專(zhuān)利名稱(chēng)：含氮的稠合雙環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的含氮雜-雙環(huán)化合物，它具有極佳的小電導(dǎo)鉀通道(SK)阻斷活性，可用作藥物。
背景技術(shù)：
Ca2+-活化的鉀(K)通道至少由3種亞型組成大-(BK)、中-(IK)和小-電導(dǎo)K通道。通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平而激活這些通道。雖然BK和IK通道對(duì)膜電壓的改變和細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的增加敏感，但SK通道的特征在于它們對(duì)膜電壓的改變并非很敏感。此外，SK通道的特征在于它們對(duì)單一通道具有6至20pS的低電導(dǎo)且對(duì)蜂毒明肽高度敏感。
SK通道存在于各種細(xì)胞中，例如肝細(xì)胞或血液細(xì)胞以及可興奮的細(xì)胞(例如神經(jīng)細(xì)胞和肌細(xì)胞)，它們可能負(fù)責(zé)包括化學(xué)因子釋放、肌肉收縮和分泌在內(nèi)的細(xì)胞功能。
蜂毒明肽是眾所周知的選擇性SK通道阻斷劑，業(yè)已報(bào)道這種試劑激活胃腸道蠕動(dòng)功能(S.A.Waterman和M.Costa，J.Physiology477，459-468，1994；N.Spencer等，J.Physiology 517，889-898，1999)、改善認(rèn)知/獲取障礙(S.Ikonen等，Eur.J.Pharmacol.347，13-21，1998；C.Ghelardini等，Br.J.Pharmacol.123，1O79-1084，1998)和減少小鼠強(qiáng)制游泳測(cè)試中的固定時(shí)間(N.Galeotti等，Br.J.Pharmacol.126，1653-1659，1999)。而且，業(yè)已報(bào)道骨骼肌細(xì)胞中存在一種蜂毒明肽特異性受體，給予這種物質(zhì)后可緩解肌強(qiáng)直性肌肉營(yíng)養(yǎng)不良患者的癥狀(J.F.Renaud等Nature 319，678-680，1986；M.I.Behrens等Muscle & Nerve17，1264-1270，1994)。而且，業(yè)已報(bào)道有條件地過(guò)度表達(dá)SK亞型受體之一(SK3)的小鼠，在低氧分壓下對(duì)缺氧表現(xiàn)出異常呼吸反應(yīng)(C.T.Bond等，Science 289，1942-1946，2000)。
已知具有SK通道阻斷活性的化合物有二(苯并咪唑及)化合物例如1，1’-(α，α’-對(duì)二甲苯)-3，3’-(α，α’-間二甲苯)-二(苯并咪唑)(WO00/01676)、環(huán)芳(cyclophan)化合物例如7，18-二氮雜-3，4(1，4)-二苯(dibenzena)-1，6(1，4)-聯(lián)喹啉(diquinolina)-環(huán)octadecaphan 3三氟乙酸水合物(WO97/48705)、交聯(lián)的雙喹啉化合物例如1，4-二-(2-甲基-喹啉-4-基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,866,562)、具有環(huán)己烷-1，1’(2’H)-螺異喹啉部分的化合物(WO02/79189)和二-苯并咪唑化合物例如2-[4-(5-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-3-基]-苯并咪唑-5-基胺(WO03/094861)。
發(fā)明的公開(kāi)發(fā)明將解決的問(wèn)題 本發(fā)明的目的是提供一種新的具有極佳的SK通道阻斷活性、可用作藥物的含氮雜-雙環(huán)化合物。
解決問(wèn)題的措施 本發(fā)明涉及下式[I]的含氮雜-雙環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R0是氫原子、鹵原子、氰基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、氨基(所述氨基被低級(jí)烷基任選取代)或雜芳基，R1是下式的基團(tuán)
R11和R12可相同或不同，為氫原子、低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)-低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烯?；?、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、環(huán)-低級(jí)烷基-羰基、氨基-低級(jí)烷基(所述氨基部分被低級(jí)烷基任選取代)、低級(jí)烷氧基-羰基、含氮雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基或被低級(jí)烷基任選取代的含氮雜環(huán)基，或兩基團(tuán)在它們末端處相互結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基(所述雜環(huán)基被低級(jí)烷基任選取代)，X為N或CH，m為整數(shù)0或1，A為下式的基團(tuán) Alk為低級(jí)亞烷基，X1和X2中之一為N或CH，而另一個(gè)為N，n為整數(shù)0或1，D1、D2和D3為N或CH，R2為被1或2個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代的芳基(或雜芳基)鹵原子、被鹵原子任選取代的低級(jí)烷基、被鹵原子任選取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；捅?或2個(gè)低級(jí)烷基任選取代的氨基，R3為氫原子或低級(jí)烷基且Q為低級(jí)亞烷基。
發(fā)明的作用 在競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)定中，本發(fā)明的化合物[I]或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)已知為選擇性SK通道阻斷劑的蜂毒明肽具有顯著的拮抗活性。因此，化合物[I]或其藥學(xué)上可接受的鹽可用作SK通道阻斷劑，適用于治療和/或預(yù)防SK通道相關(guān)性疾病例如胃腸蠕動(dòng)紊亂(例如便秘、腸易激惹綜合征、術(shù)后腸梗阻、胃食管返流疾病)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂(例如記憶和學(xué)習(xí)障礙、情感障礙、阿爾茨海默氏病、抑郁、帕金森氏病)、肌強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良或睡眠呼吸暫停。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式 本發(fā)明的化合物[I]的具體實(shí)例包括下式[IA]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R0為氫原子、鹵原子、氰基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、被低級(jí)烷基任選取代的氨基或雜芳基，R1A為下式的基團(tuán) R11A和R12A可相同或不同，為氫原子、低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)-低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；⒌图?jí)烯?；?、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、環(huán)-低級(jí)烷基-羰基、氨基-低級(jí)烷基(所述氨基部分被低級(jí)烷基任選取代)、低級(jí)烷氧基-羰基或含氮雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基，或兩基團(tuán)在它們的末端處相互結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基(所述雜環(huán)基被低級(jí)烷基任選取代)，X為N或CH，m為整數(shù)0或1，A為下式的基團(tuán) Alk為低級(jí)亞烷基，X1和X2中之一為N或CH，而另一個(gè)為N，n為整數(shù)0或1，
D1、D2和D3為N或CH，R2A為被低級(jí)烷氧基任選取代的芳基或被選自低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基的基團(tuán)任選取代的雜芳基，R3為氫原子或低級(jí)烷基，Q為低級(jí)亞烷基；前提是當(dāng)D1、D2和D3全部都為N且A為下式的基團(tuán)時(shí) R0和R3二者不能同時(shí)為氫原子。
更具體地講，上述化合物[IA]的實(shí)例包括(1)其中R1A為式(Aa)基團(tuán)，以及R11A和R12A中之一為氫原子或氨基-低級(jí)烷基(所述氨基部分被低級(jí)烷基任選取代)，而另一個(gè)為低級(jí)烷基、低級(jí)烷酰基、環(huán)-低級(jí)烷基-羰基或低級(jí)烯酰基的化合物；和(2)其中R1A為式(Ab)基團(tuán)，以及R11A和R12A中之一為氫原子、低級(jí)烷基、氨基-低級(jí)烷基(所述氨基部分可被低級(jí)烷基取代)或含氮雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基，而另一個(gè)為低級(jí)烷基、環(huán)-低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；颦h(huán)-低級(jí)烷基-羰基，或它們兩者在其末端處相互結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基(所述雜環(huán)基被低級(jí)烷基任選取代)的化合物。
在上述本發(fā)明的化合物[IA]中，R11A和R12A中雜環(huán)基的實(shí)例可以是飽和或不飽和的5-至8-元含氮雜單環(huán)基(所述雜環(huán)基還可包含作為非氮原子的雜原子的氧原子)。這樣的雜單環(huán)基可以為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜?；虬⑿烈蚧?azeocinyl)。
R2A中芳基的實(shí)例包括苯基，雜芳基的實(shí)例包括含1至3個(gè)選自硫原子、氧原子和氮原子的雜原子的5-或6-元雜芳基。這樣的雜芳基可包括噻吩基、吡啶基或噻唑基。
在上述本發(fā)明的化合物[IA]中，優(yōu)選的實(shí)例包括這樣的化合物，其中R2A是低級(jí)烷氧基-苯基(例如乙氧基苯基)、低級(jí)烷基-吡啶基(例如正丙基吡啶基)、低級(jí)烷氧基-吡啶基(例如乙氧基吡啶基)或低級(jí)烷基-噻唑基(例如正丙基噻唑基)。
在上述化合物[IA]中，更優(yōu)選的化合物實(shí)例可以是其中Q為亞甲基的化合物。
在上述化合物[IA]中，特別優(yōu)選的化合物實(shí)例包括以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(1)下式[IA-a]的化合物 其中R01為氫原子、鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基(所述氨基被低級(jí)烷基任選取代)或噻吩基，R11Aa和R12Aa中之一為氫原子或氨基-低級(jí)烷基(所述氨基部分被低級(jí)烷基任選取代)，而另一個(gè)為低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烯?；颦h(huán)-低級(jí)烷基-羰基，R21A為低級(jí)烷氧基-苯基、低級(jí)烷基-吡啶基、低級(jí)烷氧基-吡啶基或低級(jí)烷基-噻唑基，R3A為氫原子或低級(jí)烷基，A1為下式的基團(tuán) 或 其它符號(hào)如上定義，前提是當(dāng)A1為下式基團(tuán)時(shí) R01和R3A二者不能同時(shí)為氫原子；(2)下式[IA-b]的化合物
其中R02為氫原子、鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基(所述氨基被低級(jí)烷基任選取代)或噻吩基，R11Ab和R12Ab中之一為低級(jí)烷基，而另一個(gè)為低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，或它們兩者在其末端處相互結(jié)合，與相鄰氮原子一起形成飽和或不飽和的5-至8-元雜-單環(huán)基(所述雜-單環(huán)基被低級(jí)烷基任選取代，并且還可包含作為雜原子的氧原子)，R22A為低級(jí)烷氧基-苯基、低級(jí)烷氧基-吡啶基或低級(jí)烷基-噻唑基，R3B為氫原子或低級(jí)烷基，A2為下式基團(tuán) 或 且其它符號(hào)如上定義，前提是當(dāng)D1、D2和D3都為N且A2為下式基團(tuán)時(shí) R02和R3B二者不能同時(shí)為氫原子；和(3)下式[IA-c]的化合物
其中R03為氫原子、鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基(所述氨基被低級(jí)烷基任選取代)或噻吩基，R11Ac和R12Ac中之一為氫原子、低級(jí)烷基、氨基-低級(jí)烷基(所述氨基部分被低級(jí)烷基任選取代)或含氮雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基，而另一個(gè)為低級(jí)烷基、環(huán)-低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；颦h(huán)-低級(jí)烷基-羰基，或它們兩者在其末端處相互結(jié)合，與相鄰氮原子一起形成飽和或不飽和的5-至8-元雜單環(huán)基(所述雜單環(huán)基可被低級(jí)烷基取代，且還可包含作為非氮原子的雜原子的氧原子)，R23A為低級(jí)烷氧基-苯基、低級(jí)烷基-吡啶基、低級(jí)烷氧基-吡啶基或低級(jí)烷基-噻唑基，R3C為氫原子或低級(jí)烷基，A3為下式基團(tuán) 或 且其它符號(hào)如上定義，前提是當(dāng)A3為下式基團(tuán)時(shí) R03和R3C二者不能同時(shí)為氫原子。
在化合物[IA-c]中，更優(yōu)選的化合物的實(shí)例可以是這樣的化合物，其中R11Ac和R12Ac中之一為低級(jí)烷基，而另一個(gè)為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基或羥基-低級(jí)烷基。
上述特別優(yōu)選的化合物[I]的具體實(shí)例包括以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽7-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-氯代-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基環(huán)己基)羰基]哌嗪-1-基]-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基芐基)-4-[1-[(反式-4-哌啶-1-基環(huán)己基)羰基]哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-乙氧基-1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基環(huán)己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；6-氯代-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-乙氧基-1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N，N-(二異丙基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羥乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羥乙基)-N-異丙基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
本發(fā)明化合物[I]的另外的具體實(shí)例包括下式[IB]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1B為下式(Ba)或(Bb)的基團(tuán) R11B和R12B可相同或不同，為氫原子、低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷氧基-羰基、低級(jí)烯?；?、氨基-低級(jí)烷基(所述基團(tuán)的氨基部分被低級(jí)烷基任選取代)或環(huán)-低級(jí)烷基-羰基，或它們兩者在其末端處相互結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基；R13和R14可相同或不同，為氫原子、低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烯?；h(huán)-低級(jí)烷基-羰基、氨基-低級(jí)烷基(所述基團(tuán)的氨基部分被低級(jí)烷基任選取代)、被低級(jí)烷基任選取代的含氮雜環(huán)基或被含氮雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基，n為整數(shù)0或1，Q為低級(jí)亞烷基，R2B為下式的基團(tuán)
R30為鹵原子，R31為被鹵原子任選取代的低級(jí)烷基，R32、R33、R34和R35為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷酰基或氨基(所述氨基被低級(jí)烷基任選取代)，R36、R37和R38為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷?；?，前提是(i)當(dāng)R1B為式(Ba)的基團(tuán)時(shí)，R32、R33和R34不是低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，且(ii)當(dāng)n為整數(shù)0時(shí)，R2B不是下式基團(tuán) 上述化合物[IB]更具體的實(shí)例包括以下化合物其中R1B為式(Ba)取代的環(huán)己基，R11和R12中之一為C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基或被含氮雜環(huán)基取代的C1-6烷基，而另一個(gè)為C1-6烷基、C2-7烷?；駽3-8環(huán)烷基-羰基，或它們兩者在其末端處相互結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基，Q為C1-6亞烷基，R2B為下式基團(tuán) R33為鹵代-C1-6烷氧基、C2-7烷酰基或二(C1-6烷基)氨基，R35為C1-6烷氧基，R36為C1-6烷基，R37為C2-7烷?；襌38為C1-6烷氧基的化合物；或其中R1B為式(Bb)的取代的哌啶基，R13和R14中之一為C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基或被含氮雜環(huán)基取代的C1-6烷基，而另一個(gè)為C1-6烷基、C1-6烷基取代的含氮雜環(huán)基、C2-7烷酰基或C3-8環(huán)烷基-羰基，Q為C1-6亞烷基，R2B為下式基團(tuán)
R32為C1-6烷氧基，R33為C1-6烷基或C1-6烷氧基且R34為C1-6烷基的化合物。
就上述本發(fā)明化合物[IB]而言，R11B、R12B、R13或R14中的含氮雜環(huán)基是飽和或不飽和的含氮5-或6-元雜環(huán)基，例如吡咯烷基或哌啶基。
在上述本發(fā)明化合物[IB]中，優(yōu)選實(shí)例包括其中Q為亞甲基的化合物。
在化合物[IB]中，更優(yōu)選的實(shí)例包括下式[IB-a]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R11Ba和R12Ba中之一為低級(jí)烷基，而另一個(gè)為羥基-低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，或它們兩者在其末端處相互結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成5-或6-元含氮雜環(huán)基，R21B為下式基團(tuán)； R30A為鹵原子，R31A為鹵代-低級(jí)烷基，R33A為被低級(jí)烷基任選取代的氨基或低級(jí)烷?；?，R36A為低級(jí)烷基，R37A為低級(jí)烷?；琑38A為低級(jí)烷氧基且n為整數(shù)0或1；前提是當(dāng)n為整數(shù)0時(shí)，R21B不是下式基團(tuán)
其它優(yōu)選的化合物實(shí)例包括下式[IB-b]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R13A和R14A中之一為低級(jí)烷基、氨基-低級(jí)烷基(所述基團(tuán)的氨基部分被低級(jí)烷基任選取代)、被低級(jí)烷基任選取代的5-或6-元含氮雜環(huán)基或被5-或6-元含氮雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基，而另一個(gè)為低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；颦h(huán)-低級(jí)烷基-羰基，R22B為下式基團(tuán) R32B為低級(jí)烷氧基，R33B為低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基且R34B為低級(jí)烷基。
在上述化合物[IB]中，更優(yōu)選的實(shí)例包括(1)化合物[IB-a]，其中R11Ba和R12Ba中之一為C1-4烷基(例如叔丁基)，而另一個(gè)為羥基-C1-4烷基(例如羥乙基)或C1-4烷氧基-C1-4烷基(例如甲氧基乙基)，或它們兩者在其末端處相互結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成6-元含氮雜環(huán)基(例如哌啶基)，R30A為氟原子，R31A為三氟代-C1-4烷基(例如三氟甲基)，R33A為二(C1-4烷基)氨基(例如二甲氨基)或C2-5烷?；?例如乙?；虮；?，R36A為C1-4烷基(例如甲基、乙基或丙基)，R37A為C2-5烷?；?例如乙?；虮；?，R38A為C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)；和(2)化合物[IB-b]，其中
i)R13A和R14A中之一為C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或叔丁基)或C1-4烷基取代的含氮6-元雜環(huán)基(例如甲基哌啶基)，而另一個(gè)為C1-4烷基(例如異丙基或叔丁基)、羥基-C1-4烷基(例如羥乙基)或C1-4烷氧基-C1-4烷基(例如甲氧基乙基)，R32B為C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)，R33B為C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或叔丁基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，R34B為C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或叔丁基)；或ii)R13A和R14A中之一為二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基(例如二甲氨基乙基或二異丙基氨基乙基)或含氮5-元雜環(huán)基取代的C1-4烷基(例如吡咯烷基乙基)，而另一個(gè)為C2-5烷?；?例如乙?；?或C3-6環(huán)烷基-羰基(例如環(huán)丙基羰基)，R32B為C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)，R33B為C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或叔丁基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)且R34B為C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或叔丁基)。
