專利名稱：毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還提供了包括該調(diào)節(jié)劑的組合物，以及以此治療毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病。
背景技術(shù)：
神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿與兩種膽堿能受體結(jié)合親離子型煙堿受體家族和促代謝型毒蕈堿受體家族。毒蕈堿受體屬于巨大的血漿膜結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)的超家族。迄今為止，毒蕈堿受體的五種亞型(M1-M5)已從不同物種中被克隆和測序，并且在物種和受體亞型之間呈現(xiàn)出非常高的同源性。這些M1-M5毒蕈堿受體主要表達(dá)于副交感神經(jīng)系統(tǒng)中，其對中央和周圍組織產(chǎn)生刺激性和抑制性控制，并且參與許多生理功能，包括心率、喚醒、認(rèn)知、感覺處理(sensory processing)和運動控制。
毒蕈堿的激動劑例如毛果蕓香堿和拮抗劑例如阿托品已知有一個世紀(jì)以上，但是在受體亞型-選擇性化合物的發(fā)現(xiàn)方面進(jìn)展甚微，從而使得對個別受體指定特定的功能變得困難。見，例如DeLapp，N.等，″Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the CentralNervous System，″J.Med.Chem.，43(23)，pp.4333-4353(2000)；Hulme，E.C.等，″Muscarinic Receptor Subtypes，″Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol，30，pp.633-673(1990)；Caulfield，M.P.等，″Muscarinic Receptors-Characterization，Coupling，and Function，″Pharmacol.Ther.，58，pp.319-379(1993)；Caulfield，M.P.等，International Union of Pharmacology.XVII.Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors，″Pharmacol.Rev.，50，pp.279-290(1998)，這些公開通過引用并入本文。
毒蕈堿受體家族是大量的用于許多疾病的藥理物質(zhì)靶點，包括用于COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、阿爾茨海默氏病的主要藥物(AchE抑制劑)。盡管該家族的治療價值巨大，由于這些物質(zhì)缺乏選擇性，副交感神經(jīng)自主系統(tǒng)的顯著激活以及不良反應(yīng)的發(fā)生率升高，膽堿能藥物是受限制的。近來毒蕈堿受體的分子克隆和使用基因敲除小鼠(knock-out mice)對特異性亞型的生理作用的鑒別，其已被描述為用于選擇毒蕈堿配體的新機會，并且其有助于確定需要增強的效價和減低的副作用的選擇方案。
需要有一種毒蕈堿受體M1-M5調(diào)節(jié)劑。還需要有一種治療毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的方法。
還需要有一種毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑，其對M1-M5亞型具有選擇性。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)毒蕈堿受體活性的方法，其使用式(I)化合物 和其可藥用鹽。
R1、R2、R3各自獨立地是Q1或Q2，或者R2和R3一起形成氧代。
Z1是-C(Q1)2-、-C(H)(Q1)-、-C(H)(Q5)-、-C(O)-、-CH2-、-N(Q1)-、-N(Q2)-或O。
Z2是N。
L是鍵、脂肪族基團、C3-C6環(huán)脂肪族、-O-、-S(O)z-、-S(O)z-(C1-C4)烷基-、-C(O)N(Q2)-或-S(O)zN(Q2)-，其中該脂肪族基團是任選被氧代、Q1或Q2的1-3個取代。
G是單環(huán)脂肪族基團、單環(huán)雜脂肪族基團、金剛烷基(adamantyl)或者式(III)的二環(huán)或三環(huán)基團
其中該單環(huán)脂肪族基團、單環(huán)雜脂肪族基團、金剛烷基，以及二環(huán)或三環(huán)基團通過任意環(huán)原子與L連接，該環(huán)原子包括X1和環(huán)B中的環(huán)原子，并且該單環(huán)脂肪族、單環(huán)雜脂肪族、二環(huán)和三環(huán)基團任選被氧代、＝N-OQ4、氟、Q2、-C(O)-X2-脂肪族的1-3個取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-、-NQ2-或-S(O)z-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代；鍵r是單鍵或雙鍵，并且當(dāng)環(huán)B存在時，鍵r是與B稠合的；當(dāng)環(huán)B存在時它是5-6元的環(huán)脂肪族的或雜環(huán)的環(huán)；并且環(huán)B是任選被氧代、Q1或Q2的1-3個取代。
X1是-(CH2)i-、-O-、-S-、-N(Q2)-、-N(C(O)-X2-脂肪族)-，其中X2是不存在、-O-、-NH-、-NQ2-或-S(O)z-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代；
Q1各自獨立地是鹵代、-CN、-NO2、-OQ2、-S(O)zQ2、-S(O)zN(Q2)2、-N(Q2)2、-C(O)OQ2、-C(O)-Q2、-C(O)N(Q2)2、-C(O)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(O)-Q2、-N(Q2)C(O)N(Q2)2、-N(Q2)C(O)O-Q2、-N(Q2)S(O)z-Q2或者任選包括1-3個獨立地選自Q2或Q3的取代基的脂肪族。
Q2各自獨立地是H、脂肪族、環(huán)脂肪族、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜芳環(huán)，各自任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代。
各Q3是鹵代、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、-S(O)zQ4、-N(Q4)2、-COOQ4、-C(O)Q4、-OQ4或任選被1-3個如下基團取代的C1-C4烷基鹵代、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)zH、-NH2或-COOH。
各Q4是脂肪族、環(huán)脂肪族、芳基、芳烷基、雜環(huán)脂肪族、雜芳烷基或雜芳基，各自任選包括1-3個選自以下的取代基鹵代、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SH、-S(O)zH、-NH2或COOH。
各Q5是任選被1-3個選自以下取代基取代的雜環(huán)鹵代、C1-C4烷基、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SH、-S(O)zH、-NH2、COOH；
并且i各自獨立地是1、2或3；m和n各自獨立地是1、2、3或4，條件是m+n至少是4；各p是0或1；y各自獨立地是0或1；t是1-4；并且z各自獨立地是0、1或2。
本發(fā)明其它方面提供了式(II)化合物，用于毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，以及使用式(I和II)化合物治療毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的方法。
有益地，本發(fā)明化合物通常對M1和M4受體是選擇性的。意想不到的是，相對于其它毒蕈堿受體而言，本發(fā)明化合物對M1和/或M4毒蕈堿受體顯示出增加的活性和/或效價。
發(fā)明詳述
如在此使用的，以下定義被使用，除非另有說明。
I、定義
如在此使用的，以下定義被使用，除非另有說明。為了本發(fā)明的目的，化學(xué)元素是根據(jù)元素周期律、CAS版本、第75版Handbook ofChemistry and Physics定義的。另外，有機化學(xué)的一般原理描述于″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausolito1999，以及″March′s Advanced Organic Chemistry″，5th Ed.，Ed.Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，New York2001，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。
術(shù)語″毒蕈堿受體″，沒有指定受體亞型的前綴，指的是五個受體亞型M1-M5中的一種或多種。
如在此使用的術(shù)語″調(diào)節(jié)″，表示增加或減少例如活性的可測定的量。通過增加毒蕈堿受體活性而調(diào)節(jié)毒蕈堿活性的化合物稱為激動劑。通過減少毒蕈堿受體活性而調(diào)節(jié)毒蕈堿活性的化合物稱為拮抗劑。激動劑與毒蕈堿受體相互作用，增加受體轉(zhuǎn)導(dǎo)響應(yīng)于內(nèi)源性配體結(jié)合的細(xì)胞內(nèi)信號的能力。拮抗劑與毒蕈堿受體相互作用，并與內(nèi)源性配體或底物競爭結(jié)合受體上的位點，減小受體轉(zhuǎn)導(dǎo)響應(yīng)于內(nèi)源性配體結(jié)合的細(xì)胞內(nèi)信號的能力。
短語″治療或減輕毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的嚴(yán)重度″指的是治療直接由毒蕈堿活動引起的疾病，以及減輕不是直接由毒蕈堿活動引起的疾病癥狀。癥狀可被毒蕈堿活動影響的疾病的實例包括但不限于CNS衍生的病狀，包括認(rèn)知障礙，注意力缺陷障礙(ADHD)，肥胖癥，阿耳茨海默氏病，各種癡呆例如血管性癡呆，精神病包括精神分裂癥、躁狂癥、雙相性精神障礙，疼痛癥狀包括急性和慢性癥候群，亨廷頓氏舞蹈癥，弗里德里希氏共濟失調(diào)(Friederich′s ataxia)，吉累斯·德拉圖雷特氏綜合征(Gilles de la Tourette′s Syndrome)，唐氏綜合征(DownsSyndrome)，皮克病(Pick disease)，臨床性抑郁癥，帕金森氏病，周圍性障礙例如減小青光眼的眼內(nèi)壓以及包括斯耶格倫氏綜合征(Sjogren′sSyndrome)的干眼和干口的治療，心動過緩，胃酸分泌，哮喘，GI紊亂和傷口愈合。
如在此使用的術(shù)語″脂肪族″包括術(shù)語烷基、烯基、炔基。
如在此使用的，″烷基″基團指的是含有1-8個(例如1-6或1-4個)碳原子的飽和脂肪族烴基。烷基可以是直線的或分支的。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可任選被一個或多個例如以下的取代基取代鹵代、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳酰基、雜芳酰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、硝基、氰基、氨基、?；?、磺酰基、亞磺?；⒘蛲榛?、磺酰氧基(sulfoxy)、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代、氨基甲酰、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳基烷氧基或羥基。非限制性的，取代的烷基的一些實例包括烷基羰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羰基烷基、羧基烷基、羥基烷基、氧代烷基、芳烷基、烷氧基芳烷基、(烷基磺?；被?烷基、(磺?；被?烷基、羰基氨基烷基、氨基羰基烷基、環(huán)脂肪烷基、氰基烷基、氨基烷基、氧代烷基、烷氧基羰基烷基、(烷氧基羰基雜環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基或鹵代烷基。
如在此使用的，″烯基″基團指的是含有2-8個(例如2-6個或2-4個)碳原子和至少一個雙鍵的脂肪族碳基團。與烷基基團相似，烯基基團可以是直線的或分支的。烯基基團的實例包括但不限于烯丙基、異戊烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基基團可以任選被一個或多個例如以下的取代基取代鹵代、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳?；?、雜芳?；?、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、硝基、氰基、氨基、酰基、磺酰基、亞磺酰基、硫烷基、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代、氨基甲酰、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳基烷氧基或羥基。
如在此使用的，″炔基″基團指的是含有2-8個(例如2-6個或2-4個)碳原子和至少一個三鍵的脂肪族碳基團。與烷基基團相似，炔基基團以是直線的或分支的。烯基基團可以任選被一個或多個例如以下的取代基取代鹵代、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳?；?、雜芳?；?、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、硝基、氰基、氨基、?；?、磺?；喕酋；?、硫烷基、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代、氨基甲酰、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳基烷氧基或羥基。
如在此使用的，″氨基″基團指的是-NRXYY，其中RX和RY各自獨立地是氫、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、雜芳基或羰基，其各自定義于此，并且任選被取代。氨基基團的實例包括烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、(氮雜環(huán)烷基羰基)氨基、雜芳基烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(雜環(huán)烷基)烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(環(huán)烷基)烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基。當(dāng)術(shù)語″氨基″不是未端基團時，它由-NR111表示。R111具有如上述定義相同的含義?？赡艿腞X和RY的非窮盡的列舉包括磺?；被⑼榛被?、羰基氨基、羧基、氧代、羥基、磺基、巰基、烷基硫烷基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、氨基羰基、烷基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烷基烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基、雜環(huán)烷基烷基羰基、雜芳基羰基或雜芳基烷基羰基。
如在此使用的，″羰基″基團，當(dāng)單獨使用或作為另一結(jié)構(gòu)的一部分時，指的是-(CO)RX，其中RX是上述定義的。當(dāng)術(shù)語″羰基″不是未端基團(例如芳基氨基烷基羰基)時，它由-C(O)R表示。非限制性的，羰基基團可包括任選取代的氨基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基羰基(例如鹵代芳基羰基)、雜環(huán)烷基羰基、雜環(huán)烯基羰基、芳基氨基羰基(例如鹵代芳基氨基羰基)、氰基烷基芳基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、炔氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、雜二環(huán)芳基羰基、烷基雜芳基氨基羰基、烷氧基芳基羰基(例如鹵代烷氧基芳基羰基)、(烷基雜環(huán))烯基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷氧基羰基(例如鹵代烷氧基羰基)、烷基芳基羰基、環(huán)烷基羰基、烷基雜芳基羰基、芳基磺?；驶被驶?、磺酰基羰基、烷基羰基、烷基磺酰基羰基、烷基羰基、芳基氨基羰基等?？赡艿腞X和RY的非窮盡的列舉包括磺酰基氨基羰基、烷基羰基、羰基氨基、羧基、氧代，羥基、磺基、巰基、烷基硫烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烷基烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基、雜環(huán)烷基烷基羰基、雜芳基羰基或雜芳基烷基羰基。
如在此使用的，″芳基″基團單獨使用，或作為一個較大的部分如在″芳烷基″、″芳烷氧基″或″芳氧基烷基″中的一部分，指的是單環(huán)的(例如苯基)；二環(huán)的(例如茚基、萘基、四氫萘基、四氫茚基)；三環(huán)的(例如芴基、四氫芴基、蒽基或四氫蒽基)；或者具有3個環(huán)的苯并稠合的基團。例如苯并稠合的基團包括苯基與2個或更多個C4-8碳環(huán)部分稠合。芳基任選被一個或多個包括以下的取代基取代脂肪族的(例如烷基、烯基或炔基)；環(huán)烷基；(環(huán)烷基)烷基；雜環(huán)烷基；(雜環(huán)烷基)烷基；芳基；雜芳基；烷氧基；環(huán)烷基氧基；雜環(huán)烷基氧基；芳氧基；雜芳基氧基；芳烷基氧基；雜芳烷基氧基；芳?；?；雜芳?；话被?；氨基烷基；硝基；羧基；羰基(例如烷氧基羰基、烷基羰基、氨基羰基、(烷基氨基)烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜芳基氨基羰基或磺?；驶?；芳烷基羰基氧基；磺?；?例如烷基磺?；虬被酋；?；亞磺?；?例如烷基亞磺酰基)；硫烷基(例如烷基硫烷基)；氰基；鹵代；羥基；?；粠€基；磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺酰，磺酰胺，氧代或氨基甲酰。另選的，芳基可以是非取代的。
取代的芳基的實例包括鹵代芳基、烷氧基羰基芳基、烷基氨基烷基氨基羰基芳基、p，m-二鹵代芳基、p-氨基-p-烷氧基羰基芳基、m-氨基-m-氰基芳基、氨基芳基、烷基羰基氨基芳基、氰基烷基芳基、烷氧基芳基、氨基磺?；蓟?、烷基磺?；蓟被蓟?、p-鹵代-m-氨基芳基、氰基芳基、羥基烷基芳基、烷氧基烷基芳基、羥基芳基、羧基烷基芳基、二烷基氨基烷基芳基、m-雜環(huán)脂肪族-o-烷基芳基、雜芳基氨基羰基芳基、硝基烷基芳基、烷基磺?；被榛蓟?、雜環(huán)脂肪族羰基芳基、烷基磺?；榛蓟?、氰基烷基芳基、雜環(huán)脂肪族羰基芳基、烷基羰基氨基芳基、羥基烷基芳基、烷基羰基芳基、氨基羰基芳基、烷基磺?；被蓟⒍榛被蓟?、烷基芳基和三鹵代烷基芳基。
如在此使用的，″芳烷基″基團指的是被芳基基團取代的烷基基團(例如C1-4烷基基團)?！逋榛搴汀宸蓟寰诖硕x。芳烷基基團的實例是芐基。″雜芳烷基″基團指的是被雜芳基取代的烷基基團?！逋榛搴汀咫s芳基″定義于此。
如在此使用的，″二環(huán)環(huán)系統(tǒng)″包括形成2個環(huán)的8-12(例如9、10或11)元結(jié)構(gòu)，其中所述的2個環(huán)具有至少一個共同的原子(例如2個共同的原子)。二環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)包括二環(huán)脂肪族類(例如二環(huán)烷基或二環(huán)烯基)、二環(huán)雜脂肪族類(例如二環(huán)雜烷基或二環(huán)雜烯基)、二環(huán)芳基類和二環(huán)雜芳基類。
術(shù)語″環(huán)脂肪族″表示飽和的或部分不飽和的單環(huán)的、二環(huán)的或三環(huán)的烴環(huán)，其與分子其它部分具有單個附著點。環(huán)脂肪族環(huán)是3-8元單環(huán)的環(huán)(例如3-6元環(huán))。環(huán)脂肪族環(huán)還包括8-12元二環(huán)烴環(huán)(例如10元二環(huán)烴環(huán))。環(huán)脂肪族基團包括″環(huán)烷基″基團和″環(huán)烯基″基團。
如在此使用的，″環(huán)烷基″基團指的是飽和碳環(huán)的單-、二-或三-或多環(huán)(稠合的或橋連的)3-10(例如5-10)個碳原子的環(huán)。非限制性的，單環(huán)環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。非限制性的，二環(huán)環(huán)烷基的實例包括八氫-茚基、十氫-萘基、二環(huán)[3.2.1]辛基、二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[3.3.1]壬基、二環(huán)[3.3.2]癸基、二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[2.2.1]庚烷基、二環(huán)[3.1.1]庚烷基等。非限制性的，多環(huán)基團包括金剛烷基、立方基(cubyl)、降冰片烷基(norbornyl)等。環(huán)烷基環(huán)可以在任何化學(xué)活性的環(huán)位置被任選取代。
″環(huán)烯基″基團，如在此使用的，指的是非芳香族碳環(huán)的3-10(例如4-8)個碳原子的環(huán)，其具有一個或多個雙鍵。環(huán)烯基基團的實例包括環(huán)戊烯基、1，4-環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、六氫-茚基、八氫-萘基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、二環(huán)[2.2.2]辛烯基和二環(huán)[3.3.1]壬烯基。環(huán)烯基環(huán)結(jié)構(gòu)可以在環(huán)的任何化學(xué)活性位置被任選取代。
環(huán)烷基或環(huán)烯基基團可以任選被一個或多個例如以下的取代基取代脂肪族(例如烷基、烯基或炔基)、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳烷基氧基、芳?；㈦s芳?；?、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、(環(huán)烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(雜環(huán)烷基)烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基烷基羰基氨基、氰基、鹵代、羥基、?；?、巰基、磺?；?例如烷基磺?；蚍蓟酋；?、亞磺酰基(例如烷基亞磺?；?、硫烷基(例如烷基硫烷基)、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代、氨基甲酰等。
非限制性的，取代的環(huán)脂肪族的實例包括烷基環(huán)烷基(例如丙基環(huán)己基)、烷基二環(huán)[3.1.1]庚基、烷基環(huán)烯基等。
如在此使用的，術(shù)語″雜環(huán)脂肪族″和″雜環(huán)″包括雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基。
如在此使用的，″雜環(huán)烷基″基團指的是3-10元單或二環(huán)(稠合的或橋連的)(例如5～10元單或二環(huán))飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個或多個環(huán)原子是雜原子(例如N、O、S或其組合)。雜環(huán)烷基基團的實例包括任選取代的哌啶基、哌嗪基(piperazyl)、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1，4-二氧戊環(huán)基、1，4-二噻烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、唑啉基(oxazolidyl)、異唑啉基(isoxazolidyl)、嗎啉基、硫嗎啉基(thiomorpholyl)、八氫-苯并呋喃基、十氫-色烯基、八氫-硫色烯基、八氫-吲哚基、八氫-4-氮茚基(pyrindinyl)、十氫-喹啉基、八氫-苯并[b]硫苯基、2-氧雜-二環(huán)[2.2.2]辛基、1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛基、3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷基、2，6-二氧雜-三環(huán)[3.3.1.03，7]壬基、托烷。單環(huán)的雜環(huán)烷基可以與例如四氫異喹啉的苯基部分稠合。雜環(huán)烷基環(huán)結(jié)構(gòu)可以在環(huán)的任何化學(xué)活性位置被任選取代。
″雜環(huán)烯基″基團，如在此使用的，指的是單-或二環(huán)的(例如5-至10-元的單-或二環(huán))非芳香環(huán)結(jié)構(gòu)，其具有一個或多個雙鍵，并且其中一個或多個環(huán)原子是雜原子(例如N、O或S)。雜環(huán)烯基的實例包括2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基或2-吡唑基。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法，將單環(huán)的雜脂肪族編號。例如 2-吡唑啉 雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基基團可以任選被例如以下的取代基取代烷基(包括羧基烷基、羥基烷基和例如三氟甲基的鹵代烷基)、烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)烷基(例如苯并咪唑烷基)、(雜環(huán)烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基(在同一原子或相鄰原子上的2個烷氧基基團可以與它們連接的原子一起形成環(huán))、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳烷基氧基、芳?；㈦s芳?；被?、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、(環(huán)烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(雜環(huán)烷基)烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基烷基羰基氨基、氰基、鹵代、羥基、?；?、巰基、磺?；?例如烷基磺?；蚍蓟酋；?、亞磺?；?例如烷基亞磺?；?、硫烷基(例如烷基硫烷基)、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代或氨基甲酰。
非限制性的，取代的雜環(huán)脂肪族的實例包括烷氧基羰基雜環(huán)烷基(例如乙氧基羰基托烷)、烷氧基羰基雜環(huán)烷基(例如乙氧基羰基哌啶基)等。
