專利名稱：具有a的制作方法
相關(guān)申請本申請要求名稱為“具有A2A激動(dòng)劑活性的具有修飾的5′-核糖基團(tuán)的2-丙炔基腺苷類似物和組合物”的臨時(shí)申請的優(yōu)先權(quán)，其于2004年8月2日提交，序列號為60/598,018，本文包括其全部內(nèi)容作為參考。
政府基金本文所描述的發(fā)明是在國家科學(xué)基金授予的基金號(RO1-HL37942)的政府資助下完成的的。美國政府對本發(fā)明享有一定的權(quán)利。
本發(fā)明的背景炎癥應(yīng)答用于消滅機(jī)體的有害因子。能夠引發(fā)炎癥應(yīng)答的病原性損害范圍廣泛，包括感染、變應(yīng)原、自身免疫刺激、對移植組織、有害化學(xué)物和毒素的免疫應(yīng)答、局部缺血/再灌注、缺氧、機(jī)械創(chuàng)傷與熱損傷。炎癥通常是一種非常局限性的作用，用于逼出、稀釋減弱和隔離損害因子與損傷組織。當(dāng)機(jī)體應(yīng)答在消滅目標(biāo)因子過程中造成宿主組織不適當(dāng)損傷或?qū)ν鈧詣?chuàng)傷產(chǎn)生應(yīng)答時(shí)，它就變?yōu)榧膊〉膭?dòng)因。
作為實(shí)例，在多種血管疾病或損傷中炎癥是發(fā)病機(jī)制的組成部分。實(shí)例包括局部缺血/再灌注損傷(N.G.Frangogiannis等，inMyocardial IschemiaMechanisms，Reperfusion，Protection，M.Karmazyn，編輯，Birkhuser Verlag(1996)at 236-284；H.S.Sharma等，Med.of Inflamm.，6，175(1987))，動(dòng)脈粥樣硬化(R.Ross，Nature，362，801(1993))，炎癥性主動(dòng)脈瘤(N.Girardi等，Ann.Thor.Surg.，64，251(1997)；D.I.Walker等，Brit.J.Surg.，59，609(1972)；R.L.Pennell等人，J.Vase.Surg.，2，859(1985))，和氣囊血管成形術(shù)后再狹窄(參見上文引用的，R.Ross)。與炎癥有關(guān)的細(xì)胞包括包括白細(xì)胞(即，免疫系統(tǒng)細(xì)胞-嗜中性粒細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，樹狀細(xì)胞，和肥大細(xì)胞)，血管內(nèi)皮，血管平滑肌細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，和肌細(xì)胞。
白細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子例如腫瘤壞死因子-α是免疫系統(tǒng)抵抗包括感染物在內(nèi)的病原侵入物的方式。TNFα刺激粘附因子在白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)和活化，引發(fā)嗜中性粒細(xì)胞對次級刺激炎癥應(yīng)答的增強(qiáng)，并增強(qiáng)粘著嗜中性粒細(xì)胞的氧化活性。參見，本文引用的Sharma等。另外，巨噬細(xì)胞/樹狀細(xì)胞還用作加工抗原呈遞給淋巴細(xì)胞的佐細(xì)胞。淋巴細(xì)胞本身受刺激后起著前炎性細(xì)胞毒細(xì)胞的作用。
通常，細(xì)胞因子刺激嗜中性粒細(xì)胞以增強(qiáng)氧化性(例如超氧化和次級產(chǎn)物)和非氧化性(例如髓過氧化物酶及其它酶)炎癥活性。細(xì)胞因子的不適當(dāng)與過度釋放可能會(huì)通過組織損傷的氧化與非氧化產(chǎn)物的釋放產(chǎn)生相反的超強(qiáng)病源作用(K.G.Tracey等，J.Exp.Med.，167，1211(1988)和D.N.Mannel等，Rev.Infect.Dis.，9(增刊5)，S602-S606(1987))。例如，TNFα能誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞粘附于血管壁上，然后通過血管移動(dòng)到損傷部位，釋放它們的氧化和非氧化炎性產(chǎn)物。
盡管單核細(xì)胞緩慢聚集在炎癥病灶部位，但如果條件適宜單核細(xì)胞會(huì)發(fā)育成長駐佐細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。當(dāng)用炎癥觸發(fā)因子刺激，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞也能產(chǎn)生和分泌一系列細(xì)胞因子(包括TNFα)、補(bǔ)體、脂質(zhì)、活性氧物質(zhì)、蛋白酶和改造組織和調(diào)控外圍組織功能的生長因子。
