后的稀釋液(氯化鎂-甘露糖醇溶液)精密稱(chēng)量0.3g氯化鎂和3.3g甘露糖醇，將其溶于90mL水。用鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。精確地加水至100mL，用濾器過(guò)濾。在10mL過(guò)濾完畢的氯化鎂-甘露糖醇溶液中再溶解實(shí)施例1獲得的凍干制劑。用生理鹽水將10mL再溶解液稀釋至50mL。
凍干制劑的再溶解后的稀釋液(氯化鎂-山梨糖醇溶液)精密稱(chēng)量0.3g氯化鎂和3.3g山梨糖醇，將其溶于90mL水。用鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。精確地加水至100mL，用濾器過(guò)濾。在10mL過(guò)濾完畢的氯化鎂-山梨糖醇溶液中再溶解實(shí)施例1獲得的凍干制劑。用生理鹽水將10mL再溶解液稀釋至50mL。
溶解用液(含氯化鎂的5％山梨糖醇溶液)精密稱(chēng)量0.18g氯化鎂和15g山梨糖醇，精確地加水至300mL。用濾器過(guò)濾該溶液。在容器中每次50mL填充含氯化鎂的5％山梨糖醇溶液，密封后以122℃、30分鐘的條件進(jìn)行滅菌。
凍干制劑的再溶解后的稀釋液(含氯化鎂的5％山梨糖醇溶液)從實(shí)施例20獲得的制劑提取10mL含氯化鎂的5％山梨糖醇溶液，再溶解實(shí)施例1獲得的凍干制劑。將再溶解的溶液返至實(shí)施例20獲得的制劑。
在注射用水(100mL)中溶解D-山梨糖醇(6g)及氯化鎂(1.05g)。在該溶液中加入0.5mol/L鹽酸(0.75mL)后，溶解化合物(1)(3.0g)。再加入0.5mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為6.0后，加入注射用水至150mL。
混合40份制劑例1的溶液和60份生理鹽水，形成藥液(化合物(1)濃度8mg/mL)。
在化合物(1)(200mg)中加入10w/v％甘露糖醇水溶液(3.5mL)及2.5w/v％氯化鎂水溶液(2.8mL)溶解化合物(1)后，加入注射用水(3.7mL)。
混合制劑例3的溶液(7mL)和生理鹽水(10.5mL)。
混合制劑例4的溶液(6mL)和生理鹽水(6mL)。
在化合物(1)(200mg)中加入10w/v％甘露糖醇水溶液(4mL)及2.5w/v％氯化鎂水溶液(2.12mL)溶解化合物(1)后，加入注射用水(3.88mL)。
混合制劑例6的溶液(7mL)和生理鹽水(10.5mL)。
混合制劑例7的溶液(6mL)和生理鹽水(6mL)。
在實(shí)施例1的凍干制劑中加入注射用水(5mL)進(jìn)行再溶解。在該溶液中加入10w/v％甘露糖醇水溶液(2mL)、2.5w/v％氯化鎂水溶液(2.8mL)及注射用水(0.2mL)?；旌显撊芤?7mL)和生理鹽水(10.5mL)。
混合制劑例9的溶液(6mL)和生理鹽水(6mL)。
在實(shí)施例1的凍干制劑中加入注射用水(5mL)進(jìn)行再溶解。在該溶液中加入10w/v％甘露糖醇水溶液(2.5mL)、2.5w/v％氯化鎂水溶液(2.12mL)及注射用水(0.38mL)。
混合制劑例11的溶液(7mL)和生理鹽水(10.5mL)。
混合制劑例12的溶液(7mL)和生理鹽水(6mL)。
在化合物(1)(3.168g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至151.8mL。然后，在該溶液(23mL)中加入12.72w/v％氯化鎂水溶液(0.5mL)、注射用水(0.5mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(8.4mL)及生理鹽水(27.6mL)進(jìn)行混合。
在化合物(1)(3.168g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至151.8mL。然后，在11.5mL(微調(diào)后的總用量11.85mL)該溶液中加入12.72w/v％氯化鎂水溶液(0.25mL)、注射用水(0.25mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(4.2mL)及生理鹽水(43.8mL)進(jìn)行混合，再對(duì)化合物(1)的濃度進(jìn)行微調(diào)。
在化合物(1)(4.174g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至200mL。然后，在該溶液(46mL)中加入12.72w/v％氯化鎂水溶液(1mL)、注射用水(1mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(16.8mL)及生理鹽水(55.2mL)進(jìn)行混合。
在40mL(微調(diào)后的總用量40.46mL)制劑例16的溶液中加入生理鹽水(40mL)進(jìn)行混合后，對(duì)化合物(1)的濃度進(jìn)行微調(diào)。
在化合物(1)(3.168g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至151.8mL。然后，在23mL(微調(diào)后的總用量23.58mL)該溶液中加入12.72w/v％氯化鎂水溶液(1.0mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(7.2mL)及生理鹽水(28.8mL)進(jìn)行混合，再對(duì)化合物(1)的濃度進(jìn)行微調(diào)。
在化合物(1)(3.168g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至151.8mL。然后，在11.5mL(微后的總用量11.85mL)該溶液中加入12.72w/v％氯化鎂水溶液(0.5mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(3.6mL)及生理鹽水(44.4mL)進(jìn)行混合，再對(duì)化合物(1)的濃度進(jìn)行微調(diào)。