上述化合物[IB]的特別優(yōu)選的實(shí)例包括以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基環(huán)己基)羰基]哌嗪-1-基]-1-[(6-丙?；拎?2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1-(1-丙酰基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(3-甲氧基環(huán)己基)甲基]-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2-氧代-1-丙基-1，2-二氫吡啶-3-基)-4-[4-[[反式-4-[[N-叔丁基-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基]環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2-氧代-1-丙基-1，2-二氫吡啶-3-基)-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基環(huán)己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[2-氟代-3-(三氟甲基)芐基]-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基環(huán)己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[4-[[N-[2-(二異丙基氨基)乙基]-N-新戊?；被鵠甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-[2-(二異丙基氨基)乙基]-N-新戊?；被鵠甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(環(huán)丙基羰基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(環(huán)丙基羰基)-N-[2-(二異丙基氨基)乙基]氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-[2-(二異丙基氨基)乙基-N-新戊?；被鵠甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[4-[[N，N-二異丙基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[(N，N-二異丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[(N，N-二異丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羥乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羥乙基)-N-異丙基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[(N，N-二異丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羥乙基)-N-(異丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
當(dāng)本發(fā)明的化合物[I]在R1的取代基上存在不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)，可由于其所述不對(duì)稱(chēng)碳原子而以其立體異構(gòu)體形式(非對(duì)映體、旋光異構(gòu)體)存在，本發(fā)明也包括這些立體異構(gòu)體及其混合物。
在競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)定中，本發(fā)明的化合物[I]或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)已知為選擇性SK通道阻斷劑的蜂毒明肽具有顯著的拮抗活性。因此，化合物[I]或其藥學(xué)上可接受的鹽可用作SK通道阻斷劑，其適用于治療和/或預(yù)防SK通道相關(guān)性疾病例如胃腸蠕動(dòng)紊亂(例如便秘、腸易激惹綜合征、術(shù)后腸梗阻、胃食管返流疾病)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂(例如記憶和學(xué)習(xí)障礙、情感障礙、阿爾茨海默氏病、抑郁、帕金森氏病)、肌強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良或睡眠呼吸暫停。
而且，本發(fā)明化合物的毒性低，作為藥物是安全的。
本發(fā)明的化合物[I]在臨床上使用時(shí)可采用游離形式也可采用其藥學(xué)上可接受的鹽形式?；衔颷I]的藥學(xué)上可接受的鹽包括無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸)的鹽或有機(jī)酸(例如乙酸、草酸、檸檬酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或馬來(lái)酸)的鹽。此外，當(dāng)本發(fā)明的化合物[I]在其分子中包含羧基等時(shí)，藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括與堿例如堿金屬所成的鹽(例如鈉鹽、鉀鹽)或與堿土金屬所成的鹽(例如鈣鹽)。
化合物[I]、其鹽或其中間體或中間體的鹽包括分子內(nèi)鹽或其加成鹽，以及其溶劑合物或水合物。
本化合物[I]或其藥學(xué)上可接受的鹽可口服或胃腸外給藥，可配制成常規(guī)藥用制劑例如片劑、粒劑、微粒劑、膠囊、散劑、注射劑或吸入劑。
本發(fā)明化合物[I]或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量可根據(jù)給藥途徑、患者的年齡、體重和病情而改變。例如，當(dāng)以注射劑給藥時(shí)，劑量通常在約0.0001至1mg/kg/天范圍，優(yōu)選在約0.001至0.1mg/kg/天范圍。當(dāng)以口服制劑給藥時(shí)，通常在約0.001至100mg/kg/天范圍，優(yōu)選在0.01至10mg/kg/天范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物[I]可通過(guò)例如以下的方法制備，但不應(yīng)視為只限于這些方法。
過(guò)程A在本發(fā)明的化合物[I]中，下式[I-a]化合物 可通過(guò)使下式[IIa]化合物或其鹽
與下式[IIIa]化合物R1-COOR4[IIIa]反應(yīng)制備，在式[I-a]中-C(＝O)-Aa-表示的基團(tuán)是下式的基團(tuán) X21為N或CH，其它符號(hào)如上定義；在式[IIa]中各符號(hào)如上定義；在式[IIIa]中R4為氫原子、低級(jí)烷基或芐基，且其它符號(hào)如上定義。
當(dāng)R4為氫原子時(shí)，上述反應(yīng)可在縮合劑的存在下，在溶劑中，在活化劑和堿存在或不存在下進(jìn)行。溶劑的實(shí)例包括不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、苯、1，2-二氯乙烷、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，2-二甲氧基乙烷等。
縮合劑包括例如二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺·鹽酸(WSC·HCl)、二苯基磷?；B氮化物(DPPA)、羰基二咪唑(CDI)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)、二異丙基碳化二亞胺(DIPCI)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷子基(PyBOP)、羰基二(三唑)、N-環(huán)己基碳化二亞胺-N′-丙基氧基甲基聚苯乙烯(PS-碳化二亞胺)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)、溴代三吡咯烷子基六氟磷酸鹽(PyBroP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)、氯代-1，1，3，3-四甲基脲六氯銻酸鹽(ACTU)等。活化劑的實(shí)例包括1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)、二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羥基-7-氮雜-苯并三唑(HOAt)、羥基鄰苯二甲酰亞胺(HOPht)、五氟苯酚(Pfp-OH)、1-羥基苯并三唑-6-亞磺酰氨基(sulfonamido)甲基聚苯乙烯(PS-HOBt)等。堿包括例如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉、1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉等。
在上述過(guò)程中，每摩爾化合物[IIIa]可用化合物[IIa]的量為0.3至10摩爾，優(yōu)選0.5至2摩爾。每1摩爾化合物[IIa]或[IIIa]可用縮合劑的量為1至10摩爾，優(yōu)選1.5至4摩爾。每1摩爾化合物[IIa]或[IIIa]可用堿的量為1至10摩爾，優(yōu)選2至4摩爾。每1摩爾化合物[IIa]或[IIIa]可用活化劑的量為1至10摩爾，優(yōu)選1.5至4摩爾。反應(yīng)可在-20至80℃、優(yōu)選0至30℃進(jìn)行。
同時(shí)，當(dāng)化合物[IIIa]中的R4為氫原子時(shí)，制備化合物[I-a]的反應(yīng)過(guò)程A可如下進(jìn)行將所述化合物轉(zhuǎn)化為羧基上的反應(yīng)衍生物(例如酰鹵化物、混合酸酐)等，在存在或不存在溶劑的情況下，在上述堿的存在下，使反應(yīng)衍生物與化合物[IIa]反應(yīng)。
當(dāng)化合物[IIIa]中的R4為低級(jí)烷基或芐基時(shí)，反應(yīng)過(guò)程A也可如下進(jìn)行用常規(guī)方法例如水解、酸解(用鹽酸、甲酸、三氟乙酸等)或氫化將化合物轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的羧酸化合物，然后用上述方法使羧酸化合物與化合物[IIa]反應(yīng)。
而且，當(dāng)化合物[IIIa]中的R4為低級(jí)烷基或芐基時(shí)，反應(yīng)過(guò)程A也可如下進(jìn)行在溶劑中或無(wú)溶劑的情況下，在堿的存在下，使酯化合物[IIa]與化合物[IIIa]直接反應(yīng)。溶劑包括不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、苯、1，2-二氯乙烷、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇、乙醇、異丙醇等。堿包括例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉、1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-十一碳烯(DBU)、二甲氨基吡啶(DMAP)等。
在上述過(guò)程中，每摩爾化合物[IIa]可用化合物[IIIa]的量為0.3至10摩爾，優(yōu)選0.5至2摩爾。每1摩爾化合物[IIa]或[IIIa]可用堿的量為1至10摩爾，優(yōu)選1至4摩爾。反應(yīng)可在25至150℃、優(yōu)選60至120℃進(jìn)行。
過(guò)程B
在上述化合物[I]中，下式[I-b]化合物 可用下式[IIb]化合物、其反應(yīng)性衍生物或其鹽 與下式[IIIb]化合物或其鹽反應(yīng)制備 在式[I-b]中各符號(hào)與如上定義相同；在式[IIb]中各符號(hào)與如上定義相同；在式[IIIb]中各符號(hào)與如上定義相同。
在用化合物[IIb]或其鹽與化合物[IIIb]制備化合物[I-b]的情況下，該反應(yīng)可在縮合劑的存在下，在溶劑中，可在活化劑或堿的存在或不存在下進(jìn)行。這樣的溶劑、縮合劑、活化劑和堿可選自上述過(guò)程A中示例的那些。化合物[IIb]的鹽可以是鹽酸鹽等。
在用化合物[IIb]的反應(yīng)性衍生物(例如對(duì)應(yīng)的酰鹵化物)的情況下，這樣的反應(yīng)可在堿(上述過(guò)程A中示例的那些堿)的存在下，在溶劑中進(jìn)行。
在上述各過(guò)程中，每摩爾化合物[IIb]或其反應(yīng)衍生物可用化合物[IIIb]的量為0.8至3摩爾，優(yōu)選1至1.5摩爾。每1摩爾化合物[IIb]或[IIIb]可用堿的量為1至4摩爾，優(yōu)選2至3摩爾。
反應(yīng)可在-20至150℃、優(yōu)選0至60℃進(jìn)行。
過(guò)程C上述化合物[I-a]也可用下式[IIc]化合物 其中各符號(hào)如同上述定義，與下式[IIIc]化合物反應(yīng)制備R2-Q-X3[IIIc]其中X3為反應(yīng)性殘基，其它符號(hào)如同上述定義。
化合物[IIc]與化合物[IIIc]的反應(yīng)可在脫水劑或堿的存在下在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行。溶劑的實(shí)例包括不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氫呋喃、1，2-二甲氧基-乙烷、1，4-二氧六環(huán)、甲苯、苯等。在X3為羥基的情況下，脫水劑可以是低級(jí)烷基偶氮二羧酸酯(例如偶氮二羧酸二異丙酯)與三取代的膦(例如三苯膦或正膦)的組合。此外，在X3為離去基團(tuán)例如鹵原子、低級(jí)烷基磺酰基氧基或芳基磺?；趸那闆r下，堿的實(shí)例包括堿金屬醇鹽(例如氫氧化鋰)、堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬烷氧化物、二異丙基氨化鋰(LDA)等。
在上述過(guò)程中，每摩爾化合物[IIc]可用化合物[IIIc]的量為1至5摩爾，優(yōu)選1至2摩爾。每1摩爾化合物[IIc]或[IIIc]可用脫水劑的量為1至5摩爾，優(yōu)選1至2摩爾。反應(yīng)可在-20至100℃、優(yōu)選0至30℃進(jìn)行。
過(guò)程D在本發(fā)明的化合物[I]中，下式[I-d]化合物
可用下式[IId]化合物 與下式[IIId]的胺化合物反應(yīng)制備(R11d)(R12d)NH [IIId]在式[I-d]中，R11d和R12d可以相同或不同，為氫原子、低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、氨基-低級(jí)烷基(所述氨基部分可被低級(jí)烷基取代)、低級(jí)烷氧基-羰基或含氮雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基，或它們兩者在其末端處相互結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基(所述雜環(huán)基可被低級(jí)烷基取代)，且其它符號(hào)與上述定義相同；在式[IId]中，Rx為氧代基，而其它符號(hào)與上述定義相同；在式[IIId]中各符號(hào)與上述定義相同。
本發(fā)明可在還原劑的存在下或在催化氫化的條件下，在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行。
在使用還原劑的情況下，溶劑的實(shí)例包括不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六環(huán)、甲苯、苯、乙酸、硫酸、鹽酸、三氟乙酸等。還原劑的實(shí)例包括大孔甲基聚苯乙烯三乙銨氰基硼氫化物(MP-氰基-硼氫化物)、硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等。每摩爾化合物[IId]可用化合物[IIId]的量為1至10摩爾，優(yōu)選1至2摩爾。每1摩爾化合物[IId]或[IIId]可用還原劑的量為1至10摩爾，優(yōu)選1至4摩爾。反應(yīng)可在-20至100℃、優(yōu)選0至40℃進(jìn)行。
在催化氫化的情況下，溶劑的實(shí)例包括不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六環(huán)、甲苯、苯、乙酸、硫酸、鹽酸等。催化劑的實(shí)例包括披鈀碳、鈀黑(palladium-black)、氧化鉑等。每摩爾化合物[IId]可用化合物[IIId]的量為1至10摩爾，優(yōu)選1至2摩爾。每1摩爾化合物[IId]或[IIId]可用催化劑的量為0.01至1摩爾，優(yōu)選0.05至0.2摩爾。反應(yīng)可在-20至100℃、優(yōu)選0至40℃進(jìn)行。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]也可通過(guò)將以上獲得的化合物[I]中R1的取代基經(jīng)分子內(nèi)轉(zhuǎn)化為其它目標(biāo)取代基制備。這樣的分子內(nèi)轉(zhuǎn)化方法可根據(jù)目標(biāo)取代基的種類(lèi)選擇，例如可按照以下方法(a)至(e)實(shí)施。
方法(a)在R1中具有含取代的低級(jí)烷氧基的取代基的本發(fā)明目標(biāo)化合物[I]可如下制備(1)使R1中具有含羥基的取代基的化合物[1]與含對(duì)應(yīng)取代基的低級(jí)烷基鹵化物在堿(例如氫化鈉、碳酸鉀)的存在下反應(yīng)，或(2)使R1中具有含羥基的取代基的化合物[1]與含對(duì)應(yīng)取代基的低級(jí)鏈烷醇在脫水劑(例如三取代的膦(例如三苯基膦)或低級(jí)烷基偶氮二羧酸酯(例如偶氮二羧酸異丙酯))的存在下在溶劑中反應(yīng)。
方法(b)在R1中具有含低級(jí)烷基-氨基的取代基的本發(fā)明目標(biāo)化合物[I]可如下制備使R1中具有含伯或仲氨基的取代基的對(duì)應(yīng)化合物[I]與對(duì)應(yīng)的低級(jí)烷基鹵化物在堿的存在下在適當(dāng)溶劑中反應(yīng)。
方法(c)
在R1中具有含?；?氨基(例如低級(jí)烷?；?氨基)的取代基的本發(fā)明目標(biāo)化合物[I]，即下式[I-D]化合物 可通過(guò)使R1中具有含伯或仲氨基的取代基的本發(fā)明對(duì)應(yīng)的化合物[I]，即下式[I-E]化合物 與下式[IV]的羧酸化合物或其反應(yīng)性衍生物(例如對(duì)應(yīng)的酰鹵化物例如酰基氯)反應(yīng)Rb-COOH[IV]按照上文過(guò)程A描述的相同方法制備，在式[I-D]中，R1C為下式基團(tuán) Ra為氫原子或二(低級(jí)烷基)氨基-低級(jí)烷基，Rb為低級(jí)烷基、環(huán)-低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基，且其它符號(hào)如同上述定義；在式[I-E]中，R1D為下式(a2)或(b2)基團(tuán) 其它符號(hào)如同上述定義；在式[IV]中，各符號(hào)如同上述定義。
方法(d)
R1中具有含二取代氨基的取代基的本發(fā)明目標(biāo)化合物[I]，即下式[I-F]化合物 可通過(guò)使R1中含包括仲氨基在內(nèi)的取代基的對(duì)應(yīng)化合物[I]，即下式[I-G]化合物 與式[V]的醛化合物或其水合物反應(yīng)Rd-CHO[V]按照上文方法(c)描述的相同方法制備，在式[I-F]中，R1E為下式(a3)或(b3)基團(tuán) Rc為低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；⒌图?jí)烯酰基、環(huán)-低級(jí)烷基-羰基、低級(jí)烷氧基-羰基、氨基-低級(jí)烷基(所述氨基部分可被低級(jí)烷基取代)或含氮雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基，Rd-CH2-為低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、氨基-低級(jí)烷基(所述氨基部分可被低級(jí)烷基取代)或含氮雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基，且其它符號(hào)如同上述定義；在式[I-G]中，R1F為下式(a4)或(b4)基團(tuán)
且其它符號(hào)如同上述定義；在式[V]中，各符號(hào)如同上述定義。
方法(e)具有包含下式的含氮雜-單環(huán)基的取代基的本發(fā)明目標(biāo)化合物[I] R1中的q為整數(shù)4至7，可通過(guò)使具有含氨基的取代基的對(duì)應(yīng)化合物[I]與式[VIII]化合物Xa-(CH2)q-Xb[VIII]其中Xa和Xb為鹵原子，而其它符號(hào)如同上述定義，在堿的存在下，在適當(dāng)溶劑中反應(yīng)制備。
在進(jìn)行上述過(guò)程A至D和方法(a)至(e)中，當(dāng)原料或中間化合物具有官能基例如氨基等時(shí)，如果需要，可根據(jù)合成化學(xué)的常規(guī)方法對(duì)官能基進(jìn)行保護(hù)及其后的脫保護(hù)。
例如，可根據(jù)以下反應(yīng)方案描述的方法制備用于制備本發(fā)明化合物[I]的各中間體化合物[IIa]、[IIb]、[IIc]和[IId]。
在上述反應(yīng)方案中，G為氫原子或氨基保護(hù)基，Z為羧基保護(hù)基，X3為羥基或離去基團(tuán)，Xc為鹵原子、甲硫基、甲氧基或甲基亞磺?；?，Xd為氫原子或反應(yīng)殘基，且其它符號(hào)如同上述定義。
用化合物[VII]與化合物[VIII]制備化合物[IX]的反應(yīng)可在存在或不存在活化劑和存在或不存在添加劑的情況下，在溶劑中或無(wú)任何溶劑的情況下進(jìn)行。溶劑的實(shí)例包括不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六環(huán)、乙腈等。活化劑的實(shí)例包括六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazane)、N，O-二(三甲基硅烷基)乙酰胺、氯代三甲基硅烷等。添加劑的實(shí)例包括硫酸銨、鹽酸三乙胺、鹽酸吡啶等。每摩爾化合物[VII]可用化合物[VIII]的量為1至10摩爾，優(yōu)選1至4摩爾。每1摩爾化合物[VII]可用活化劑的量為1至20摩爾，優(yōu)選2至4摩爾。每1摩爾化合物[VII]可用添加劑的量為0.01至10摩爾，優(yōu)選0.05至0.5摩爾。反應(yīng)可在0至200℃、優(yōu)選80至150℃進(jìn)行。
將化合物[VII]鹵化制備化合物[VII-A]的反應(yīng)可在存在或不存在堿的情況下，在溶劑中或不需任何溶劑下進(jìn)行。溶劑的實(shí)例包括不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等。鹵化劑可以是磷酰氯、五氯化磷、聚磷酸、亞硫酰氯、磺酰氯等。堿可以是二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。
每1摩爾化合物[VII]可用鹵化劑的量為1至50摩爾，優(yōu)選1至20摩爾。每1摩爾化合物[VII]可用堿的量為1至10摩爾，優(yōu)選1至2摩爾。反應(yīng)可在-20至150℃、優(yōu)選25至125℃進(jìn)行。
在化合物[VII-A]中基團(tuán)Xc為鹵原子的情況下，如果需要可將所述基團(tuán)轉(zhuǎn)化為甲硫基、甲氧基或甲基亞磺酰基，可選擇含所需基團(tuán)Xc的化合物并用于以下反應(yīng)步驟。將Xc(鹵原子)轉(zhuǎn)化為甲硫基或甲氧基的反應(yīng)可在甲硫醇、甲醇、甲基硫醇金屬鹽或甲醇金屬鹽的存在下，在溶劑中或不需任何溶劑下，在存在或不存在堿的情況下進(jìn)行。甲基硫醇金屬鹽和甲醇金屬鹽中的金屬可以是堿金屬例如鈉、鉀、鋰或鈣。溶劑的實(shí)例包括不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜等。堿可以是二異丙基氨化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、二異丙基乙胺、三乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烯等。