例如，已經(jīng)證明炎癥細(xì)胞因子是下列疾病的致病因子關(guān)節(jié)炎(C.A.Dinarello，Semin.Immunol.，4，133(1992))；局部缺血(A.Seekamp等，Agents-Actions-Supp.，41，137(1993))；膿毒性休克(D.N.Mannel等，Rev.Infect.Dis.，9(增刊5)，S602-S606(1987))；哮喘(N.M.Cembrzynska等，Am.Rev.Respir.Dis.，147，291(1993))；器官移植排斥(D.K.Imagawa等，Transplantation，51，57(1991)；多發(fā)性硬化癥(H.P.Hartung，Ann.Neurol.，33，591(1993))；愛滋病(T.Matsuyama等，AIDS，5，1405(1991))；和堿灼傷眼睛(F.Miyamoto等，OpthalmicRes.，30，168(1997))。此外，白細(xì)胞中過氧化物的形成與促進(jìn)人免疫缺陷性病毒(HIV)的復(fù)制相關(guān)(S.Legrand-Poels等，AIDSRes.Hum.Retroviruses，6，1389(1990))。
眾所周知，腺苷和一些能非選擇性激活腺苷受體亞型的腺苷類似物可以減少嗜中性粒細(xì)胞產(chǎn)生炎性氧化產(chǎn)物(B.N.Cronstein等，Ann.N.Y.Acad.Sci.，451，291(1985)；P.A.Roberts等，Biochem.J.227，669(1985)；D.J.Schrier等，J.Immunol.，137，3284(1986)；B.N.Cronstein等，ClinicalImmunol，和Immunopath.，42，76(1987)；M.A.Iannone等，in Topics and Perspective in adenosine Research，E.Gerlach等，eds.，Springer-Verlag，Berlin，P.286(1987)；S.T.McGarrity等，J.Leukocyte Biol，44，411421(1988)；J.De La Harpe等，J.Immunol.，143，596(1989)；S.T.McGarrity等，J.Immunol.，142，1986(1989)；和C.P.Nielson等，Br.J.Pharmacol.，97，882(1989))。例如，已經(jīng)證明腺苷能抑制趨化物如細(xì)菌肽的合成模擬物，f-met-leu-phe(fMLP)，以及補(bǔ)體成分C5a刺激引起的嗜中性粒細(xì)胞釋放過氧化物(B.N.Cronstein等，J.Immunol.，135，1366(1985))。腺苷可以降低首先由TNF-α致敏、然后由第二種刺激物如f-met-leu-phe刺激引起的PMN(嗜中性粒細(xì)胞)顯著增多的氧化性爆發(fā)(G.W.Sullivan等，Clin.Res.，41，172a(1993))。另外，報(bào)道腺苷可以減少T-細(xì)胞株中HIV復(fù)制的速率(S.Sipka等，Acta.Biochim.Biopys.Hung.，23，75(1988))。但并沒有證據(jù)說明腺苷在體內(nèi)具有抗炎活性(G.S.Firestein等，Clin.Res.，41，170a(1993)；和B.N.Cronstein等，Clin.Res.，41，244a(1993))。
已經(jīng)提出對過氧化物的釋放可能具有相反作用的嗜中性粒細(xì)胞上存在多于一種的腺苷受體亞型(B.N.Cronstein等人，J.Clin.Invest.，85，1150(1990))。Van Calker等人最初證明了嗜中性粒細(xì)胞上A2A受體的存在(D.Van Calker等人.，Eur.J.Pharmacology，206，285(1991))。