在化合物(1)(4.174g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至200mL。然后，在該溶液(46mL)中加入12.72w/v％氯化鎂水溶液(2mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(14.4mL)及生理鹽水(57.6mL)進(jìn)行混合。
在40mL(微調(diào)后的總用量40.46mL)制劑例20的溶液中加入生理鹽水(40mL)進(jìn)行混合后，對(duì)化合物(1)的濃度進(jìn)行微調(diào)。
在化合物(1)(3.168g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至151.8mL。然后，在該溶液(23mL)中加入33.6w/v％氯化鎂水溶液(1.0mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(2.4mL)及生理鹽水(33.6mL)進(jìn)行混合。
在化合物(1)(3.168g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至151.8mL。然后，在11.5mL(11.85mL)中加入33.6w/v％氯化鎂水溶液(0.5mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(1.2mL)及生理鹽水(46.8mL)進(jìn)行混合。
在化合物(1)(4.174g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至200mL。然后，在該溶液(34.5mL)中加入33.6w/v％氯化鎂水溶液(1.5mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(3.6mL)及生理鹽水(50.4mL)進(jìn)行混合。
在制劑例24的溶液(40mL)中加入生理鹽水(40mL)進(jìn)行混合。
在化合物(1)(4.592g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至220mL。然后，在該溶液(51.75mL)中加入12.72w/v％氯化鎂水溶液(0.5625mL)、注射用水(1.6875mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(19.98mL)及生理鹽水(98.82mL)進(jìn)行混合。
在制劑例26的溶液(56mL)中加入生理鹽水(56mL)進(jìn)行混合。
在化合物(1)(4.383g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至210mL。然后，在該溶液(48.3mL)中加入13.25w/v％氯化鎂水溶液(0.504mL)、注射用水(1.596mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(18.648mL)及生理鹽水(92.232mL)進(jìn)行混合。
在制劑例28的溶液(53mL)中加入生理鹽水(53mL)進(jìn)行混合。
在化合物(1)(5.009g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至240mL。然后，在該溶液(57.5mL)中加入13.25w/v％氯化鎂水溶液(0.6mL)、注射用水(1.9mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(22.2mL)及生理鹽水(109.8mL)進(jìn)行混合。
在制劑例30的溶液(64.5mL)中加入生理鹽水(64mL)進(jìn)行混合。
在化合物(1)(4.592g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至220mL。然后，在該溶液(51.75mL)中加入12.72w/v％氯化鎂水溶液(1.125mL)、注射用水(1.125mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(18.9mL)及生理鹽水(99.9mL)進(jìn)行混合。
在制劑例32的溶液(56mL)中加入生理鹽水(56mL)進(jìn)行混合。
在化合物(1)(4.383g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至210mL。然后，在該溶液(48.3mL)中加入13.25w/v％氯化鎂水溶液(1.008mL)、注射用水(1.092mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(17.64mL)及生理鹽水(93.24mL)進(jìn)行混合。
在制劑例34的溶液(53mL)中加入生理鹽水(53mL)進(jìn)行混合。
在化合物(1)(5.009g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至240mL。然后，在該溶液(57.5mL)中加入13.25w/v％氯化鎂水溶液(1.2mL)、注射用水(1.3mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(21mL)及生理鹽水(111mL)進(jìn)行混合。
在制劑例36的溶液(64mL)中加入生理鹽水(64mL)進(jìn)行混合。