每1摩爾其中Xc為鹵原子的化合物[VII-A]可用甲硫醇、甲醇、甲基硫醇金屬鹽或甲醇金屬鹽的量為1至100摩爾，優(yōu)選1至20摩爾。每1摩爾其中Xc為鹵原子的化合物[VII-A]可用堿的量為1至10摩爾，優(yōu)選1至4摩爾。反應(yīng)可在-20至100℃、優(yōu)選-20至30℃進(jìn)行。
其中Xc為甲基亞磺酰基的化合物[VII-A]可通過(guò)使其中Xc為甲硫基的化合物[VII-A]與氧化劑反應(yīng)制備。本反應(yīng)可在溶劑中或不需任何溶劑下進(jìn)行。溶劑的實(shí)例包括不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等。氧化劑可以是間氯過(guò)苯甲酸、高碘酸鈉等。
每1摩爾化合物[VII-A]可用這樣的氧化劑的量為1至5摩爾，優(yōu)選1至1.5摩爾。反應(yīng)可在-20至80℃、優(yōu)選0至25℃進(jìn)行。
用化合物[VII-A]與化合物[VIII]制備化合物[IX]的反應(yīng)可在溶劑中或不需任何溶劑下，在存在或不存在堿和存在或不存在添加劑的情況下進(jìn)行。溶劑的實(shí)例包括不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、叔丁醇等。堿可以是碳酸鉀、碳酸鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、二異丙基乙胺、三乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烯、二異丙基氨化鋰等。活化劑可以是活化的鋅粉、四(三苯膦)鈀、二(三苯膦)二氯化鈀、[1，1’-二(二苯膦)二茂鐵]二氯化鈀、[1，2-二(二苯膦)乙烷]二氯化鈀、二(二亞芐基丙酮)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、三苯膦、1，1’-二(二苯膦)-二茂鐵、三(2-呋喃基)膦、2，2’-二(二苯膦)-1，1’-聯(lián)萘(BINAP)、4，5-二(二苯膦)-9，9-二甲基呫噸等或其組合。每1摩爾化合物[VII-A]可用化合物[VIII]的量為0.5至10摩爾，優(yōu)選1至4摩爾。每1摩爾化合物[VII-A]可用堿的量為1至10摩爾，優(yōu)選1至4摩爾。每1摩爾化合物[VII-A]可用添加劑的量為0.1至10摩爾，優(yōu)選0.1至3摩爾。反應(yīng)可在-20至150℃、優(yōu)選0至120℃進(jìn)行。同時(shí)，在相同反應(yīng)容器內(nèi)不需離析這樣的中間化合物[VII-A]也可連續(xù)完成上述化合物[VII]與化合物[VII-A]以及化合物[VII-A]與化合物[VIII]的反應(yīng)。
用化合物[IX]與化合物[X]制備化合物[XI]的反應(yīng)可在脫水劑或堿的存在下在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行。溶劑的實(shí)例包括不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六環(huán)、甲苯等。在X3為羥基的情況下，縮合劑的實(shí)例包括二(低級(jí)烷基)偶氮二羧酸酯(例如偶氮二羧酸二異丙酯)與三取代的膦(例如三苯膦或正膦)的組合。在X3為離去基團(tuán)(例如鹵原子、低級(jí)烷基-磺酰基氧基或芳基-磺?；趸?的情況下，堿可以是堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰)、堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬低級(jí)烷醇鹽、二異丙基氨化鋰(LDA)等。
每1摩爾化合物[IX]可用化合物[X]的量為1至5摩爾，優(yōu)選1至2摩爾。每1摩爾化合物[IX]或[X]可用脫水劑的量為1至5摩爾，優(yōu)選1至2摩爾。每1摩爾化合物[IX]或[X]可用堿的量為1至10摩爾，優(yōu)選1至2摩爾。反應(yīng)可在-20至100℃、優(yōu)選0至30℃進(jìn)行。
按照用化合物[VII-A]與化合物[VIII]制備化合物[IX]的反應(yīng)中描述的相同方法，可進(jìn)行用化合物[VII-A]與化合物[XIII]制備化合物[XIV]的反應(yīng)、用化合物[XII]與化合物[XIII]制備化合物[XV]的反應(yīng)、用化合物[XII]與化合物[VIII]制備化合物[XI]的反應(yīng)。
按照用化合物[IX]與化合物[X]制備化合物[XI]的反應(yīng)中描述的相同方法，可進(jìn)行用化合物[VII-A]與化合物[X]制備化合物[XII]的反應(yīng)以及用化合物[XIV]與化合物[X]制備化合物[XV]的反應(yīng)。
可根據(jù)常規(guī)方法將化合物[XI]中氨基保護(hù)基G移去。氨基保護(hù)基可以是芐基、低級(jí)烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)等。
可根據(jù)常規(guī)方法將化合物[XV]中羧基保護(hù)基Z移去。這樣的羧基保護(hù)基Z的實(shí)例包括低級(jí)烷氧基例如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基等。
可按照過(guò)程A描述的相同方法進(jìn)行用其中G為氫原子的化合物[IX]與化合物[IIIa]制備化合物[IIc]的反應(yīng)。
可按照過(guò)程A描述的相同方法進(jìn)行用化合物[IIb]與化合物[XVI]制備化合物[IId]的反應(yīng)。
在本發(fā)明中作為原料的化合物[IIIa]、[IIIb]、[IIIc]或[IIId]為已知化合物或可根據(jù)合成化學(xué)領(lǐng)域常規(guī)方法獲得的化合物。例如，化合物[IIIa]的制備可通過(guò)使下式化合物； 或下式[XVIII]化合物 經(jīng)受酰胺化，然后在下式[XIX]化合物的存在下還原或還原性胺化(R11)(R12)NH [XIX]或使下式[XX]化合物 與化合物[XIX]反應(yīng)；在式[XVII]中，各符號(hào)如同上述定義；在式[XVIII]中，R為羧基、甲?；蜓醮?，其它符號(hào)如同上述定義；在式[XIX]中，各符號(hào)如同上述定義；在式[XX]中，X4為鹵原子，且其它符號(hào)如同上述定義。
此外，化合物[IIIb]的制備可通過(guò)使下式[XXI]化合物 經(jīng)受酰胺化，然后在化合物[XIX]的存在下還原或還原性胺化；在式[XXI]中，R為羧基、甲酰基或氧代基，且其它符號(hào)如同上述定義。
由此獲得的中間體化合物例如化合物[IIIa]也可這樣制備將所述化合物中R1上的取代基(R11和/或R12)經(jīng)分子內(nèi)轉(zhuǎn)化為其它所需取代基。這樣的分子內(nèi)轉(zhuǎn)化過(guò)程可根據(jù)目標(biāo)取代基的種類(lèi)選擇，可將N-烷基化、N-?；-烷基化等用于這樣的轉(zhuǎn)化。
同時(shí)，用于制備化合物[IB]的中間體化合物、下式[IIa-i](其中各符號(hào)如同上述定義)的化合物 可根據(jù)上述獲得化合物[IIa]的反應(yīng)方案如下制備使式[VII-i]化合物(各符號(hào)如同上述定義) 與式[VIII-i]化合物(各符號(hào)如同上述定義)反應(yīng) 得到式[IX-i]化合物(各符號(hào)如同上述定義) 使產(chǎn)物[IX-i]與下式[X-i]化合物(各符號(hào)如同上述定義)R2B-Q-X3[X-i]反應(yīng)，移去保護(hù)基G。
如果需要，可將上述過(guò)程A至D或方法(a)至(e)中獲得的本發(fā)明化合物[I]轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽。這樣的轉(zhuǎn)化可根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行。
在本發(fā)明中，“低級(jí)烷基”是指具有1至6個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基?！暗图?jí)烷氧基”是指具有1至6個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基?！暗图?jí)亞烷基”是指具有1至6個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基?！暗图?jí)烷?；笔侵妇哂?至7個(gè)碳原子、優(yōu)選2至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷?；??！碍h(huán)-低級(jí)烷基”是指具有3至8個(gè)碳原子、優(yōu)選3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基?！暗图?jí)鏈烯基”是指具有2至8個(gè)碳原子、優(yōu)選2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基?！暗图?jí)烯酰基”是指具有3至8個(gè)碳原子、優(yōu)選3至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯?；?。“鹵原子”是指氟、氯、溴或碘原子?！半s芳基”是指含氮、硫或氧的5-至14-元雜芳基，優(yōu)選5-至6-元單環(huán)雜芳基或9-至10-元雙環(huán)雜芳基，它包含至少1個(gè)氮原子作為雜原子。
實(shí)施例 通過(guò)以下實(shí)施例和參考實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，但不應(yīng)將其視為限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例A1(1)將2N氫氧化鈉溶液(100μL)加入反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]-甲基]環(huán)己烷羧酸甲酯(43mg；在參考實(shí)施例A1中獲得的化合物)在乙醇(1.0mL)中的溶液中，在60℃將混合物攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入5N HCl(50μL)，真空濃縮混合物，得到粗產(chǎn)物反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]環(huán)己烷羧酸。向化合內(nèi)中順序加入過(guò)量氯仿(1.0mL)、6-氯代-1-(3-乙氧基-芐基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(38 mg；在參考實(shí)施例A7中獲得的化合物)、1-羥基苯并三唑(21mg)、三乙胺(85μL)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(38mg)，在室溫將混合物攪拌過(guò)夜。用氯仿(2mL)稀釋反應(yīng)混合物，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)。攪拌后，將有機(jī)層分離和濃縮，所得粗產(chǎn)物用高效液相層析(HPLC)(溶劑；10mM碳酸銨/甲醇＝80∶20→5∶95)純化，得到6-氯代-1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(51mg，產(chǎn)率81％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；626/628[M+H]+ (2)將2N HCl(41μL)加入以上步驟(1)獲得的化合物(51mg)在水(200μL)中的懸浮液內(nèi)，將混合物凍干，得到6-氯代-1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(47mg，產(chǎn)率71％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；626/628[M+H]+ 實(shí)施例A2(1)向反式-4-(哌啶-1-基)環(huán)己烷羧酸鹽酸鹽(30mg；在參考實(shí)施例A2中獲得的化合物)中連續(xù)加入氯仿(1.0mL)、6-氯代-1-(3-乙氧基芐基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(38mg)、1-羥基苯并三唑(21mg)、三乙胺(85μL)和1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽(38mg)，在室溫將混合物攪拌過(guò)夜。將有機(jī)層分離和濃縮，所得粗產(chǎn)物用HPLC(溶劑；10mM碳酸銨/甲醇＝80∶20→5∶95)純化，得到6-氯代-1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[反式-4-(哌啶-1-基)環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(40mg，產(chǎn)率71％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；566/568[M+H]+ (2)用實(shí)施例A1-(2)描述的相同方法處理以上步驟(1)獲得的化合物(40mg)，得到6-氯代-1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[反式-4-(哌啶-1-基)環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(40mg；產(chǎn)率67％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；566/568[M+H]+ 實(shí)施例A3(1)用實(shí)施例A1描述的相同方法處理4-[[N-乙基-N-(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]苯甲酸甲酯(36mg，在參考實(shí)施例A3中獲得的化合物)和6-氯代-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(38mg；在參考實(shí)施例A11中獲得的化合物)，得到粗制的粗產(chǎn)物6-氯代-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[4-[[N-乙基-N-(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]苯甲?；鵠哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
(2)將三氟乙酸(1.0mL)加入以上步驟(1)獲得的化合物在二氯甲烷(1.0mL)中的懸浮液內(nèi)，在室溫將混合物攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，所得粗產(chǎn)物用HPLC(溶劑；10mM碳酸銨/甲醇＝80∶20→5∶95)純化，得到6-氯代-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[4-(乙氨基甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(29 mg，產(chǎn)率54％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；539/541[M+H]+ (3)用實(shí)施例A1-(2)描述的相同方法處理以上步驟(2)獲得的化合物(29mg)，得到6-氯代-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)-甲基]-4-[4-[4-(乙氨基甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(29mg，產(chǎn)率55％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；539/541[M+H]+ 實(shí)施例A4(1)用實(shí)施例A1描述的相同方法處理4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]苯甲酸乙酯(30mg；在參考實(shí)施例A4中獲得的化合物)，得到粗產(chǎn)物6-氯代-1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[4-[2-(二甲氨基)乙基氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
(2)將乙酰氯(16mg)加入以上步驟(1)獲得的化合物和吡啶(32mg)在氯仿中的溶液中，在室溫將混合物攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物。將有機(jī)層濃縮，所得粗產(chǎn)物用HPLC(溶劑；10mM碳酸銨/甲醇＝80∶20→5∶95)純化，得到6-氯代-1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[4-N-乙?；?N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]苯甲?；鵠哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(35mg，產(chǎn)率58％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；605/607[M+H]+ (3)用實(shí)施例A1-(2)描述的相同方法處理以上步驟(2)獲得的化合物(35mg)，得到6-氯代-1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[4-N-乙?；?N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]苯甲?；鵠哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(35 mg，產(chǎn)率55％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；605/607[M+H]+ 實(shí)施例A5用實(shí)施例A2描述的相同方法處理在參考實(shí)施例A8中獲得的對(duì)應(yīng)的原料，得到1-(3-乙氧基芐基)-3-甲基-4-[4-[[反式-4-(哌啶-1-基)環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(46mg，產(chǎn)率78％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；546[M+H]+ 實(shí)施例A6(1)向4-(4-羧基哌啶-1-基)-1-(3-乙氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(50mg；在參考實(shí)施例A9-(3)中獲得的化合物)中連續(xù)加入氯仿(1mL)、4-哌啶子基哌啶(26mg)、1-羥基-苯并三唑(24mg)、三乙胺(17μL)和1-乙基-3-[3-(二甲氨基)-丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽(35mg)，在室溫將混合物攪拌17小時(shí)。用氯仿(5mL)稀釋反應(yīng)混合物，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)。攪拌后，將有機(jī)層分離，用硫酸鈉干燥和真空濃縮。所得粗產(chǎn)物用HPLC(溶劑；10mM碳酸銨/甲醇＝80∶20→5∶95)純化，得到1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(44mg，產(chǎn)率69％)，為無(wú)定形固體。MS(APCI)m/z；532[M+H]+ (2)將2N HCl(41μL)加入以上步驟(1)獲得的化合物在乙醇中的溶液中，真空濃縮混合物。將所得殘留物的水溶液(1mL)低壓凍干，得到1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(48mg，產(chǎn)率66％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；532 [M+H]+ 實(shí)施例A7
用實(shí)施例A2描述的相同方法處理在參考實(shí)施例A11中獲得的化合物(34mg)，得到1-(3-乙氧基芐基)-4-[1-[[反式-4-(哌啶-1-基)環(huán)己基]羰基]哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(17mg；產(chǎn)率50％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；531[M+H]+ 實(shí)施例A8(1)用實(shí)施例A6-(1)描述的相同方法處理在參考實(shí)施例A9中獲得的化合物(4-(4-羧基-哌啶-1-基)-1-(3-乙氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，1.37g)和4-哌啶酮一鹽酸鹽一水合物(755mg)，得到1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[(4-氧代哌啶-1-基)羰基]-哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.52g，產(chǎn)率定量的)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；463[M+H]+ (2)將乙酸(15μL)加入以上步驟(1)獲得的化合物(46mg)、N，N-二甲基乙二胺(18mg)和MP--氰基硼氫化物(86mg)在四氫呋喃(1mL)中的混合物中，在室溫將混合物攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入MP-異氰酸酯(100mg)，在室溫將混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并真空濃縮濾液。所得粗產(chǎn)物用HPLC(溶劑；10mM碳酸銨/甲醇＝80∶20→5∶95)純化，得到4-[4-[[4-[(2-二甲氨基乙基)氨基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1-(3-乙氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；535[M+H]+ (3)在冰凍下將乙酰氯(14μL)在二氯甲烷(0.5mL)和吡啶(20μL)中的溶液加入以上步驟(2)獲得的化合物在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)，將混合物劇烈攪拌30分鐘。分離有機(jī)層并用氯仿(2mL)提取水層。將提取液真空濃縮，所得殘留物用HPLC(溶劑；10mM碳酸銨/甲醇＝80∶20→5∶95)純化，得到4-[4-[[4-[N-乙?；?(2-二甲氨基乙基)氨基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1-(3-乙氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(12mg，兩步驟的產(chǎn)率21％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；577[M+H]+ (4)用實(shí)施例A1-(2)描述的相同方法處理在以上步驟(3)中獲得的化合物(12mg)，得到4-[4-[[4-[N-乙?；?(2-二甲氨基乙基)-氨基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1-(3-乙氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(13mg，產(chǎn)率定量的)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；577[M+H]+ 實(shí)施例A9至A114用實(shí)施例A1至A8中之一的相同方法處理對(duì)應(yīng)的原料，得到下表1至22中顯示的化合物。
表1

*鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基 表2

*鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基 表3

*鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基 表4

*鹽酸鹽Me甲基，Et乙基 表5

*鹽酸鹽Me甲基，Et乙基 表6

*鹽酸鹽
Me甲基，Et乙基 表7

*鹽酸鹽Me甲基，Et乙基 表8

*鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基 表9

**二鹽酸鹽Et乙基 表10


*鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基 表11

*鹽酸鹽，**二鹽酸鹽
Me甲基，n-Pr正丙基 表12

*鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基 表13

*鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基 表14

*鹽酸鹽，Me甲基，n-Pr正丙基 表15


*鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基 表16

*鹽酸鹽，Me甲基，n-Pr正丙基
表17

*鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基
表18

*鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基
表19

*鹽酸鹽Me甲基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基 表20


*鹽酸鹽Me甲基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基 表21

*鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基
表22

**二鹽酸鹽，Et乙基 實(shí)施例A115在0℃將60％氫化鈉油狀分散液(15mg)加入在參考實(shí)施例A13-(2)中獲得的化合物(54mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中。將混合物攪拌0.5小時(shí)后，向其中滴加在參考實(shí)施例A12-(1)中獲得的化合物(42mg)的四氫呋喃(1.0mL)溶液，在室溫將混合物攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿提取混合物。將提取液用硫酸鎂干燥和濃縮。所得粗產(chǎn)物用HPLC(溶劑；10mM碳酸銨/甲醇＝80∶20→5∶95)純化并用鹽酸處理，得到1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶鹽酸鹽(10mg，產(chǎn)率15％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；591[M+H]+ 實(shí)施例A116用實(shí)施例A2和A8(2)描述的相同方法處理對(duì)應(yīng)的原料，得到1-(3-乙氧基芐基)-6-甲氧基-4-[4-[4-N-乙酰基-N-[2-(二甲氨基乙基)氨基]苯甲?；鵠哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(37mg，產(chǎn)率59％)，為無(wú)定形粉末。
MS(APCI)m/z；601[M+H]+ 實(shí)施例B1(1)將2N氫氧化鈉溶液(100μL)加入反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)-氨基]甲基]環(huán)己烷羧酸甲酯(43mg，在參考實(shí)施例A1中獲得的化合物)在乙醇(1mL)中的溶液中，在60℃將混合物攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，向反應(yīng)混合物中加入5N HCl(50μL)，濃縮混合物。向殘留物內(nèi)連續(xù)加入氯仿(1mL)、1-(6-二甲氨基吡啶-2-基)-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶三鹽酸鹽(34mg)、0.5M 1-羥基苯并三唑的二甲基甲酰胺溶液(0.3mL)、三乙胺(84μL)和0.5M 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽的氯仿溶液(0.4mL)，在室溫將混合物攪拌12小時(shí)。用氯仿(2mL)稀釋反應(yīng)混合物，將飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)加入其中。攪拌后，將有機(jī)層分離和濃縮。所得粗產(chǎn)物用HPLC(XTerra PrepMS C18柱Waters Ltd.，溶劑10mM碳酸銨/甲醇＝1∶1→5∶95)純化，得到1-[(6-二甲氨基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
(2)將1N鹽酸加入在以上步驟(1)中獲得的化合物在乙醇(1mL)中的溶液中，濃縮混合物。使殘留物溶于水并低壓凍干，得到1-[(6-二甲氨基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(40mg，產(chǎn)率64％)，為無(wú)定形固體。MS(APCI)m/z；592[M+H]+ 實(shí)施例B2(1)向反式-4-(哌啶-1-基)環(huán)己烷羧酸酯鹽酸鹽(30mg，在參考實(shí)施例A2中獲得的化合物)內(nèi)連續(xù)加入氯仿(1mL)、1-[(6-二甲氨基吡啶-2-基)甲基]-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶三鹽酸鹽(34mg)、0.5M1-羥基苯并三唑的二甲基甲酰胺溶液(0.3mL)、三乙胺(84μL)和0.5M1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽的氯仿溶液(0.4mL)，在室溫將混合物攪拌12小時(shí)。用氯仿(2mL)稀釋反應(yīng)混合物，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5mL)和水(1.5mL)。攪拌后，將有機(jī)層分離和濃縮。所得粗產(chǎn)物用HPLC(XTerra PrepMS C18柱WatersLtd.，溶劑10mM碳酸銨/甲醇＝1∶1→5∶95)純化，得到1-[(6-二甲氨基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[反式-4-(哌啶-1-基)環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
(2)用實(shí)施例B1(2)描述的相同方法處理以上步驟(1)獲得的產(chǎn)物，得到1-[(6-二甲氨基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反式-4-(哌啶-1-基)環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(43mg，產(chǎn)率76％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；532[M+H]+ 實(shí)施例B3(1)在0℃將N，N-二異丙基乙胺(85μL)和氯甲酸對(duì)硝基苯酯(49mg)加入1-(3-乙氧基芐基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(60mg)在二氯甲烷(1.2mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌2.5小時(shí)。用氯仿(1mL)稀釋反應(yīng)混合物，將飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5mL)加入其中。攪拌后，將有機(jī)層分離，用氯仿提取水層。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。濃縮濾液，殘留物用硅膠快速柱層析(溶劑；正己烷/乙酸乙酯＝9∶1→0∶10)純化，得到1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[(4-硝基苯氧基)羰基]-哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(72mg，產(chǎn)率100％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；504[M+H]+ (2)在室溫將N，N-二異丙基乙胺(61μL)和0.5M在參考實(shí)施例A1(4)中獲得的4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶的N，N-二甲基乙酰胺溶液(0.42mL)加入以上步驟(1)獲得的化合物(35mg)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(0.4mL)內(nèi)，在85℃將混合物攪拌2天。冷卻至室溫后，用氯仿(2mL)稀釋反應(yīng)混合物，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5mL)和水(1.5mL)。攪拌后，將有機(jī)層分離和濃縮，所得粗產(chǎn)物用HPLC(XTerra PrepMS C18柱；Waters Ltd.，溶劑10mM碳酸銨/甲醇＝1∶1→5∶95)純化，得到1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
(3)用實(shí)施例B1(2)描述的相同方法處理以上步驟(2)獲得的產(chǎn)物，得到1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(30mg，產(chǎn)率73％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z593[M+H]+ 實(shí)施例B4至B62用實(shí)施例B1至B3中每一項(xiàng)的相同方法處理對(duì)應(yīng)的原料，得到下表23至38顯示的化合物。
表23

*鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基
表24

*鹽酸鹽，Et乙基 表25

*鹽酸鹽 表26

*鹽酸鹽Me甲基，t-Bu叔丁基
表27

*鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基
表28

*鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基
表29

*鹽酸鹽Me甲基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基
表30

*鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基
表31

*鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基
表32

*鹽酸鹽Me甲基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基
表33

*鹽酸鹽Me甲基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基
表34

*鹽酸鹽，Me甲基，t-Bu叔丁基 表35

*鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基
表36

*鹽酸鹽Me甲基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基 表37

*鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基 表38

*鹽酸鹽，Me甲基，n-Pr正丙基 參考實(shí)施例A1(1)在-30℃用1小時(shí)將亞硫酰氯(254mL)滴加入甲醇(1500mL)內(nèi)。在室溫將混合物攪拌30分鐘后，向其中加入反式-環(huán)己烷-1，4-二羧酸(500.0g)，在室溫將混合物攪拌17小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，所得殘留物用氯仿稀釋。將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水沖洗。將有機(jī)層分離、用硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得殘留物從正己烷中結(jié)晶，將晶體過(guò)濾收集和干燥，得到反式-環(huán)己烷-1，4-二羧酸二甲酯(545.0g)。
MS(APCI)m/z；201[M+H]+ (2)在冰凍下向以上步驟(1)獲得的反式-環(huán)己烷-1，4-二羧酸二甲酯(150.0g)的四氫呋喃溶液(1500mL)內(nèi)滴加28％甲醇鈉/甲醇溶液(149g)和水(13.2g)的混合物，在室溫將混合物攪拌3.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入正己烷(1500mL)，過(guò)濾收集沉淀物。在冰凍下將沉淀物加入濃HCl(50mL)、水(450mL)和氯仿(1000mL)的混合物內(nèi)，在室溫將混合物攪拌20分鐘。分離有機(jī)層，用氯仿提取水層。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得殘留物從正己烷中結(jié)晶，將沉淀的晶體經(jīng)過(guò)濾收集并干燥，得到反式-環(huán)己烷-1，4-二羧酸單甲酯(106.0g)。
MS(ESI)m/z；185[M-H]- (3)在-50℃和氬氣氣氛下，用1小時(shí)將1.0M硼烷-四氫呋喃復(fù)合物的四氫呋喃溶液(100mL)滴加入反式-環(huán)己烷-1，4-二羧酸單甲酯(14.3g)的四氫呋喃溶液(78mL)內(nèi)，在-10℃將混合物攪拌1小時(shí)。在冰凍下向反應(yīng)混合物中加入水(160mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(160mL)，用乙酸乙酯(160mL×4)提取混合物。將提取液用鹽水沖洗，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得殘留物用硅膠快速柱層析(溶劑；氯仿/甲醇＝20∶1)純化，得到反式-4-(羥甲基)環(huán)己烷-羧酸甲酯(13.25g，產(chǎn)率100％)，為油狀物。
MS(APCI)m/z；173[M+H]+ (4)在-60℃和氬氣氣氛下，將二甲基亞砜(4.55g)的二氯甲烷溶液(5mL)滴加入草酰氯(4.48mL)的二氯甲烷溶液(50mL)內(nèi)，在相同溫度下將混合物攪拌15分鐘。用30分鐘向混合物內(nèi)滴加以上步驟(3)獲得的化合物(5.9g)的二氯甲烷溶液(30mL)，在相同溫度下將混合物攪拌1小時(shí)。在-60℃向反應(yīng)混合物中滴加三乙胺(16.7mL)，在相同溫度下將混合物攪拌30分鐘，然后在0℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用氯仿稀釋?zhuān)B續(xù)用水、5％檸檬酸水溶液、水和鹽水沖洗，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到反式-4-甲?；h(huán)己烷羧酸甲酯(5.32g，產(chǎn)率91％)，為油狀物。
(5)在冰凍下將三乙酰氧基硼氫化鈉(3.38g)和乙酸(1.28g)連續(xù)加入以上步驟(4)獲得的化合物(1.81g)和(2-甲氧基乙基)(叔丁基)胺(2.80g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌4天。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物2次。將提取液真空濃縮，所得粗產(chǎn)物用硅膠快速柱層析(溶劑；氯仿/甲醇/氨水＝9∶1∶0.1)純化，得到反式-[(2-二甲氨基乙基氨基)甲基]環(huán)己烷羧酸甲酯(455mg，產(chǎn)率15％)，為油狀物。
MS(APCI)m/z；286[M+H]+ 參考實(shí)施例A2(1)將二苯基磷酰基疊氮化物(155g)和三乙胺(78.6mL)加入反式-環(huán)己烷-1，4-二羧酸單甲酯(在參考實(shí)施例A1(2)中獲得的化合物，100.0g)在叔丁醇(1000mL)中的溶液中，在60℃將混合物攪拌1小時(shí)，然后加熱回流17小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入冰水，用乙酸乙酯提取混合物。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水沖洗，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。將水(750mL)加入所得殘留物在甲醇(250mL)中的溶液中，在冰凍下將混合物攪拌30分鐘。將沉淀物過(guò)濾收集，連續(xù)用水/甲醇(3∶1，1000mL)和正己烷沖洗并干燥，得到反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯(117.0g)。
MS(APCI)m/z；275[M+H]+ (2)將4N HCl/二氧六環(huán)(500mL)加入以上步驟(1)獲得的化合物(234.0g)在二氧六環(huán)(500mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌19小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，使所得殘留物懸浮于乙醚中，將沉淀物過(guò)濾收集，得到反式-4-氨基環(huán)己烷羧酸甲酯鹽酸鹽(121.9g)。
MS(APCI)m/z；158[M+H]+ (3)在70℃將以上步驟(2)獲得的化合物(10g)、1，5-二碘戊烷(9.2mL)和碳酸鈉(16.4g)在四氫呋喃(300mL)/N，N-二甲基乙酰胺(60mL)中的懸浮液攪拌20小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，使殘留物溶于乙酸乙酯/水中。將有機(jī)層分離，連續(xù)用水和鹽水沖洗，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得殘留物用NH-硅膠柱層析(溶劑；乙酸乙酯/正己烷＝1∶5)純化，得到反式-4-(1-哌啶基)環(huán)己烷羧酸甲酯(10.17g)。
MS(APCI)m/z；226[M+H]+ (4)將2N鹽酸(70mL)加入以上步驟(3)獲得的化合物(10.17g)在二氧六環(huán)(130mL)中的溶液中，在105℃將混合物攪拌5小時(shí)，同時(shí)蒸發(fā)甲醇。真空濃縮反應(yīng)混合物，使所得殘留物懸浮于乙醚中。將沉淀物過(guò)濾收集，得到反式-4-(1-哌啶基)環(huán)己烷羧酸鹽酸鹽(11.78g，產(chǎn)率定量的)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；212[M+H]+ 參考實(shí)施例A3(1)在冰凍下將二碳酸二叔丁酯(6.4g)加入4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(5.08g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌24小時(shí)。用二氯甲烷(20mL)稀釋反應(yīng)混合物，向其中加入水(40mL)。攪拌后，將有機(jī)層分離并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物4-[N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]苯甲酸甲酯。
(2)在冰凍下將60％氫化鈉的油狀分散液(407mg)加入以上步驟(1)獲得的化合物(1.5g)在四氫呋喃(15mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌30分鐘。在冰凍下向其中滴加碘乙烷(2.26mL)，在60℃將混合物攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(10mL)稀釋?zhuān)蚱渲屑尤胨?20mL)。攪拌后，將有機(jī)層分離和濃縮，所得殘留物用NH-硅膠快速柱層析(溶劑；正己烷/乙酸乙酯＝20∶1)純化，得到4-[[N-乙基-N-(叔丁氧基羰基)]氨基甲基]苯甲酸甲酯(929mg，產(chǎn)率56％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；294[M+H]+ 參考實(shí)施例A4在80℃和氬氣氣氛下將4-氟苯甲酸乙酯(20g)、N，N-二甲基乙二胺(20g)和碳酸鉀(32.9g)在二甲基亞砜(200mL)中的溶液攪拌3天。冷卻至室溫后，將乙酸乙酯和水加入反應(yīng)混合物中。攪拌后，用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物2次，用10％鹽酸提取有機(jī)層。將水層用乙酸乙酯沖洗，用10％氫氧化鈉溶液中和，然后用乙酸乙酯提取3次。將提取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得殘留物用NH-硅膠快速柱層析(溶劑；正己烷/乙酸乙酯＝8∶1→4∶1)純化，得到4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]苯甲酸乙酯(12.45g，產(chǎn)率44％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；237[M+H]+ 參考實(shí)施例A5(1)將N，N-二異丙基乙胺(3.0mL)、溴代三(吡咯烷子基)六氟磷酸鹽(PyBroP，6.1g)和(2-甲氧基乙基)(叔丁基)胺(1.6g)連續(xù)加入4-羧基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶(2.0g)在二氯甲烷(26mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌4天。用氯仿稀釋反應(yīng)混合物，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。攪拌后，將有機(jī)層分離，再次用氯仿提取水層。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并真空濃縮。所得殘留物用硅膠快速柱層析(溶劑；正己烷/乙酸乙酯＝10∶0→70∶30)純化，得到4-[叔丁基(2-甲氧基乙基)-氨甲酰基]-1-(叔丁氧基羰基)哌啶(887mg，產(chǎn)率30％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；343[M+H]+ (2)將1M硼烷-四氫呋喃復(fù)合物的四氫呋喃溶液(6.7mL)加入以上步驟(1)獲得的化合物(1.2g)的四氫呋喃溶液(11mL)內(nèi)，加熱使混合物回流7小時(shí)。在室溫將10％鹽酸加入反應(yīng)混合物中，在65℃將混合物攪拌40分鐘并真空濃縮。用氯仿和水處理所得殘留物，邊攪拌邊向其中加入碳酸鉀(至pH＞10)。用氯仿提取混合物2次，將合并的氯仿層用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并濃縮。向所得殘留物內(nèi)加入正己烷/乙酸乙酯(8∶1)并攪拌混合物。濾除沉淀物，將濾液真空濃縮，得到4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶(573mg，產(chǎn)率70％)，為黃色油狀物。
MS(APCI)m/z；229[M+H]+ 參考實(shí)施例A6(1)在冰凍下將三乙酰氧基硼氫化鈉(2.0g)和乙酸(537μL)連續(xù)加入4-甲?；?1-(叔丁氧基羰基)哌啶(1.0g)和2-二甲氨基乙胺(766μL)在氯仿(12mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌1天。用氯仿稀釋反應(yīng)混合物，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和碳酸鉀粉(pH10)。用氯仿提取混合物2次，將提取液用硫酸鈉干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物4-[[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]甲基]-1-(叔丁氧基羰基)哌啶(3g)，為無(wú)色油狀物。
(2)將N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶(PS-DMAP，6g，1.57mmol/g)和乙酰氯(1.7mL)加入以上步驟(1)獲得的化合物在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，在室溫將混合物振蕩18小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，以除去PS-DMAP和沉淀物，將濾液真空濃縮，得到粗產(chǎn)物4-[[N-乙?；?N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]甲基]-1-(叔丁氧基羰基)哌啶(1.3g)，為無(wú)色粉末狀物。
(3)將4N HCl/二氧六環(huán)(5.8mL)加入以上步驟(2)獲得的化合物(1.3g)在二氧六環(huán)(5.8mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌20小時(shí)。用無(wú)水乙醚稀釋反應(yīng)混合物，使油狀目標(biāo)化合物沉淀。除去上清液后，殘留物用乙醚沖洗，真空干燥，使其溶于水并低壓凍干，得到4-[[N-乙酰基-N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]甲基]哌啶二鹽酸鹽(918mg，產(chǎn)率65％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；22 8[M+H]+ 參考實(shí)施例A7(1)在低于10℃的溫度下將N，N-二甲基甲酰胺(39.3mL)滴加入磷酰氯(250mL)中，用20分鐘將巴比妥酸(50g)分配加入其中，在室溫?cái)嚢杌旌衔?，然后?0℃攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物以除去過(guò)量磷酰氯。邊攪拌邊將所得殘留物逐漸傾入水中。用氯仿提取混合物，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將所得沉淀物用異丙醚研磨并過(guò)濾收集，得到5-甲?；?2，4，6-三氯嘧啶(57.5g，產(chǎn)率70％)，為黃色晶體狀物。
MS(APCI)m/z；未檢測(cè)到。
(2)在-10℃將肼一水合物(9.45mL)的甲醇溶液(240mL)滴加入以上步驟(1)獲得的化合物(40g)的甲醇溶液(950mL)內(nèi)，在-10℃向其中滴加三乙胺(26.8mL)的甲醇溶液(240mL)。在相同溫度下將混合物攪拌2小時(shí)并真空蒸發(fā)。使殘留物懸浮于熱的異丙醇中，濾除不溶性物質(zhì)。將合并的濾液真空濃縮，得到4，6-二氯代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(23.49g，產(chǎn)率67％)，為黃色無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；未檢測(cè)到。
(3)在0℃將N-叔丁氧基羰基哌嗪(591mg)和三乙胺(0.73mL)逐漸加入以上步驟(2)獲得的化合物(500mg)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯提取混合物。將提取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮。用異丙醚研磨殘留物，將沉淀物過(guò)濾收集，得到6-氯代-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(826mg，產(chǎn)率92％)，為黃色粉末狀物。
MS(APCI)m/z；339/341[M+H]+ (4)在冰凍下將偶氮二羧酸二異丙酯(1.0mL)加入以上步驟(3)獲得的化合物(820mg)、3-乙氧基芐醇(550mg)和三苯膦(1.26g)在四氫呋喃(10mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘留物用硅膠快速柱層析(溶劑；正己烷/乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到6-氯代-1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.5g)，為淡黃色油狀物。
MS(APCI)m/z；473/475[M+H]+ (5)將4N HCl/二氧六環(huán)(6.0mL)加入以上步驟(4)獲得的化合物(1.54g)在二氧六環(huán)(10mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌過(guò)夜。用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，將沉淀物過(guò)濾收集，得到6-氯代-1-(3-乙氧基芐基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(556mg，兩步驟的產(chǎn)率52％)，為黃色粉末狀物。