根據(jù)放射性配體結(jié)合試驗(yàn)和生理學(xué)應(yīng)答，已逐步開發(fā)了許多作為A2A腺苷受體(AR)的激動(dòng)劑其效力越來越高和/或選擇性越來越強(qiáng)的化合物。最初開發(fā)的化合物對A2A受體的選擇性很低、甚至無選擇性，例如腺苷本身或腺苷的5′-甲酰胺類化合物，如5′-N-乙基甲酰氨基腺苷(NECA)(B.N.Cronstein等，J.Immunol.，135，1366(1985))。后來發(fā)現(xiàn)加入2-烷基氨基取代基能增強(qiáng)效價(jià)與選擇性，例如CV1808和CGS21680(M.F.Jarvis等人.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，251，888(1989))。2-烷氧基-取代的腺苷衍生物如WRC-0090作為激動(dòng)劑在冠狀動(dòng)脈A2A受體上具有更高的效力與選擇性(M.Ueeda等人.，J.Med.Chem.，34，1334(1991))。在冠狀動(dòng)脈A2A受體上還對作為激動(dòng)劑的2-烷基肼基腺苷衍生物如SHA 211(也稱作WRC-0474)也進(jìn)行了評價(jià)(K.Niiya等.，J.Med.Chem.，35，4557(1992))。
一篇文獻(xiàn)報(bào)道了聯(lián)合使用相對非特異性的腺苷類似物，R-苯基異丙基腺苷(R-PIA)和2-氯腺苷(Cl-Ado)與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞氧化活性降低的情況(M.A.Iannone等，Topics andPerspectives in Adenosine Research，E.Garlach等，編輯.，Springer-Verlag，Berlin，pp.286-298(1987))。但實(shí)際上較之A2A腺苷受體，R-PIA和Cl-Ado是A1腺苷受體的更強(qiáng)活化劑，因此由于心肌與其它組織上A1受體活化會(huì)引起諸如“心傳導(dǎo)阻滯”之類作用而產(chǎn)生副作用。
R.A.Olsson等(U.S.Pat.No.5,278,150)公開了下式的選擇性腺苷A2受體激動(dòng)劑 其中Rib為核糖基，R1為H和R2為環(huán)烷基。所公開的化合物可用于治療高血壓，動(dòng)脈粥樣硬化和用作血管擴(kuò)張劑。
Olsson等(U.S.Pat.No.5,140,015)公開了下式的一些腺苷A2受體激動(dòng)劑 其中C(X)BR2為CH2OH和R1為烷基或烷氧基烷基。所公開的化合物可用作血管擴(kuò)張劑或抗高血壓藥。
Linden等的發(fā)明(U.S.Pat.No.5,877,180)基于下述發(fā)現(xiàn)通過施用作為A2A腺苷受體選擇性激動(dòng)劑的化合物，優(yōu)選與IV型磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)合聯(lián)合施用可以有效地治療某些炎癥性疾病，如關(guān)節(jié)炎和氣喘。在Linden等的發(fā)明中，其實(shí)施方案提供了一種通過施用有效量的下式A2A腺苷受體治療炎癥性疾病的方法 其中R和X如該專利定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Linden等的發(fā)明包括聯(lián)合施用IV型磷酸二酯酶(PDE)抑制劑與A2A腺苷受體拮抗劑。IV型磷酸二酯酶(PDE)抑制劑包括下式的外消旋和光學(xué)活性的下式的4-(聚烷氧苯基)-2-吡咯烷酮 其中R′，R18，R19和X如美國專利號4,193,926所公開和描述?？├仗m是包括在上式范圍內(nèi)的適宜IV型PDE抑制劑的實(shí)例。
G.Cristalli(U.S.Pat.No.5,593,975)公開了2-芳基乙炔基、2-環(huán)烷基乙炔基或2-羥基烷基乙炔基衍生物，其中的核苷殘基被羧基氨基、或取代的羧基氨基(R3HNC(O)-)取代。Miyasaka等(U.S.Pat.No.4,956,345)已經(jīng)公開了2-炔基嘌呤衍生物，其中的2-炔基基團(tuán)被(C3-C16)烷基取代。所公開的′975化合物被認(rèn)為是血管擴(kuò)張劑，可抑制血小板聚集，因而能用作抗局部缺血藥、抗動(dòng)脈粥樣硬化劑和抗高血壓藥。
最近，授予Linden等的美國專利6,232,297公開了具有通式的化合物 其中每個(gè)R是H，X是乙氨基羰基和R1是4-羧基環(huán)己基甲基(DWH-146a)，R1是4-甲氧基羰基環(huán)己基甲基(DWH-146e)或R1是4-乙酰氧甲基-環(huán)己基甲基(JMR-193)。據(jù)報(bào)道這些化合物是A2A拮抗劑。
然而，仍然持續(xù)需要可用于治療應(yīng)用并且具有減弱的副作用的選擇性A2腺苷受體激動(dòng)劑。此外，還持續(xù)需要在應(yīng)激成像(stressimaging)或其他心室功能成像技術(shù)中用作藥理學(xué)應(yīng)激物的選擇性A2腺苷受體激動(dòng)劑，其優(yōu)選地具有減弱的副作用，同時(shí)是化學(xué)穩(wěn)定和短效的。