在化合物(1)(4.592g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至220mL。然后，在該溶液(51.75mL)中加入12.72w/v％氯化鎂水溶液(2.25mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(16.2mL)及生理鹽水(102.6mL)進(jìn)行混合。
在制劑例38的溶液(56mL)中加入生理鹽水(56mL)進(jìn)行混合。
在化合物(1)(4.383g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至210mL。然后，在48.3mL(微調(diào)后的總用量49mL)該溶液中加入13.25w/v％氯化鎂水溶液(2.016mL)、注射用水(0.084mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(15.12mL)及生理鹽水(95.76mL)進(jìn)行混合，再對(duì)化合物(1)的濃度進(jìn)行微調(diào)。
在制劑例40的溶液(53mL)中加入生理鹽水(53mL)進(jìn)行混合。
在化合物(1)(5.009g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至240mL。然后，在該溶液(57.5mL)中加入13.25w/v％氯化鎂水溶液(2.4mL)、注射用水(0.1mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(18mL)及生理鹽水(114mL)進(jìn)行混合。
在制劑例42的溶液(64mL)中加入生理鹽水(64mL)進(jìn)行混合。
在注射用水(150mL)中溶解氯化鈉(1.656g)。在該溶液中加入0.5mol/L鹽酸(22.425mL)后，溶解化合物(1)(5.0g)。然后，加入0.5mol/L氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至4.5，再加入注射用水至250mL。混合40份該溶液和60份生理鹽水(化合物(1)濃度8mg/mL)。
在化合物(1)(4.592g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至220mL。然后，在該溶液(51.75mL)中加入注射用水(2.25mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(21.6mL)及生理鹽水(97.2mL)進(jìn)行混合(pH4.5)。
在對(duì)照例2的溶液(56mL)中加入生理鹽水(56mL)進(jìn)行混合(pH4.7)。
在化合物(1)(4.383g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至210mL。然后，在該溶液(48.3mL)中加入注射用水(2.1mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(20.16mL)及生理鹽水(90.72mL)進(jìn)行混合(pH4.2)。
在對(duì)照例4的溶液(53mL)中加入生理鹽水(53mL)進(jìn)行混合(pH4.5)。
在化合物(1)(5.009g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至240mL。然后，在該溶液(57.5mL)中加入注射用水(2.5mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(24mL)及生理鹽水(108mL)進(jìn)行混合(pH4.0)。

在對(duì)照例6的溶液(64mL)中加入生理鹽水(64mL)進(jìn)行混合(pH4.3)。
(大鼠靜脈內(nèi)反復(fù)給藥試驗(yàn))在9天內(nèi)分別對(duì)大鼠靜脈內(nèi)給予制劑例2的藥液、對(duì)照例1的藥液及生理鹽水(給予藥液量10mL/kg/天，給藥速度1mL/分鐘)，在最后給藥日的第二天處死動(dòng)物，評(píng)價(jià)局部障礙性。給藥時(shí)原則上使用右側(cè)尾靜脈，在無(wú)法給藥時(shí)使用左側(cè)尾靜脈。評(píng)價(jià)采用無(wú)法從右側(cè)尾靜脈給藥的次數(shù)和組織學(xué)檢查結(jié)果的計(jì)分(計(jì)分越高表示障礙性越強(qiáng))的合計(jì)分。結(jié)果示于表1。
(兔靜脈內(nèi)反復(fù)給藥試驗(yàn))<兔靜脈內(nèi)反復(fù)給藥法>
將注射針刺入兔耳緣靜脈，用鉗子夾住刺入了針的靜脈部分(部位A)。注入藥液(0.05mL)后，用鉗子夾住從部位A到中樞側(cè)3cm的靜脈。注入殘留的藥液(0.05mL)后拔掉針，3分鐘后松開(kāi)鉗子。
按照上述兔靜脈內(nèi)反復(fù)給藥法(1)，在14天內(nèi)分別靜脈內(nèi)給予制劑例2的藥液、對(duì)照例1的藥液及生理鹽水(給予藥液量0.1mL/兔/天)，在最后給藥日的第二天處死動(dòng)物，進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)采用組織學(xué)檢查結(jié)果的計(jì)分(計(jì)分越高表示障礙性越強(qiáng))。結(jié)果示于表1。
(兔肌肉內(nèi)單次給藥試驗(yàn))在兔子的大腿部的外側(cè)闊肌內(nèi)分別單次給予制劑例2的藥液、對(duì)照例1的藥液及生理鹽水(給予藥液量1mL/處)，在最終給藥2天后處死動(dòng)物，進(jìn)行評(píng)價(jià)。
評(píng)價(jià)采用給藥后的血清CK值與給藥前的血清CK值的比值和組織學(xué)檢查結(jié)果的計(jì)分(計(jì)分越高表示障礙性越強(qiáng))的合計(jì)分。結(jié)果示于表1。