″雜芳基″基團，如在此使用的，指的是單環(huán)的、二環(huán)或三環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)，其具有4～15個環(huán)原子，其中一個或多個環(huán)原子是雜原子(例如N、O、S或其組合)，并且其中二環(huán)或三環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)的一個多個環(huán)是芳香族的。雜芳基基團包括苯并稠合基團，包括具有2～3個環(huán)的苯并稠合環(huán)系統(tǒng)。例如，苯并稠合基團包括苯與一個或兩個C4-8雜環(huán)部分(例如indolizyl、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基(indolinyl)、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或異喹啉基)稠合。雜芳基的一些實例是氮雜環(huán)丁基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、異喹啉基、苯并噻唑基、呫噸、噻噸、吩噻嗪、二氫吲哚、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、puryl、噌啉基(cinnolyl)、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalazyl)、喹唑啉基、喹啉基(quinoxalyl)、異喹啉基、4H-喹嗪基(quinolizyl)、苯并-1，2，5-噻二唑基或1，8-萘啶基(naphthyridyl)。
非限制性的，單環(huán)的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、唑基、thazolyl、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-pranyl、吡啶基、pyridazyl嘧啶基(pyrimidyl)、吡唑基、pyrazyl或1，3，5-triazyl。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法，將單環(huán)的雜芳基編號。例如 呋喃 噻唑 嘧啶
非限制性的，二環(huán)雜芳基包括inolizyl、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、異喹啉基、indolizyl、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基(quinolizyl)、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹啉基、1，8-萘啶基(naphthyridyl)或蝶啶基。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法，將二環(huán)的雜芳基編號。例如 吲嗪噌啉 3，1-苯并嗪 吲嗪 喹啉
雜芳基任選被一個或多個取代基取代，該取代基例如脂肪族，包括烷基(例如烷氧基烷基、羧基烷基、羥基烷基、氧代烷基、芳烷基、(烷基磺?；被?烷基、(磺酰基氨基)烷基、氰基烷基、氨基烷基、氧代烷基、烷氧基羰基烷基、(環(huán)烷基)烷基雜環(huán)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基芳烷基和例如三氟甲基的鹵代烷基)，烯基，炔基；環(huán)脂肪族，包括環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基)；雜環(huán)脂肪族，包括雜環(huán)烷基(例如硫嗎啉基(thiomorpholyl)、哌嗪基、1，3，5-三噻烷基、嗎啉基、吡咯基、1，3-二氧戊環(huán)基、吡唑烷基(pyrazolidyl)或哌啶基)；芳基、雜芳基(例如喹啉基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、苯并[b]-4H-吡喃基、噌啉基、quinoxylyl、苯并咪唑基(benzimidazyl)、苯并-1，2，5-噻二唑基、苯并-1，2，5-二唑基或苯并噻吩基)；烷氧基；環(huán)烷基氧基；雜環(huán)烷基氧基；芳氧基；雜芳基氧基；芳烷基氧基；芳烷基氧基；芳酰基；雜芳?；?；氨基(例如羰基氨基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(環(huán)烷基)烷基羰基氨基、硫烷基氨基和(雜環(huán)烷基)烷基羰基氨基)；硝基；羧基；羰基(例如烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、芳基氨基羰基、噻唑氨基羰基、硫嗎啉羰基、氨基烷基氨基羰基)；烷基羰基氧基；氰基；鹵代；羥基；酰基；巰基；磺酰基(例如氨基磺?；?、烷基磺?；徇酋；蚍蓟酋；?；亞磺?；?例如烷基亞磺?；?；硫烷基(例如烷基硫烷基)；磺酰氧基；脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；氧代或氨基甲酰。
取代的雜芳基的實例包括鹵代雜芳基、烷氧基羰基雜芳基、烷基氨基烷基氨基羰基雜芳基、二鹵代雜芳基、氰基雜芳基、氨基雜芳基、烷基羰基氨基雜芳基、氰基烷基雜芳基、烷氧基雜芳基、氨基磺酰基雜芳基、烷基磺?；s芳基、氨基雜芳基、氨基雜芳基、羥基烷基雜芳基、烷氧基烷基雜芳基、羥基雜芳基、羧基烷基雜芳基、二烷基氨基烷基雜芳基、雜環(huán)脂肪族雜芳基、雜芳基氨基羰基雜芳基、硝基烷基雜芳基、烷基磺酰基氨基烷基雜芳基、雜環(huán)脂肪族羰基雜芳基、烷基磺?；榛s芳基、氰基烷基雜芳基、雜環(huán)脂肪族羰基雜芳基、烷基羰基氨基雜芳基、羥基烷基雜芳基、烷基羰基雜芳基、氨基羰基雜芳基、烷基磺?；被s芳基、二烷基氨基雜芳基、烷基雜芳基和三鹵代烷基雜芳基。
″雜芳烷基″基團，如在此使用的，指的是烷基基團(例如C1-4烷基基團)，其被雜芳基取代?！逋榛搴汀咫s芳基″均在上文定義。
如在此使用的，″環(huán)部分″包括環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基，其各自已在前文定義。
如在此使用的，″酰基″基團指的是甲?；蛲榛?C(＝O)-(還稱為″烷基羰基″)，其中″烷基″已在前文定義。乙?；吞匚祯；酋；鶊F的實例。
如在此使用的，″氨基甲?！寤鶊F指的是具有-O-CO-NRxRy或-NRx-CO-O-Rz結(jié)構(gòu)的基團，其中Rx和Ry已在上文定義，并且Rz可以是烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基。
如在此使用的，″羧基″和″磺基″基團分別指的是-COOH或-COORX以及-SO3H或-SO3RX。
如在此使用的，″烷氧基″基團指的是烷基-O-基團，其中″烷基″已在前文定義。此外，烷氧基基團包括含有在同一原子或相鄰原子上的2個烷氧基基團與它們連接的原子一起形成環(huán)的結(jié)構(gòu)。
如在此使用的，″磺酰氧基″基團指的是-O-SO-RX或-SO-O-RX，其中RX已在上文定義。
如在此使用的，巰基基團指的是-SH。
如在此使用的，″磺?；寤鶊F指的是-S(O)2-RX，其中RX已在上文定義。磺?；膶嵗ㄈ芜x取代的烷基磺?；⒎蓟酋；?例如鹵代芳基磺酰基)、雜芳基磺?；?例如烷基雜芳基磺酰基)等。
如在此使用的″亞磺?；寤鶊F指的是-S(O)-RX，其中RX已在上文定義。亞磺?；膶嵗ㄍ榛鶃喕酋；?。
如在此使用的″硫烷基″基團指的是-S-RX，其中RX已在上文定義。硫烷基的實例包括烷基硫烷基。
如在此使用的，″鹵素″或″鹵代″基團指的是氟、氯、溴或碘。
如在此使用的，″鹵代脂肪族″基團指的是被1-3個鹵素取代的脂肪族基團。例如，術(shù)語鹵代烷基基團-CF3。
如在此使用的，″氨磺?！寤鶊F指的是-S(O)2-NRxRy或-NRx-S(O)2-Rz的結(jié)構(gòu)，其中Rx、Ry和Rz已在上文定義。
如在此使用的，″磺酰胺″基團指的是-NRX-S(O)2-NRYRZ的結(jié)構(gòu)，其中RX、RY和RZ已在上文定義。
如在此使用的，單獨或與另一基團結(jié)合使用的″羰基氨基″基團指的是酰氨基基團例如Rx-C(O)-NRX-。例如烷基羰基氨基包括烷基-C(O)-NRX-，其中RX已在上文定義。
如在此使用的，單獨或與另一基團結(jié)合使用的″氨基羰基″基團指的是酰氨基基團例如N(Rx)2-C(O)-。
如在此使用的，單獨或與另一基團結(jié)合使用的″烷氧基羰基″指的是羰基基團例如烷基-O-C(O)-。
如在此使用的，″烷氧基烷基″指的是烷基基團例如烷基-O-烷基-，其中烷基已在上文定義。
如在此使用的，″氨基羰基″指的是酰氨基基團例如-NRX-C(O)-，其中RX已在上文定義。
如在此使用的，″氨基磺?；逯傅氖?N(RX)2-S(O)2-的結(jié)構(gòu)，其中RX已在上文定義。
如在此使用的，″氧代″指的是＝O。
如在此使用的，″氨基烷基″指的是N(RX)2-烷基-的結(jié)構(gòu)。
如在此使用的，″氰基烷基″指的是(CN)-烷基-的結(jié)構(gòu)。
如在此使用的，″烷基磺?；浠鶊F指的是烷基-S(O)2-的結(jié)構(gòu)。
如在此使用的，″磺?；被寤鶊F指的是Rx-S(O)2-N(RX)2-的結(jié)構(gòu)，其中RX已在上文定義。
如在此使用的，″脲″基團指的是-NRX-CO-NRYRZ的結(jié)構(gòu)，″硫脲″基團指的是-NRX-CS-NRYRZ的結(jié)構(gòu)。RX、RY和RZ已在上文定義。
通常，術(shù)語″取代的″，不論是否在其前加有術(shù)語″任選″，指的是在給定結(jié)構(gòu)中氫根被特定取代基的根取代。特定取代基已描述于以上定義和以下化合物及其實施例的說明中。除非另有說明，任選取代的基團可以在該基團任選取代的位置具有取代基，并且在任何給定結(jié)構(gòu)中，當(dāng)一個以上位置可以被一個以上選自特定基團的取代基取代時，在所有位置的該取代基可以相同或不同。環(huán)取代基例如雜環(huán)烷基，其可以與另一個環(huán)例如環(huán)烷基連接，形成螺-二環(huán)系統(tǒng)，例如兩個環(huán)共用一個共同的原子。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，由本發(fā)明設(shè)想的取代基的組合是這樣的組合，其導(dǎo)致形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)或化學(xué)上可行的化合物。
短語″穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的″，如在此使用的，指的是當(dāng)這些化合物歷經(jīng)其生成，檢測以及優(yōu)選其回收、純化和公開于此的一種或多種目的的應(yīng)用時，這些化合物基本上不改變。在一些實施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是當(dāng)它們置于溫度40℃或以下、沒有濕氣或其它化學(xué)反應(yīng)條件時，該化合物至少一周基本上不改變。
如在此使用的，有效量定義為需要在治療患者上具有療效的量，并且通常根據(jù)年齡、體表面積、重量和患者狀況確定。動物和人類的劑量相關(guān)性(根據(jù)每平方米體表面積的毫克數(shù))已由Freireich等，CancerChemother.Rep.，50219(1966)描述。體表面積可能根據(jù)患者的高度和重量大致確定。例如見Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。如在此使用的，″患者″指的是哺乳動物，包括人類。
除非另有說明，此處描述的結(jié)構(gòu)還表示包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)體的(例如對映的、非對映的和幾何的(或者構(gòu)象的))形式；例如，R和S構(gòu)型為各種不對稱中心，(Z)和(E)為雙鍵異構(gòu)體，并且(Z)和(E)為構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映的、非對映的和幾何的(或者構(gòu)象的)混合物均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另有說明，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，除非另有說明，此處描述的結(jié)構(gòu)還表示包括這樣的化合物，它們的差別僅在存在一個或多個同位素重原子(enriched atoms)。例如，這些化合物具有除了氫被氘或氚取代外，或除了碳被13C或14C-重碳外還具有本結(jié)構(gòu)，它們均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些化合物例如在生物分析中可用作分析工具或探針。
II、化合物
本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)毒蕈堿受體活性的方法，其使用上述式(I和II)化合物，該化合物可用于調(diào)節(jié)毒蕈堿受體的活性。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，調(diào)節(jié)毒蕈堿受體的方法包括式(I)化合物 或其可藥用鹽。
R1、R2、R3各自獨立地是Q1或Q2，或者R2和R3一起形成氧代。
Z1是-C(Q1)2-、-C(H)(Q1)-、-C(H)(Q5)-、-C(O)-、-CH2-、-N(Q1)-、-N(Q2)-或O。
Z2是N。
L是鍵、脂肪族基團、C3-C6環(huán)脂肪族、-O-，-S(O)z-，-S(O)z-(C1-C4)烷基-、-C(O)N(Q2)-或-S(O)zN(Q2)-，其中該脂肪族基團是任選被氧代、Q1或Q2的1-3個取代。
G是單環(huán)脂肪族基團、單環(huán)雜脂肪族基團、金剛烷基或者式(III)的二環(huán)或三環(huán)基團 其中該單環(huán)脂肪族基團、單環(huán)雜脂肪族基團、金剛烷基，以及二環(huán)或三環(huán)基團通過任意環(huán)原子與L連接，該環(huán)原子包括X1和環(huán)B中的環(huán)原子，并且該單環(huán)脂肪族、單環(huán)雜脂肪族、二環(huán)和三環(huán)基團任選被氧代、＝N-OQ4、氟、Q2、-C(O)-X2-脂肪族的1-3個取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-、-NQ2-或-S(O)z-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代；鍵r是單鍵或雙鍵，并且當(dāng)環(huán)B存在時，鍵r是與B稠合的；當(dāng)環(huán)B存在時它是5-6元的環(huán)脂肪族的或雜環(huán)的環(huán)；并且環(huán)B是任選被氧代、Q1或Q2的1-3個取代。
X1是-(CH2)i-、-O-、-S-、-N(Q2)-、-N(C(O)-X2-脂肪族)-，其中X2是不存在、-O-、-NH-、-NQ2-或-S(O)z-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代。
Q1各自獨立地是鹵代、-CN、-NO2、-OQ2、-S(O)zQ2、-S(O)zN(Q2)2、-N(Q2)2、-C(O)OQ2、-C(O)-Q2、-C(O)N(Q2)2、-C(O)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(O)-Q2、-N(Q2)C(O)N(Q2)2、-N(Q2)C(O)O-Q2、-N(Q2)S(O)z-Q2或者任選包括1-3個獨立地選自Q2或Q3的取代基的脂肪族。
Q2各自獨立地是H、脂肪族、環(huán)脂肪族、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜芳環(huán)，各自任選包括1-3個獨立地選自Q3的取代基。
各Q3是鹵代、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、-S(O)zQ4、-N(Q4)2、-COOQ4、-C(O)Q4、-OQ4或任選被如下基團的1-3個取代的C1-C4烷基鹵代、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)zH、-NH2或-COOH。
各Q4是脂肪族、環(huán)脂肪族、芳基、芳烷基、雜環(huán)脂肪族、雜芳烷基或雜芳基環(huán)，各自任選被1-3個選自以下的取代基取代鹵代、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SH、-S(O)zH、-NH2或COOH。
各Q5是任選被1-3個選自以下取代基取代的雜環(huán)鹵代、C1-C4烷基、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SH、-S(O)zH、-NH2、COOH；并且i各自獨立地是1、2或3。
m和n各自獨立地是1、2、3或4，條件是m+n至少是4。
各p是0或1。
y各自獨立地是0或1；各t是1-4；并且z各自獨立地是0、1或2。
本發(fā)明另一方面提供了式(II)化合物，包括 或其可藥用鹽。
R1、R2、R3各自獨立地是Q1或Q2，或者R2和R3一起形成氧代。
Z1是-C(Q1)2-、-C(H)(Q1)-、-C(H)(Q5)-、-C(O)-、-CH2-、-N(Q1)-、-N(Q2)-或O。
Z2是N。
L是鍵、脂肪族基團、C3-C6環(huán)脂肪族、-O-、-S(O)z-、-S(O)z-(C1-C4)烷基-、-C(O)N(Q2)-或-S(O)zN(Q2)-，其中該脂肪族基團是任選被氧代、Q1或Q2的1-3個取代。
G是單環(huán)脂肪族基團、單環(huán)雜脂肪族基團、金剛烷基或者式(III)的二環(huán)或三環(huán)基團
其中該單環(huán)脂肪族基團、單環(huán)雜脂肪族基團、金剛烷基，以及二環(huán)或三環(huán)基團通過任意環(huán)原子與L連接，該環(huán)原子包括X1和環(huán)B中的環(huán)原子，并且該單環(huán)脂肪族、單環(huán)雜脂肪族、二環(huán)和三環(huán)基團任選被氧代、＝N-OQ4、氟、Q2、-C(O)-X2-脂肪族的1-3個取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-、-NQ2-或-S(O)z-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代；鍵r是單鍵或雙鍵，并且當(dāng)環(huán)B存在時，鍵r是與B稠合的；當(dāng)環(huán)B存在時它是5-6元的環(huán)脂肪族的或雜環(huán)的環(huán)，并且是任選被氧代、Q1或Q2的1-3個取代。
X1是-(CH2)i-、-O-、-S-、-N(Q2)-、-N(C(O)-X2-脂肪族)-，其中X2是不存在、-O-、-NH-、-NQ2-或-S(O)z-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代。
Q1各自獨立地是鹵代、-CN、-NO2、-OQ2、-S(O)zQ2、-S(O)zN(Q2)2、-N(Q2)2、-C(O)OQ2、-C(O)-Q2、-C(O)N(Q2)2、-C(O)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(O)-Q2、-N(Q2)C(O)N(Q2)2、-N(Q2)C(O)O-Q2、-N(Q2)S(O)z-Q2或者任選包括1-3個獨立地選自Q2或Q3的取代基的脂肪族。
Q2各自獨立地是H、脂肪族、環(huán)脂肪族、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜芳環(huán)，各自任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代。
各Q3是鹵代、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、-S(O)zQ4、-N(Q4)2、-COOQ4、-C(O)Q4、-OQ4或任選被1-3個如下基團取代的C1-C4烷基鹵代、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)zH、-NH2或-COOH。
各Q4是脂肪族、環(huán)脂肪族、芳基、芳烷基、雜環(huán)脂肪族、雜芳烷基或雜芳基，各自任選包括1-3個選自以下的取代基鹵代、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SH、-S(O)zH、-NH2或COOH。
各Q5是任選被1-3個選自以下取代基取代的雜環(huán)鹵代、C1-C4烷基、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SH、-S(O)zH、-NH2和COOH。
i各自獨立地是1、2或3。
各p是0或1。
y各自獨立地是0或1。
z各自獨立地是0、1或2。
III、具體實施方案a、取代基G G是單環(huán)脂肪族基團、單環(huán)雜脂肪族基團、金剛烷基或者式(III)的二環(huán)或三環(huán)基團 其中該單環(huán)脂肪族基團、單環(huán)雜脂肪族基團、金剛烷基，以及二環(huán)或三環(huán)基團通過任意環(huán)原子與L連接，該環(huán)原子包括X1和環(huán)B中的環(huán)原子，并且該單環(huán)脂肪族、單環(huán)雜脂肪族、二環(huán)和三環(huán)基團任選被氧代、＝N-OQ4、氟、Q2、-C(O)-X2-脂肪族的1-3個取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-、-NQ2-或-S(O)z-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代；鍵r是單鍵或雙鍵，并且當(dāng)環(huán)B存在時，鍵r是與B稠合的；當(dāng)環(huán)B存在時它是5-6元的環(huán)脂肪族的或雜環(huán)的環(huán)，并且是任選被氧代、Q1或Q2的1-3個取代。
在某些實施方案中，G是任選取代的單環(huán)脂肪族基團。
在若干實施方案中，G是任選取代的環(huán)脂肪族。在該具體實施方案的實施例中，G是任選取代的單環(huán)脂肪族。G的具體實施例包括但不限于5～8元單環(huán)烷基或5～8元單環(huán)烯基。在其它實施例中，G可以是任選取代的環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
在若干實施方案中，G任選被Q2或-C(O)-X2-脂肪族取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代。在這些具體實施方案的實施例中，G可被羰基、磺?；?、烷氧基、其組合等取代。
在若干實施方案中，G任選被羰基、磺?；蚱浣M合的1-3個取代。G的實例包括但不限于烷氧基羰基、脂肪族羰基(例如烷基羰基、烯基羰基或炔基羰基)、脂肪族、烷氧基烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、氨基脂肪族、脂肪族氨基、芳基羰基或雜芳基羰基，其各自是任選被取代的。
在若干實施方案中，G被烷基、芳基、鹵代烷基、烷氧基羰基或烷氧基氨基取代。
在若干實施方案中，G選自
在若干實施方案中，G是任選取代的單雜環(huán)脂肪族基團。G的實例包括但不限于任選取代的5～7元單雜環(huán)脂肪族基團。
在若干實施方案中，G包括至少1個氮原子。G可被1～3個獨立地選自Q2和-C(O)-X2-脂肪族的取代基取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代。
在若干實施方案中，G是任選被1～2個獨立地選自以下的取代基取代烷氧基羰基、炔氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、鹵代烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基和環(huán)烷氧基羰基。
在其它實施方案中，G是選自以下的一個

在若干實施方案中，G包含至少一個O原子。在若干實施例中，G是任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代烷氧基羰基、炔氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、鹵代烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基和環(huán)烷氧基羰基。在其它實施例中，G是未取代的。
在若干實施方案中，G是選自以下的一個 在其它實施方案中，G是任選取代的式(III)二環(huán)基團。在一組實施例中，環(huán)B在式(III)二環(huán)基團中不存在。
在若干實施方案中，X1是-(CH)2i-。
在若干另選的實施方案中，該式(III)二環(huán)基團包括7～9個環(huán)原子。在具體實施例中，G是任選取代的二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[3.2.1]辛基、二環(huán)[3.3.1]壬基、二環(huán)[2.2.2]辛基或二環(huán)[2.2.1]庚烷基。在再一組實施例中，G可以被1～3個獨立地選自Q2和-C(O)-X2-脂肪族的取代基取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代。
在若干實施方案中，G是選自以下的一個 在其它實施方案中，G是任選取代的金剛烷基。
在若干實施方案中，X1是-N(Q2)-或-N(C(O)-X2-脂肪族)-，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代。在一組實施例中，G是任選取代的托烷。
在其它實施例中，G被Q2和-C(O)-X2-脂肪族取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代。
在若干實施方案中，G被以下基團取代烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、烷氧基芳氧基羰基、烷基氨基羰基、鹵代烷氧基羰基、炔氧基羰基或雜環(huán)烷基烷氧基羰基。
在若干實施方案中，G是選自以下的一個
b、取代基Z1 Z1是-C(Q1)2-、-C(H)(Q1)-、-C(H)(Q5)-、-C(O)-、-CH2-、-N(Q1)-、-N(Q2)-或O。
在若干實施方案中，Z1任選被碳或氮原子取代。在一組實施例中，Z1被以下基團取代氨基、烷基羰基氨基、烷基磺?；被⑼檠趸驶被?、氨基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷氧基羰基、烷氧基烷基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基、鹵代芳基羰基、鹵代芳基磺酰基、烷基雜芳基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)烷基羰基、鹵代芳基氨基羰基、烷基雜芳基磺酰基、氰基烷基芳基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、炔氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、雜二環(huán)芳基羰基、烷基雜芳基氨基羰基、烷基磺酰基、烷基羰基烷基、烷氧基芳基羰基、鹵代烷氧基羰基、烷基芳基羰基、鹵代烷氧基芳基羰基或芳基氨基羰基。
在若干實施方案中，Z1是選自以下的一個-CH2-，-C(O)-，-NH-，-O-，



c、取代基R1、R2和R3 R1、R2、R3各自獨立地是Q1或Q2，或者R2和R3一起形成氧代。