MS(APCI)m/z373/375[M+H]+ 參考實(shí)施例A8(1)將N-溴代-琥珀酰亞胺(7g)加入4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(10g)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中，在100℃將混合物攪拌220分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，使所得殘留物溶于氯仿(150mL)。向其中加入正己烷(100mL)，濾除沉淀物。真空濃縮濾液，使殘留物溶于氯仿(20mL)，向其中加入正己烷。將沉淀的晶體過(guò)濾收集，得到3-溴代-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(11.22g，產(chǎn)率89％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；383/385[M+H]+ (2)在冰凍下將偶氮二羧酸二異丙酯(3.35mL)滴加入以上步驟(1)獲得的化合物(5g)、三苯膦(4.45g)和3-乙氧基芐醇(2.4mL)在四氫呋喃(40mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌3天。將反應(yīng)混合物用氯仿稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液沖洗。分離有機(jī)層。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得殘留物用硅膠柱層析(溶劑；正己烷/乙酸乙酯＝7∶3→氯仿/甲醇＝20∶1)純化，得到3-溴代-1-(3-乙氧基芐基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(5.2g，產(chǎn)率77％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；517/519[M+H]+ (3)將三甲基環(huán)硼氧烷(108μL)、[1，1’-二(二苯膦)二茂鐵]二氯化鈀(127mg)和磷酸鉀(492mg)加入以上步驟(2)獲得的化合物(400mg)在二氧六環(huán)中的溶液中，在微波反應(yīng)器內(nèi)使混合物在120℃加熱1小時(shí)。反應(yīng)混合物用硅膠柱層析(溶劑；正己烷/乙酸乙酯＝7∶3)純化，得到4-(4-叔丁氧基羰基)-1-(3-乙氧基芐基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(281mg，產(chǎn)率80％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；453[M+H]+ (4)將4N HCl/二氧六環(huán)(1.9mL)加入以上步驟(3)獲得的化合物(381mg)在二氧六環(huán)(5mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌過(guò)夜。向其中加入乙醚，攪拌30分鐘后，將沉淀物過(guò)濾收集并干燥，得到1-(3-乙氧基芐基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(320mg，產(chǎn)率89％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；353[M+H]+ 參考實(shí)施例A9(1)在加熱下將別嘌醇(4-羥基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，25g)和二甲基苯胺(75mL)在磷酰氯(350mL)中的懸浮液攪拌1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，將殘留物傾入冰水中。用乙酸乙酯提取混合物3次(總計(jì)2.2L)。將提取液用鹽水沖洗，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物4-氯代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(19g)，為晶體狀物。向該化合物(19g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(200mL)內(nèi)加入N，N-二異丙基乙胺(36.6mL)和六氫異煙酸乙酯(22mL)，在室溫將混合物攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，向殘留物內(nèi)加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取混合物2次。將提取液用鹽水沖洗，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物用硅膠快速柱層析(溶劑；氯仿/甲醇＝50∶1)純化，得到4-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(11.1g，產(chǎn)率22％)，為淡黃色粉末狀物。
MS(APCI)m/z；276[M+H]+ (2)在冰凍下將偶氮二羧酸二異丙酯(2.15mL)加入4-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(以上步驟(1)獲得的化合物，2.0g)、3-乙氧基芐醇(1.66g)和三苯膦(2.86g)在四氫呋喃(20mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，用10％鹽酸提取混合物。將提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用氯仿提取混合物。將提取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮，殘留物用硅膠柱層析(溶劑；正己烷/乙酸乙酯＝3∶1→1∶1)純化，得到1-(3-乙氧基芐基)-4-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.8g，產(chǎn)率61％)，為淡黃色油狀物。
MS(APCI)m/z；410[M+H]+ (3)將2N鹽酸加入以上步驟(2)獲得的化合物(1.0g)在二氧六環(huán)(10mL)中的溶液中，在加熱下將混合物攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，將殘留物用乙醚研磨并過(guò)濾收集，得到4-(4-羧基哌啶-1-基)-1-(3-乙氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(867mg，產(chǎn)率85％)，為無(wú)色粉末狀物。
MS(APCI)m/z；382[M+H]+ 參考實(shí)施例A10(1)加熱使別嘌醇(20g)和N，N-二異丙基乙胺(41mL)在磷酰氯(245mL)中的懸浮液回流3小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘留物用乙酸乙酯稀釋。向其中加入冷水，用乙酸乙酯提取混合物3次(總計(jì)2.5L)。將有機(jī)層分離并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物4-氯代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(21.3g)，為晶體狀物。
(2)在冰凍下將硫代甲醇鈉(2.7g)加入以上步驟(1)獲得的化合物(5g)在甲苯(45mL)/N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的懸浮液內(nèi)，在25℃或以下的溫度將混合物攪拌過(guò)夜。用甲苯稀釋反應(yīng)混合物，將沉淀物過(guò)濾收集并干燥，得到4-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(5.25g，產(chǎn)率97.8％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；167[M+H]+ (3)在冰凍下將偶氮二羧酸二異丙酯(3.1mL)加入以上步驟(2)獲得的化合物(2g)、3-乙氧基芐醇(2.2mL)和三苯膦(4.1g)在四氫呋喃(30mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮，所得殘留物用硅膠柱層析(溶劑正己烷/乙酸乙酯＝97∶3→95∶5)純化，得到1-(3-乙氧基芐基)-4-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.2g，產(chǎn)率35％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；301[M+H]+ (4)將甲氯過(guò)苯甲酸(methachloroperbenzoic acid)(215mg)加入以上步驟(3)獲得的化合物(250mg)在四氫呋喃(4.2mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌2小時(shí)。向其中加入4-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(384mg)和三乙胺(384μL)，在室溫將混合物攪拌17小時(shí)。用氯仿稀釋反應(yīng)混合物，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將有機(jī)層分離，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得殘留物用硅膠柱層析(溶劑；氯仿→氯仿/甲醇(9∶1))純化，得到1-(3-乙氧基芐基)-4-[N-(3-乙氧基羰基丙基)-氨基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(264mg，產(chǎn)率86％)，為無(wú)色無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；370[M+H]+ (5)向以上步驟(4)獲得的化合物(263mg)內(nèi)加入甲醇(2.1mL)和4N氫氧化鈉溶液(0.5mL)，在室溫將混合物攪拌過(guò)夜。將2N鹽酸(1.1mL)加入反應(yīng)混合物中，在室溫將混合物攪拌3小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，將濾液真空濃縮。將殘留物在甲醇/乙醚中研磨，收集沉淀物，得到1-(3-乙氧基芐基)-4-[N-(3-羧基丙基)-氨基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(215mg，產(chǎn)率77％)，為無(wú)色無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；354[M-H]- 參考實(shí)施例A11(1)用參考實(shí)施例A9-(2)描述的相同方法處理4，6-二氯代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.0g)，得到4，6-二氯代-1-(3-乙氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(982mg，57％)，為無(wú)色無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；323/325[M+H]+ (2)將碘(50mg)加入鋅粉(227mg)在N，N-二甲基乙酰胺(3mL)中的懸浮液內(nèi)，將混合物攪拌10分鐘。向懸浮液內(nèi)滴加4-碘代哌啶-1-羧酸叔丁酯(722mg)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(3mL)，在80℃將混合物攪拌260分鐘。冷卻后，在室溫向反應(yīng)混合物中加入四(三苯膦)鈀(0)(100mg)、以上步驟(1)獲得的化合物(500mg)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(3mL)和0.5M氯化鋅的四氫呋喃溶液(9.3mL)，在90℃將混合物攪拌15小時(shí)。冷卻后，用Cerite過(guò)濾反應(yīng)混合物，向?yàn)V液內(nèi)加入水。用乙酸乙酯提取混合物，將提取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物用硅膠柱層析(溶劑；正己烷/乙酸乙酯＝5∶1)純化，得到6-氯代-1-(3-乙氧基芐基)-4-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(594mg，產(chǎn)率81％)，為黃色油狀物。
MS(APCI)m/z；472/474[M+H]+ (3)將4N HCl/二氧六環(huán)(3.1mL)加入以上步驟(2)獲得的化合物(594mg)在二氧六環(huán)(3.1mL)中的溶液中，用乙醚稀釋混合物。將所得沉淀物過(guò)濾收集，得到6-氯代-1-(3-乙氧基芐基)-4-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(404mg，產(chǎn)率99％)，為黃色粉末狀物。
MS(APCI)m/z；372/374[M+H]+ (4)將鈀碳(30mg)加入以上步驟(3)獲得的化合物(150mg)在甲醇(4mL)中的溶液中，在室溫和氫氣氣壓下將混合物攪拌24小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，將濾液真空濃縮。向殘留物內(nèi)加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物。將提取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮，殘留物用硅膠柱層析(溶劑；氯仿/甲醇/28％氨水＝10∶1∶0.1)純化，得到1-(3-乙氧基芐基)-4-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(22mg，產(chǎn)率18％)，為無(wú)色油狀物。
MS(APCI)m/z；338[M+H]+ 參考實(shí)施例A12(1)在0℃將甲磺酰氯(1.8mL)和三乙胺(4.2mL)加入3-乙氧基芐醇(3.0g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，在相同溫度下將混合物攪拌0.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿提取混合物。將提取液用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到3-乙氧基芐基甲磺酸酯(4.5g，99％)，為黃色油狀物。
MS(APCI)m/z；248[M+NH4]+ (2)將6-氯代-7-脫氮雜嘌呤(1.0g)和碳酸鉀(1.0g)加入以上步驟(1)獲得的化合物(1.5g)在N，N-二甲基亞砜(15mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌18小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯提取混合物。將提取液用硫酸鎂干燥并真空濃縮。所得粗產(chǎn)物用硅膠快速柱層析(溶劑；正己烷/乙酸乙酯＝10∶1)純化，得到4-氯代-1-(3-乙氧基芐基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.39g，產(chǎn)率74％)，為無(wú)色油狀物。
MS(APCI)m/z；288/290[M+H]+ (3)將以上步驟(2)獲得的化合物(0.83g)加入哌嗪(2.4g)在水(1.0mL)和N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯提取混合物。將提取液用硫酸鎂干燥并真空濃縮。所得粗產(chǎn)物用硅膠快速柱層析(溶劑；氯仿/甲醇＝20∶1)純化，得到4-(1-哌嗪基)-1-(3-乙氧基芐基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶二鹽酸鹽(1.08g)，為無(wú)色粉末狀物。
MS(APCI)m/z；338[M+H]+ 參考實(shí)施例A13(1)在150℃將4-氯代-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(200mg)和哌嗪(5g)的混合物攪拌1小時(shí)，反應(yīng)混合物用硅膠快速柱層析(溶劑；氯仿/甲醇＝5∶1)純化，得到4-(1-哌嗪基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(180mg，產(chǎn)率68％)，為無(wú)色晶體狀物。
MS(APCI)m/z；204[M+H]+ (2)用實(shí)施例A1描述的相同方法處理以上步驟(1)獲得的化合物(35mg)，得到4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)-氨基]甲基]環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(54mg，產(chǎn)率69％)，為黃色粉末狀物。
MS(APCI)m/z；457[M+H]+ 參考實(shí)施例A14(1)向4-硝基-3-吡啶碳醛1-氧化物(6.4g)在乙醇(200mL)中的溶液中滴加水合肼(5.6mL)，加熱使混合物回流3小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物用硅膠快速柱層析(溶劑；氯仿/甲醇＝10∶1)純化，得到1H-吡唑并[4，3-c]吡啶5-氧化物(2.4g，產(chǎn)率47％)，為黃色晶體狀物。
MS(APCI)m/z；136[M+H]+ (2)將磷酰氯(30mL)加入以上步驟(1)獲得的化合物(1.4g)內(nèi)，加熱使混合物回流3小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，向殘留物內(nèi)加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯提取混合物，將提取液用硫酸鎂干燥并濃縮，得到4-氯代-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶與6-氯代-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的混合物(0.81g，產(chǎn)率51％)。
MS(APCI)m/z；154/156[M+H]+ (3)將N-叔丁氧基羰基哌嗪(1.7g)加入以上步驟(2)獲得的化合物(0.72g)在N-甲基吡咯烷酮(5.0mL)中的溶液中，在140℃將混合物攪拌2小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯提取混合物。將提取液用硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物用NH-硅膠快速柱層析(溶劑；正己烷/乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(0.64g)，為無(wú)色晶體狀物。
MS(APCI)m/z；304[M+H]+ (4)用實(shí)施例A115描述的相同方法處理以上步驟(3)獲得的化合物(0.74g)，得到1-(3-乙氧基芐基)-4-(1-哌嗪基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(0.52g，產(chǎn)率52％)，為無(wú)色晶體狀物。
參考實(shí)施例A15用實(shí)施例A8-(1)描述的相同方法處理對(duì)應(yīng)的原料，得到下表39顯示的化合物。
表39

n-Pr正丙基 參考實(shí)施例A16至A29用參考實(shí)施例A1至A6中一項(xiàng)描述的相同方法處理對(duì)應(yīng)的原料，得到下表40和41顯示的化合物。
表40