表 1局部障礙性的評(píng)價(jià)結(jié)果1

從表1可明顯看出，試驗(yàn)例1～3的任一例中，本發(fā)明的藥液的障礙性都低于對(duì)照例1的藥液，與生理鹽水幾乎同等。
(大鼠靜脈內(nèi)2周反復(fù)給藥試驗(yàn))
在大鼠的尾靜脈內(nèi)1天1次分別給予制劑例27、29、31、33、35、37、39、41、43、26、28、30、32、34、36、38、40、42、對(duì)照例2、4、6、3、5、7，共14次反復(fù)給藥(給予藥液量1mL/kg/天，給藥速度1mL/分鐘，1組5只)。肉眼觀察處死時(shí)的給藥部位并對(duì)其進(jìn)行組織學(xué)檢查(對(duì)每1只從作為給藥部位的尾部制作7處標(biāo)本，將組織變化計(jì)分。0無(wú)變化，1輕度，2中度，3重度)。結(jié)果示于表2。組織學(xué)檢查的數(shù)值表示平均值。
從表2可確認(rèn)，高濃度(化合物(1)濃度6.25mg/mL)的藥液(對(duì)照例2、4、6)導(dǎo)致給藥部位糜爛(5例中2例)、結(jié)痂(5例中1例)及腫脹(5例中5例)，但加入了氯化鎂的本發(fā)明的藥液(制劑例26、28、30)可減少上述癥狀的發(fā)生頻率(糜爛(5例中1例))。
特別是氯化鎂的添加量達(dá)到0.828mg/mL以上時(shí)，完全未觀察到上述癥狀。
此外，本發(fā)明的藥液在血管壁的壞死·變性及全部的組織變化方面都顯現(xiàn)低于對(duì)照例的值。特別是低濃度(化合物(1)濃度3.125mg/mL)的本發(fā)明的藥液完全不會(huì)導(dǎo)致血管壁壞死·變性。
因此，含有以摩爾比計(jì)0.01～0.7倍量的鎂的本發(fā)明的藥液可以不依賴(lài)于藥液的pH地減輕化合物(1)對(duì)血管的局部障礙性。
表2局部障礙性的評(píng)價(jià)結(jié)果2(試驗(yàn)例(4))

*1計(jì)分-1血管壁的壞死·變性的計(jì)分的平均*2計(jì)分-2全部的組織變化的計(jì)分的平均[對(duì)照例8]在化合物(1)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水，將化合物(1)的濃度調(diào)整為20mg/mL。然后，在該溶液(1mL)中加入含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(0.4mL)及生理鹽水(8.6mL)進(jìn)行混合。
在化合物(1)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水，將化合物(1)的濃度調(diào)整為20mg/mL。然后，在該溶液(1mL)中加入13.25％氯化鎂水溶液(0.01mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(0.37mL)及生理鹽水(8.62mL)進(jìn)行混合。
在化合物(1)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水，將化合物(1)的濃度調(diào)整為20mg/mL。然后，在該溶液(1mL)中加入13.25％氯化鎂水溶液(0.02mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(0.35mL)及生理鹽水(8.63mL)進(jìn)行混合。
在化合物(1)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水，將化合物(1)的濃度調(diào)整為20mg/mL。然后，在該溶液(1mL)中加入13.25％氯化鎂水溶液(0.04mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(0.3mL)及生理鹽水(8.66mL)進(jìn)行混合。
(兔肌肉內(nèi)單次給藥試驗(yàn))在兔子的大腿部的外側(cè)闊肌內(nèi)分別單次給予制劑例44、45、46的藥液、對(duì)照例8的藥液及生理鹽水(給予藥液量lmL/處)。給藥2天后處死動(dòng)物，肉眼觀察給藥部位(摘出外側(cè)闊肌及其周?chē)恼系K部位，對(duì)組織變化計(jì)分。0無(wú)變化，1極輕度，2輕度，3中度，4重度)及組織學(xué)檢查(采集肌肉，制成標(biāo)本，將組織變化計(jì)分。0無(wú)變化，1極輕度，2輕度，3中度，4重度)。此外，算出給藥后的血清CK值和給藥前的血清CK值的比值。結(jié)果示于表3。計(jì)分的數(shù)值表示平均值。
從表3可明顯看出，肉眼觀察和組織檢查結(jié)果是添加了0.27mg/mL(與化合物(1)的摩爾比為0.26)以上的氯化鎂的本發(fā)明的藥液顯現(xiàn)出低于對(duì)照例的分值。
表3局部障礙性的評(píng)價(jià)結(jié)果(試驗(yàn)例(5))
在化合物(1)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水，將化合物(1)的濃度調(diào)整為20mg/mL。然后，在該溶液(43.75mL)中加入含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(17.5mL)及生理鹽水(78.75mL)進(jìn)行混合。
在化合物(1)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水，將化合物(1)的濃度調(diào)整為20mg/mL。然后，在該溶液(43.75mL)中加入含11.2％氯化鎂的生理鹽水(0.03125mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(17.45625mL)及生理鹽水(78.7625mL)進(jìn)行混合。