發(fā)明概述本發(fā)明包括用于治療哺乳動(dòng)物組織中炎癥活性的化合物及其使用方法。炎癥組織活性可以是由于病理性因子引起，或者可以是由于物理性、化學(xué)性或熱創(chuàng)傷，或醫(yī)療過程如器官、組織或細(xì)胞移植，血管成形術(shù)(PCTA)，局部缺血/再灌注后的炎癥，或移植過程中的創(chuàng)傷造成。本發(fā)明化合物包括一類新型2-炔基腺苷衍生物，在乙炔-2-基位被取代的環(huán)烷基和雜環(huán)(雜環(huán)的)部分取代。優(yōu)選在5′-位上通過取代N-(環(huán)烷基)羧基氨基(“氨基羰基”)部分(“X”)或5-或6-元雜環(huán)來對核苷殘基進(jìn)行修飾。因此，本發(fā)明提供了通過施用有效量的一種或多種本發(fā)明化合物抑制哺乳動(dòng)物如人類的炎癥應(yīng)答、保護(hù)易發(fā)生這種炎癥應(yīng)答的組織的方法。
本發(fā)明的化合物具有通式(I) 其中Z是CR3R4R5或NR4R5；每個(gè)R1獨(dú)立地是氫，鹵素，-ORa，-SRa，(C1-C8)烷基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，C3-8環(huán)烷基，雜環(huán)，雜環(huán)(C1-C8)亞烷基-，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基-，雜芳基，雜芳基(C1-C8)亞烷基-，-CO2Ra，RaC(＝O)O-，RaC(＝O)-，-OCO2Ra，RaRbNC(＝O)O-，RbOC(＝O)N(Ra)-，RaRbN-，RaRbNC(＝O)-，RaC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝S)N(Rb)-，-OPO3Ra，RaOC(＝S)-，RaC(＝S)-，-SSRa，RaS(＝O)-，RaS(＝O)2-，-N＝NRa，或-OPO2Ra；每個(gè)R2獨(dú)立地是氫，鹵素，(C1-C8)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)，雜環(huán)(C1-C8)亞烷基-，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基-，雜芳基，或雜芳基(C1-C8)亞烷基；或R1和R2以及與它們連接的原子是C＝O，C＝S或C＝NRC。
R4和R5與它們連接的原子一起形成具有3，4，5，6，7，8，9或10個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和的，或芳香環(huán)，任選在環(huán)上包含1，2，3，或4個(gè)選自非過氧形式氧(-O-)，硫(-S-)，亞磺?；?-SO-)，磺酰基(-S(O)2-)或胺(-NRa-)的雜原子；其中任何包含R4和R5的環(huán)被1至14個(gè)R6基團(tuán)取代；其中每個(gè)R6獨(dú)立地是氫，鹵素，-ORa，-SRa，(C1-C8)烷基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C8)環(huán)烷基，(C1-C8)環(huán)烷基(C1-C8)亞烷基-，(C6-C12)雙環(huán)烷基，雜環(huán)或雜環(huán)(C1-C8)亞烷基-，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基-，雜芳基，雜芳基(C1-C8)-亞烷基，-CO2Ra，RaC(＝O)O-，RaC(＝O)-，-OCO2Ra，RaRbNC(＝O)O-，RbOC(＝O)N(Ra)-，RaRbN-，RaRbNC(＝O)-，RaC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝S)N(Rb)-，-OPO3Ra，RaOC(＝S)-，RaC(＝S)-，-SSRa，RaS(＝O)-，-NNRa，-OPO2Ra；或兩個(gè)R6基團(tuán)和它們連接的原子是C＝O或C＝S；或兩個(gè)R6基團(tuán)和它們連接的原子一起形成在環(huán)上包含1至6個(gè)碳原子和1，2，3，或4個(gè)選自非過氧oxy(-O-)，硫(-S-)，亞磺?；?-SO-)，磺?；?