Me甲基，Boc叔丁氧基羰基 表41

Me甲基，Boc叔丁氧基羰基 參考實(shí)施例A30將甲醇鈉(0.5mL，28％甲醇溶液)加入6-氯代-1-(3-乙氧基芐基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(200mg，在參考實(shí)施例A7-(5)中獲得的化合物)在甲醇(5.0mL)中的懸浮液內(nèi)，加熱使混合物回流過(guò)夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，所得殘留物用硅膠快速柱層析(溶劑；氯仿/甲醇＝20∶1)純化并用鹽酸處理，得到1-(3-乙氧基芐基)-6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(124mg，產(chǎn)率15％)，為無(wú)定形固體。
MS(APCI)m/z；591[M+H]+ 參考實(shí)施例A31將三甲基環(huán)硼氧烷(68mg)、[1，1’-二(二苯膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(35mg)和碳酸銫(730mg)加入?yún)⒖紝?shí)施例A7-(5)獲得的化合物(200mg)在二氧六環(huán)(2.0mL)中的懸浮液內(nèi)，在100℃將混合物攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，將混合物過(guò)濾以除去沉淀物。濃縮濾液，所得殘留物用硅膠快速柱層析(溶劑；氯仿/甲醇＝20∶1)純化并用鹽酸處理，得到1-(3-乙氧基芐基)-6-甲基-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(73mg，產(chǎn)率42％)，為無(wú)色粉末狀物。
MS(APCI)m/z；353[M+H]+ 參考實(shí)施例A32將2-噻吩基硼酸(115mg)、二(三苯膦)二氯化鈀(II)(31mg)和2M碳酸鈉水溶液(2.2mL)連續(xù)加入?yún)⒖紝?shí)施例A7-(5)獲得的化合物(200mg)在二甲氧基乙烷(2.0mL)中的懸浮液內(nèi)，在90℃將混合物攪拌20小時(shí)。用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物，將提取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。所得殘留物用硅膠快速柱層析純化，得到1-(3-乙氧基芐基)-4-(哌嗪-1-基)-6-(2-噻吩基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(149mg，產(chǎn)率67％)，為褐色粉末狀物。
MS(APCI)m/z；421[M+H]+ 參考實(shí)施例A33(1)將氰酸鈉(28 mg)和二(三苯膦)二氯化鈀(II)(6mg)加入6-氯代-1-(3-乙氧基芐基)-4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(100mg，在參考實(shí)施例A7-(4)中獲得的化合物)在N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中的溶液中，在150℃將混合物攪拌24小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。將提取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。所得粗產(chǎn)物用硅膠快速柱層析(溶劑；正己烷/乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到6-氰基-1-(3-乙氧基芐基)-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(42mg，產(chǎn)率45％)，為黃色粉末狀物。
MS(APCI)m/z；464[M+H]+ (2)將三氟乙酸(0.05mL)加入以上步驟(1)獲得的化合物(158mg)在二氯甲烷(0.1mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。將提取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。所得粗產(chǎn)物用硅膠快速柱層析純化，得到6-氰基-1-(3-乙氧基芐基)-4-(1-哌嗪基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(100mg，產(chǎn)率81％)，為黃色粉末狀物。
MS(APCI)m/z；364[M+H]+ 參考實(shí)施例A34將2.0M二甲胺的甲醇溶液(8.0mL)加入?yún)⒖紝?shí)施例A7-(4)獲得的化合物(500mg)中，在100℃將混合物攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，向殘留物內(nèi)加入水。用乙酸乙酯提取混合物，將提取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。用鹽酸處理所得粗產(chǎn)物，得到6-(二甲氨基)-1-(3-乙氧基芐基)-4-(1-哌嗪基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(458mg，產(chǎn)率95％)，為無(wú)色晶體狀物。
MS(APCI)m/z；3 82[M+H]+ 參考實(shí)施例A35至A36用上述參考實(shí)施例中之一項(xiàng)描述的相同方法處理對(duì)應(yīng)的原料，得到下表42顯示的化合物。
表42

n-Pr正丙基 參考實(shí)施例A37用參考實(shí)施例A7-(4)描述的相同方法處理對(duì)應(yīng)的原料，得到1-[(6-溴代吡啶-2-基)甲基]-6-氯代-4-(1-哌嗪基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽。將乙醇鈉(1.5mL，20％乙醇溶液)加入化合物(200mg)在乙醇(2.0mL)中的懸浮液內(nèi)，加熱使混合物回流過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用硅膠快速柱層析(溶劑；氯仿/甲醇＝20∶1)純化，得到6-乙氧基-1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)-甲基]-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(118mg，產(chǎn)率73％)，為褐色油狀物。
MS(APCI)m/z；384[M+H]+ 參考實(shí)施例A38至A43用上述參考實(shí)施例中之一項(xiàng)描述的相同方法處理對(duì)應(yīng)的原料，得到下表43至45顯示的化合物。
表43

Et乙基 表44

*鹽酸鹽，Et乙基，n-Pr正丙基 表45

Et乙基 參考實(shí)施例B1在冰凍下將三乙酰氧基硼氫化鈉(5.19g)和乙酸(1.87mL)連續(xù)加入?yún)⒖紝?shí)施例A1-(4)獲得的化合物(2.78g)和(2-甲氧基乙基)(叔丁基)胺(4g)在氯仿(30mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌2天。用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)中和反應(yīng)混合物，在室溫將混合物攪拌過(guò)夜。將有機(jī)層分離，用氯仿提取水層2次，將合并的有機(jī)層用鹽水沖洗，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。將陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(Amberlyt 15 dry，4.7meq/g，40g)加入所得粗產(chǎn)物在氯仿(50mL)中的溶液中。讓其靜置2小時(shí)后，用玻璃濾器過(guò)濾混合物。將樹(shù)脂用甲醇/二氯甲烷(1∶1，200mL)沖洗，用2N氨水的甲醇溶液處理洗脫所得產(chǎn)物。將洗脫的部分真空濃縮。所得油狀殘留物用硅膠快速柱層析(溶劑；氯仿/乙酸乙酯＝1∶1→1∶3)純化，得到反式-[(2-二甲氨基乙基氨基)甲基]環(huán)己烷羧酸甲酯(1.92g，產(chǎn)率42％)，為黃色油狀物。
MS(APCI)m/z；286[M+H]+ 參考實(shí)施例B2(1)在冰凍下將偶氮二羧酸二異丙酯(6.98g)滴加入4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(5g)、4-乙氧基芐醇(5g)和三苯膦(8.62g)在四氫呋喃(50mL)中的懸浮液內(nèi)，在室溫將混合物攪拌18小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，所得殘留物用硅膠柱層析(溶劑；氯仿∶甲醇＝100∶1)純化，得到1-(3-乙氧基芐基)-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(12.95g，產(chǎn)率定量的)，為油狀物。
MS(APCI)m/z；439[M+H]+ (2)將4N HCl/二氧六環(huán)(28mL)加入以上步驟(1)獲得的化合物(12.9g)在甲醇(28mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌16小時(shí)。向其中加入乙酸乙酯(56mL)，將所得沉淀物過(guò)濾收集并用乙酸乙酯沖洗，得到1-(3-乙氧基芐基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(4.19g，產(chǎn)率62％)，為無(wú)色晶體狀物。
MS(APCI)m/z；339[M+H]+ 參考實(shí)施例B3(1)在冰凍下將甲磺酰氯(812μL)和三乙胺(1.46mL)加入3-羥甲基-1-丙基-1H-吡啶-2-酮(1.17g，在參考實(shí)施例B16中獲得的化合物)在氯仿(10mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用氯仿稀釋?zhuān)?0％檸檬酸水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物(2-氧代-1-丙基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲磺酸甲酯。
(2)在室溫將氫氧化鋰(457mg)加入以上步驟(1)獲得的化合物和4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.94g)在二甲基乙酰胺(20mL)中的溶液中，將混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾入冰水(200mL)中，用乙酸乙酯提取混合物2次。將提取液真空濃縮，所得粗產(chǎn)物用硅膠快速柱層析(溶劑；氯仿/甲醇＝50∶1)純化，得到1-[(2-氧代-1-丙基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基]-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(2.92g)，為固體。
(3)在室溫將以上步驟(2)獲得的化合物(2.92g)在氯仿(2mL)和三氟乙酸(2mL)中的溶液攪拌1天。將反應(yīng)混合物真空濃縮，向殘留物內(nèi)加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用氯仿提取混合物3次，將提取液真空濃縮。所得粗產(chǎn)物用硅膠快速柱層析(氯仿/甲醇/氨水＝19∶1∶0.2)純化，得到1-[(2-氧代-1-丙基-1，2-二氫吡啶-3-基)-甲基]-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.23g)，為黃色固體。
MS(APCI)m/z；354[M+H]+ 參考實(shí)施例B4至B14用上述參考實(shí)施例B2或參考實(shí)施例B3-(2)描述的相同方法處理對(duì)應(yīng)的原料，得到下表46至47顯示的化合物。
表46

***三鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基 表47

***三鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基 參考實(shí)施例B15用上述參考實(shí)施例B1描述的相同方法處理對(duì)應(yīng)的原料得到下表48顯示的化合物。
表48