在化合物(1)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水，將化合物(1)的濃度調(diào)整為20mg/mL。然后，在該溶液(43.75mL)中加入含11.2％氯化鎂的生理鹽水(0.0625mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(17.36875mL)及生理鹽水(78.81875mL)進(jìn)行混合。
在化合物(1)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水，將化合物(1)的濃度調(diào)整為20mg/mL。然后，在該溶液(43.75mL)中加入含11.2％氯化鎂的生理鹽水(0.125mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(17.2375mL)及生理鹽水(78.8875mL)進(jìn)行混合。
在化合物(1)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水，將化合物(1)的濃度調(diào)整為20mg/mL。然后，在該溶液(43.75mL)中加入含11.2％氯化鎂的生理鹽水(0.25mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(16.93125mL)及生理鹽水(79.06875mL)進(jìn)行混合。
在化合物(1)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水，將化合物(1)的濃度調(diào)整為20mg/mL。然后，在該溶液(43.75mL)中加入含11.2％氯化鎂的生理鹽水(0.5mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(16.31875mL)及生理鹽水(79.43125mL)進(jìn)行混合。
(大鼠靜脈內(nèi)反復(fù)給藥試驗(yàn))在大鼠的尾靜脈內(nèi)1天1次分別給予制劑例47、48、49、50、51的藥液、對(duì)照例9及生理鹽水，共14次反復(fù)給藥(給予藥液量10mL/kg/天，給藥速度1mL/分鐘，1組5只)。肉眼觀察處死大鼠時(shí)的給藥部位并對(duì)其進(jìn)行組織學(xué)檢查(對(duì)每1只從作為給藥部位的尾部制作5處標(biāo)本，將組織變化計(jì)分。分值越高表示障礙性越強(qiáng))。結(jié)果示于表4。組織學(xué)檢查的數(shù)值表示平均值。
從表4可確認(rèn)，對(duì)照例(對(duì)照例9)使給藥部位發(fā)生腫脹(5例中4例)及紅斑(5例中1例)，但使用添加了0.05mg/mL(與化合物(1)的摩爾比為0.016)以上的氯化鎂的本發(fā)明的藥液(制劑例48、49、50及51)時(shí)完全被觀察到上述癥狀。此外，本發(fā)明的藥液在血管壁的壞死·變性及全部的組織變化方面都顯現(xiàn)低于對(duì)照例的值。特別是添加了0.4mg/mL(與化合物(1)的摩爾比為0.13)的氯化鎂的本發(fā)明的藥液完全沒(méi)有導(dǎo)致血管壁的壞死·變性。
表4局部障礙性的評(píng)價(jià)結(jié)果(試驗(yàn)例(6))

*1計(jì)分-1血管壁的壞死·變性的計(jì)分的平均*2計(jì)分-2全部的組織變化的計(jì)分的平均 (1)在化合物(1)(8.76g或8.77g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至420mL。然后，在該溶液(132.25mL)中加入注射用水(5.75mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(55.2mL)及生理鹽水(248.4mL)進(jìn)行混合。
(2)在化合物(1)(7.30g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至350mL。然后，在該溶液(109.25mL)中加入注射用水(4.75mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(45.6mL)及生理鹽水(205.2mL)進(jìn)行混合。
混合對(duì)照例10的溶液和等量的生理鹽水。
(1)在化合物(1)(8.76g或8.77g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至420mL。然后，在該溶液(138mL)中加入注射用水(4.5mL)、12.72％氯化鎂水溶液(1.5mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(53.28mL)及生理鹽水(263.52mL)進(jìn)行混合。
(2)在化合物(1)(7.30g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至350mL。然后，在該溶液(115mL)中加入注射用水(3.75mL)、12.72％氯化鎂水溶液(1.25mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(44.4mL)及生理鹽水(219.6mL)進(jìn)行混合。
混合制劑例52的溶液和等量的生理鹽水(160mL)。
(1)在化合物(1)(8.76g或8.77g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至420mL。然后，在該溶液(138mL)中加入12.72％氯化鎂水溶液(6mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(43.2mL)及生理鹽水(273.6mL)進(jìn)行混合。