-S(O)2-)，磷化氫(-OP(O)2-，或胺(-NRa-)的雜原子的碳環(huán)或雜環(huán)；R3是氫，鹵素，-ORa，-SRa，(C1-C8)烷基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C8)環(huán)烷基(C1-C8)亞烷基-，雜環(huán)，雜環(huán)(C1-C8)亞烷基-，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基-，雜芳基，雜芳基(C1-C8)亞烷基-，-CO2Ra，RaC(＝O)O-，RaC(＝O)-，-OCO2Ra，RaRbNC(＝O)O-，RbOC(＝O)N(Ra)-，RaRbN-，RaRbNC(＝O)-，RaC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝S)N(Rb)-，-OPO3Ra，RaOC(＝S)-，RaC(＝S)-，-SSRa，RaS(＝O)-，RaS(＝O)2-，-NNRa，-OPO2Ra；或者如果由CR4R5形成的環(huán)是芳基或雜芳基或部分飽和的，則R3可以不存在；每個(gè)R7獨(dú)立地是氫，(C1-C8)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C8)環(huán)烷基(C1-C8)亞烷基-，雜環(huán)，雜環(huán)(C1-C8)亞烷基-，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基，雜芳基，或雜芳基(C1-C8)亞烷基-；X是-CH2ORe，-CO2Re，-CH2OC(O)Re，-C(O)NReRf，-CH2SRe，-C(S)ORe，-CH2OC(S)Re或C(S)NReRf-CH2N(Re)(Rf)，或具有下式的基團(tuán) 其中每個(gè)Z1是非過氧-O-，-S(O)p-，-C(R8)j-，或-N(R8)-；條件是至少-個(gè)Z1是非過氧-O-，-S(O)p-，或-N(R8)-；每個(gè)R8獨(dú)立地是氫，(C1-C8)烷基，(C1-C8)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C8)烷基(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烯基，(C1-C8)烷基(C3-C8)環(huán)烯基，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基-，雜芳基，或雜芳基(C1-C8)亞烷基-，其中R8的任何烷基或烯基任選地被-O-，-S-，或-N(Ra)-間斷；Re是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基；Rf是氫，(C1-C8)烷基，或使用1-3個(gè)(C1-C8)烷氧基取代的(C1-C8)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C8)烷硫基，氨基酸，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基，雜芳基，或雜芳基(C1-C8)亞烷基；和其中R1，R2，R3，R6，R7和R8的任何烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)，芳基，或雜芳基在碳上任選地被一個(gè)或多個(gè)(例如1，2，3，或4)取代基取代，取代基選自鹵素，-ORa，-SRa，(C1-C8)烷基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C6-C12)雙環(huán)烷基，雜環(huán)或雜環(huán)(C1-C8)亞烷基-，芳基，芳基氧基，芳基(C1-C8)亞烷基-，雜芳基，雜芳基(C1-C8)亞烷基-，-CO2Ra，RaC(＝O)O-，RaC(＝O)-，-OCO2Ra，RaRbNC(＝O)O-，RbOC(＝O)N(Ra)-，RaRbN-，RaRbNC(＝O)-，RaC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝S)N(Rb)-，-OPO3Ra，RaOC(＝S)-，RaC(＝S)-，-SSRa，RaS(＝O)P-，RaRbNS(O)P-，N＝NRa，和-OPO3Ra；其中任何(C1-C8)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C6-C12)雙環(huán)烷基，(C1-C8)烷氧基，(C1-C8)烷?