在若干實施方案中，R1是氫，鹵代或任選取代的烷基、雜芳基、烷氧基、烯基、環(huán)烷基、氰基烷基芳基、烷基芳基、烷基磺?；蓟?、烷基羰基芳基、芳基、氨基羰基芳基、烷基羰基氨基芳基、環(huán)烯基或烷氧基芳基。R1基團可以任選被1～3個選自以下的取代基取代氨基、羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、芳基、脂肪族，烷氧基和磺?；?。
在其它實施方案中，R1是選自以下的一個氫，鹵代，甲基，-OCH3，

在若干實施方案中，R2和R3獨立地是氫、烷基、芳基烷基，或者R2和R3一起形成氧代或氨基。
再在另外的實施方案中，R2和R3獨立地是氫、烷基，或者R2和R3一起形成氧代。
d、L基團 L是鍵、脂肪族基團、C3-C6環(huán)脂肪族、-O-、-S(O)z-、-S(O)z-(C1-C4)烷基-、-C(O)N(Q2)-或-S(O)zN(Q2)-，其中該脂肪族基團是任選被氧代、Q1或Q2的1-3個取代。在一些實施方案中，L是鍵或脂肪族基團，其中該脂肪族基團任選被氧代、Q1或Q2的1-3個取代。在其它實施方案中，L是鍵。再中另外的實施方案中，L是脂肪族基團，其任選被氧代、Q1或Q2的1-3個取代。L是CH2。
e、實施方案的組合 其它實施方案包括上述取代基G、Z1、L、R1、R2和R3的任意組合。
f、排除的化合物 在若干實施方案中，當(dāng)Z1是-CH2-或-N(CH3)-，L是鍵，以及G是任選取代的單環(huán)脂肪族、任選取代的單環(huán)雜脂肪族基團或降冰片烷基基團時，在茚滿或吲哚上的R1取代基不是H。
在若干實施方案中，當(dāng)L是-C(O)-CH2-并且Z1是-N(Q1)-，并且在Z1上的Q1是-S(O)2-任選取代的苯基時，在吲哚上的R1取代基不是H。
在若干實施方案中，當(dāng)L是-S(O)2-(C1-C4)烷基-，Z1是-CH2-時，在茚滿或四氫萘基上的R1取代基不是H。
在若干實施方案中，當(dāng)L是-S(O)2-(C1-C4)烷基-，R2和R3形成＝O，Z1是-N(Q1)-，以及Q1是脂肪族或-S(O)2-脂肪族時，在吲哚上的R1取代基不是H。
在若干實施方案中，當(dāng)L是脂肪族，并且R2和R3形成＝O，以及Z1是-N(Q1)-，Q1是脂肪族，G是取代的單環(huán)雜脂肪族基團時，在吲哚上的R1取代基不是H。
在某些實施方案中，L不是-S(O)2-(C1-C4)烷基-。
g、具體實施方案 式(I或II)的具體化合物如下所示。化合物1-120和122-430具有式II的母核結(jié)構(gòu)。
表1具體化合物


































IV、合成方案 式(I和II)化合物可以容易地從商業(yè)可得的原料，使用本領(lǐng)域已知的方法合成。制備式(I和II)化合物的典型的合成路線提供于以下制備A-F和方案1-10。為說明的簡要起見，方案1-10僅僅描述了在式I和II的稠合苯環(huán)上的單個的R1取代基，在該稠合苯環(huán)上，本發(fā)明的化合物可包括1～4個R1取代基。
以下方案1描述了合成式(I)化合物的一般條件。
方案1 在還原活性條件下(步驟a)，通常在室溫下使用在DCE/AcOH/TEA中的NaBH(OAc)3，胺(A)與適當(dāng)?shù)娜┗蛲磻?yīng)可用于提供所需式I化合物。對于較低活性的酮，可使用更強的條件。例如，胺(A)和酮在Ti(OiPr)4的純?nèi)芤褐刑幚?，然后用在MeOH中的NaBH4處理，可用于提供所需式I化合物。見Abdel-Magid，A.F.等，″Reductive Animationof Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride.Studieson Direct and Indirect Reductive Amination Proeedures，″J.Org，Chem.，61，pp.3849-3862(1996)以及其中引用的文獻(xiàn)。
另選的，在適當(dāng)?shù)膲A存在下，標(biāo)記A螺胺(spiroamine，the of)可以與烷基鹵進(jìn)行烷基化，以提供所需式I化合物。通常，在適當(dāng)?shù)膲A存在下，胺(A)與烷基碘化物、溴化物或氯化物反應(yīng)，以生成式I化合物。堿可以是有機堿例如三乙胺，或者無機堿例如Na2CO3或Cs2CO3。典型的反應(yīng)溶劑包括但不限于DMF、丙酮和乙腈。
方案2說明了合成式I化合物的另選條件，其中Z1是-C(H)2-，并且R2和R3是氫(合成路線A)，或者其中Z1是-C(O)-(合成路線B)。
方案2 在方案2中標(biāo)記i化合物可以使用描述于Evans，B.E，等，J.Med.Chem.1992，35，3919和M.S.Chambers J.Med.Chem.1992，35，2033中的步驟制備。中間體化合物可以使用以下條件從標(biāo)記i化合物制備(a)KMnO4氧化，TBAB，KOH水溶液(b)NaH，X-R2和/或X-R3，THF(c)甲酸銨，MeOH，Pd/C，室溫或加熱；或者Pd/C，MeOH，H2；或者如果PG＝Boc，則TFA，CH2Cl2，-10℃；(d)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA，適當(dāng)?shù)耐蛉?；或者i.純Ti(OiPr)4，適當(dāng)?shù)耐?；ii.NaBH4，MeOH；或者適當(dāng)?shù)耐榛u，Cs2CO3，乙腈，加熱。(上面標(biāo)點基本沒改) 方案3說明了合成式I化合物的另選條件，其中Z1是-O-并且R2和R3是氫。
方案3 在方案3中標(biāo)記iv的胺是使用類似于在以下文獻(xiàn)中找到的步驟制備WO96/11934″Tricyclic spiro compounds process for theirpreparation″和US006013652A″Spiro-substituted azacyclics asneurokinin antagonists″。條件(a)Ph3P/DEAD(b)Bu3SnH，AIBN(c)甲酸銨，MeOH，Pd/C，室溫或加熱；或者Pd/C，MeOH，H2；或者如果PG＝Boc，則TFA，CH2Cl2，-10℃；(d)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA，適當(dāng)?shù)耐蛉?；或者i.純Ti(OiPr)4，適當(dāng)?shù)耐籭i.NaBH4，MeOH；或者適當(dāng)?shù)耐榛u，Cs2CO3，乙腈，加熱。(上面標(biāo)點基本沒改) 方案4說明了合成式I化合物的另選條件，其中Z1是-N(Q1)-并且R2和R3是氫。
方案4 在方案4中標(biāo)記i的胺可根據(jù)本領(lǐng)域已知方法，并通過使用類似于在以下文獻(xiàn)中找到的步驟制備WO03/106457″SpiroindolinepiperidineDerivatives″；Maligres，P.E.，等，Tetrahedron，1997，53，10983-10992；Cheng，Y.和Chapman，K.T.，Tet.Lett.1997，35，1497-1500；US006013652A″Spiro-substituted azacyclics as neurokininantagonists″.條件(a)對PG1的胺原位保護(amine protectionorthoganol to PG1)；(b)PG1的胺脫保護(例如PG1＝Boc:TFA，CH2Cl2，-10℃)；(c)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA，適當(dāng)?shù)耐蛉?；或者i.純Ti(OiPr)4，適當(dāng)?shù)耐籭i.NaBH4，MeOH；或者適當(dāng)?shù)耐榛u，Cs2CO3，乙腈，加熱；(d)Q2X(Q2可以是例如H和脂肪族，X是鹵素)，K2CO3，DMF/THF，RT至60℃；或者親電體(例如RSO2Cl，RCOCl，ROC(＝O)Cl，其中R是H或Q2，TEA，CH3CN。
方案5 在鈀交叉偶合條件(步驟a)Pd(dppf)C12或(Ph3P)4Pd、2M K2CO3和乙腈下，i與中間體反應(yīng)，在150℃下微波輻射10-20分鐘，產(chǎn)生化合物ii。不飽和的標(biāo)記ii化合物可進(jìn)一步處理(例如還原；氧化)，以提供另外的式(I)化合物。
方案6說明了合成式I化合物的另選條件，其中Z1是-N(Q1)-或-N(Q2)-，R2和R3一起形成氧代，并且p＝1。
方案6 通過上述公開的和本領(lǐng)域已知的方法，可以制備化合物i。中間體化合物可以從標(biāo)記i化合物，使用以下條件而制備(a)NH2OH.HCl；(b)2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪；(c)PG＝Bn或Cbz；甲酸銨，MeOH，Pd/C，室溫；或者Pd/C，MeOH，H2；(d)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA，適當(dāng)?shù)耐蛉?；或者i.純Ti(OiPr)4，適當(dāng)?shù)耐?；ii.NaBH4，MeOH；或者適當(dāng)?shù)耐榛u，Cs2CO3，乙腈，加熱；(e)任選的烷基化，NaH，THF，適當(dāng)?shù)耐榛u。
方案7說明了合成式I化合物的另選條件，其中Z1是-CH(Q1)-，并且R2和R3是氫。
方案7 通過上述公開的和本領(lǐng)域已知的方法，可以制備化合物i?；衔飅i至ix可以從化合物i，使用以下條件而制備(a)ZnCl2或其它路易斯酸，(R)-或(S)-1-苯乙胺，PhCH3回流，Dean-Stark；(b)NaBH4，MeOH，-30℃；(c)Q2′X(Q2′可以是例如H和脂肪族，X是鹵素)，K2CO3，DMF/THF，RT至60℃；(d)甲酸銨，MeOH，Pd/C，室溫；或者Pd/C，MeOH，H2；(e)親電體(例如RSO2Cl，RCOCl，ROC(＝O)Cl，其中R是H或烷基，并且Q2″是RSO2-，RC(O)-，ROC(O)-，TEA，CH3CN；(f)PG＝Boc:TFA，CH2Cl2，-10℃；(g)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA，適當(dāng)?shù)耐蛉?；或者i.純Ti(OiPr)4，適當(dāng)?shù)耐?；ii.NaBH4，MeOH；或者適當(dāng)?shù)耐榛u，Cs2CO3，乙腈，加熱。
方案8說明了作為合成式I化合物實施例的另選條件，在式I化合物中，含有環(huán)G，其或者被保護的官能度取代，該官能度既可以保留、脫保護和保留，也可以脫保護和進(jìn)一步處理，以產(chǎn)生另外的式I化合物。
方案8 通過上述公開的和本領(lǐng)域已知的方法，可以制備化合物i?；衔飅i至iv可以從化合物i，使用以下條件而制備(a)例如PG＝縮酮:AcOH/H2O，加熱；PG＝Boc:TFA，CH2Cl2；(b)例如如果環(huán)G被氧代取代，式I化合物可進(jìn)一步處理成肟NH2-O-Q2，吡啶；(c)例如，如果含有環(huán)G，其或者被-NH-或-N(Q2)-取代，它可以用適當(dāng)?shù)挠H電體處理成產(chǎn)物iv。
方案9說明了合成式I化合物的另選條件，其中Z1is-N(Q1)-或-N(Q2)-，并且R2和R3是氧代，并且p＝0。
方案9 標(biāo)記i化合物可以商業(yè)購得，或者通過本領(lǐng)域已知的方法制備。條件(a)NaH/HMDS/THF；(b)例如PG＝Bn:Pd(OH)2；(c)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA，適當(dāng)?shù)耐蛉?；或者i.純Ti(OiPr)4，適當(dāng)?shù)耐?；ii.NaBH4，MeOH；或者適當(dāng)?shù)耐榛u，Cs2CO3，乙腈，加熱。
方案10概述了從相應(yīng)的酮制備適當(dāng)?shù)娜┑囊话惴椒ā?br> 方案10 標(biāo)記i的酮親電體可以商業(yè)購得，或者通過上述公開的或本領(lǐng)域已知的方法制備。標(biāo)記ii的醛可以商業(yè)購得，或者從標(biāo)記i化合物使用以下條件制備(a)Ph3P+CH2OMeCl-，NaN(SiMe3)2；(b)HCl水溶液，CH3CN。使用標(biāo)記i酮和標(biāo)記ii醛，以下條件可以用于合成式I化合物(c)標(biāo)記A螺-胺(見方案1)，NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA，適當(dāng)?shù)耐蛉换蛘遡.純Ti(OiPr)4，適當(dāng)?shù)耐?；ii.NaBH4，MeOH。
V、配方、施用和應(yīng)用 本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物的可藥用的前體藥物?！蹇伤幱玫那绑w藥物″表示本發(fā)明化合物的任何可藥用的鹽、酯、酯的鹽或其它衍生物，其施用于接受者通過提供(直接地或間接地)本發(fā)明化合物或者其活性代謝物或殘余物。優(yōu)選的前體藥物是，當(dāng)該化合物施用于哺乳動物時增加本發(fā)明化合物生物利用度的那些，或者是提高母體化合物向相應(yīng)母體物種的生物隔室投遞的那些。
術(shù)語″可藥用的載體、輔劑或賦形物″指的是非毒性載體、輔劑或賦形物，其不會破壞與其配制的化合物的藥理活性?？捎糜诒景l(fā)明組合物的可藥用的載體、輔劑或賦形物，其包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白例如人血清蛋白、緩沖物質(zhì)例如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素基物質(zhì)、聚乙二酮、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯截斷聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本發(fā)明化合物的可藥用的鹽，其包括由可藥用的無機的和有機的酸和堿衍生的那些。適合的酸式鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、重硫酸鹽、丁酸鹽、枸櫞酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、果膠、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。其它的酸例如草酸，雖然其本身不是可藥用的，其可用于制備鹽，作為介質(zhì)使用，以獲得發(fā)明化合物及其可藥用的酸加成鹽。
由適當(dāng)?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬(例如鈉和鉀)鹽、堿土金屬(例如鎂)鹽、銨鹽和N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明還預(yù)想此處公開的化合物的任何堿性含N原子基團的季銨化。通過該季銨化，可以獲得水或油溶性的或可分散的產(chǎn)物。
本發(fā)明的組合物可以經(jīng)口、胃腸外、經(jīng)噴霧吸入、局部、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、經(jīng)頰、經(jīng)陰道或通過植入的藥庫施用。如在此使用的，術(shù)語″胃腸外″包括皮下的、靜脈的、肌內(nèi)的、關(guān)節(jié)內(nèi)的、滑膜腔內(nèi)的、胸骨內(nèi)的、鞘內(nèi)的、肝內(nèi)的、病灶內(nèi)的(intralesional)和顱內(nèi)的注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選的，該組合物經(jīng)口、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)施用。本發(fā)明組合物的無菌可注射劑型可以是水溶液或油性混懸液。這些混懸液可以根據(jù)本領(lǐng)域的已知技術(shù)，使用適合的分散或潤濕劑和混懸劑而制備。無菌的可注射制劑還可以是在無毒性胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射的溶液或混懸液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的賦形物和溶劑中，可使用的是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的、不揮發(fā)油通常作為溶劑或混懸介質(zhì)使用。
對于該目的，可以使用任何刺激性小的不揮發(fā)油，包括合成的單-或二-甘油酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于可注射的制劑，同樣的是天然的可藥用的油，例如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯化形式。這些油溶液或混懸液還可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或類似分散劑，其通常用于包括乳劑和混懸劑的可藥用的劑型的配方中。其它常用的表面活性劑，其例如吐溫類、司盤類和其它常用于制備可藥用的固體、液體或其它劑型的乳化劑或生物利用度增加劑，也可供配方目的使用。
本發(fā)明可藥用的組合物可以以任何經(jīng)口可接受的劑型而經(jīng)口施用，該劑型包括但不限于膠囊劑、片劑、混懸溶液或溶液。對于經(jīng)口使用的片劑，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。潤滑劑例如硬脂酸鎂也是通常加入的。對于經(jīng)口施用的膠囊劑，可用的稀釋劑包括乳糖和干玉米淀粉。當(dāng)混懸溶液需要供經(jīng)口使用時，活性成分與乳化劑和混懸劑結(jié)合，如果需要，某些潤濕劑、調(diào)味劑或著色劑也可以加入。
另選的，本發(fā)明可藥用的組合物可以以供直腸施用的栓劑的形式施用。這些栓劑可以通過將化合物與適合的無刺激的賦形劑經(jīng)混合而制備，該賦形劑在室溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，并且因此將在直腸中熔化而釋放藥物。這些材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
本發(fā)明可藥用的組合物還可以局部施用，特別是當(dāng)治療靶位包括通過局部應(yīng)用而容易接近的區(qū)域或器官時，包括眼、皮膚或下部腸道的疾病。對于各區(qū)域或器官，適合的局部制劑是容易制備的。
供下部腸道的局部應(yīng)用，可以以直腸栓劑配方(見上)或以適合的灌腸劑而完成。也可以使用局部透皮貼片。
對于局部應(yīng)用，可藥用的組合物可配制成適合的軟膏劑，其中含有的活性成分混懸或溶解于一種或多種載體中。用于本發(fā)明化合局部施用的載體包括但不限于礦物油、液狀石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。另選的，可藥用的組合物可以配制成適合的洗劑或乳膏劑，其中含有的活性成分混懸或溶解于一種或多種可藥用的載體中。適合的載體包括但不限于礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨臘醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
對于眼用，可藥用的組合物可配制成在等滲、pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微粉化混懸劑，或者優(yōu)選的在等滲、pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的溶液，含有或不含有防腐劑例如苯扎氯銨(benzylalkonium chloride)。另選的，對于眼用，可藥用的組合物可配制在軟膏例如凡士林中。
本發(fā)明可藥用的組合物也可以通過經(jīng)鼻氣霧或吸入而施用。該組合物根據(jù)藥物配制領(lǐng)域公知的技術(shù)制備，并且可制成在鹽水中的溶液，使用苯甲醇或其它適合的防腐劑、增加生物利用度的吸收促進(jìn)劑、氟碳化合物和/或其它常規(guī)的增溶劑或分散劑。
最優(yōu)選的，本發(fā)明的可藥用的組合物配制成供經(jīng)口施用。
本發(fā)明化合物可與載體材料組合以制備單劑量形式的組合物，化合物的量將根據(jù)宿主治療、特定的施用方式而改變。優(yōu)選的，該組合物應(yīng)配制成便于將0.01-100mg/kg體重/天的劑量的調(diào)節(jié)劑施用于接受這些組合物的患者。
還應(yīng)理解，對于任何特定的患者，具體劑量和治療方法將依賴于多種因素，包括具體使用的化合物的活性、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、施用時間，排泄速率、藥物合用，以及治療醫(yī)生的診斷和特定治療疾病的嚴(yán)重度。本發(fā)明化合物在組合物中的量也將依賴于在該組合物中的特定化合物。
根據(jù)治療或預(yù)防的特定的狀況或疾病，其它通常施用于治療或預(yù)防此狀況的治療劑，其也可以存在于本發(fā)明的組合物中。如在此使用的，其它通常施用于治療或預(yù)防特定疾病或狀況的治療劑，它們已知是″適用于被治療的疾病或狀況″。
根據(jù)優(yōu)選的實施方案，式(I和II)化合物是的M1、M2和M4的選擇性調(diào)節(jié)劑。更優(yōu)選的，式(I和II)化合物是的M1和/或M4的選擇性調(diào)節(jié)劑。再更優(yōu)選的，某些式(I和II)化合物是的M1的選擇性調(diào)節(jié)劑?；蛘?，優(yōu)選的，某些式(I和H)化合物是的M4的選擇性調(diào)節(jié)劑。
申請人:相信，本發(fā)明化合物的調(diào)節(jié)毒蕈堿受體活性的能力是來自這些化合物對毒蕈堿受體的親和力。申請人相信，該親和力激活了毒蕈堿受體(即激動劑)或者抑制了毒蕈堿受體的活性。
如在此使用的術(shù)語″選擇性″，當(dāng)與其它毒蕈堿受體亞型比較時，其表示一種可測定的較大的能力，以調(diào)節(jié)一種毒蕈堿受體亞型。例如，術(shù)語″選擇性M4激動劑″表示一種化合物，當(dāng)與該化合物與其它毒蕈堿受體亞型作用的激動劑活性比較時，其具有作為M4激動劑的可測定的較大的能力。
根據(jù)另選的實施方案，本發(fā)明提供了在哺乳動物中治療毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的方法，該哺乳動物例如人類，包括向所述哺乳動物施用包含式I和II化合物的組合物的步驟，或者其如此處所述的實施方案。
根據(jù)另一實施方案，本發(fā)明提供了一種治療由毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的方法，包括向所述哺乳動物施用包含式(I和II)化合物的組合物的步驟，或者其如此處所述的其它實施方案。優(yōu)選的所述疾病是被M1介導(dǎo)的，或者所述疾病是被M4介導(dǎo)的。
根據(jù)再另一實施方案，本發(fā)明提供了一種治療或減輕患者疾病的嚴(yán)重度的方法，其中所述疾病選自CNS衍生的病狀，包括認(rèn)知障礙，注意力缺陷障礙(ADHD)，肥胖癥，阿耳茨海默氏病，各種癡呆例如血管性癡呆，精神病包括精神分裂癥、躁狂癥、雙相性精神障礙，疼痛癥狀包括急性和慢性癥候群，亨廷頓氏舞蹈癥，弗里德里希氏共濟失調(diào)(Friederich′s ataxia)，吉累斯·德拉圖雷特氏綜合征(Gilles de laTourette′s Syndrome)，唐氏綜合征(Downs Syndrome)，皮克病(Pickdisease)，臨床性抑郁癥，嬰兒猝死綜合征，帕金森氏病，周圍性障礙例如減小青光眼的眼內(nèi)壓以及包括斯耶格倫氏綜合征(Sjogren′sSyndrome)的干眼和干口的治療，其中所述方法包括將所述患者與根據(jù)本發(fā)明的化合物接觸的步驟。
根據(jù)另選的實施方案，本發(fā)明提供了治療或減輕患者疾病的嚴(yán)重度的方法，其中所述疾病選自疼痛、精神病(包括精神分裂癥、幻覺和妄想)、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、青光眼、心動過緩、胃酸分泌、哮喘或GI紊亂。
根據(jù)優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明可用于治療或減輕精神病、阿耳茨海默氏病、疼痛或帕金森氏病的嚴(yán)重度。
所有引用于本文的文獻(xiàn)通過引用并入本文。
VII、制備和實施例 為了更完全地理解在此描述的本發(fā)明，對以下實施例進(jìn)行了闡述。應(yīng)當(dāng)理解，這些實施例僅僅是為了說明的目的，并且不應(yīng)解釋為以任何方式限制本發(fā)明。
制備AN-(乙氧基羰基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲醛的合成 在0℃和氬氣下，將二(三甲基硅烷基)酰胺鈉(6mmol，在THF中的1M溶液6mL)加至2.06g(6.0mmol)甲氧基甲基三苯基磷氯化物在6mL THF中的混懸液中。在0℃下攪拌15min后，在0℃下將得到的暗紅色溶液通過注射管(syringe)加至0.79g(4.0mmol)N-(乙氧基羰基)托品酮(6)在8mL THF中的溶液中，然后在室溫下攪拌4h(維持橙色)。通過加入飽和NaCl水溶液(15mL)將反應(yīng)混合物猝滅，然后用醚(25mL×3)萃取。合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥。將溶劑蒸發(fā)后獲得的固體殘余物加載到短硅膠柱(3.5cm×4cm)上，以除去磷雜質(zhì)。產(chǎn)物用醚洗脫。蒸發(fā)溶劑后，得到的產(chǎn)物烯醇醚為棕色油，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
將烯醇醚溶于12mL 2N HCl和20mL乙腈的溶液中，并在室溫下攪拌16h。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去乙腈后，將水溶液用醚(25mL×3)萃取。將合并的有機萃取物用飽和NaHCO3(15mL×2)溶液、飽和NaCl(15mL)溶液洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。溶液蒸發(fā)至干后，殘余物通過色譜法(SiO2，在己烷中的10％-20％EtOAc為洗脫液)純化。得到的N-(乙氧基羰基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲醛(0.65g)為無色油，約1∶1比率的內(nèi)和外型異構(gòu)體(77％)。ESI-MS m/z 212.1(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.53(s，1H)，4.54(br s，1H)，4.38(br s，1H)，4.16(m，2H)，2.72(m，2H)，2.38(s，1H)，2.32(s，1H)，2.10(m，3H)，1.69(m，2H)，1.29(m，3H)。
制備B二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲醛的合成 從商業(yè)可得的二環(huán)[3.2.1]辛-2-酮，使用類似于中間體1的步驟制備二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲醛。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