(2)在化合物(1)(7.30g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至350mL。然后，在該溶液(115mL)中加入12.72％氯化鎂水溶液(5mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(36.0mL)及生理鹽水(228.0mL)進(jìn)行混合。
混合制劑例54的溶液和等量的生理鹽水(160mL)。
(猴靜脈內(nèi)4周反復(fù)給藥試驗(yàn))在猴的橈側(cè)皮靜脈或隱靜脈內(nèi)1天1次分別給予制劑例52、53、54、55的藥液、對(duì)照例10和11及氯化鎂水溶液(氯化鎂濃度1.66mg/mL，pH4)，共28次反復(fù)給藥(給予藥液量10mL/kg/天，給藥速度5mL/分鐘，1組2只)。實(shí)施處死時(shí)的給藥部位的組織學(xué)檢查(從作為給藥部位的左右前后肢取1肢2處，每1只猴合計(jì)8處制作成標(biāo)本，將組織變化計(jì)分。分值越高表示障礙性越強(qiáng))。結(jié)果示于表5。組織學(xué)檢查的數(shù)值表示平均值。
從表5可確認(rèn)，在血管壁的壞死·變性方面，使用了高濃度(化合物(1)濃度6.25mg/mL)的藥液時(shí)，添加了氯化鎂的本發(fā)明的藥液(制劑例52、54)顯現(xiàn)低于對(duì)照例(對(duì)照例10)的值。此外，全部的組織變化方面，不論化合物(1)的濃度如何，本發(fā)明的藥液均顯現(xiàn)出低于對(duì)照例的值。
表5局部障礙性的評(píng)價(jià)結(jié)果(試驗(yàn)例(7))

*1計(jì)分-1血管壁的壞死·變性的計(jì)分的平均*2計(jì)分-2全部的組織變化的計(jì)分的平均[對(duì)照例12](1)在化合物(1)(9.6g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至480mL。然后，在該溶液(50mL)中加入含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(20mL)及生理鹽水(90mL)進(jìn)行混合。
(2)在化合物(1)(6.8g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至340mL。然后，在該溶液(50mL)中加入含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(20mL)及生理鹽水(90mL)進(jìn)行混合。
(1)在化合物(1)(9.6g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至480mL。然后，在該溶液(50mL)中加入含10w/v％山梨糖醇的生理鹽水(20mL)及生理鹽水(90mL)進(jìn)行混合。
(2)在化合物(1)(6.8g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至340mL。然后，在該溶液(50mL)中加入含10w/v％山梨糖醇的生理鹽水(20mL)及生理鹽水(90mL)進(jìn)行混合。
(1)在化合物(1)(9.6g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mo1/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至480mL。然后，在該溶液(218.75mL)中加入2.5％氯化鎂水溶液(11.2mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(81.594mL)及生理鹽水(388.456mL)進(jìn)行混合。
(2)在化合物(1)(6.8g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至340mL。然后，在該溶液(78.125mL)中加入2.5％氯化鎂水溶液(4mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理鹽水(29.141mL)及生理鹽水(138.734mL)進(jìn)行混合。
(1)在化合物(1)(9.6g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至480mL。然后，在該溶液(50mL)中加入2.5％氯化鎂水溶液(2.56mL)、含10w/v％山梨糖醇的生理鹽水(18.65mL)及生理鹽水(88.79mL)進(jìn)行混合。
(2)在化合物(1)(6.8g)中加入0.06mol/L鹽酸進(jìn)行溶解，再加入0.06mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水至340mL。然后，在該溶液(50mL)中加入2.5％氯化鎂水溶液(2.56mL)、含10w/v％山梨糖醇的生理鹽水(18.65mL)及生理鹽水(88.79mL)進(jìn)行混合。
(大鼠靜脈內(nèi)反復(fù)給藥試驗(yàn))在大鼠的尾靜脈內(nèi)1天1次分別給予制劑例56和57的藥液、對(duì)照例12、13及pH值調(diào)節(jié)為4的生理鹽水，共14次反復(fù)給藥(給予藥液量10mL/kg/天，給藥速度1mL/分鐘，1組5只)。對(duì)處死時(shí)的給藥部位進(jìn)行解剖檢查和組織學(xué)檢查(對(duì)每1只從作為給藥部位的尾部制作5處標(biāo)本，將組織變化計(jì)分。分值越高表示障礙性越強(qiáng))。結(jié)果示于表6及7。組織學(xué)檢查的數(shù)值表示平均值。