；?C1-C8)亞烷基，或雜環(huán)任選地為部分不飽和；Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫，(C1-C18)烷基，或被1-3個(gè)(C1-C18)烷氧基取代的(C1-C18)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C18)烷硫基，氨基酸，芳基，芳基(C1-C18)亞烷基，雜芳基，或雜芳基(C1-C18)亞烷基；或Ra和Rb，與它們連接的氮一起形成吡咯烷子基(pyrrolidino)，哌啶子基(piperidino)，嗎啉代，或硫代嗎啉代環(huán)；和Rc是氫或(C1-C6)烷基；m是0，1，2，3，4，5，6，7，或8；i是1，或2；每個(gè)j獨(dú)立地是1，或2；和每個(gè)p獨(dú)立地是0，1，或2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有通式(I)
其中Z是CR3R4R5或NR4R5；每個(gè)R1獨(dú)立地是氫，鹵素，-ORa，-SRa，(C1-C8)烷基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，C3-8環(huán)烷基，雜環(huán)，雜環(huán)(C1-C8)亞烷基-，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基-，雜芳基，雜芳基(C1-C8)亞烷基-，-CO2Ra，RaC(＝O)O-，RaC(＝O)-，-OCO2Ra，RaRbNC(＝O)O-，RbOC(＝O)N(Ra)-，RaRbN-，RaRbNC(＝O)-，RaC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝S)N(Rb)-，-OPO3Ra，RaOC(＝S)-，RaC(＝S)-，-SSRa，RaS(＝O)-，RaS(＝O)2-，-N＝NRa，或-OPO2Ra；每個(gè)R2獨(dú)立地是氫，鹵素，(C1-C8)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)，雜環(huán)(C1-C8)亞烷基-，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基-，雜芳基，或雜芳基(C1-C8)亞烷基；或R1和R2和它們連接的原子是C＝O，C＝S或C＝NRC。
R4和R5與它們連接的原子一起形成具有3，4，5，6，7，8，9或10個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和的，或芳香環(huán)，任選在環(huán)上包含1，2，3，或4個(gè)選自非過氧形式氧(-O-)，硫(-S-)，亞磺?；?-SO-)，磺?；?-S(O)2-)或胺(-NRa-)的雜原子；其中任何包含R4和R5的環(huán)被1至14個(gè)R6基團(tuán)取代；其中每個(gè)R6獨(dú)立地是氫，鹵素，-ORa，-SRa，(C1-C8)烷基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C8)環(huán)烷基，(C1-C8)環(huán)烷基(C1-C8)亞烷基-，(C6-C12)雙環(huán)烷基，雜環(huán)或雜環(huán)(C1-C8)亞烷基-，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基-，雜芳基，雜芳基(C1-C8)-亞烷基，-CO2Ra，RaC(＝O)O-，RaC(＝O)-，-OCO2Ra，RaRbNC(＝O)O-，RbOC(＝O)N(Ra)-，RaRbN-，RaRbNC(＝O)-，RaC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝S)N(Rb)-，-OPO3Ra，RaOC(＝S)-，RaC(＝S)-，-SSRa，RaS(＝O)-，-NNRa，-OPO2Ra；或兩個(gè)R6基團(tuán)和它們連接的原子是C＝O或C＝S；或兩個(gè)R6基團(tuán)和它們連接的原子一起形成在環(huán)上包含1至6個(gè)碳原子和1，2，3，或4個(gè)選自非過氧形式氧(-O-)，硫(-S-)，亞磺?；?-SO-)，磺?；?