制備C7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛的合成 在氬氣和-43℃(干冰/異丙醇浴)下，向呋喃(9)(15mL，200mmol)和丙烯醛(13)(6.7mL，100mmol)在DCM(25mL)中的攪拌的溶液中，緩緩加入AlCl3(666mg，5mmol)。在-43℃和氬氣下將反應(yīng)混合物攪拌30min，然后用飽和K2CO3(50mL)溶液猝滅。在反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝睾螅妹?200mL×5)萃取。將合并的醚萃取物用飽和K2CO3溶液(200mL×2)和飽和NaCl溶液(200mL×2)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮，得2.6g油狀粗產(chǎn)物7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。見文獻(xiàn)Laszlo，P.；Lucchetti，J.Tetrahedron Lett.1984，25，4387-4388。Moore，J.A.，Partain，E.M.III.J.Org.Chem.1983，48，1105-1106.Dauben，W.G.；Krabbenhoft，H.O.J.Am.Chem.Soc.1976，98，1992-1993。Nelson，W.L.；Allen，D.R.；Vincenzi，F(xiàn).F.J.Med.Chem.1971，14，698-702。
在室溫和氬氣下，向粗產(chǎn)物7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(2.6g，20mmol)在95％EtOH(200mL)中的攪拌的溶液中，加入10％Pd-C(0.25g)。在室溫和30psi氫氣下，將該混合物在Parr氫化裝置中振搖4h。以硅粒制劑(Celite)墊通過過濾除去Pd催化劑后，將該硅粒制劑用MeOH(15mL×2)洗滌，在真空下將合并的萃取物濃縮，得2.5g粗7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛為淡黃色油，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
制備D4-甲酰基哌啶-1-羧酸乙酯的合成 將1.0當(dāng)量4-哌啶甲醇(10.00g，86.8mmol)溶于二氯甲烷(350mL)中，在冰-水浴中冷卻，并滴加1.05當(dāng)量氯甲酸乙酯(9.89g，91.1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液處理，隨后滴加另外的1.0當(dāng)量三乙胺(8.78g)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。在～0℃下將反應(yīng)攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌10分鐘。將反應(yīng)用二氯甲烷(250mL)稀釋，并接著用(各150mL)H2O、0.1 NHCl(aq)(x2)、飽和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并過濾。在真空中將濾液濃縮，得15.60g 4-(羥基甲基)-哌啶-1-羧酸乙酯，為粘稠的、淡藍(lán)綠油。產(chǎn)率＝96％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.15(br m，2H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，3.46(d，J＝6.4Hz，2H)，2.72(brt，J＝12.4Hz，2H)，2.07(s，1H)，1.70(m，2H)，1.63(m，1H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.12(m，2H)；tR＝1.56min[10-99％CH3CN與0.1％TFA(aq)為梯度，歷經(jīng)5min]；C9H17NO3的(M+H)+m/z理論值＝188.1；實測值188.0。
將1.2當(dāng)量草酰氯(12.69g，0.10mol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液冷卻至約-78℃，并在氮氣下滴加2.4當(dāng)量無水二甲基亞砜(15.63g，0.20mol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液處理。加樣完畢15min后，滴加1.0當(dāng)量4-(羥基甲基)-哌啶-1-羧酸乙酯(15.60g，83.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。加樣完畢30min后，滴加3.0當(dāng)量三乙胺(25.30g，0.25mol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，然后將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝亍Ｔ谑覝叵聦⒎磻?yīng)攪拌1小時，然后用飽和的碳酸氫鈉猝滅。將層分離，水層用二氨甲烷(200mL)萃取一次。將混合的有機層用H2O(3×100mL)、飽和碳酸氫鈉(1×100mL)和飽和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并過濾。在真空下將濾液濃縮，得到13.84g 4-甲?；哙?1-羧酸乙酯，為粘稠的琥珀狀油。產(chǎn)率＝90％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.64(s，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，4.00(br m，2H)，2.97(m，2H)，2.40(m，1H)，1.87(brm，2H)，1.54(m，2H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)。
制備E4-甲?；?4-甲基哌啶-1-羧酸乙酯的合成 將二異丙基胺(3.14mL；22.23mmol；1.1當(dāng)量)溶于THF(60mL)中，并冷卻至-78℃。然后加入丁基鋰(2.5M在己烷中；8.89mL；22.23mmol；1.1當(dāng)量)，再在-78℃下將溶液攪拌30分鐘。將1-芐基哌啶-4-羧酸乙酯(5g；20.21mmol；1當(dāng)量)溶于THF(40mL)中，并在-78℃下加至LDA溶液中。在-78℃下將溶液攪拌30分鐘，再加入碘甲烷(1.32mL；21.22mmol；1.05當(dāng)量)。緩緩地將溶液溫?zé)嶂潦覝?，再在室溫下攪?小時。然后向反應(yīng)中加入水(100mL)，接著加入EtOAc(50mL)。將層分離，水層用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到的產(chǎn)物(5.0g，94％產(chǎn)率)為油。產(chǎn)物為分析純并且未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。LC/MS m/z(M+1)262.0，保留時間1.78分鐘；(10-99％CH3CN-H2O與0.03％TFA為梯度，5min)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.14(m，5H)，4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，3.40(s，2H)，2.60-2.57(m，2H)，2.08-2.02(m，4H)，1.47-1.40(m，2H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10(s，3H)。
將1-芐基-4-甲基哌啶-4-羧酸酯(5.0g；19.15mmol)溶于Et2O(50mL)中并冷卻至0℃。將LiAlH4(1.0g；26.3mmol)緩緩地分批加至該溶液中。加樣完畢后，將溶液緩緩溫?zé)嶂潦覝?，并攪?h。然后將溶液冷卻至0℃，再用1N NaOH(6mL)緩緩猝滅。將生成的白色沉淀物過濾，并用EtOAc(100mL)洗滌。在減壓下將合并的有機相濃縮，得到的產(chǎn)物(3.9g，90％產(chǎn)率)為油，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。LC/MS m/z M+1220.0，保留時間0.64分鐘；(10-99％CH3CN-H2O與0.03％TFA為梯度，5min)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.16(m，5H)，3.46(s，2H)，3.30(d，J＝3.9Hz，2H)，2.51-2.46(m，2H)，2.26-2.20(m，2H)，1.52-1.45(m，3H)，1.30-1.25(m，2H)，0.87(s，3H)。
將(1-芐基-4-甲基哌啶-4-基)甲醇(3.9g；17.8mmol)溶于MeOH(50mL)中，加入NH4CO2H(12.5g；178.0mmol)。然后加入Pd/C(10％重量，潮濕的；5.5g)，將該體系充氮氣，再充氫氣。在室溫下將反應(yīng)攪拌過夜(18h)，然后經(jīng)硅粒制劑墊過濾。在高真空下除去溶劑，得到的固體為氨基醇和NH4CO2H的混合物。粗產(chǎn)物(2.4g，與NH4COOH的混合物)未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。LC/MS m/z(M+1)130.0，保留時間0.35min；(10-99％CH3CN-H2O與0.03％TFA為梯度，5min)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.17(s，2H)，3.03-2.98(m，2H)，2.95-2.88(m，2H)，1.64-1.57(m，2H)，1.36-1.31(m，2H)，0.89(s，3H)。
將(4-甲基哌啶-4-基)甲醇(2.4g，氨基醇和NH4CO2H的混合物)混懸于DCM(70mL)中。然后加入Et3N(5mL；37.2mmol)，接著點滴加入氯甲酸乙酯(1.05mL，13mmol，1.4當(dāng)量)。室溫下1小時后，加入1NHCl(70mL)，將層分離。將水層用DCM(70mL)萃取，合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并在高真空下濃縮。獲得的分析純的產(chǎn)物(1.7g，歷經(jīng)2步的產(chǎn)率47％)為油，并且未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。LC/MSm/z(M+l)202.2，保留時間1.89分鐘；(10-99％CH3CN-H2O與0.03％TFA為梯度，5min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，3.66(dt，J＝13.6，4.7Hz，2H)，3.32(s，2H)，3.11(t，J＝5.2Hz，1H)，3.11(dd，J＝23.9，3.5Hz，1H)，1.44-1.37(m，3H)，1.26-1.22(m，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，0.93(s，3H)。
向100mL圓底燒瓶中加入DCM(30mL)和草酰氯(0.88mL；10.13mmol)。將該溶液冷卻至-78℃，并用DMSO(1.19mL；16.88mmol)處理。在-78℃下將該溶液攪拌20分鐘，然后用4-(羥基甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸乙酯(1.7g；8.44mmol，溶于10mL的DCM中)處理。在-78℃下將該溶液攪拌30分鐘，然后用Et3N(3.53mL；25.32mmol)處理。在-78℃下將該溶液攪拌20分鐘，然后用緩緩溫?zé)嶂潦覝?，并在室溫下另攪?h。然后將該溶液用飽和NaHCO3溶液(50mL)處理，用DCM(50mL)稀釋，再將層分離。有機層用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到1.6g(95％產(chǎn)率)的產(chǎn)物為油，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。LC/MS m/z(M+1)200.0，保留時間2.23分鐘；(10-99％CH3CN-H2O與0.03％TFA為梯度，5min)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.66(dt，J＝13.6，4.7Hz，2H)，3.09(dd，J＝10.1，3.5Hz，1H)，3.06(dd，J＝10.2，3.4Hz，1H)，1.86(dt，J＝13.6，4.4Hz，2H)，1.42-1.30(m，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.02(s，3H)。
制備F4-氧代托烷-N-羧酸芐酯的合成 將托品酮(10.0g；71.84mmol)溶于DCE(60mL)中，并滴加1-氯乙基氯甲酸酯ACE-Cl(14.5mL；19.11g；133.7mmol)處理。在室溫下使反應(yīng)攪拌過夜，然后用Et2O(400mL)稀釋并過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗氯乙基氨基甲酸酯。將該化合物置于MeOH(200mL)中，并在室溫下攪拌1h，然后在減壓(于55℃)下濃縮，得粗脫-甲基托品酮，為HCl鹽(褐色固體，11.4g，98％產(chǎn)率)。粗原料從乙腈中重結(jié)晶，得到純產(chǎn)物為白色結(jié)晶性固體(5g，43％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.79(dd，J＝15.0，6.9Hz，2H)，2.09(m，2H)，2.40(d，J＝16.7Hz，2H)，3.02(dd，J＝17.1，4.3Hz，2H)，4.23(s，2H)，10.00(br s，2H)。將脫-甲基托品酮(5.10g；31.55mmol)溶于CH2Cl2(50mL)中，用氯甲酸芐酯(4.29mL；5.11g；29.98mmol)處理。滴加DIPEA(16.48mL；12.23g；94.66mmol)(放熱反應(yīng))。在室溫下將所得的澄清溶液攪拌30min，接著用100mL CH2Cl2稀釋。有機相用1N HCl(2×100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物(7.2g，88％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.71(dd，J＝15.0，7.2Hz，2H)，2.12(m，2H)，2.38(d，J＝15.9Hz，2H)，2.67(m，2H)，4.62(s，2H)，5.22(s，2H)，7.38(m，5H)。
實施例1 向化合物N-Boc螺茚滿1a(60.0g，0.21mol)在CH2Cl2(1000mL)中的溶液中加入H2O(500mL)、TBAB(6.9g，0.02mol)和KOH(3.5g，0.06mol)，接著分?jǐn)?shù)部分加入KMnO4(70.0g，0.45mol)。在35℃下攪拌2天后，加入另一份量的KMnO4(70.0g，0.45mol)，并將該混合物連續(xù)攪拌2天。在5℃下分批加入Na2SO3(103.0g，1.0mol)后，用EtOAc萃取該混合物。合并的有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，并在真空下蒸發(fā)。殘余物通過柱色譜法(PE/EtOAc5/1)純化，得到1b(30.0g，47.7％)。1HNMR(CDCl3)δ7.74-7.72(m，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.62-7.61(m，1H)，7.49-7.38(m，1H)，4.22-4.20(m，2H)，2.89-2.82(m，2H)，2.63(s，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.56-1.52(m，2H)，1.49(s，9H)。MS(ESI)m/z(M+H+)246.0/202.1。
將Boc-保護的起始原料1b(400.0mg；1.33mmol)溶于CH2Cl2(1.5mL)中，并用TFA(1.5mL)處理。在室溫下將反應(yīng)攪拌1h，然后通過加入H2O(5mL)和Et2O(7mL)猝滅。將層分離，通過加入固體KOH將有機層回復(fù)至堿性pH。所得乳液用Et2O(3×10mL)萃取。合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮，產(chǎn)生所需產(chǎn)物1c為無色油，將其靜置凝固(220mg，82％產(chǎn)率)。LC/MS m/z 202.2[M+H]+，保留時間0.72min(10-99％CH3CN-H2O與0.03％TFA為梯度，5min)。
將中間體1c(40mg；0.2mmol)混懸于DCE(1mL)中，并用(1R，2R，4R)-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(31mg；0.26mmol；1.300當(dāng)量)在DCE(0.5mL)中的溶液處理，接著分批加入NaBH(OAc)3(127mg；0.6mmol)。在室溫下將反應(yīng)攪拌1h，然后用MeOH(1mL)猝滅，并再攪拌30min。粗反應(yīng)混合通過HPLC(10-99％CH3CN與0.03％TFA為梯度，15min)純化，得純化的第237號化合物。LC/MS m/z 308.2[M+H]+，保留時間2.08(10-99％CH3CN-H2O與0.03％TFA為梯度，5min)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(br s，1H)，7.81-7.77(m，1H)，7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，7.53-7.49(m，1H)，6.27(dd，J＝5.7，3.0Hz，1H)，6.05(dd，J＝5.7，2.8Hz，1H)，3.60(t，J＝12.7Hz，3H)，3.11-2.90(m，4H)，2.85-2.74(m，4H)，2.29(t，J＝13.0Hz，2H)，2.05-1.99(m，1H)，1.76(d，J＝14.2Hz，2H)，1.39-1.35(m，1H)，1.29(d，J＝8.2Hz，1H)，0.71-0.66(m，1H)。
實施例2 將1.0當(dāng)量的Boc-保護的螺茚滿酮2a(2.06g，6.84mmol)溶于無水四氫呋喃(5mL)中，并在氮氣下將其滴加至冰冷(～0℃)的、2.2當(dāng)量氫化鈉(600mg，60％分散于礦物油中，15.0mmol)在無水四氫呋喃(10mL)中的混懸液中。然后歷經(jīng)20min將10.0當(dāng)量碘甲烷(9.71g，68.4mmol)在無水四氫呋喃(5mL)中的溶液點滴加入。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并在氮氣下攪?小時。在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮，并且H2O(25mL)緩緩處理。產(chǎn)物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，并將混合的萃取物用飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并過濾。在真空下將濾液濃縮，得到2.41g粗產(chǎn)物2b，為粘稠的、淡黃色油。產(chǎn)率＝～100％。1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.90(d，J＝6.8Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.49(t，J＝7.4Hz，1H)，3.75(m，2H)，3.56(br m，2H)，1.89(m，2H)，1.64(br m，2H)，1.48(s，9H)，1.12(s，6H)；tR＝3.50min[10-99％CH3CN與0.1％TFA(aq)為梯度，歷經(jīng)5min]；C20H27NO3的(M+H)+m/z理論值＝330.2；實測值330.2。
將偕-二甲基螺茚滿酮2b(379mg，1.15mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)，在冰-H2O浴中冷卻，并用三氟乙酸(2.5mL)緩緩處理。在～0℃下將反應(yīng)攪拌30min，然后在減壓下濃縮。獲得的油溶于乙腈中，并在減壓下再濃縮。將粗TFA鹽用1.0N NaOH(5mL)處理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取?；旌系妮腿∥镉肏2O和飽和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并過濾。在真空下將濾液濃縮，得到210mg的粗游離堿2c，為無色并固體。產(chǎn)率＝80％。tR＝1.52min[10-99％CH3CN與0.1％TFA(aq)為梯度，歷經(jīng)5min]；C15H19NO的(M+H)+m/z理論值＝230.2；實測值230.2。
將粗游離堿2c(53mg，0.23mmol)溶于無水1，2-二氯乙烷(1.0mL)中，并用N-(乙氧甲?；?-4-托品酮(55mg，0.28mmol)處理，接著用四異丙醇鈦(202μL，196mg，0.69mmol)處理。將瓶充氮，并在室溫下攪拌2.5天。將反應(yīng)用甲醇(1.0mL)稀釋，在冰-H2O浴中冷卻，并用硼氫化鈉(17mg，0.46mmol)處理。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，此后再攪?0min。然后將反應(yīng)用1.0N NaOH(750μL)猝滅，用甲醇(1.5mL)稀釋，并在室溫下攪拌10min。將獲得的混懸液離心(3K rpm，10min)，在減壓下濃縮上清液。將獲得的殘余物溶于DMSO∶甲醇(1.5mL，1∶1v/v)中，過濾，并通過反相HPLC(2-40％CH3CN與0.1％TFA(aq)為梯度，歷經(jīng)10min，35mL/min，1.0mL進(jìn)樣)純化，產(chǎn)生的第277號化合物為TFA鹽。tR＝2.12min[10-99％CH3CN與0.1％TFA(aq)為梯度，歷經(jīng)5min]；C25H34N2O3的(M+H)+m/z理論值＝411.3；實測值411.2。
實施例3 將起始的螺茚滿3a(45mg，0.2mmol)混懸于DCE(1mL)中，并用在DCE中的(1S，2S，4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(25mg，0.2mmol)處理，接著加入NaBH(OAc)3(63mg，0.3mmol)。在室溫下將反應(yīng)攪拌1h然后用MeOH(0.5mL)猝滅，再另攪拌30min(直至放氣停止)。將粗反應(yīng)混合物過濾，然后通過HPLC(10-99％CH3CN/0.05％TFA為梯度)純化，生成第312號化合物。LC/MS m/z 294.4[M+H]+，保留時間2.33min(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(br s，1H)，7.25-7.17(m，3H)，7.13(d，J＝6.9Hz，1H)，6.27-6.26(m，1H)，6.06-6.04(m，1H)，3.56-3.40(m，3H)，3.11-3.03(m，2H)，2.98-2.78(m，6H)，2.09-1.98(m，5H)，1.67(d，J＝13.9Hz，2H)，1.36(t，J＝8.0Hz，1H)，1.29(d，J＝8.2Hz，1H)，0.70-0.66(m，1H)。
實施例4 在0℃下，向2-氨基-4-氯-酚4a(50g，0.35m0l)在HCl(2.5mol，500mL)的溶液中點滴加入亞硝酸鈉(25.25g，0.35mol)在水(50mL)中的溶液。在該溫度下將混合物攪拌30min。然后在0℃下，將冷卻的KI(70g，0.42mol)在H2O(100mL)中的溶液緩緩地加入。加樣后，將混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢柽^夜。將應(yīng)混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，再將分離的水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合并的有機餾份用Na2S2O3(10％，100mL)、水(100mL×2)和鹽水(200mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮至干燥。將殘余物通過硅膠柱純化，得到黃色固體的4-氯-2-碘-酚4b(46g，產(chǎn)率51.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.4，8.4，Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，5.33(s，1H)。
在0℃和氮氣氛下，向4-氯-2-碘-酚4b(20.32g，0.08mol)、(1-芐基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-甲醇(20.5g，0.08mol)和三苯膦(23.58g，0.09mol)在干THF(150mL)中的溶液中加入DEAD(17.4g，0.09mol)。加樣后，混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物濃縮至干燥，通過Na2CO3溶液(10％100mL)將殘余物堿化，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合并的有機層用水(100mL×2)和鹽水(200mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干燥。將殘余物硅膠柱純化，得到1-芐基-4-(4-氯-2-碘-苯氧甲基)-1，2，3，6-四氫-吡啶4c(30g，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22-7.38(m，6H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，5.82(s，1H)，4.43(s，2H)，3.63(s，2H)，3.05(s，2H)，2.67(t，J＝5.6Hz，2H)，2.28(s，2H)。
在氮氣氛下，向回流的1-芐基-4-(4-氯-2-碘-苯氧甲基)-1，2，3，6-四氫-吡啶4c(26.7g，0.06mol)和AIBN(0.05g，0.003mol)在干苯中的溶液中，歷經(jīng)1h加入Bu3SnH(40g，0.137mol)在苯(100mL)中的溶液。加樣后，將混合物回流3hr，再加入另外的AIBN(0.5g，0.003mol)和Bu3SnH(20g，0.68mol)。回流4hr后，將混合物濃縮至干燥，再加入EtOAc(100mL)和HCl(10％，40mL)。將沉淀物過濾，并用石油醚洗滌，得到2，3-二氫-1′-芐基-5-氯螺(苯并呋喃-3，4′-哌啶)的HCl鹽，通過NaHCO3溶液將其堿化，得到2，3-二氫-1′-芐基-5-氯螺(苯并呋喃-3，4′-哌啶)4d(13g，68％)。
向2，3-二氫-1′-芐基-5-氯螺(苯并呋喃-3，4′-哌啶)4d(13g，0.04mol)在CH2Cl2(130mL)中的溶液中點滴加入1-氯甲酸氯乙酯(7.2g，0.05mol)。在室溫下將混合物攪拌3hr，然后濃縮至干燥。將殘余物溶于CH3OH(30mL)，并將該溶液加熱回流30min。除去溶劑后，加入醚。將所得固體過濾，并用醚洗滌至脫芐基產(chǎn)物4e的HCl鹽(5.5g，產(chǎn)率48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(hr s，1H)，7.16-7.19(m，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.25-9.29(m，2H)，2.98-2.92(m，2H)，2.12-2.05(m，2H)，1.83-1.8(m，2H)。