從表6可確認(rèn)，對(duì)照例(對(duì)照例12、13)中，不論所用的等滲劑的種類(lèi)如何，給藥部位都出現(xiàn)白班、紅斑、腫脹、結(jié)痂和糜爛，但使用添加了氯化鎂的本發(fā)明的藥液(制劑例55和56)時(shí)，僅在使用山梨糖醇作為等滲劑時(shí)，確認(rèn)5例中有1例出現(xiàn)腫脹，未觀察到其它的癥狀。
此外，從表7可確認(rèn)，不論所用的等滲劑的種類(lèi)如何，本發(fā)明的藥液在血管壁的壞死·變性及全部的組織變化方面都顯現(xiàn)照低于對(duì)例的值。
表6局部障礙性的評(píng)價(jià)(肉眼觀察)結(jié)果(試驗(yàn)例(8))

表7局部障礙性的評(píng)價(jià)結(jié)果(試驗(yàn)例(8))

*1計(jì)分-1血管壁的壞死·變性的計(jì)分的平均*2計(jì)分-2全部的組織變化的計(jì)分的平均對(duì)用于調(diào)制含有化合物(1)的凍干制劑，特別是可與本申請(qǐng)的含多價(jià)金屬的溶解液組合的、不含多價(jià)金屬的凍干制劑的處方進(jìn)行了探究。
在注射用水(800mL)中加入1mol/L鹽酸(50mL)。在該溶液中溶解化合物(1)(20g)，再加入0.1mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中加入注射用水，將化合物(1)的含量調(diào)整為20mg/mL。將該溶液每次10mL填充入容器，按照下述工序進(jìn)行凍干后密封。
i)將填充了化合物(1)溶液的容器裝入溫度設(shè)定為5℃的凍干機(jī)的架內(nèi)，ii)以0.1℃/分鐘的冷卻速度將架溫連續(xù)地冷卻至-40℃。
iii)將-40℃的架溫保持3小時(shí)以上后，iv)開(kāi)始減壓處理，將架溫設(shè)定為-5℃，保持3小時(shí)以上。
v)產(chǎn)品溫度達(dá)到-5℃以上后，將架溫設(shè)定為25℃，保持6小時(shí)以上。在此期間，真空度保持為1Pa。
在該凍干制劑中加入10mL注射用水進(jìn)行溶解。再溶解需要236秒。
表8凍干制劑調(diào)制條件
對(duì)于以上調(diào)制的各凍干制劑進(jìn)行再溶解，測(cè)定溶解液中有無(wú)類(lèi)緣物質(zhì)及新類(lèi)緣物質(zhì)產(chǎn)生及產(chǎn)生的量。類(lèi)緣物質(zhì)是來(lái)自化合物(1)的分解物等雜質(zhì)，新類(lèi)緣物質(zhì)是因?yàn)榕c添加劑的配比變化而產(chǎn)生的雜質(zhì)。
在以下所示的HPLC條件下對(duì)標(biāo)準(zhǔn)溶液及試樣溶液10μL中的類(lèi)緣物質(zhì)及新類(lèi)緣物質(zhì)進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果示于表9。
稱(chēng)量約20mg化合物(1)的標(biāo)準(zhǔn)品，加入流動(dòng)相B進(jìn)行溶解，精確定液為50mL。用0.45μm的濾器過(guò)濾該溶液，廢棄最初的5mL過(guò)濾液，將其后的過(guò)濾液作為標(biāo)準(zhǔn)溶液。

在1個(gè)安瓿中加入與填充液量同量的注射用水進(jìn)行再溶解。將溶解液移至100mL的容量瓶中，將流動(dòng)相B精確定液為100mL。精確稱(chēng)量該溶液10mL，加入流動(dòng)相B，精確定液為50mL。用0.45μm的濾器過(guò)濾該溶液，廢棄最初的5mL過(guò)濾液，將其后的過(guò)濾液作為試樣溶液。
稱(chēng)取7.16g磷酸氫二鈉12水合物、3.12g磷酸二氫鈉2水合物，用4L水溶解，再用0.45μm的濾器過(guò)濾該溶液。
混合10mM磷酸緩沖液3L和乙腈1L。
混合10mM磷酸緩沖液1L和乙腈3L。
檢測(cè)器紫外吸光光度計(jì)(波長(zhǎng)292nm)柱Symmetry C18柱溫40℃流動(dòng)相流動(dòng)相A、流動(dòng)相B及它們的梯度流量約1.0mL/分鐘溶液注入量10μL測(cè)定時(shí)間30分鐘自動(dòng)采樣器洗液水/乙腈(3∶7)表9


從表9可明確，作為含有化合物(1)的凍干制劑，可以化合物(1)和適量的pH調(diào)節(jié)劑的組成調(diào)制具備良好特性的制劑。
按照凍干制劑1的處方例，調(diào)制化合物(1)的含有濃度不同的藥液，進(jìn)行冷凍干燥，對(duì)用于調(diào)制凍干制劑的藥液中的化合物(1)的濃度進(jìn)行探討。其結(jié)果示于表10。從該表可明確，化合物(1)的含有濃度對(duì)凍干制劑的結(jié)塊性的好壞有影響。
即，明確化合物(1)的藥液中濃度達(dá)到10mg/mL以上時(shí)，作為凍干制劑的結(jié)塊性良好。
表10化合物(1)凍干制劑結(jié)塊濃度評(píng)價(jià)

1)結(jié)塊的支數(shù)/試樣支數(shù)因此，作為用于調(diào)制化合物(1)的凍干制劑的含化合物(1)的藥液，化合物(1)的濃度只要約5mg/mL以上即可，優(yōu)選10mg/mL以上，更好為15mg/mL以上，特好為20mg/mL以上。
按照常規(guī)方法反復(fù)測(cè)定化合物(1)基于藥液pH的變化的溶解度變化情況。結(jié)果示于表11。
表11化合物(1)在水中的溶解度

從表11可明確，如果是pH值約5以下的液性，則可獲得足以使凍干制劑結(jié)塊的濃度的藥液。即，從結(jié)塊性考慮，化合物(1)的濃度優(yōu)選10mg/mL以上，為pH值約5以下的液性即可。此外，為了確保20mg/mL以上的濃度，使pH值在4.5以下即可。