-S(O)2-)，磷化氫(-OP(O)2-，或胺(-NRa-)的雜原子的碳環(huán)或雜環(huán)；R3是氫，鹵素，-ORa，-SRa，(C1-C8)烷基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C8)環(huán)烷基(C1-C8)亞烷基-，雜環(huán)，雜環(huán)(C1-C8)亞烷基-，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基-，雜芳基，雜芳基(C1-C8)亞烷基-，-CO2Ra，RaC(＝O)O-，RaC(＝O)-，-OCO2Ra，RaRbNC(＝O)O-，RbOC(＝O)N(Ra)-，RaRbN-，RaRbNC(＝O)-，RaC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝S)N(Rb)-，-OPO3Ra，RaOC(＝S)-，RaC(＝S)-，-SSRa，RaS(＝O)-，RaS(＝O)2-，-NNRa，-OPO2Ra；或者如果由CR4R5形成的環(huán)是芳基或雜芳基或部分飽和的，則R3可以不存在；每個(gè)R7獨(dú)立地是氫，(C1-C8)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C8)環(huán)烷基(C1-C8)亞烷基-，雜環(huán)，雜環(huán)(C1-C8)亞烷基-，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基，雜芳基，或雜芳基(C1-C8)亞烷基-；X是-CH2ORe，-CO2Re，-CH2OC(O)Re，-C(O)NReRf，-CH2SRe，-C(S)ORe，-CH2OC(S)Re或C(S)NReRf-CH2N(Re)(Rf)，或具有下式的基團(tuán) 其中每個(gè)Z1是非過氧形式-O-，-S(O)p-，-C(R8)j-，或-N(R8)-；條件是至少一個(gè)Z1是非過氧形式-O-，-S(O)p-，或-N(R8)-；每個(gè)R8獨(dú)立地是氫，(C1-C8)烷基，(C1-C8)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C8)烷基(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烯基，(C1-C8)烷基(C3-C8)環(huán)烯基，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基-，雜芳基，或雜芳基(C1-C8)亞烷基-，其中R8的任何烷基或烯基任選地被-O-，-S-，或-N(Ra)-間斷；
Re是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基；Rf是氫，(C1-C8)烷基，或被1-3個(gè)(C1-C8)烷氧基取代的(C1-C8)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C8)烷硫基，氨基酸，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基，雜芳基，或雜芳基(C1-C8)亞烷基；和其中R1，R2，R3，R6，R7和R8的任何烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)，芳基，或雜芳基在碳上任選地被一個(gè)或多個(gè)(例如1，2，3，或4)取代基取代，取代基選自鹵素，-ORa，-SRa，(C1-C8)烷基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C6-C12)雙環(huán)烷基，雜環(huán)或雜環(huán)(C1-C8)亞烷基-，芳基，芳基氧基，芳基(C1-C8)亞烷基-，雜芳基，雜芳基(C1-C8)亞烷基-，-CO2Ra，RaC(＝O)O-，RaC(＝O)-，-OCO2Ra，RaRbNC(＝O)O-，RbOC(＝O)N(Ra)-，RaRbN-，RaRbNC(＝O)-，RaC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝S)N(Rb)-，-OPO3Ra，RaOC(＝S)-，RaC(＝S)-，-SSRa，RaS(＝O)P-，RaRbNS(O)P-，N＝NRa，和-OPO3Ra；其中任何(C1-C8)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C6-C12)雙環(huán)烷基，(C1-C8)烷氧基，(C1-C8)烷?