將氯-二氫苯并呋喃螺胺4e(3.18mmol)溶于無水DCE(15mL)中，并用三乙胺(322mg，3.18mmol)處理，接著用(+)-2-降樟腦(421mg，3.82mmol)、乙酸(382mg，6.36mmol)和NaBH(OAc)3(1.35g，6.37mmol)處理。在氮氣和室溫下將反應(yīng)劇烈攪拌～36小時。將反應(yīng)用甲醇(15mL)猝滅，再在室溫下劇烈攪拌10min。然后在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮，并將獲得的殘余物溶于DMSO∶CH3OH(20mL，1∶3v/v)的混合物中。將溶液過濾并通過反相HPLC(2-99％CH3CN/0.05％TFA，35mL/min)純化。在減壓下將合并的純餾份濃縮，直至～25mL溶劑殘留。將混懸液用1N NaOH(25mL)處理，并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。將合并的有機萃取物用H2O、飽和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。在減壓下將濾液濃縮，得到522mg純的游離堿(1.64mmol)，為結(jié)晶性白色固體。將該游離堿迅速地溶于無水二乙基醚(10mL)中，并用1.0當(dāng)量1N醚制HCl(1.7mL)處理。將獲得的稠的、膠狀的混懸液在冰/H2O浴中冷卻1小時，過濾，用Et2O(3×10mL)清洗，并在減壓下干燥過夜，生成細(xì)白色粉末的第1號化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.1(br s，1H)，7.77(d，J＝2.2Hz，0.2H)，7.21(dd，J＝2.3Hz，8.5Hz，1H)，7.08(d，J＝2.3Hz，0.8H)，6.85(d，J＝8.5Hz，0.8H)，6.84(d，J＝8.5Hz，0.2H)，4.52(s，1.6H)，4.45(s，0.4H)，3.41(m，1.8H)，3.24(m，0.8H)，3.01(brm，1.6H)，2.63(br m，2H)，2.44(m，0.9H)，2.27(br s，1.1H)，1.86(brm，4H)，1.51(br m，3.3H)，1.39(br m，2.7H)，1.24(br m，0.7H)；LC/MSm/z 318.0[M+H]+，保留時間2.14min(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA)。
實施例5 將起始原料5a(54mg，0.2mmol，1.0當(dāng)量)混懸于DCE(1mL)中，并且(1R，2R，4R)-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(31mg，0.26mmol，1.3當(dāng)量)在DCE(0.5mL)中的溶液處理，接著分批加入NaBH(OAc)3(127mg，0.6mmol)。在室溫下將反應(yīng)攪拌3h，然后用MeOH(2mL)猝滅，再攪拌外的小時(直至氣體放出停止)。然后將反應(yīng)混合物用H2O(5mL)稀釋，并用Et2O(10mL)萃取。將有機層用1N HCl(5mL)處理，收集形成的不溶性沉淀物。將雙相乳液過濾，并將白色沉淀物用Et2O(3×5mL)和己烷(2×10mL)洗滌，再在真空下干燥，得到純的第64號化合物的HCl鹽，為白色光澤的小板狀物。LC/MS m/z 344.0[M+H]+，保留時間2.56min(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.10(d，J＝2.5Hz，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，6.18(q，J＝2.8Hz，1H)，6.02(q，J＝2.7Hz，1H)，4.05-4.03(m，2H)，3.37-3.32(m，2H)，3.08-2.97(m，3H)，2.85-2.77(m，2H)，2.72-2.65(m，1H)，2.49-2.45(m，3H)，1.98-1.90(m，3H)，1.72-1.70(m，2H)，1.26(dd，J＝33.4，7.3Hz，2H)，0.63(d，J＝10.5Hz，1H)。
實施例6 將氟代二氫吲哚6a(1.22g；4.0mmol)混懸于DCE(10mL)中，并冷卻至-30℃。將(1R，2R，4R)-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(635mg；5.2mmol)在干DCE(2mL)中的溶液加入，接著分批添加NaBH(OAc)3(1.18g；5.6mmol)。在-30℃和氮氣下將反應(yīng)攪拌90min，然后在室溫下攪拌直至通過LC/MS觀察到起始原料完全消耗(30h)。用MeOH(10mL)將反應(yīng)猝滅，再劇烈攪拌30min(直至氣體放出停止)。用1N HCl(80mL)和Et2O(50mL)將反應(yīng)稀釋?？捎^察到白色沉淀物生成，為所需產(chǎn)物的HCl鹽，兩相中均不溶。將二相混合物過濾，再將沉淀物用Et2O(2×20mL)和己烷(2×30mL)洗滌，在高真空下干燥，得到的產(chǎn)物6b為相應(yīng)的HCl鹽(白色粉末，1.41g，78.5％產(chǎn)率)。
將HCl鹽6b(1.4g；3.1mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，并加入TFA(10mL)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1h。將反應(yīng)用水(100mL)猝滅，并用己烷(40mL)和Et2O(50mL)稀釋。將層分離，有機層用H2O(2×100mL)萃取。將合并的水層用Et2O(50mL)洗滌，然后用KOH中和(在干-冰浴中冷卻)，直至觀察到油狀混懸液生成。用EtOAc(3×100mL)和CH2Cl2(100mL)萃取混懸液，再將合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。得到淡棕色油的粗產(chǎn)物。將該胺溶于15mL Et2O中，并用2NHCl在醚(1.5mL，3.0mmol，0.96當(dāng)量)中的溶液處理。攪拌20min后，在氮氣氛下將所得的沉淀物真空過濾，用50mL Et2O、30mL Et2O∶CH3CN(5∶1)和40mL己烷洗滌，在高真空下干燥，得到第147號化合物的HCl鹽為灰白色粉末。LC/MS m/z 313.30[MH-H]+，保留時間1.73min(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ0.83(ddd，J＝5.8，2.6Hz，1H)，1.41(d，J＝8.4Hz，1H)，1.54(m，1H)，2.01(s，1H)，2.05(d，J＝3.9Hz，1H)，2.15(ddd，J＝6.1，3.1Hz，1H)，2.23(m，2H)，2.60(m，1H)，2.86(dd，J＝13.0，7.4Hz，1H)，2.93(s，1H)，3.11(m，4H)，3.66(m，4H)，6.09(d，J＝2.8Hz，1H)，6.33(d，J＝3.0Hz，1H)，6.90(m，3H)。
實施例7 起始原料7a鹽酸鹽(2.17g，6.40mmol)混懸于無水DCE(30mL)中，并用三乙胺(648mg，6.40mmol)處理，接著用(-)-2-降樟腦(706mg，6.40mmol)、乙酸(770mg，12.8mmol)和NaBH(OAc)3(2.72g，12.8mmol)處理。在氮氣下和室溫下，將反應(yīng)劇烈攪拌～72h(通過LC/MS在220nm測定，～77％轉(zhuǎn)變)。將反應(yīng)用甲醇(10mL)猝滅，并在室溫下劇烈攪拌10min。然后在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮，獲得的殘余物溶于DMSO∶CH3OH的1∶1混合物(30mL)中。將混合物離心(3,000rpm，10min)，再將上清液過濾并通過反相HPLC(10-99％CH3CN/0.05％TFA，50mL/min)純化。在減壓下將合并的純餾份濃縮，得到2.25g的N-Boc中間體7b(分離的TFA鹽)為灰白色固體(69％分離產(chǎn)率，純度＝99+％)。LC/MS(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA為梯度歷經(jīng)5min)m/z 397.4[M+H]+，保留時間2.70min。
將N-Boc中間體7b(2.25g，4.41mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，并緩緩地用三氟乙酸(15mL)處理。在室溫下將反應(yīng)攪拌30min，然后在減壓下濃縮。將獲得的油緩緩地用1N NaOH(100mL)處理，并用CH2Cl2(2×75mL)萃取。將合并的萃取物用H2O、飽和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。在減壓下將濾液濃縮，得到1.147g(3.87mmol)游離堿，為黃色油。將游離堿溶于最小體積的無水二乙基醚中，并用0.95當(dāng)量1N醚制HCl處理。在冰/H2O浴中將混懸液冷卻1h，過濾，用Et2O清洗，并在減壓下干燥過夜，生成1.213g(57％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物7c，為細(xì)微的，灰白色至極淡黃色粉末。LC/MS(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA為梯度歷經(jīng)5min) m/z 297.2[M+H]+，保留時間1.72min。
將脫保護的胺HCl鹽7c(33mg，0.10mmol)混懸于無水CH3CN(1.0mL)中，并用三乙胺(20mg，0.20mmol)處理，接著用甲磺酰氯(14mg，0.12mmol)處理。在室溫下將反應(yīng)攪拌10min，然后用DMSO∶CH3OH(1.0mL，1∶1v/v)猝滅，離心(4000rpm，7min)。將上清液過濾，并通過反相HPLC(2-99％CH3CN，50mL/min，2.0mL進(jìn)樣)純化，生成所需第231號化合物，為TFA鹽。LC/MS(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA為梯度歷經(jīng)5min)m/z 375.0[M+H]+，保留時間2.08min。
實施例8 將Boc-保護的氟二氫吲哚8a(1.41g；4.11mmol)和芐基4-氧代托烷-N-羧酸酯(1.07g；4.11mmol)溶于DCE(5mL)和DME(5mL)的混合物中，并置于氮氣氛下。加入TEA(0.57mL；0.42g；4.11mmol)，接著加入Ti(OiPr)4(1.21mL；1.17g；4.11mmol)，再在室溫下將反應(yīng)攪拌60h。將反應(yīng)混合物用30mL MeOH稀釋，并冷卻至-40℃至-50℃。將NaBH4(0.6g；13.45mmol)歷經(jīng)30min分批加入，并在-40℃至-20℃下攪拌反應(yīng)，直至鼓泡消失(3h)，然后緩緩溫?zé)嶂潦覝?，再攪?h。將粘稠的混懸液通過硅粒制劑墊過濾，并將濾餅用MeOH(2×30mL)和Et2O(3×50mL)洗滌。將濾液分離成相應(yīng)的層，水層用Et2O(2×50mL)萃取。合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到白色泡沫狀的粗產(chǎn)物，該原料溶于Et2O(400mL)中，并用1N HCl溶液(500mL)處理，再將混合物劇烈攪拌20min。將所得二相混懸液過濾，沉淀物用HCl1N(2×30mL)、H2O(2×30mL)和Et2O(3×30mL)洗滌，干燥。通過轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的氨基甲酸乙酯而除去未反應(yīng)的起始原料，將粗HCl鹽混懸于乙腈(10mL)中，繼續(xù)用氯甲酸乙酯(1mL)和三乙胺(2mL)處理。10min后，將混合物用Et2O(300mL)稀釋，并傾至1N HCl溶液(300mL)中。將二相混懸液過濾，沉淀物用HCl 1N(2×30mL)、H2O(2×30mL)和Et2O(3×30mL)洗滌，干燥，得到所需產(chǎn)物8b鹽酸鹽。LC/MS m/z[M+H]+550.4，保留時間2.93min(10-99％CH3CN-H2O與0.03％TFA為梯度，5min)。
將Cbz-保護的起始原料8b(1.140g；1.945mmol)溶于甲醇(20mL)中，并用10％濕Pd/C(1.14g)和NH4COOH(2.45g；38.9mmol)處理。在排空氣囊(用于排氣)下，將混合物劇烈攪拌過夜。LC/MS分析顯示完全轉(zhuǎn)化至所需產(chǎn)物。在氮氣氛下通過硅粒制劑墊將反應(yīng)混合物過濾，濾餅用甲醇(4×30mL)清洗。將濾液濃縮，得到的粗產(chǎn)物置于EtOAc(100mL)和飽和NaHCO3溶液(100mL)的混合物中。將層分離，水層用EtOAc(2×10OmL)、Et2O(100mL)和CH2Cl2(2×100mL)萃取。將合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到白色泡沫狀的粗產(chǎn)物8c(707mg，87％產(chǎn)率)。LC/MS m/z 416.4[M+H]+，保留時間2.26(10-99％CH3CN-H2O與0.03％TFA為梯度，5min)。
將化合物8c(250.0mg；0.60mmol)溶于DCM(15mL)中，并繼續(xù)用甲氧基乙基氯甲酸酯(138.4uL；166.1mg；1.203mmol)和TEA(401.7uL；291.7mg；2.89mmol)處理。10min后，將反應(yīng)混合物用DCM(30mL)稀釋，并用飽和NaHCO3溶液洗滌(30mL)。水層用DCM(30mL)萃取，將合并的有機萃取物通過Na2SO4干燥，濃縮，得到所需產(chǎn)物8d，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而置于下一步驟。LC/MS m/z 518.0[M+H]+，保留時間2.43min(10-99％CH3CN-H2O與0.03％TFA為梯度，5min)。
將中間體8d溶于DCM(15mL)和TFA(20mL)的混合物中，再在室溫下將其攪拌2h。將反應(yīng)混合物，溶于水(20mL)中，通過分批添加固體KOH調(diào)節(jié)pH。將所得的混懸液用DCM(3×30mL)和Et2O(30mL)萃取，并將有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，然后濃縮，得到所需產(chǎn)物的游離堿。將原料溶于Et2O(20mL)中，并用過量的在醚中的1N HCl(2mL)處理。在氮氣下將所得的混懸液過濾，濾液用Et2O(3×10mL)洗滌，真空下干燥，得到灰白色固體的所需產(chǎn)物8e(232mg，歷經(jīng)2步聚的產(chǎn)率85％)。LC/MS m/z 418.2[M+H]+，保留時間1.16min(10-99％CH3CN-H2O與0.03％TFA為梯度，5min)。
將中間體8e(230.0mg；0.51mmol)混懸于DCM(15mL)中，并繼續(xù)用二甲基氨甲酰氯(931.3uL；1089.7mg；10.13mmol)和TEA(704.8uL；511.70mg；5.07mmol)處理。在室溫下將反應(yīng)攪拌過夜，然后將混合物用DCM(30mL)稀釋，并用飽和NaHCO3溶液(30mL)洗滌。將水層用DCM(30mL)萃取，并將合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到所需產(chǎn)物的游離堿。將該原料溶于Et2O(20mL)中，并用過量的在醚中的1N HCl(3mL)處理。在氮氣下將所得的混懸液過濾，將溶液用Et2O(3×10mL)洗滌，真空下干燥，得到所需第119號化合物，為灰白色固體。LC/MS m/z 489.4[M+H]+，保留時間2.20min(10-99％CH3CN-H2O與0.03％TFA為梯度，5min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.66(d，J＝7.0Hz，2H)，1.82(s，4H)，1.86(s，2H)，1.92(s，2H)，2.07(s，2H)，2.22(t，J＝12.1Hz，2H)，2.87(s，6H)，3.05(q，J＝11.1Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.53(m，4H)，3.73(m，1H)，4.15(d，J＝4.4Hz，2H)，4.27(s，2H)，6.90(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，7.00(m，2H)，10.41(s，1H)。
實施例9 實施例9將溴-螺二氫吲哚9a(1.5g，4.08mmol)溶于無水二氯甲烷(20mL)中，并冷卻至0℃。向快速攪拌的溶液中加入乙酰氯(0.481g，6.13mmol)，接著加入三乙胺(0.853mL，6.13mmol)。在室溫下攪拌將反應(yīng)混合物1h。然后將混合在減壓下濃縮，得到所需產(chǎn)物9b為粘稠的淡黃色油，并且未經(jīng)進(jìn)一步純化而執(zhí)行下一步驟。LC/MS(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA為梯度歷經(jīng)5min)m/z 411.0[M+H]+，保留時間3.39min。
將中間體9b溶于10mL二氯甲烷中，并用三氟乙酸(10mL)處理。在室溫下將反應(yīng)攪拌30min，然后在減壓下濃縮。將所得的油重新溶于乙腈，在減壓下重新濃縮，用2N NaOH(25mL)處理，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。將合并的萃取液用飽和NaHCO3和飽和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。在減壓下將濾液濃縮，得粗游離堿9c為淡黃色油。LC/MS(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA為梯度歷經(jīng)5min)m/z309.7[M+H]+，保留時間2.07min。
將中間體9c(1.260g，4.08mmol)溶于無水1，2-二氯乙烷(10mL)中，并用2當(dāng)量的1-乙氧甲?；?4-哌啶酮(1.393g，8.16mmol)處理，接著用冰乙酸(0.490g，8.16mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.721g，8.16mmol)處理。在室溫和氮氣下將反應(yīng)攪拌48h。將反應(yīng)用二氯甲烷(50mL)稀釋，用1.0NNaOH(20mL)猝滅，并在室溫下劇烈攪拌30min。將層分離，將水層用DCM(2×20mL)萃取。將混合的有機層用H2O(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。在減壓下將濾液濃縮，得到1.8g粗產(chǎn)物9d為淡黃色油(～95％產(chǎn)率)。分析樣品經(jīng)反相HPLC(2-50％CH3CN與0.1％TFA(aq)為梯度，歷經(jīng)13min，35mL/min，1.0mL進(jìn)樣)純化。剩余的原料未經(jīng)純化而置于下一步驟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.6Hz，1H)，7.27(d，J＝2.0Hz，1H)，4.13(m，4H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.54-3.46(m，3H)，3.16(q，J＝11.0Hz，2H)，2.83(bs，2H)，2.21(s，3H)，2.17-2.07(m，4H)，1.93(d，J＝15.6Hz，2H)，1.66-1.55(m，2H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)。LC/MS(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA為梯度歷經(jīng)5min)m/z 467.2[M+H]+，保留時間1.97min。
將產(chǎn)物9d(46.4mg，0.1mmol)與4-甲基苯基硼酸(14mg，0.1mmol)在1mL CH3CN和1mL 2M Na2CO3溶液中混合。將微波管用N2清洗，再加入7mg(10mol％)的PdCl2(dppf)，將管再次用N2清洗，然后密封，并在150℃下微波達(dá)20min。反應(yīng)完全后，將有機層分離，通過硅膠柱過濾，濃縮，并歷經(jīng)反相HPLC(RP-C18，2-50％CH3CN/0.1％TFA溶液為梯度歷經(jīng)13min，35mL/min)純化，生成第58號化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝1.9Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39(d，J＝1.5Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，4.14(s，4H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.58(m，3H)，3.19(q，J＝11.1Hz，2H)，2.85(bs，2H)，2.34(s，3H)，2.29-2.23(m，5H)，2.09(d，J＝12.9Hz，2H)，1.96(d，J＝13.9Hz，2H)，1.67-1.57(m，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。LC/MS(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA為梯度歷經(jīng)5min)m/z 416.2[M+H]+，保留時間2.36min。
實施例10 將1.0當(dāng)量的胺氫氯化物10a(416mg，1.46mmol)混懸于無水1，2-二氯乙烷∶1，2-二甲氧基乙烷(6.0mL，1∶1v/v)中，并用1.0當(dāng)量三乙胺(148mg)處理，接著用1.5當(dāng)量的4-oxoazapane-1-甲酸叔丁酯(467mg，2.19mmol)和3.0當(dāng)量的四異丙醇鈦(1.3mL，1.26g，4.4mmol)處理。將反應(yīng)瓶充氮氣，并在室溫下攪拌3天。將反應(yīng)用甲醇(6.0mL)稀釋，在冰-H2O浴中冷卻，并用硼氫化鈉(110mg，2.92mmol)處理。將反應(yīng)緩緩溫?zé)嶂潦覝?，其后再攪?0min。然后將反應(yīng)進(jìn)一步用甲醇(10mL)稀釋，用1.0NNaOH(5.0mL)猝滅，并在室溫下劇烈攪拌10min。將獲得的混懸液離心(3K rpm，10min)，在減壓下將上清液濃縮。獲得的殘余物溶于二氯甲烷(75mL)中，并接著用H2O、飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。在真空下將濾液濃縮，得到704mg粗產(chǎn)物10b為粘稠的、淡黃色油。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。tR＝2.14min[10-99％CH3CN與0.1％TFA(aq)為梯度歷經(jīng)5mins]；C25H36FN3O3的(M+H)+m/z理論值＝446.3；實測值446.4。
將Boc-保護的胺10b(573mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，在冰-H2O浴中冷卻，并用冰-冷的三氟乙酸(5mL)緩緩處理。在～0℃下將反應(yīng)攪拌1h，然后在減壓下濃縮。將獲得的油溶于乙腈中，并在減壓下重新濃縮。將粗TFA鹽溶于甲醇(6.0mL)中，并通過反相HPLC(2-25％CH3CN/0.1％TFA為梯度歷經(jīng)10min，6×1.0mL進(jìn)樣，35mL/min)純化。在真空下將合并的純餾份濃縮，得到291mg胺10c的二-TFA鹽，為粘稠、無色油。產(chǎn)率(歷經(jīng)2步驟)＝35％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(br s，1H)，8.74(br s，2H)，8.06(dd，J＝8.8Hz，5.0Hz，1H)，7.06(br m，1H)，6.97(br m，1H)，4.12(s，2H)，3.59(br s，1H)，3.13(brm，6H)，2.36(m，1H)，2.20(s，3H)，2.13(m，5H)，1.89(m，5H)，1.71(m，1H)；tR＝1.06min[10-99％CH3CN與0.1％TFA(aq)為梯度歷經(jīng)5min]；C20H28FN3O的(M+H)+m/z理論值＝346.2；實測值346.0。
將脫保護的胺10c(46mg，0.080mmol，二-TFA鹽)溶于無水乙腈(750μL)中，并用3.0當(dāng)量的三乙胺(24mg，0.24mmol)處理。然后將混合物用氯甲酸乙酯(9μL，10mg，0.096mmol)處理，并在在室溫下攪拌30min。將反應(yīng)用甲醇(500μL)猝滅，并通過反相HPLC純化，得到第308號化合物(2-40％CH3CN/0.1％TFA為梯度歷經(jīng)10min，1.0mL進(jìn)樣，35mL/min)。tR＝1.90min[10-99％CH3CN與0.1％TFA(aq)為梯度歷經(jīng)5min]；C23H32FN3O3的(M+H)+m/z理論值＝418.2；實測值418.4。
實施例11 將螺二氫吲哚11a(300.0mg；1.21mmol)和4-氧化環(huán)己烷螺二氧戊烷(283.1mg；1.81mmol)溶于DCE(5mL)中。10min后，加入NaBH(OAc)3(512.1mg；2.42mmol)，接著加入AcOH(69.7uL；72.5mg；1.208mmol)，再在室溫下將混合物攪拌75h。通過加入MeOH(10mL)將反應(yīng)猝滅，再攪拌24h。所得的混懸液用DCM(30mL)稀釋，并加入NaOH1N(5mL)。將層分離，將水層用DCM(3×30mL)萃取。將合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。將白色固體殘余物混懸于中，將醚制混懸液過濾，沉淀物用(3×20mL)洗滌，干燥，得到所需產(chǎn)物11b的乙酸鹽(400mg，74％產(chǎn)率)。該物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。LC/MSm/z 389.2[M+H]+，保留時間1.73min(10-99％CH3CN-H2O與0.03％TFA為梯度，5min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49(m，4H)，1.60(d，J＝13.0Hz，2H)，1.72(d，J＝9.4Hz，4H)，1.81(td，J＝13.4，2.5Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.28(t，J＝11.5Hz，2H)，2.37(m，1H)，2.80(d，J＝11.5Hz，2H)，3.85(t，J＝2.3Hz，4H)，3.95(s，2H)，6.97(td，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.8，5.0Hz，1H)。