Et乙基，t-Bu叔丁基 參考實(shí)施例B16(1)將86％氫氧化鉀溶液(5.1g)加入2-羥基煙酸(5.5g)在甲醇(50mL)和水(8.0mL)中的溶液中，加熱使混合物回流20分鐘。冷卻至室溫后，向反應(yīng)混合物中加入正丙基碘(10mL)，加熱使混合物回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，使殘留物溶于2N鹽酸中。用氯仿提取溶液2次，將合并的提取液連續(xù)用10％硫代硫酸鈉溶液和鹽水沖洗，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得粗產(chǎn)物用硅膠快速柱層析(溶劑；氯仿/甲醇＝97∶3)純化，從正己烷/乙酸乙酯中再結(jié)晶，得到2-氧代-1-丙基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸(3.8g，產(chǎn)率54％)，為晶體狀物。
MS(ESI)m/z；180[M-H]+ (2)將草酰氯(3.1mL)和1滴二甲基甲酰胺加入以上步驟(1)獲得的化合物(3.22g)在二氯甲烷(15mL)中的懸浮液內(nèi)，在室溫將混合物攪拌4.5小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物與二氯甲烷共沸蒸餾并真空干燥。使所得產(chǎn)物溶于乙腈(15mL)和四氫呋喃(15mL)，向其中加入硼氫化鈉(2.0g)。在室溫將混合物攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，在室溫將混合物攪拌3天。用氯仿提取反應(yīng)混合物2次，將提取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得粗產(chǎn)物用硅膠快速柱層析(溶劑；氯仿/甲醇＝20∶1)純化，得到3-羥甲基-1-丙基-1H-吡啶-2-酮(1.85g，產(chǎn)率62％)，為無(wú)色油狀物。
MS(APCI)m/z；168[M+H]+ 參考實(shí)施例B17(1)在-70℃和氬氣氣氛下，將0.86M乙基溴化鎂的四氫呋喃溶液(23.6mL)滴加入2-氰基-6-甲基吡啶(1.5g)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.22g)和溴化銅(I)(55mg)在四氫呋喃(15mL)中的懸浮液內(nèi)，將混合物攪拌10分鐘。在室溫將混合物攪拌2.5小時(shí)。在冰凍下將水加入其中，用乙酸乙酯提取混合物。將提取液用硫酸鎂干燥并真空濃縮。所得粗產(chǎn)物用硅膠快速柱層析(溶劑；正己烷/乙酸乙酯＝20∶1)純化，得到1-(6-甲基吡啶-2-基)丙-1-酮(1.24g，產(chǎn)率66％)，為紅色油狀物。
MS(APCI)m/z；150[M+H]+ (2)將乙二醇(2.0mL)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(125mg)加入以上步驟(1)獲得的化合物(950mg)在甲苯(15mL)中的溶液中，加熱使混合物回流1天。在反應(yīng)期間，將乙二醇(2.0mL)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(125mg)再加入混合物內(nèi)2次。冷卻至室溫后，用飽和碳酸氫鈉水溶液使反應(yīng)混合物堿化，用乙酸乙酯提取混合物。將提取液用鹽水沖洗，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到2-(2-乙基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-6-甲基吡啶(1.23g)，為黃色油狀物。
MS(APCI)m/z；174[M+H]+ (3)在110℃將以上步驟(2)獲得的化合物(1.15g)、N-溴代琥珀酰亞胺(2.1g)、2，2’-偶氮二(異丁腈)(AIBN，5mg)和四氯化碳(1.0mL)的混合物攪拌15小時(shí)。冷卻至室溫后，將水加入反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯提取混合物。將提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水連續(xù)沖洗并真空濃縮。所得粗產(chǎn)物用硅膠快速柱層析(溶劑；正己烷/乙酸乙酯＝10∶1)純化，得到2-溴代甲基-6-(2-乙基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-甲基吡啶(155mg，產(chǎn)率10％)，為黃色油狀物。
MS(APCI)m/z；272/274[M+H]+ 參考實(shí)施例B18將丙酰氯(760μL)的乙醚溶液(10mL)滴加入3-哌啶甲醇(1.0g)在10％氫氧化鈉溶液(8mL)中的溶液中，在室溫將混合物劇烈攪拌3小時(shí)。用氯仿提取反應(yīng)混合物，將提取液用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到1-(3-羥甲基哌啶-1-基)丙-1-酮(1.3g，產(chǎn)率87％)，為黃色油狀物。
MS(APCI)m/z；172[M+H]+ 參考實(shí)施例B19在冰凍下將三乙酰氧基硼氫化鈉(3.54g)和乙酸(1.0mL)連續(xù)加入3-哌啶甲醇(1.0g)和丙醛(1.2mL)在氯仿(10mL)中的溶液中，在室溫將混合物攪拌21小時(shí)。用氯仿稀釋反應(yīng)混合物，邊攪拌邊用飽和碳酸氫鈉水溶液酸化(pH10)。將水層用碳酸鉀粉飽和，用氯仿提取2次。將提取液用硫酸鈉干燥并濃縮，得到(1-丙基-哌啶-3-基)甲醇(1.82g)，為粗產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z；158[M+H]+ 參考實(shí)施例B20在-78℃將2.0M硼烷/二甲硫復(fù)合物的四氫呋喃溶液(10mL)滴加入3-甲氧基環(huán)己烷羧酸(2.5g)的四氫呋喃溶液(10mL)內(nèi)，將混合物攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。將提取液用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到(3-甲氧基環(huán)己基)甲醇(2.64g)，為粗產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z；162[M+H]+工業(yè)應(yīng)用 本發(fā)明的化合物[I]或其藥學(xué)上可接受的鹽表現(xiàn)有效的SK通道阻斷活性，因此它可用作治療和/或預(yù)防SK通道相關(guān)性疾病(例如胃腸蠕動(dòng)障礙(例如便秘、術(shù)后腸梗阻或胃食管返流)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙(例如學(xué)習(xí)/記憶障礙、情感障礙、阿爾茨海默氏病、抑郁或帕金森氏病、肌強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良或睡眠呼吸暫停等))的藥物。
權(quán)利要求
1.下式[I]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R0為氫原子、鹵原子、氰基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、氨基(所述氨基可被低級(jí)烷基取代)或雜芳基，R1為下式的基團(tuán) R11和R12可相同或不同，為氫原子、低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)-低級(jí)烷基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烯酰基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、環(huán)-低級(jí)烷基-羰基、氨基-低級(jí)烷基(所述氨基部分可被低級(jí)烷基取代)、低級(jí)烷氧基-羰基、含氮雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基或被低級(jí)烷基任選取代的含氮雜環(huán)基，或兩基團(tuán)在它們末端處相互結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基(所述雜環(huán)基可被低級(jí)烷基取代)，X為N或CH，m為整數(shù)0或1，A為下式的基團(tuán) X1和X2中之一為N或CH，而另一個(gè)為N，Alk為低級(jí)亞烷基，n為整數(shù)0或1，D1、D2和D3為N或CH，R2為被1或2個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代的芳基(或雜芳基)鹵原子、被鹵原子任選取代的低級(jí)烷基、被鹵原子任選取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；捅?或2個(gè)低級(jí)烷基任選取代的氨基，R3為氫原子或低級(jí)烷基，且Q為低級(jí)亞烷基。
2.下式[IA]的稠合雙環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R0為氫原子、鹵原子、氰基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、氨基(所述氨基可被低級(jí)烷基取代)或雜芳基，R1A為下式的基團(tuán) R11A和R12A可相同或不同，為氫原子、低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)-低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烯?；⒌图?jí)烷氧基-低級(jí)烷基、環(huán)-低級(jí)烷基-羰基、氨基-低級(jí)烷基(所述氨基部分可被低級(jí)烷基取代)、低級(jí)烷氧基-羰基或含氮雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基，或兩基團(tuán)在它們的末端處相互結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基(所述雜環(huán)基可被低級(jí)烷基取代)，X為＝N-或＝CH-，m為整數(shù)0或1，A為下式的基團(tuán) X1和X2中之一為N或CH而另一個(gè)為N，Alk為低級(jí)亞烷基，n為整數(shù)0或1，D1、D2和D3為N或CH，R2A為被低級(jí)烷氧基任選取代的芳基或被選自低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基的基團(tuán)任選取代的雜芳基，R3為氫原子或低級(jí)烷基且Q為低級(jí)亞烷基；前提是(i)當(dāng)D1、D2和D3全部都為N且A為下式的基團(tuán)時(shí) R0和R3二者不能同時(shí)為氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1A為式(Aa)的基團(tuán)，R11A和R12A中之一為氫原子或氨基-低級(jí)烷基(所述氨基部分可被低級(jí)烷基取代)，而另一個(gè)為低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；?、環(huán)-低級(jí)烷基-羰基或低級(jí)烯?；?。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1A為式(Ab)的基團(tuán)，及R11A和R12A中之一為氫原子、低級(jí)烷基、氨基-低級(jí)烷基(所述氨基部分可被低級(jí)烷基取代)或含氮雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基，而另一個(gè)為低級(jí)烷基、環(huán)-低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；颦h(huán)-低級(jí)烷基-羰基，或它們兩者在其末端處相互結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基(所述雜環(huán)基可被低級(jí)烷基取代)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R11A和R12A中的雜環(huán)基為飽和或不飽和的5-至8-元含氮雜單環(huán)基(所述雜環(huán)基還可包含作為非氮原子的雜原子的氧原子)。
6.根據(jù)權(quán)利要求3或4的化合物，其中R2A為低級(jí)烷氧基-苯基、低級(jí)烷基-吡啶基、低級(jí)烷氧基-吡啶基或低級(jí)烷基-噻唑基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中Q為亞甲基。
8.式[IA-a]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R01為氫原子、鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基(所述氨基可被低級(jí)烷基取代)或噻吩基，R11Aa和R12Aa中之一為氫原子或氨基-低級(jí)烷基(所述氨基部分可被低級(jí)烷基取代)，而另一個(gè)為低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烯?；颦h(huán)-低級(jí)烷基-羰基，R21A為低級(jí)烷氧基-苯基、低級(jí)烷基-吡啶基、低級(jí)烷氧基-吡啶基或低級(jí)烷基-噻唑基，R3A為氫原子或低級(jí)烷基，m為整數(shù)0或1，A1為下式的基團(tuán) Alk為低級(jí)亞烷基，及X1和X2中之一為N或CH，而另一個(gè)為N，前提是當(dāng)A1為下式的基團(tuán)時(shí) R01和R3A二者不能同時(shí)為氫原子。
9.下式[IA-b]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R02為氫原子、鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基(所述氨基可被低級(jí)烷基取代)或噻吩基，R11Ab和R12Ab中之一為低級(jí)烷基，而另一個(gè)為低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，或它們兩者在其末端處相互結(jié)合，與相鄰氮原子一起形成飽和或不飽和的5-至8-元含氮雜-單環(huán)基(所述雜-單環(huán)基可被低級(jí)烷基取代，并且還可包含作為雜原子的氧原子)，R22A為低級(jí)烷氧基-苯基、低級(jí)烷氧基-吡啶基或低級(jí)烷基-噻唑基，R3B為氫原子或低級(jí)烷基，m為整數(shù)0或1，A2為下式基團(tuán) Alk為低級(jí)亞烷基，X1和X2中之一為N或CH而另一個(gè)為N，且D1、D2和D3為N或CH，前提是當(dāng)D1、D2和Du都為N且A2為下式基團(tuán)時(shí) R02和R3B二者不能同時(shí)為氫原子。
10.下式[IA-c]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R03為氫原子、鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基(所述氨基可被低級(jí)烷基取代)或噻吩基，R11Ac和R12Ac中之一為氫原子、低級(jí)烷基、氨基-低級(jí)烷基(所述氨基部分可被低級(jí)烷基取代)或含氮雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基，而另一個(gè)為低級(jí)烷基、環(huán)-低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；颦h(huán)-低級(jí)烷基-羰基，或它們兩者在其末端處相互結(jié)合，與相鄰氮原子一起形成飽和或不飽和的5-至8-元含氮雜單環(huán)基(所述雜單環(huán)基可被低級(jí)烷基取代，還可包含作為雜原子的氧原子)，R23A為低級(jí)烷氧基-苯基、低級(jí)烷基-吡啶基、低級(jí)烷氧基-吡啶基或低級(jí)烷基-噻唑基，R3C為氫原子或低級(jí)烷基，m為整數(shù)0或1，A3為下式基團(tuán) Alk為低級(jí)亞烷基，X1和X2中之一為N或CH，而另一個(gè)為N，n為整數(shù)0或1，前提是當(dāng)A3為下式基團(tuán)時(shí)， R03和R3C二者不能同時(shí)為氫原子。
11.一種以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽7-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-氯代-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基環(huán)己基)羰基]哌嗪-1-基]-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基芐基)-4-[1-[(反式-4-哌啶-1-基環(huán)己基)羰基]哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-乙氧基-1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基環(huán)己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；6-氯代-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-乙氧基-1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)-氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N，N-(二異丙基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羥乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羥乙基)-N-異丙基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
12.式[IB]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1B為式(Ba)或(Bb)的取代的環(huán)己基(或取代的哌啶基) R11B和R12B可相同或不同，且為氫原子、低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷氧基-羰基、低級(jí)烯酰基、氨基-低級(jí)烷基(所述基團(tuán)的氨基部分可被低級(jí)烷基取代)或環(huán)-低級(jí)烷基-羰基，或它們兩者在其末端處相互結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基；R13和R14可相同或不同，為氫原子、低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烯?；?、環(huán)-低級(jí)烷基-羰基、氨基-低級(jí)烷基(所述基團(tuán)的氨基部分可被低級(jí)烷基取代)、被低級(jí)烷基任選取代的含氮雜環(huán)基或被含氮雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基，n為整數(shù)0或1，Q為低級(jí)亞烷基，R2B為下式的基團(tuán) R30為鹵原子，R31為被鹵原子任選取代的低級(jí)烷基，R32、R33、R34和R35為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；虬被?所述氨基被低級(jí)烷基任選取代)，R36、R37和R38為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷酰基；前提是(i)當(dāng)A為式(Ba)的基團(tuán)時(shí)，R32、R33和R34不是低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，且(ii)當(dāng)n為整數(shù)0時(shí)，R2B不是下式基團(tuán)
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1B為式(Ba)的取代的環(huán)己基，R11B和R12B中之一為C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基或含氮雜環(huán)基取代的C1-6烷基，而另一個(gè)為C1-6烷基、C2-7烷?；駽3-8環(huán)烷基-羰基，或它們兩者在其末端處相互結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基，Q為C1-6亞烷基，R2B為下式的基團(tuán) R33為鹵代-C1-6烷氧基、C2-7烷?；蚨?C1-6烷基)氨基，R35為C1-6烷氧基，R36為C1-6烷基，R37為C2-7烷酰基且R38為C1-6烷氧基。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1B為式(Bb)的基團(tuán)，R13和R14中之一為C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基或含氮雜環(huán)基取代的C1-6烷基，而另一個(gè)為C1-6烷基、C1-6烷基取代的含氮雜環(huán)基、C2-7烷?；駽3-8環(huán)烷基-羰基，Q為C1-6亞烷基，R2B為下式的基團(tuán) R32為C1-6烷氧基，R33為C1-6烷基或C1-6烷氧基且R34為C1-6烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的化合物，其中含氮雜環(huán)基是飽和或不飽和的含氮5-或6-元雜環(huán)基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中Q為亞甲基。
17.下式[IB-a]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R11Ba和R12Ba中之一為低級(jí)烷基而另一個(gè)為羥基-低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，或它們兩者在其末端處相互結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成5-或6-元含氮雜環(huán)基，R21B為下式的基團(tuán)； R30A為鹵原子，R31A為鹵代-低級(jí)烷基，R33A為被低級(jí)烷基任選取代的氨基或低級(jí)烷?；琑36A為低級(jí)烷基，R37A為低級(jí)烷?；琑38A為低級(jí)烷氧基且n為整數(shù)0或1；前提是當(dāng)n為整數(shù)0時(shí)，R21B不是下式基團(tuán)
18.下式[IB-b]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R13A和R14A中之一為低級(jí)烷基、氨基-低級(jí)烷基(所述基團(tuán)的氨基部分被低級(jí)烷基任選取代)、被低級(jí)烷基任選取代的5-或6-元含氮雜環(huán)基或被5-或6-元含氮雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基，而另一個(gè)為低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；颦h(huán)-低級(jí)烷基-羰基，R22B為下式的基團(tuán) R32B為低級(jí)烷氧基，R33B為低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基且R34B為低級(jí)烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R11Ba和R12Ba中之一為C1-4烷基而另一個(gè)為羥基-C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基，或它們兩者在其末端處相互結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成含氮6-元雜環(huán)基，R30A為氟原子，R31A為三氟代-C1-4烷基，R33A為二(C1-4烷基)氨基或C2-5烷?；?，R36A為C1-4烷基，R37A為C2-5烷酰基，且R38A為C1-4烷氧基。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R13A和R14A中之一為C1-4烷基或C1-4烷基取代的含氮6-元雜環(huán)基，而另一個(gè)為C1-4烷基、羥基-C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基，R32B為C1-4烷氧基，R33B為C1-4烷基或C1-4烷氧基，且R34B為C1-4烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R13A和R14A中之一為二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基或含氮5-元雜環(huán)基取代的C1-4烷基，而另一個(gè)為C2-5烷?；駽3-6環(huán)烷基-羰基，R32B為C1-4烷氧基，R33B為C1-4烷基或C1-4烷氧基且R34B為C1-4烷基。
22.一種化合物，它為以下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基環(huán)己基)羰基]哌嗪-1-基]-1-[(6-丙酰基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1-(1-丙?；哙?3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(3-甲氧基環(huán)己基)甲基]-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2-氧代-1-丙基-1，2-二氫吡啶-3-基)-4-[4-[[反式-4-[[N-叔丁基-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基]環(huán)己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2-氧代-1-丙基-1，2-二氫吡啶-3-基)-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基環(huán)己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[2-氟代-3-(三氟甲基)芐基]-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基環(huán)己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[4-[[N-[2-(二異丙基氨基)乙基]-N-新戊酰基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-[2-(二異丙基氨基)乙基]-N-新戊?；被鵠甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(環(huán)丙基羰基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(環(huán)丙基羰基)-N-[2-(二異丙基氨基)乙基]氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-[2-(二異丙基氨基)乙基-N-新戊酰基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[4-[[N，N-二異丙基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基芐基)-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[(N，N-二異丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[(N，N-二異丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羥乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羥乙基)-N-異丙基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[(N，N-二異丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羥乙基)-N-(異丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
23.一種藥用組合物，它包含作為活性成分的下式[I]的稠合雙環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R0為氫原子、鹵原子、氰基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、氨基(所述氨基可被低級(jí)烷基取代)或雜芳基，R1為以下的基團(tuán) R11和R12可相同或不同，為氫原子、低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)-低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烯?；?、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、環(huán)-低級(jí)烷基-羰基、氨基-低級(jí)烷基(所述氨基部分可被低級(jí)烷基取代)、低級(jí)烷氧基-羰基、含氮雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基或被低級(jí)烷基任選取代的含氮雜環(huán)基，或兩個(gè)基團(tuán)在它們的末端相互結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基(所述雜環(huán)基可被低級(jí)烷基取代)，X為N或CH，m為整數(shù)0或1，A為下式的基團(tuán) X1和X2中之一為N或CH，而另一個(gè)為N，Alk為低級(jí)亞烷基，n為整數(shù)0或1，D1、D2和D3可相同或不同，且各自為N或CH，R2為被1或2個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代的芳基(或雜芳基)鹵原子、被鹵原子任選取代的低級(jí)烷基、被鹵原子任選取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；捅?或2個(gè)低級(jí)烷基任選取代的氨基R3為氫原子或低級(jí)烷基，且Q為低級(jí)亞烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的藥用組合物，其中所述活性成分為權(quán)利要求2至22中任一項(xiàng)的化合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的藥用組合物，它是治療或預(yù)防SK通道相關(guān)疾病的藥物。
全文摘要
一種由以下通式[I]表示的新的含氮的稠合雙環(huán)化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。它們具有極佳的SK通道阻斷活性，可用作藥物。(在式中，R
文檔編號(hào)A61P1/12GK101023083SQ20058003167
公開(kāi)日2007年8月22日 申請(qǐng)日期2005年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月23日
發(fā)明者高室?guī)r, 河南三郎, 坪井康范, 冰見(jiàn)山利之, 長(zhǎng)谷川柚子, 持田英樹(shù), 能城廣司 申請(qǐng)人:田邊制藥株式會(huì)社