即，用于調(diào)制化合物(1)的凍干制劑的藥液pH在5.5以下即可，優(yōu)選pH5以下，更好的是pH4.5～2.5。
按照凍干制劑1的工序，由藥液pH不同的藥液調(diào)制凍干制劑，探討化合物(1)的穩(wěn)定性。結(jié)果示于表12。
表12凍干制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

從表12可明確，由含有化合物(1)的pH2.5～pH4.5的液性的藥液調(diào)制的凍干制劑中，化合物(1)都顯現(xiàn)充分的穩(wěn)定性。
根據(jù)上述的探討結(jié)果得到的化合物(1)的凍干制劑處方例示于表13。
表13凍干制劑處方

權(quán)利要求
1.一種藥液，其特征在于，包含以下的成分(A)及(B)(A)下述式(1) 表示的化合物、其鹽或它們的水合物和(B)多價(jià)金屬化合物，成分(B)與成分(A)的摩爾比(多價(jià)金屬/成分(A))為O.01～0.7。
2.如權(quán)利要求1所述的藥液，其特征在于，多價(jià)金屬化合物的多價(jià)金屬是可與成分(A)形成金屬絡(luò)合物的金屬。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥液，其特征在于，多價(jià)金屬化合物為鎂化合物或鈣化合物。
4.如權(quán)利要求3所述的藥液，其特征在于，多價(jià)金屬化合物為鎂化合物。
5.如權(quán)利要求4所述的藥液，其特征在于，鎂化合物為氯化鎂。
6.如權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的藥液，其特征在于，pH為2.5～6.9。
7.如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的藥液，其特征在于，所述藥液為血管內(nèi)給藥用藥液。
8.制劑，其特征在于，含有用于調(diào)制權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的藥液的成分(A)及多價(jià)金屬化合物。
9.調(diào)制權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的藥液的套裝，其特征在于，組合了含有成分(A)的制劑和含有多價(jià)金屬化合物的溶解用液。
10.調(diào)制權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的藥液的套裝，其特征在于，組合了含有成分(A)及多價(jià)金屬化合物的制劑和溶解用液。
11.如權(quán)利要求8～10中任一項(xiàng)所述的制劑或套裝，其特征在于，含有成分(A)的制劑中還包含醫(yī)藥品用添加劑。
12.如權(quán)利要求8～11中任一項(xiàng)所述的制劑或套裝，其特征在于，含有成分(A)的制劑為凍干制劑。
13.如權(quán)利要求8～12中任一項(xiàng)所述的套裝，其特征在于，還添加了可含多價(jià)金屬化合物的稀釋用液。
14.調(diào)制權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的藥液的套裝，其特征在于，組合了含有成分(A)的溶液制劑和含有多價(jià)金屬化合物的溶液制劑。
15.如權(quán)利要求14所述的套裝，其特征在于，還添加了可含多價(jià)金屬化合物的稀釋用液。
16.成分(A)對(duì)給藥部位的障礙性的緩解方法，其特征在于，給予下述式(1) 表示的化合物、其鹽或它們的水合物時(shí)，在含有成分(A)的藥液中使多價(jià)金屬化合物以相對(duì)于成分(A)為0.01～0.7的摩爾比(多價(jià)金屬/成分(A))存在。
17.如權(quán)利要求16所述的障礙性的緩解方法，其特征在于，通過(guò)在含有成分(A)的藥液及/或制劑中添加溶解用液及/或稀釋用液，使多價(jià)金屬化合物存在，所述溶解用液及稀釋用液的任一方或雙方含有多價(jià)金屬化合物。
18.如權(quán)利要求16或17所述的障礙性的緩解方法，其特征在于，含有成分(A)的藥液中溶解了所述多價(jià)金屬化合物。
19.如權(quán)利要求16～18中任一項(xiàng)所述的障礙性的緩解方法，其特征在于，多價(jià)金屬化合物為鎂化合物或鈣化合物。
20.如權(quán)利要求19所述的障礙性的緩解方法，其特征在于，多價(jià)金屬化合物為鎂化合物。
21.如權(quán)利要求20所述的障礙性的緩解方法，其特征在于，鎂化合物為氯化鎂。
22.如權(quán)利要求16～21中任一項(xiàng)所述的障礙性的緩解方法，其特征在于，使多價(jià)金屬化合物存在了的含有成分(A)的藥液的pH為2.5～6.9。
23.如權(quán)利要求16～22中任一項(xiàng)所述的障礙性的緩解方法，其特征在于，給藥部位為血管。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥液，包含以下的成分(A)及(B)(A)右述式(1)表示的化合物、其鹽或它們的水合物和(B)多價(jià)金屬化合物，成分(B)與成分(A)的摩爾比(多價(jià)金屬/成分(A))為0.01～0.7。本發(fā)明能夠提供確保足夠的喹諾酮化合物的配比量、且即使摻入少量的多價(jià)金屬化合物障礙性也較低的血管內(nèi)給藥的藥液。
文檔編號(hào)A61K47/02GK1980670SQ20058002250
公開(kāi)日2007年6月13日 申請(qǐng)日期2005年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月2日
發(fā)明者矢野繪美, 小林英夫, 菊池寬, 山口百合, 神藤敏正, 西本典廣 申請(qǐng)人:第一制藥株式會(huì)社