將縮酮11b(350.0mg；0.82mmol)溶于80％乙酸溶液(20mL)，將溶液回流過夜。LC/MS分析縮酮完全脫保護，伴隨一些二氫吲哚氮的脫乙酰作用。將反應(yīng)混合物用水(20mL)稀釋在冰浴上冷卻，并通過加入固體KOH中和。將所得的混懸液過濾，并將沉淀物用水(3×10mL)洗滌，干燥，得到的粗產(chǎn)物為褐色粉末。將該原料溶于DCM(10mL)中，并用過量的AcCl(1mL)和三乙胺(1mL)處理。在室溫下攪拌3h后，將混合物用DCM(30mL)稀釋，并用飽和NaHCO3洗滌。將有機層經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到黃色油的產(chǎn)物11c(253mg，89％產(chǎn)率)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。LC/MSm/z 345.0[M+H]+，保留時間1.43min(10-99％CH3CN-H2O與0.03％TFA為梯度，5min)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.68(d，J＝13.3Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.91(m，2H)，2.07(m，2H)，2.18(s，3H)，2.29(m，6H)，2.45(m，2H)，2.78(t，J＝9.5Hz，1H)，2.97(d，J＝11.6Hz，2H)，3.81(s，2H)6.88(m，2H)，8.16(dd，J＝8.5，4.8Hz，1H)。
將粗酮11c(100.0mg；0.29mmol)溶于吡啶(1mL)中，并用O-乙基羥基胺氫氯化物(21.3mg；0.35mmol)處理。將瓶密封，并加熱至60℃達(dá)1h。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，殘余物溶于DMSO(2mL)中，將產(chǎn)物肟第86號化合物通過反相HPLC(2-99％CH3CN-H2O與0.03％TFA為梯度，運行15min)純化。LC/MS m/z 388.4[M+H]+，保留時間1.87min(10-99％CH3CN-H2O與0.03％TFA為梯度，5min)；1H NMR(游離堿，400MHz，CDCl3)δ1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.55(m，2H)，1.71(d，J＝13.1Hz，2H)，1.94(m，5H)，2.14(m，1H)，2.25(s，3H)，2.30(td，J＝11.9，5.6Hz，2H)，2.50(d，J＝14.3Hz，1H)，2.62(t，J＝9.6Hz，1H)，2.94(d，J＝11.8Hz，2H)，3.25(d，J＝14.7Hz，1H)，3.86(s，2H)，4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，6.88(m，2H)，8.16(dd，J＝8.5，4.8Hz，1H)。
實施例12 在100-mL燒瓶中，在N2氮氣氛下，將N-Boc保護的茚滿酮12a(6.5g，21.6mmol)、(S)-1-苯乙胺(2.875g，23.72mmol，1.1當(dāng)量)和無水ZnCl2(88mg，0.647mmol，0.03當(dāng)量)置于35mL干甲苯中。將燒瓶用Dean-Stark套固定，并用回流冷凝器除水。將反應(yīng)混合物于回流下加熱達(dá)18h。冷卻反應(yīng)混合物，用EtOAc(200mL)稀釋，并用0.1N NaOH(2×30mL)、20％飽和NH4Cl(1×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌。然后將有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，干燥，得到亞胺(S)-12b為淺橙色固體。LC/MS分析粗產(chǎn)物顯示完全轉(zhuǎn)化成所需產(chǎn)物。LC/MS(10-99％)m/z405.2[M+H]+，保留時間2.76min。
在N2氣氛下，將粗亞胺(S)-12b(21.6mmol)溶于無水MeOH(30mL)中，并冷卻至-40℃。將NaBH4(816mg，21.6mmol，1.0當(dāng)量)一次性加入。將反應(yīng)混合物歷經(jīng)2h溫?zé)嶂?20℃，然后溫?zé)嶂?5℃達(dá)3h。然后將反應(yīng)混合物用EtOAc(200mL)稀釋，然后用50％飽和NaHCO3(100mL)、水(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，干燥，生成產(chǎn)率(S，S)-12c為無色油。將油置于無水二乙基醚中，加入1當(dāng)量的醚制HCl，以沉淀出細(xì)白色固體的產(chǎn)物。將固體過濾，用醚(100mL)洗滌，真空下干燥，獲得白色粉末的7.2(S，S)-12c的HCl鹽(75％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(m，1H)，9.49(m，1H)，8.01(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77(d，J＝7.1Hz，2H)，7.29-4.47(m，6H)，4.91(m，1H)，4.62(m，1H)，3.94(m，2H)，2.87(bs，2H)，2.62(dd，J＝13.5，8.0Hz，1H)，1.99(dd，J＝13.5，7.5Hz，1H)，1.92(dt，J＝12.9，4.4Hz，1H)，1.76(d，J＝6.7Hz，3H)，1.58(d，J＝12.9Hz，1H)，1.42(s+模糊m，11H)；LC/MS(10-99％)m/z 407.4[M+H]+，保留時間2.70min。
在100-mL的固定有N2氣囊的燒瓶中，將(S，S)-12c(3.0g，6.8mmol)、甲酸銨(8.5g，135.4mmol，20當(dāng)量)和800mg 10％Pd/C(濕物，50％重量)置于MeOH(30mL)中。在室溫下將混合物攪拌28h。將反應(yīng)混合物通過填充的硅粒制劑過濾，并在真空下濃縮至～10mL。將濃縮物用50％飽和NaHCO3(200mL)稀釋，產(chǎn)物萃取至EtOAc(3×100mL)中。將合并的萃取物用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，真空下濃縮，獲得無色油狀的(S)-12d(2.0g，98％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.34(m，1H)，7.02-7.21(m，3H)，4.23(t，J＝7.7Hz，1H)，3.99(m，2H)，2.90(br s，2H)，2.57(dd，J＝12.7，7.3Hz，1H)，2.00(bs，2H)，1.92(dt，J＝12.9，4.5Hz 1H)，1.42(s+模糊m，13H)；LC/MS(10-99％)m/z 303.2[M+H]+，286.2[m/z-NH3]+，保留時間2.31min。
將(S)-12d(300mg，0.99mmol)溶于1.5mL無水CH3CN中，冷卻至0℃，接著溶解氯甲酸乙酯(118mg，1.09mmol，1.1當(dāng)量)和三乙胺(200μL)。加入三乙胺形成白色沉淀物。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀缓髷嚢?h。將反應(yīng)混合物用EtOAc(30mL)稀釋，再用50％飽和NaHCO3(20mL)、水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。溶液經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空下干燥，獲得淺黃色油狀產(chǎn)物(S)-12e(＞90％純度)。LC/MS(10-99％)m/z 375.2[M+H]+，保留時間3.43min。
將粗(S)-12e溶于5mL CH2Cl2中，冷卻至0℃，接著加入5mLTFA。在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌1h，用CH3CN(20mL)稀釋，真空下干燥，獲得(S)-12f的TFA鹽。將油溶于CH2Cl2(30mL)中，用0.1NNaOH(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空下干燥，獲得淺黃色油狀產(chǎn)物(S)-12f(269mg，歷經(jīng)2步驟的產(chǎn)率98％)。LC/MS(10-99％)m/z 275.2[M+H]+，保留時間1.42min。
將(S)-12f(269mg，0.98mmol)溶于冷的DCE(1.5mL)中，再用(1S，2S，4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(119mg，0.98mmol，1.0當(dāng)量)處理，接著分批添加NaBH(OAc)3(300mg，1.4mmol，1.4當(dāng)量)。在室溫下將反應(yīng)攪拌1h，然后用MeOH(1mL)猝滅，再另外攪拌30min(直至氣體放出停止)。將粗反應(yīng)混合物通過HPLC(10-99％CH3CN與0.05％TFA為梯度)純化，得到所需產(chǎn)物(S)-12g為TFA鹽。LC/MS(10-99％)m/z381.2[M+H]+，保留時間2.28min。
在H2氣氛下，將合并的HPLC餾份(～10mL)用10％Pd/C(50mg，濕物，50％重量)處理，在室溫下快速攪拌2h后得到潔凈的(S)-12g。將溶液通過0.2微米尼龍濾器過濾，濃縮，得到114mg的第274號化合物TFA鹽(歷經(jīng)2步驟23％)。LC/MS(10-99％)m/z 383.2[M+H]+，保留時間2.28min；1H-NMR(HCl鹽，400MHz，DMSO-d6)δ10.39(br s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(m，4H)，5.11(m，1H)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H)，3.45(m，2H)，3.09(m，4H)，2.64(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.15(m，2H)，1.84(m，1H)，1.67(m，3H)，1.48(m，2H)，1.34(m，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，1.14(m，1H)，0.88(m，1H)。
使用類似的合成路純，用(R)-1-苯乙胺代替在中間體亞胺12b合成(步驟1)中的(S)-1-苯乙胺，產(chǎn)生螺茚滿(R)-第274號化合物。
實施例13
向含有(S，S)-13a(見實施例12，1.5g，3.39mmol)和K2CO3(1.87g，13.54mmol，4當(dāng)量)的燒瓶中，加入2mL無水DMF，接著加入8mL無水THF。將混合物用MeI(2.40g，16.93mmol，5當(dāng)量)處理，加熱至45℃達(dá)6h，接著在室溫下攪拌16h。將反應(yīng)混合物用EtOAc(200mL)稀釋，再用20％飽和NH4Cl(50mL)、50％飽和NaHCO3(50mL)、鹽水(50mL)洗滌。將溶液經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，再在真空下干燥，產(chǎn)生淡紅色油。將油溶于二乙基醚并過濾，除去不溶性物質(zhì)，接著用1當(dāng)量的醚制HCl處理。在真空下將所得溶液干燥，產(chǎn)生粗(S)-13b為淺橙色固體。LC/MS(10-99％)m/z 421.0[M+H]+，保留時間2.77min。
將(S)-13b溶于CH2Cl2(50mL)中，并冷卻至-10℃，接著加入10mLTFA。在-10℃下將反應(yīng)混合物攪拌1h，用CH3CN(20mL)稀釋，在真空下干燥，獲得(S)-13c TFA鹽。將油溶于CH2Cl2(30mL)中，用50％飽和NaHCO3(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空下干燥，獲得無色油狀產(chǎn)物(S)-13c(673mg，歷經(jīng)2步驟的產(chǎn)率67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46(d，J＝7.2Hz，2H)，7.34(t，J＝7.4Hz，2H)，7.16-7.25(m，5H)，4.66(t，J＝8.0Hz，1H)，3.79(q，J＝6.7Hz，1H)，2.99(app t，J＝12.0Hz，2H)，2.79(dt，J＝12.4，2.5Hz，1H)，2.69(dt，J＝12.7，2.3Hz，1H)，2.07(q，J＝8.0Hz，1H)，1.97(dt，J＝13.3，4.2Hz，1H)，1.85(s，3H)，1.73(m，1H)，1.52(dt，J＝12.7，4.2Hz，1H)，1.42(d，J＝6.6Hz，3H)，1.36(app t，J＝12.9Hz，3H)；LC/MS(10-99％)m/z 321.2[M+H]+，保留時間1.60min。
將(S)-13c(650mg，2.03mmol)和(1S，2S，4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(262mg，2.15mmol)溶于DCE(13mL)中，并將該混合物冷卻至-30℃，接著分批添加NaBH(OAc)3(646mg，3.05mmol)。在-30℃下將反應(yīng)攪拌2h，再使其回復(fù)至室溫，并攪拌16h。將反應(yīng)用MeOH(5mL)猝滅，并用EtOAc(200mL)稀釋。粗反應(yīng)用50％飽和NaHCO3(50mL)、水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空下干燥，產(chǎn)生無色油狀產(chǎn)物(S)-13d(802mg，93％產(chǎn)率)。
在固定有N2氣囊的25-mL燒瓶中，將(S)-13d(800mg，6.8mmol)、甲酸銨(2.36g，37.5mmol)和800mg 10％Pd/C(濕物，50％重量)置于MeOH(8mL)中。在室溫下將混合物攪拌24h。加入1.18g甲酸銨，并將混合另外再攪拌24h。將反應(yīng)混合物通過填充的硅粒制劑過濾，用50％飽和NaHCO3(200mL)稀釋，將產(chǎn)物(S)-13e萃取至EtOAc(5×75mL)中。將合并的萃取物用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在真空下濃縮，獲得無色油狀(S)-13e(493mg，81％產(chǎn)率)。LC/MS(10-99％)m/z 325.4[M+H]+，保留時間1.52min。
將(S)-13e(123mg，0.38mmol)溶于1.5mL無水CH3CN中，并冷卻至0℃，接著加入乙酰氯(33mg，0.42mmol)和三乙胺(200μL)。加入三乙胺形成白色沉淀物。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀缓髷嚢?h。將粗反應(yīng)混合物通過HPLC(10-99CH3CN與0.05％TFA為梯度)純化，得到所需第190號化合物TFA鹽(65mg，47％產(chǎn)率)。LC/MS(10-99％)m/z 367.2[M+H]+，保留時間1.99min。
使用類似的合成路純，用(R)-1-苯乙胺代替在中間體中亞胺13a合成(見實施例12)中的(S)-1-苯乙胺，產(chǎn)生第190號化合物的螺茚滿(R)形式。
實施例14 將中間體14a(49mg；0.2mmol)和4-甲?；?4-甲基哌啶-1-甲酸酯(40mg；0.2mmol)溶于DCE(2mL)中，加入NaBH(OAc)3(85mg；0.4mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌20小時。將反應(yīng)用DCM(10mL)和1NHCl(20mL)稀釋，將層分離，將有機層丟棄。水層用DCM(10mL)洗滌，然后用NaOH堿化。然后將水層用EtOAc(3×20mL)洗滌，再將合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在高真空下濃縮。將粗產(chǎn)物第314號化合物使用反相色譜法(2-99％CH3CN/H2O與0.05％TFA為梯度)純化。LC/MS m/z[M+H]+428.2，保留時間1.85min(10-99％CH3CN-H2O與0.03％TFA為梯度，5min)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(br s，1H)，8.26(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27(m，4H)，5.35(m，1H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，3.69(m，2H)，3.53(m，2H)，3.31(m，2H)，3.18(m，5H)，2.69(m，1H)，2.07(m，1H)，1.89(s，3H)，1.66(m，3H)，1.50(m，4H)，1.19(重疊q和s，6H)。
實施例15 將N-Boc保護的螺茚滿酮15a(20g，66.4mmol)和MeOH/HCl(2.5mol/L，100mL)的混合物攪拌過夜。蒸發(fā)后，通過石油醚將殘余物洗滌，得到相應(yīng)的胺氫氯化物15b(15.4g，97.6％)。
在0℃下，向化合物15b(5.0g，24.84mmol)和Et3N(7.54g，74.53mol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中點滴加入Cbz-Cl(4.66g，27.33mmol)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。將沉淀物過濾，用Et2O洗滌，干燥，得到化合物15c(6.1g，產(chǎn)率99％)。
將化合物15c(3g，10.3mmol)在含有NH2OH-HCl(1.43g，20.6mmol)和NaOAc(1.52g，18.53mmol)的EtOH(30mL)中的溶液在回流下加熱1.5h。通過蒸發(fā)除溶劑，將殘余物在CH2Cl2和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到化合物15d(3.14g，產(chǎn)率99％)，其可直接用于下一步驟。
將2，4，6-三氯-[1，3，5]-三嗪(1.32g，7.16mmol)加至維持在25℃下的DMF(9.6mL)中。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)，直至TCT耗盡。然后加入在DMF(17mL)中的化合物15d(1.6g，4.77mmol)。加樣后，將混合物在室溫下攪拌過夜。加入水。將混合物用EtOAc萃取。將合并的有機層用飽和Na2CO3洗滌，接著用1N HCl和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。通過制備型HPLC將殘余物純化，獲得化合物15e(260mg，產(chǎn)率16％)。
在大氣壓力和室溫下，將化合物15e(1.2g，3.4mmol)和Pd/C(200mg)在MeOH(20mL)中的混合物氫化3h。將催化劑過濾，將濾液在減壓下濃縮。通過制備型HPLC將殘余物純化2次，得到15f TFA鹽(110mg，11％)。1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29-7.45(m，3H)，3.45(d，J＝12.3Hz，2H)，3.20(t，J＝12.3Hz，2H)，2.96(s，2H)，2.10-2.21(m，2H)，1.70(d，J＝14.1Hz，2H)。MS(ESI)m/z 217.06[M+H]+。
將胺15f(22mg，0.1mmol)和4-甲?；哙?1-羧酸乙酯(28mg，0.15mmol)溶于DCE(1mL)中，加入NaBH(OAc)3(42mg；0.2mmol)。在室溫下將反應(yīng)攪拌16h。將反應(yīng)用甲醇(0.5mL)稀釋，過濾，將第34號化合物使用反相色譜法(10-99％CH3CN/H2O與0.05％TFA為梯度)純化。LC/MS m/z 386.2[M+H]+，保留時間2.05min(10-99％CH3CN-H2O與0.03％TFA為梯度，5min)；1H NMR(游離堿，400MHz，DMSO-d6)δ7.71(d，J＝3.9Hz，2H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47-7.41(m，1H)，4.05-3.96(m，4H)，2.86-2.67(m，4H)，2.56(d，J＝9.7Hz，2H)，2.18(s，2H)，2.01(d，J＝7.7Hz，4H)，1.73(d，J＝11.1Hz，4H)，1.45(d，J＝8.7Hz，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)，1.03-0.96(m，2H)。
實施例16 在氮氣氛下，將氫化鈉(60％，31g，0.79mol)在干二甲苯(500mL)中的攪拌的混合物加熱回流30min。然后通過加樣漏斗緩緩加入1，3-二氫-吲哚-2-酮16a(100g，0.75mol)，并在回流下攪拌1.5小時。滴加硫酸二甲酯(104g，0.83mol)，隨后將所得勻相溶液再回流2小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，得到1-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮16b(74g，67.3％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23-7.31(m，2H)，7.04(t，J＝7.5Hz，1H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，3.52(s，2H)，3.21(s，3H)。
在0℃下將NaH(60％，70g，0.48mol)在THF(300mL)中的混懸液攪拌10min。然后在0℃下加入1-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮16b(70g，2.88mol)在THF(200mL)中的溶液，在室溫下將混合物攪拌1h。在0℃下將芐基-二-(2-氯-乙基)-胺(129g，0.48mol)分批加入。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后傾入冰-水中，用EtOAc萃取。將合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過硅膠柱(P.E./E.A.2∶1)純化，得到化合物16c(24g，16.3％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.42(m，7H)，7.02-7.07(m，1H)，6.83(d，J＝7.5，1H)，3.68(s，2H)，3.19(s，3H)，2.74-2.99(m，2H)，2.66-2.72(m，2H)，1.93-2.01(m，2H)，1.79-1.85(m，2H)。
在N2下向化合物16c(12g，39.2mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C(1.5g，20％)。在H2(50psi)和室溫下將混懸液氫化4.5小時。將催化劑濾離，并在減壓下將濾液濃縮，得到脫保護的螺吲哚酮產(chǎn)物16d(8g，94.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46(d，J＝7.2，1H)，7.23-7.27(m，1H)，6.96-7.03(m，2H)，3.04-3.14(m，5H)，2.83-2.89(m，2H)，1.61-1.67(m，2H)，1.45-1.51(m，2H)。MS(ESI)m/z 217.1[M+H]+。
1.0當(dāng)量的脫保護的螺吲哚酮16d(22mg，0.10mmol)溶于無水1，2-二氯乙烷∶1，2-二甲氧基乙烷(1.0mL，1∶1v/v)中，并用1.5N-乙氧甲?；?4-托品酮(30mg，0.15mmol)處理，接著用四異丙醇鈦(88μL，85mg，0.30mmol)處理。用氮氣沖洗瓶，并在室溫下攪拌～70h。然后將反應(yīng)用甲醇(1.0mL)稀釋，在冰-H2O浴中冷卻，再用硼氫化鈉(8mg，0.20mmol)處理。溫?zé)嶂潦覝夭嚢?0min后，將反應(yīng)進(jìn)一步用甲醇(2.0mL)稀釋，用1.0N NaOH(500μL)猝滅，再在室溫下劇烈攪拌10min。將獲得的混懸液離心(3K rpm，10min)，再在減壓下將上清液濃縮。將獲得的殘余物溶于MeOH∶乙腈(1250μL，1∶1v/v)中，過濾，通過反相HPLC(2-40％CH3CN/0.1％TFA為梯度歷經(jīng)10min)純化，產(chǎn)生產(chǎn)物第149號化合物。LC/MS(10-99％)m/z [M+H]+398.2，保留時間1.93min。
實施例17第364號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(t，J＝6.3Hz，3H)，1.56(d，J＝11.5Hz，2H)，1.67(q，J＝7.0Hz，4H)，1.82(m，2H)，1.97(m，6H)，2.29(t，J＝11.5Hz，2H)，2.82(m，1H)，2.89(dd，J＝13.7，6.5Hz，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，4.35(d，J＝24.4Hz，2H)，7.17(m，4H)。
實施例18第413號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(游離堿，400MHz，DMSO-d6)δ7.20-7.10(m，4H)，4.02(q，J＝7.1Hz，2H)，3.99-3.96(m，2H)，2.84(t，J＝7.3Hz，2H)，2.81-2.77(m，4H)，2.16(d，J＝4.9Hz，2H)，2.06(t，J＝12.2Hz，2H)，1.94(t，J＝7.3Hz，2H)，1.80(t，J＝11.3Hz，2H)，1.74-1.70(m，3H)，1.43(d，J＝12.5Hz，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)，1.02-0.93(m，2H)。
實施例19第375號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，6.99(dt，J＝12.8，4.5Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.0，2.7Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.7，4.1Hz，1H)，6.25(q，J＝2.9Hz，1H)，6.07(q，J＝2.7Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.51(t，J＝13.2Hz，2H)，3.04-2.96(m，3H)，2.91-2.84(m，2H)，2.74-2.68(m，1H)，2.40-2.30(m，2H)，2.03-1.97(m，2H)，1.88(d，J＝14.2Hz，2H)，1.32(dd，J＝33.8，7.1Hz，2H)，0.69(d，J＝11.4Hz，1H)。
實施例20第181號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.03(br s，1H)，7.21(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.08(d，J＝2.3Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.41(m，2H)，3.25(m，1H)，3.01(m，2H)，2.63(m，2H)，2.44(m，1H)，2.27(m，1H)，1.86(m，4H)，1.51(m，3H)，1.39(m，2H)，1.24(m，1H)。
實施例21
第23號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(br s，1H)，8.53(br s，1H)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.72(d，J＝7.9Hz，1H)，3.48(s，2H)，3.40(m，3H)，3.04(m，2H)，2.64(m，1H)，2.57(br s，1H)，2.38(m，1H)，2.26(m，1H)，2.24(s，3H)，1.94(m，2H)，1.78(m，2H)，1.55(m，3H)，1.39(m，3H)。
實施例22第367號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.08(m，1H)，6.95(m，2H)，4.28(br s，2H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.62(m，2H)，3.00(m，2H)，2.91(m，2H)，2.49(m，3H)，1.95-2.02(m，6H)，1.69(m，2H)，1.48(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例23第370號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(br s，1H)，8.05(dd，J＝8.9，4.9Hzb，1H)，7.06(td，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，4.27(brs，2H)，4.08(m，4H)，3.74(m，1H)，3.55(br s，2H)，3.06(m，2H)，2.30(m，2H)，2.20(s，3H)，2.07(m，2H)，1.86(m，6H)，1.67(m，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)。
實施例24第422號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(br s，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96(s，1H)，4.06(s，2H)，3.96(m，3H)，3.59(s，3H)，3.51(m，2H)，3.11(m，2H)，3.00(t，J＝6.0Hz，2H)，2.83(br s，2H)，2.47(m，1H)，2.28(s，3H)，2.18(s，3H)，2.11(m，1H)，1.88(m，2H)，1.77(m，2H)，1.13(m，2H)。
實施例25第92號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(br s，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95(s，1H)，4.13(m，2H)，4.06(m，4H)，3.45(m，3H)，3.12(m，2H)，2.83(br s，2H)，2.43(m，2H)，2.28(s，3H)，2.19(s，3H)，2.17(m，2H)，1.82(m，2H)，1.64(m，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
實施例26第412號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，8.05(q，J＝4.6Hz，1H)，7.06(dt，J＝12.9，4.5Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，4.13-4.09(m，4H)，4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，3.50-3.39(m，3H)，3.13(q，J＝11.4Hz，2H)，2.83(bs，2H)，2.46(t，J＝13.5Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.16(d，J＝11.6Hz，2H)，1.88(d，J＝13.8Hz，2H)，1.67-1.59(m，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
實施例27第361號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，1.66(d，J＝6.5Hz，2H)，1.87(m，6H)，2.05(s，2H)，2.21(t，J＝12.3Hz，2H)，2.87(s，6H)，3.05(m，2H)，3.52(d，J＝11.6Hz，2H)，3.73(m，1H)，3.84(s，2H)，4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，4.26(s，2H)，6.90(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，7.00(m，2H)，10.38(br s，1H)。
實施例28第39號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.66(qd，J＝12.3，4.5Hz，2H)，1.98(s，2H)，2.10(d，J＝11.8Hz，2H)，2.28(td，J＝14.2，3.7Hz，2H)，2.81(t，J＝15.9Hz，2H)，2.92(s，6H)，3.08(q，J＝11.3Hz，2H)，3.38(dd，J＝13.4，10.5Hz，1H)，3.52(d，J＝12.3Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，4.26(d，J＝12.1Hz，2H)，6.97(m，3H)。
實施例29
第91號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.66(m，4H)，1.98(s，2H)，2.10(d，J＝11.3Hz，2H)，2.28(dt，J＝19.9，7.2Hz，2H)，2.87(br s，2H)，2.92(s，6H)，3.08(q，J＝11.2Hz，2H)，3.38(t，J＝12.2Hz，1H)，3.52(d，J＝11.9Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.02(t，J＝6.6Hz，2H)，4.27(d，J＝12.8Hz，2H)，6.97(m，3H)。
實施例30第54號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.24(d，J＝6.2Hz，6H)，1.65(dq，J＝12.3，4.5Hz，2H)，1.99(s，2H)，2.09(d，J＝11.9Hz，2H)，2.25(td，J＝14.2，3.7Hz，2H)，2.81(t，J＝11.4Hz，2H)，2.93(s，6H)，3.09(q，J＝11.3Hz，2H)，3.39(m，1H)，3.52(d，J＝12.3Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.26(d，J＝12.8Hz，2H)，4.86(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，6.98(m，3H)。
實施例31第208號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.67(dq，J＝12.2，4.2Hz，2H)，2.15(m，4H)，2.27(t，J＝14.2Hz，2H)，2.87(br s，2H)，2.92(s，6H)，3.09(q，J＝11.3Hz，2H)，3.39(t，J＝12.0Hz，1H)，3.52(d，J＝12.0Hz，2H)，3.82(m，6H)，3.87(s，2H)，4.25(d，J＝11.2Hz，2H)，5.19(s，1H)，6.96(m，3H)。
實施例32第120號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.67(dq，J＝12.2，4.2Hz，2H)，2.15(m，4H)，2.27(t，J＝14.2Hz，2H)，2.87(br s，2H)，2.92(s，6H)，3.09(q，J＝11.3Hz，2H)，3.39(t，J＝12.0Hz，1H)，3.52(d，J＝12.0Hz，2H)，3.82(m，6H)，3.87(s，2H)，4.25(d，J＝11.2Hz，2H)，5.19(s，1H)，6.96(m，3H)。
實施例33第48號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.69(dq，J＝12.3，4.1Hz，2H)，1.99(s，2H)，2.12(d，J＝11.5Hz，2H)，2.28(t，J＝14.1Hz，2H)，2.87(br s，2H)，2.92(s，6H)，3.09(q，J＝11.3Hz，2H)，3.40(t，J＝11.9Hz，1H)，3.52(d，J＝12.3Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.27(m，3H)，4.34(m，1H)，4.56(t，J＝3.9Hz，1H)，4.68(t，J＝3.9Hz，1H)，6.97(m，3H)。
實施例34第352號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.68(qd，J＝12.3，4.5Hz，2H)，1.85(t，J＝2.3Hz，3H)，1.98(s，2H)，2.12(d，J＝12.1Hz，2H)，2.30(td，J＝14.1，3.7Hz，2H)，2.87(br s，2H)，2.92(s，6H)，3.08(q，J＝11.0Hz，2H)，3.39(t，J＝12.1Hz，1H)，3.51(d，J＝11.8Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.25(brs，2H)，4.65(d，J＝2.1Hz，2H)，6.98(m，3H)。
實施例35第127號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1HNMR(400MHz，CD3CN)δ1.68(qd，J＝12.3，4.4Hz，2H)，1.99(s，2H)，2.11(d，J＝12.3Hz，2H)，2.27(m，2H)，2.55(td，J＝6.6，2.7Hz，2H)，2.85(br s，2H)，2.92(s，6H)，3.08(q，J＝11.1Hz，2H)，3.39(t，J＝11.9Hz，1H)，3.51(d，J＝12.4Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.15(t，J＝6.6Hz，2H)，4.26(d，J＝13.2Hz，2H)，6.97(m，3H)。
實施例36第264號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.67(qd，J＝12.3，4.3Hz，2H)，1.99(s，2H)，2.11(d，J＝10.6Hz，2H)，2.29(t，J＝14.1Hz，2H)，2.87(br s，2H)，2.92(s，6H)，3.08(q，J＝10.9Hz，2H)，3.34(s，3H)，3.40(t，J＝6.6Hz，1H)，3.52(d，J＝6.3Hz，2H)，3.57(t，J＝4.6Hz，2H)，3.86(s，2H)，4.18(dd，J＝5.1，4.0Hz，2H)，4.26(d，J＝12.7Hz，2H)，6.96(m，3H)。
實施例37第172號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.71(qd，J＝12.3，4.4Hz，2H)，1.99(s，2H)，2.14(d，J＝14.4Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.35(td，J＝14.2，3.4Hz，2H)，2.89(br s，2H)，3.10(q，J＝10.6Hz，2H)，3.41(t，J＝11.4Hz，1H)，3.53(d，J＝12.6Hz，2H)，4.06(s，2H)，4.28(m，2H)，4.35(t，J＝4.0Hz，1H)，4.57(t，J＝4.0Hz，1H)，4.69(t，J＝4.0Hz，1H)，7.01(m，2H)，8.14(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)。
實施例38第102號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.71(qd，J＝12.3，4.4Hz，2H)，1.85(t，J＝2.4Hz，3H)，1.99(s，2H)，2.13(d，J＝12.2Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.35(td，J＝14.1，3.6Hz，2H)，2.88(br s，2H)，3.09(q，J＝11.2Hz，2H)，3.40(t，J＝12.0Hz，1H)，3.53(d，J＝12.7Hz，2H)，4.06(s，2H)，4.26(brs，2H)，4.66(d，J＝2.2Hz，2H)，6.99(td，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，8.14(dd，8.7，4.8，1H)。
實施例39第62號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.70(qd，J＝12.2，4.3Hz，2H)，1.99(s，2H)，2.13(d，J＝11.1Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.27(t，J＝2.6Hz，1H)，2.36(td，J＝14.0，3.5Hz，2H)，2.55(td，J＝6.6，2.7Hz，2H)，2.87(br s，2H)，3.09(q，J＝10.4Hz，2H)，3.40(t，J＝12.1Hz，1H)，3.53(d，J＝12.3Hz，2H)，4.06(s，2H)，4.16(t，J＝6.6Hz，2H)，4.28(d，J＝12.6Hz，2H)，6.99(td，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)。
實施例40第32號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.72(d，J＝7.3Hz，2H)，1.91(d，J＝2.5Hz，2H)，1.99(s，2H)，2.10(m，2H)，2.31(td，J＝14.0，3.7Hz，2H)，2.91(s，6H)，2.96(m，2H)，3.36(m，2H)，3.57(d，J＝12.4Hz，2H)，3.63(br s，1H)，3.84(s，2H)，4.29(t，J＝4.0Hz，1H)，4.37(m，3H)，4.58(t，J＝3.9Hz，1H)，4.70(t，J＝3.9Hz，1H)，6.96(m，3H)。
實施例41第200號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.72(d，J＝7.2Hz，2H)，1.85(t，J＝2.4Hz，3H)，1.98(m，4H)，2.11(m，2H)，2.30(td，J＝14.0，3.6Hz，2H)，2.91(s，6H)，2.96(br s，2H)，3.08-3.72(m，5H)，3.84(s，2H)，4.37(s，2H)，4.67(d，J＝16.6Hz，2H)，6.96(m，3H)。
實施例42第229號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.66(br s，2H)，1.84(br s，2H)，1.92(brs，2H)，1.98(br s，2H)，2.23(m，3H)，2.50(dd，J＝6.4，2.5Hz，2H)，2.84(s，6H)，2.93(m，2H)，3.08(m，2H)，3.50(d，J＝10.9Hz，2H)，3.65(br s，1H)，3.77(s，2H)，4.11(s，2H)，4.30(s，2H)，6.90(m，3H)。
實施例43第165號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 9.73(s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(q，J＝1.3Hz，1H)，7.65(q，J＝2.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.49(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H)，7.45(d，J＝1.5Hz，1H)，4.16-4.10(m，4H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.56-3.49(m，3H)，3.19(q，J＝11.3Hz，2H)，2.85(br s，2H)，2.28-2.23(m，5H)，2.10(d，J＝12.9Hz，2H)，1.96(d，J＝13.9Hz，2H)，1.66-1.57(m，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
實施例44第406號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.62(s，1H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.39(d，J＝10.3Hz，1H)，5.78-5.69(m，1H)，4.15-4.10(m，4H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.58-3.49(m，3H)，3.16(q，J＝10.8Hz，2H)，2.84(br s，2H)，2.21(s，3H)，2.16-2.07(m，4H)，1.93(d，J＝13.9Hz，2H)，1.87(d，J＝7.2Hz，3H)，1.63-1.55(m，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
實施例45第158號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(br s，1H)，8.31(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27(m，4H)，5.34(m，1H)，3.40(m，3H)，3.13(m，1H)，2.97(m，2H)，2.65(m，1H)，2.57(br s，1H)，2.30(m，2H)，1.97(m，2H)，1.88(s，3H)，1.65(m，4H)，1.46(m，5H)。
實施例46第182號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.43(br s，1H)，8.31(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(m，4H)，5.34(m，1H)，3.96(br m，2H)，3.59(s，3H)，3.50(m，2H)，3.07(m，4H)，2.72(m，4H)，2.28(m，1H)，2.08(m，1H)，1.88(s，3H)，1.85(m，2H)，1.66(m，3H)，1.12(m，2H)。
實施例47第358號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.27(dt，J＝10.1，3.7Hz，1H)，7.22(d，J＝7.3Hz，1H)，7.17(d，J＝7.3Hz，1H)，5.33(q，J＝7.8Hz，1H)，4.26(m，2H)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H)，3.77-3.70(m，1H)，3.52(t，J＝13.0Hz，2H)，3.06(q，J＝11.5Hz，1H)，2.97(q，J＝11.8Hz，1H)，2.61(dd，J＝13.2，8.0Hz，1H)，2.54-2.47(m，1H)，2.15-2.04(m，3H)，1.91-1.81(m，7H)，1.71-1.66(m，5H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)。
實施例48第191號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(游離堿，400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，7.43(d，J＝7.3Hz，1H)，7.18(dt，J＝10.6，3.8Hz，1H)，6.94(dt，J＝10.4，3.8Hz，1H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，4.03(q，J＝7.1Hz9 4H)，2.94-2.88(m，2H)，2.79(s，2H)，2.72-2.66(m，2H)，2.58-2.51(m，1H)，1.82-1.75(m，4H)，1.64-1.59(m，2H)，1.43-1.33(m，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)。
實施例49第199號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(游離堿，400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，7.42(d，J＝7.4Hz，1H)，7.17(dt，J＝10.5，3.8Hz，1H)，6.94(t，J＝7.1Hz，1H)，6.83(dJ＝7.4Hz，1H)，4.18(m，2H)，4.05(q，J＝6.5Hz，2H)，2.94-2.84(m，3H)，2.63(t，J＝8.1Hz，2H)，1.97-1.83(m，3H)，1.78-1.70(m，5H)，1.62-1.58(m，4H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)。
實施例50第318號化合物使用已知方法和上述方法合成。
使用上述的還原活性條件制備化合物。1H NMR(游離堿，400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，7.46(d，J＝7.4Hz，1H)，7.18(dt，J＝10.6，3.8Hz，1H)，6.94(dt，J＝10.4，3.8Hz，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，4.02(q，J＝7.1Hz，2H)，3.97(m，2H)，2.82-2.77(m，4H)，2.56-2.52(m，1H)，2.27(d，J＝6.8Hz，2H)，1.84-1.72(m，5H)，1.63-1.59(m，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)，1.04-0.94(m，2H)。
實施例51第104號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(游離堿，400MHz，DMSO-d6)δ7.74-7.68(m，2H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.42(m，1H)，6.17-6.15(m，1H)，5.97-5.95(m，1H)，2.95-2.76(m，4H)，2.55(s，2H)，2.36-2.28(m，1H)，2.09-1.99(m，6H)，1.87-1.81(m，1H)，1.45(d，J＝3.9Hz，2H)，1.34-1.20(m，2H)，0.55-0.51(m，1H)。
實施例52第186號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.44(br s，1H)，7.07-6.95(m，2H)，6.85-6.82(m，1H)，(tt，J＝28.8，18.1Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.40-4.31(m，4H)，3.74(q，J＝5.5Hz，1H)，3.59-3.40(m，4H)，2.98(q，J＝10.8Hz，2H)，2.07-1.93(m，8H)，1.68(d，J＝5.5Hz，4H)。
實施例53第275號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(br s，1H)，7.32(d，J＝2.6Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，4.11(t，J＝5.1Hz，2H)，3.38-3.34(m，2H)，3.25-3.13(m，3H)，2.31-2.23(m，2H)，2.08-2.04(m，4H)，1.85(d，J＝13.7Hz，4H)，1.63(d，J＝12.6Hz，1H)，1.49-1.39(m，2H)，1.34-1.29(m，2H)，1.21(m，1H)。
實施例54第258號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，9.20(bs，1H)，7.307.15(m，2H)，7.07-6.87(m，2H)，3.65-3.35(m，5H)，2.66-2.64(m，1H)2.40-2.30(m，3H)，2.07-1.98(m，1H)，1.92(d，J＝14.7Hz，1H)，1.79(dJ＝14.3Hz，1H)，1.68-1.51(m，3H)，1.47-1.38(m，3H)，1.27-1.20(m1H)。
實施例55第152號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(br s，1H)，7.04-6.93(m，2H)，6.84-6.80(m，1H)，4.53(s，2H)，3.47(d，J＝12.1Hz，1H)，3.40-3.38(m，1H)，3.24-3.17(m，1H)，3.06(q，J＝11.3Hz，2H)，2.19-2.11(m，2H)，2.05(d，J＝10.2Hz，2H)，1.94(d，J＝14.1Hz，2H)，1.84(d，J＝12.9Hz，2H)，1.63(d，J＝12.5Hz，1H)，1.46-1.23(m，4H)，1.17-1.07(m，1H)。
實施例56第288號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(br s，1H)，7.05-6.92(m，2H)，6.85-6.80(m，1H)，6.34-6.31(m，1H)，4.50(s，2H)，4.33(d，J＝13.4Hz，2H)，3.83-3.74(m，1H)，3.67-3.51(m，3H)，2.95(q，J＝11.0Hz，2H)，2.07-1.85(m，8H)，1.74-1.58(m，4H)，1.08(d，J＝6.6Hz，6H)。
實施例57第211號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(br s，1H)，7.06-6.95(m，2H)，6.85-6.80(m，1H)，5.18(s，1H)，4.51(s，2H)，4.25(s，2H)，3.81-3.71(m，5H)，3.58(d，J＝12.1Hz，2H)，2.98-2.93(m，2H)，2.13-1.94(m，10H)，1.65(d，J＝7.4Hz，4H)。
實施例58第156號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(br s，1H)，7.06-6.95(m，2H)，6.86-6.80(m，1H)，4.51(s，2H)，4.26(s，2H)，3.57-3.44(m，6H)，2.97(q，J＝11.1Hz，2H)，2.08-2.02(m，4H)，1.94(d，J＝13.5Hz，4H)，1.70-1.65(m，4H)。
實施例59第181號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(br s，1H)，7.21(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.08(d，J＝2.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.47-3.21(m，3H)，3.10-2.94(m，2H)，2.66-2.40(m，3H)，2.27(s，1H)，1.96-1.83(m，4H)，1.56-1.53(m，3H)，1.42-1.33(m，3H)。
實施例60第178號化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(br s，1H)，7.30(d，J＝2.6Hz，1H)，7.18-7.16(m，1H)，6.84-6.81(m，1H)，4.14-3.99(m，2H)，3.46(d，J＝12.1Hz，4H)，3.36-3.31(m，2H)，3.20-3.11(m，3H)，2.28-2.20(m，2H)，2.07-2.00(m，4H)，1.88(d，J＝14.4Hz，2H)，1.75-1.64(m，2H)。
實施例61式(I和II)化合物的物理性質(zhì)具有表1所示結(jié)構(gòu)的其它化合物使用已知方法和上述方法而合成。
表2、表1中的化合物的物理性質(zhì)









實施例62測定細(xì)胞內(nèi)鈣的功能性流動測定毒蕈堿受體活性 在37℃、含有5％CO2的增濕氣氛中，將表達(dá)了毒蕈堿受體(M1至M5)的CHO細(xì)胞在組織培養(yǎng)瓶中單層生長，并每隔3-5天傳代。生長培養(yǎng)基是Dulbecco氏改良eagles培養(yǎng)基(DMEM，Gibco Cat#12430-054)，含有25mM Hepes并添加了胎牛血清(Hyclone，cat#SH30071.03)、0.1mM MEM非-必需氨基酸(GIBCO，Cat#11140-050)、1mM MEM丙酮酸鈉(GIBCO Cat#11360-070)以及100單位/ml和青霉素G和100μg/ml的鏈霉素(GIBCO Cat#15140-122)。重組毒蕈堿受體細(xì)胞系在加抗生素的培養(yǎng)基中生長，該培養(yǎng)基含有25μg/mlzeocin和500μg/ml G418(M1-CHO)、4μg/ml嘌呤霉素、50μg/ml zeocin和2.5μg/ml殺稻瘟菌素(M2和M4-CHO)或者50μg/ml zeocin和4μg/ml嘌呤霉素(M3和M5-CHO)。
在用依地酸(GIBCO Cat#15040-066)融合80-90％時將細(xì)胞收獲，通過離心收集，并在進(jìn)行鈣測定之前18-24小時，在背壁、清底384孔板(BD Biocoat，聚-D-賴氨酸，Cat#356663)中，以5000-10000細(xì)胞/孔的密度接種。試驗日，將細(xì)胞用洗板器(Bioteck Instruments，ELX405)清洗，使用含有1mM 4-(二丙基氨磺?；?苯甲酸的浴1緩沖液(140-mM NaCl、4.5-mM KCl、2-mM CaCl2、1-mM MgCl2、10-mMHepes-Na、10-mM葡萄糖、NaOH調(diào)pH7.4)。接著，將鈣染料氟-3(25μl/孔的4μM氟-3AM，分子探針F-1241，在浴1緩沖液中含有1mM 4-(二丙基氨磺?；?苯甲酸)加到在板清洗后保留在每孔中的25μl浴1中，并在37℃下，在組織培養(yǎng)箱中，將染料負(fù)載達(dá)60-90min。使用板清洗器，以含有1mM 4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸的浴1緩沖液，洗滌后剩余25μl/孔的該溶液而將染料除去。另選的，通過將在含有1mM 4-(二丙基氨磺?；?苯甲酸的浴1中的5μl的5X溶液染料(10mL每染料瓶cat#R7182以產(chǎn)生溶液20X)加到20μl相同緩沖液中，可以將細(xì)胞用得自Molecular Devices(鈣3測定試劑，Cat#R7181)的鈣指示劑負(fù)載。負(fù)載60min后，該試驗可以不除去染料而進(jìn)行。
在96孔板中，通過在含有1mM 4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸的浴1中復(fù)溶預(yù)先標(biāo)記的化合物，而將化合物以2x倍濃度配制。DMSO終濃度為0.5％，將將DMSO的量標(biāo)準(zhǔn)化地穿過測定板。為測定化合物對毒蕈堿受體的激動劑作用，使用FLIPR 3 Instrument的(MolecularDevices，Sunnyvale，CA)的多通道機器人系統(tǒng)，將復(fù)溶的化合物加到(25μl化合物/孔)細(xì)胞分析板中。為測定化合物對毒蕈堿受體的功能性抑制作用，使用將復(fù)溶的化合物加到(25μl化合物/孔)細(xì)胞分析板中，并在加入以對于各毒蕈堿亞型3X EC80的25μl碳酰膽堿之前，將復(fù)溶的化合物預(yù)孵化15min。另選的，化合物可以與激動劑同時地共同使用。在兩種測定方法中，使用FLIPR 3儀器記錄熒光60秒(激發(fā)波長488nM，發(fā)射波長540nM)。
毒蕈堿化合物的強度、效價和選擇性通過篩選的化合物活性交叉于整個的族(M1至M5細(xì)胞)而評價。還篩選了化合物對其它蛋白質(zhì)例如其它GPCRs和離子通道的活性，以測定對M4受體的選擇性。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)M1和/或M4毒蕈堿受體選擇性高于其它受體類型。
式(I和II)的毒蕈堿化合物對調(diào)節(jié)M1和M4受體的活性和效價的實施例顯示于表2中。化合物對M1和M4受體的活性，如果測得的活性低于0.1μM時用″xxx″表示，如果測得的活性為0.1μM～1.0μM時用″xx″表示，如果測得的活性大于1.0μM時用″x″表示。對M1和M4調(diào)節(jié)的效價，如果計算的效價大于85％時用″xxx″表示，如果計算的效價為85～65％時用″xx″表示，如果計算的效價小于65％時用″x″表示。
表2、調(diào)節(jié)M1和M4受體的化合物活性和效價










其它實施方案 應(yīng)當(dāng)理解，雖然本發(fā)明結(jié)合詳細(xì)描述對其進(jìn)行了描述，前述描述意欲說明而非限制本發(fā)明的范圍，該范圍由所附權(quán)利要求的范圍確定。其它的方面、優(yōu)點和修飾均在以下權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.調(diào)節(jié)毒蕈堿受體活性的方法，包括將所述受體與式(I)化合物 或其可藥用鹽接觸的步驟，其中R1、R2、R3各自獨立地是Q1或Q2，或者R2和R3一起形成氧代；Z1是-C(Q1)2-、-C(H)(Q1)-、-C(H)(Q5)-、-C(O)-、-CH2-、-N(Q1)-、-N(Q2)-或O；Z2是N；L是鍵、脂肪族基團、C3-C6環(huán)脂肪族、-O-、-S(O)z-、-S(O)z-(C1-C4)烷基-、-C(O)N(Q2)-或-S(O)zN(Q2)-，其中該脂肪族基團是任選被氧代、Q1或Q2的1-3個取代；G是單環(huán)脂肪族基團、單環(huán)雜脂肪族基團、金剛烷基或者式(III)的二環(huán)或三環(huán)基團 其中該單環(huán)脂肪族基團、該單環(huán)雜脂肪族基團、該金剛烷基，以及該二環(huán)或三環(huán)基團通過任意環(huán)原子與L連接，該環(huán)原子包括X1和環(huán)B中的環(huán)原子，并且該單環(huán)脂肪族、該單環(huán)雜脂肪族、該二環(huán)和該三環(huán)基團任選被氧代、＝N-OQ4、氟、Q2、-C(O)-X2-脂肪族的1-3個取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-、-NQ2-或-S(O)z-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代；鍵r是單鍵或雙鍵，并且當(dāng)環(huán)B存在時，鍵r是與B稠合的；當(dāng)環(huán)B存在時它是5-6元的環(huán)脂肪族的或雜環(huán)脂肪族的環(huán)；并且環(huán)B是任選被氧代、Q1或Q2的1-3個取代；X1是-(CH2)i-、-O-、-S-、-N(Q2)-或-N(C(O)-X2-脂肪族)-，其中X2是不存在、-O-、-NH-、-NQ2-或-S(O)z-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代；Q1各自獨立地是鹵代、-CN、-NO2、-OQ2、-S(O)zQ2、-S(O)zN(Q2)2、-N(Q2)2、-C(O)OQ2、-C(O)-Q2、-C(O)N(Q2)2、-C(O)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(O)-Q2、-N(Q2)C(O)N(Q2)2、-N(Q2)C(O)O-Q2、-N(Q2)S(O)2-Q2或者任選包括1-3個獨立地選自Q2或Q3的取代基的脂肪族；Q2各自獨立地是H、脂肪族、環(huán)脂肪族、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜芳環(huán)，各自任選包括1-3個獨立地選自Q3的取代基；各Q3是鹵代、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、-S(O)zQ4、-N(Q4)2、-COOQ4、-C(O)Q4、-OQ4或任選被1-3個如下基團取代的C1-C4烷基鹵代、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)2H、-NH2或-COOH；各Q4是脂肪族、環(huán)脂肪族、芳基、芳烷基、雜環(huán)脂肪族、雜芳烷基或雜芳基，各自任選包括1-3個選自以下的取代基鹵代、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SH、-S(O)zH、-NH2或COOH；各Q5是任選包括1-3個選自以下取代基的雜環(huán)鹵代、C1-C4烷基、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SH、-S(O)zH、-NH2、COOH；i各自獨立地是1、2或3；m和n各自獨立地是1、2、3或4，條件是m+n至少是4；各p是0或1；y各自獨立地是0或1；各t是1-4；并且z各自獨立地是0、1或2。
2.權(quán)利要求1的方法，其中G是任選取代的5～8元單環(huán)脂肪族基團。
3.權(quán)利要求2的方法，其中G是任選取代的環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中G是任選被Q2或-C(O)-X2-脂肪族取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代。
5.權(quán)利要求1的方法，其中G是被烷基、芳基、鹵代烷基、烷氧基羰基或烷氧基氨基取代的。
6.權(quán)利要求1的方法，其中G是選自
7.權(quán)利要求1的方法，其中G是任選取代的5～7元單雜環(huán)脂肪族基團。
8.權(quán)利要求7的方法，其中G包含至少一個N原子。
9.權(quán)利要求8的方法，其中G是被1～2個獨立地選自Q2和-C(O)-X2-脂肪族的取代基取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代。
10.權(quán)利要求8的方法，其中G是被1～2個獨立地選自烷氧基羰基、炔氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、鹵代烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基和環(huán)烷氧基羰基的取代基取代。
11.權(quán)利要求1的方法，其中G是選自以下的一個
12.權(quán)利要求7的方法，其中G包含至少一個O原子。
13.權(quán)利要求1的方法，其中G是任選取代的式(III)的二環(huán)基團，其中環(huán)B是不存在。
14.權(quán)利要求13的方法，其中X1是-(CH2)i-。
15.權(quán)利要求14的方法，其中G是任選取代的二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[3.2.1]辛基、二環(huán)[3.3.1]壬基、二環(huán)[2.2.2]辛基或二環(huán)[2.2.1]庚烷基。
16.權(quán)利要求15的方法，其中G是被1～2個獨立地選自Q2和-C(O)-X2-脂肪族的取代基取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代。
17.權(quán)利要求13的方法，其中X1是-N(Q2)-或-N(C(O)-X2-脂肪族)-，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代。
18.權(quán)利要求17的方法，其中G是任選取代的托烷。
19.權(quán)利要求18的方法，其中該托烷是被Q2或-C(O)-X2-脂肪族的取代基取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代。
20.權(quán)利要求19的方法，其中該托烷是在該托烷環(huán)氮原子上被以下基團取代烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、烷氧基芳氧基羰基、烷基氨基羰基、鹵代烷氧基羰基、炔氧基羰基或雜環(huán)烷基烷氧基羰基。
21.權(quán)利要求20的方法，其中G是選自
22.權(quán)利要求1的方法，其中Z1是-C(O)-、-CH2-、-CH(Q1)-、-CH(Q5)-、-C(Q1)2-、-NH-或-N(Q1)-。
23.權(quán)利要求22的方法，其中Z1是-CH(Q1)-或-N(Q1)-，并且Q1是烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷氧基羰基、烷氧基烷基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基、鹵代芳基羰基、鹵代芳基磺酰基、烷基雜芳基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)烷基羰基、鹵代芳基氨基羰基、烷基雜芳基磺酰基、氰基烷基芳基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、炔氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、雜二環(huán)芳基羰基、烷基雜芳基氨基羰基、烷基磺?；⑼榛驶榛?、烷氧基芳基羰基、鹵代烷氧基羰基、烷基芳基羰基、鹵代烷氧基芳基羰基或芳基氨基羰基。
24.權(quán)利要求22的方法，其中Z1是選自以下的一個-CH2-，-C(O)-，-NH-，-O-，
25.權(quán)利要求1的方法，其中R1是選自氫，鹵代或任選取代的烷基、雜芳基、烷氧基、烯基、環(huán)烷基、氰基烷基芳基、烷基芳基、烷基磺?；蓟⑼榛驶蓟?、芳基、氨基羰基芳基、烷基羰基氨基芳基、環(huán)烯基和烷氧基芳基。
26.權(quán)利要求25的方法，其中R1是選自氫，鹵代，甲基，
27.權(quán)利要求1的方法，其中R2和R3獨立地是氫、烷基，或者R2和R3一起形成氧代。
28.權(quán)利要求27的方法，其中R2和R3均是氫。
29.權(quán)利要求1的方法，其中p是0。
30.權(quán)利要求1的方法，其中m和n均是2。
31.權(quán)利要求1-30任意一項的方法，其中L是鍵或任選被氧代、Q1或Q2的1-3個取代的脂肪族基團。
32.權(quán)利要求31的方法，其中L是鍵。
33.權(quán)利要求31的方法，其中L是任選被氧代、Q1或Q2的1-3個取代的脂肪族基團。
34.權(quán)利要求1的方法，其中該化合物選擇性地調(diào)節(jié)M1或M4毒蕈堿受體。
35.治療或減輕哺乳動物中毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病嚴(yán)重度的方法，包括向所述哺乳動物施用如權(quán)利要求1所述的化合物。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所述毒蕈堿受體是M1或M4。
37.治療或減輕患者中疾病嚴(yán)重度的方法，其中所述疾病是選自CNS衍生的病狀，包括認(rèn)知障礙，注意力缺陷障礙(ADHD)，肥胖癥，阿耳茨海默氏病，各種癡呆例如血管性癡呆，伴隨CNS障礙的精神病包括精神分裂癥、躁狂癥、雙相性精神障礙，疼痛癥狀包括急性和慢性癥候群，亨廷頓氏舞蹈癥，弗里德里希氏共濟失調(diào)(Friederich′sataxia)，吉累斯·德拉圖雷特氏綜合征(Gilles de la Tourette′sSyndrome)，唐氏綜合征(Downs Syndrome)，皮克病(Pick disease)，臨床性抑郁癥，帕金森氏病，周圍性障礙例如減小青光眼的眼內(nèi)壓以及包括斯耶格倫氏綜合征(Sjogren′s Syndrome)的干眼和干口的治療，心動過緩，胃酸分泌，哮喘，GI紊亂和傷口愈合，其中所述方法包括將所述患者與如權(quán)利要求1所述的化合物接觸的步驟。
38.式(I)化合物 或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3各自獨立地是Q1或Q2，或者R2和R3一起形成氧代；Z1是-C(Q1)2-、-C(H)(Q1)-、-C(H)(Q5)-、-C(O)-、-CH2-、-N(Q1)-、-N(Q2)-或O；Z2是N；L是鍵、脂肪族基團、C3-C6環(huán)脂肪族、-O-、-S(O)z-、-S(O)z-(C1-C4)烷基-、-C(O)N(Q2)-或-S(O)zN(Q2)-，其中該脂肪族基團是任選被氧代、Q1或Q2的1-3個取代；G是單環(huán)脂肪族基團、單環(huán)雜脂肪族基團、金剛烷基或者式(III)的二環(huán)或三環(huán)基團 其中該單環(huán)脂肪族基團、該單環(huán)雜脂肪族基團、該金剛烷基，以及該二環(huán)或三環(huán)基團通過任意環(huán)原子與L連接，該環(huán)原子包括X1和環(huán)B中的環(huán)原子，并且該單環(huán)脂肪族、該單環(huán)雜脂肪族、該二環(huán)和該三環(huán)基團任選被氧代、＝N-OQ4、氟、Q2、-C(O)-X2-脂肪族的1-3個取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-、-NQ2-或-S(O)z-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代；鍵r是單鍵或雙鍵，并且當(dāng)環(huán)B存在時，鍵r是與B稠合的；當(dāng)環(huán)B存在時它是5-6元的環(huán)脂肪族的或雜環(huán)脂肪族的環(huán)；并且環(huán)B是任選被氧代、Q1或Q2的1-3個取代；X1是-(CH2)i-、-O-、-S-、-N(Q2)-或-N(C(O)-X2-脂肪族)-，其中X2是不存在、-O-、-NH-、-NQ2-或-S(O)z-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代；Q1各自獨立地是鹵代、-CN、-NO2、-OQ2、-S(O)zQ2、-S(O)zN(Q2)2、-N(Q2)2、-C(O)OQ2、-C(O)-Q2、-C(O)N(Q2)2、-C(O)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(O)-Q2、-N(Q2)C(O)N(Q2)2、-N(Q2)C(O)O-Q2、-N(Q2)S(O)2-Q2或者任選包括1-3個獨立地選自Q2或Q3的取代基的脂肪族；Q2各自獨立地是H、脂肪族、環(huán)脂肪族、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜芳環(huán)，各自任選包括1-3個獨立地選自Q3的取代基；各Q3是鹵代、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、-S(O)zQ4、-N(Q4)2、-COOQ4、-C(O)Q4、-OQ4或任選被1-3個如下基團取代的C1-C4烷基鹵代、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)zH、-NH2或-COOH；各Q4是脂肪族、環(huán)脂肪族、芳基、芳烷基、雜環(huán)脂肪族、雜芳烷基或雜芳基，各自任選包括1-3個選自以下的取代基鹵代、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SH、-S(O)zH、-NH2或COOH；各Q5是任選包括1-3個選自以下取代基的雜環(huán)鹵代、C1-C4烷基、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SH、-S(O)zH、-NH2、COOH；i各自獨立地是1、2或3；m和n各自獨立地是1、2、3或4，條件是m+n至少是4；各p是0或1；y各自獨立地是0或1；z各自獨立地是0、1或2；各t是1-4；并且條件是當(dāng)Z1是-CH2-或-N(CH3)-，L是鍵，以及G是任選取代的單環(huán)脂肪族、任選取代的單環(huán)雜脂肪族基團或降冰片烷基基團時；該R1取代基不是H；L是-C(O)-CH2-并且Z1是-N(Q1)-，其中Q1是-S(O)2-任選取代的苯基時；該R1取代基不是H；L是-S(O)2-(C1-C4)烷基-并且Z1是-CH2-時；該R1取代基不是H；L是-S(O)2-(C1-C4)烷基-，并且R2和R3形成＝O，并且Z1是-N(Q1)-，其中Q1是脂肪族或-S(O)2-脂肪族時；該R1取代基不是H；以及L是脂肪族，并且R2和R3形成＝O，以及Z1是-N(Q1)-，其中Q1是脂肪族，并且G是取代的單環(huán)雜脂肪族基團時；該R1取代基不是H。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中G是任選取代的5-8元單環(huán)脂肪族基團。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中G是任選取代的環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中G是任選被Q2或-C(O)-X2-脂肪族取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代。
42.權(quán)利要求38的化合物，其中G是被烷基、芳基、鹵代烷基、烷氧基羰基或烷氧基氨基取代。
43.權(quán)利要求38的化合物，其中G是選自
44.權(quán)利要求38的化合物，其中G是任選取代的5-7元單雜環(huán)脂肪族基團。
45.權(quán)利要求44的化合物，其中G包含至少一個N原子。
46.權(quán)利要求45的化合物，其中G是被1-2個獨立地選自Q2和-C(O)-X2-脂肪族的取代基取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代。
47.權(quán)利要求46的化合物，其中G是被1-2個獨立地選自以下的取代基取代烷氧基羰基、炔氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、鹵代烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基和環(huán)烷氧基羰基。
48.權(quán)利要求37的化合物，其中G是選自以下的一個
49.權(quán)利要求38的化合物，其中G是任選取代的式(III)的二環(huán)基團，其中環(huán)B不存在。
50.權(quán)利要求49的化合物，其中X1是-(CH2)i-。
51.權(quán)利要求49的化合物，其中G是任選取代的二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[3.2.1]辛基、二環(huán)[3.3.1]壬基、二環(huán)[2.2.2]辛基或二環(huán)[2.2.1]庚烷基。
52.權(quán)利要求51的化合物，其中G是任選被1-2個獨立地選自Q2和-C(O)-X2-脂肪族的取代基取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代。
53.權(quán)利要求50的化合物，其中X1是-N(Q2)-或-N(C(O)-X2-脂肪族)-，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代。
54.權(quán)利要求53的化合物，其中G是任選取代的托烷。
55.權(quán)利要求54的化合物，其中該托烷是被Q2和-C(O)-X2-脂肪族取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且該脂肪族基團是任選被1-3個獨立地選自Q3的取代基取代。
56.權(quán)利要求54的化合物，其中該托烷是在該托烷環(huán)氮原子上被以下基團任選取代的烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、烷氧基芳氧基羰基、烷基氨基羰基、鹵代烷氧基羰基、炔氧基羰基或雜環(huán)烷基烷氧基羰基。
57.權(quán)利要求56的化合物，其中G是選自
58.權(quán)利要求38的化合物，其中Z1是-C(O)-、-CH2-、-CH(Q1)-、-CH(Q5)-、-C(Q1)2-、-NH-或-N(Q1)-。
59.權(quán)利要求58的化合物，其中Z1是-CH(Q1)-或-N(Q1)-，并且Q1是烷基羰基氨基、烷基磺?；被?、烷氧基羰基氨基、氨基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷氧基羰基、烷氧基烷基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基、鹵代芳基羰基、鹵代芳基磺?；?、烷基雜芳基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)烷基羰基、鹵代芳基氨基羰基、烷基雜芳基磺酰基、氰基烷基芳基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、炔氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、雜二環(huán)芳基羰基、烷基雜芳基氨基羰基、烷基磺?；?、烷基羰基烷基、烷氧基芳基羰基、鹵代烷氧基羰基、烷基芳基羰基、鹵代烷氧基芳基羰基或芳基氨基羰基。
60.權(quán)利要求59的化合物，其中Z1是選自以下的一個-CH2-，-C(O)-，-NH-，-O-，
61.權(quán)利要求38的化合物，其中R1是選自氫，鹵代或任選取代的烷基、雜芳基、烷氧基、烯基、環(huán)烷基、氰基烷基芳基、烷基芳基、烷基磺?；蓟?、烷基羰基芳基、芳基、氨基羰基芳基、烷基羰基氨基芳基、環(huán)烯基和烷氧基芳基。
62.權(quán)利要求61的化合物，其中R1是選自氫，鹵代，甲基，
63.權(quán)利要求38的化合物，其中R2和R3獨立地是氫、烷基或R2和R3一起形成氧代。
64.權(quán)利要求63的化合物，其中R2和R3兩者是氫。
65.權(quán)利要求38的化合物，其中p是0。
66.權(quán)利要求38的化合物，其中m和n兩者是2。
67.權(quán)利要求38-66任意一項的化合物，其中L是鍵或任選被氧代、Q1或Q2的1-3個取代的脂肪族基團。
68.權(quán)利要求67的化合物，其中L是鍵。
69.權(quán)利要求67的化合物，其中L是-CH2-。
70.權(quán)利要求38的化合物，其中該化合物是選自
71.藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求38或70的化合物和制藥載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還提供了包含該調(diào)節(jié)劑的組合物，以及以此治療毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的方法。
文檔編號A61P25/00GK101031296SQ200580032578
公開日2007年9月5日 申請日期2005年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月19日
發(fā)明者L·R·馬金斯, M·加西亞-古斯曼布蘭科, D·J·哈爾利, I·德魯圖, G·拉費, D·M·伯格倫, 中谷彰子, A·P·特爾明, A·西利納 申請人:弗特克斯藥品有限公司