；?C1-C8)亞烷基，或雜環(huán)任選地為部分不飽和；Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫，(C1-C18)烷基，或被1-3個(gè)(C1-C18)烷氧基取代的(C1-C18)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C18)烷硫基，氨基酸，芳基，芳基(C1-C18)亞烷基，雜芳基，或雜芳基(C1-C18)亞烷基；或Ra和Rb，與它們連接的氮一起形成吡咯烷子基，哌啶子基，嗎啉代，或硫代嗎啉代環(huán)；和Rc是氫或(C1-C6)烷基；m是0，1，2，3，4，5，6，7，或8；i是1，或2；每個(gè)j獨(dú)立地是1，或2；和每個(gè)p獨(dú)立地是0，1，或2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明提供了用于醫(yī)學(xué)治療的式I的化合物，優(yōu)選地用于治療炎癥或保護(hù)哺乳動(dòng)物組織乳動(dòng)物組織免受炎癥例如由過敏反應(yīng)，創(chuàng)傷或局部缺血/再灌注損傷所引起的炎癥應(yīng)答，以及式I化合物制備用于治療由于哺乳動(dòng)物，例如人中與炎癥有關(guān)的病理性病癥或癥狀引起的炎癥性應(yīng)答的藥物的用途。
本發(fā)明還包括聯(lián)合使用這些化合物與IV型磷酸二酯酶抑制劑以優(yōu)選協(xié)同降低白細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性應(yīng)答的用途。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含有效量的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，任選地IV型磷酸二酯酶(PDE)抑制劑。優(yōu)選地，組合物為單位劑量形式。
另外，本發(fā)明還提供了預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物，如人類的病理性病癥或癥狀的治療方法，其中涉及A2A腺苷受體活性并且需要所述受體的激動(dòng)活性，該方法包括對需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。據(jù)信激活A(yù)2A腺苷受體可以通過影響嗜中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、T-細(xì)胞和/或嗜曙紅細(xì)胞而抑制炎癥。抑制這些炎癥細(xì)胞能夠在組織損傷。
另外，本發(fā)明提供了治療生物學(xué)疾病的治療方法，包括將有效量的抗生素、抗真菌劑或抗病毒劑與A2a腺苷受體介導(dǎo)劑聯(lián)合施用。如果抗致病劑不是已知的，則可單獨(dú)使用A2a拮抗劑來減少炎癥，例如這可在抗生素耐藥菌，或一些病毒例如引起SARS或Ebola的病毒的感染過程中發(fā)生。任選地，該方法包括施用IV型PDE抑制劑。A2a腺苷受體拮抗劑可以為治療病癥，例如由敗血癥引起的炎癥，例如，在治療生物恐怖主義武器例如炭疽，兔熱病，大腸桿菌，瘟疫等施用抗生素時(shí)的人尿毒綜合癥提供輔助治療。本發(fā)明還為治療致命細(xì)菌，真菌和病毒感染例如炭疽，兔熱病，埃希氏菌和瘟疫提供輔助治療，包括將抗菌劑，抗真菌劑或抗病毒劑與選擇性A2a腺苷受體激動(dòng)劑聯(lián)合施用。
本發(fā)明提供了單獨(dú)治療或與消除疾病的藥物聯(lián)合治療引起炎癥的生物學(xué)疾病的方法。這些包括細(xì)菌與抗生素聯(lián)合，但不局限于引起炭疽，兔熱病，瘟疫，萊姆病和炭疽的細(xì)菌。還包括病毒但不局限于引起RSV，嚴(yán)重的急性呼吸綜合癥(SARS)，流行性感冒和Ebola的病毒，使用或沒有使用抗病毒治療。還包括酵母和真菌感染，使用或沒有使用抗酵母或抗真菌藥。
抗菌藥，抗真菌藥或抗病毒要可以與A2A腺苷受體激動(dòng)劑一起施用{例如，同時(shí)地}或它們可以同時(shí)或作為混合物或隨后施用。隨后施用A2A腺苷受體激動(dòng)劑可以在藥物施用前，或藥物施用后幾分鐘內(nèi)或直至大約48小時(shí)來施用。優(yōu)選地在大約24小時(shí)內(nèi)，更優(yōu)選地在大約12小時(shí)內(nèi)施用A2A腺苷受體激動(dòng)劑。
本發(fā)明的方法除敗血病性休克之外還可治療患有敗血癥，嚴(yán)重的敗血癥，和潛在地全身炎癥性應(yīng)答綜合征患者。A2AAR激動(dòng)劑在炎癥性級聯(lián)反應(yīng)的初期發(fā)揮了多重抗炎作用，因此A2AAR激動(dòng)劑的短療程可在嚴(yán)重的，威脅人生命的感染性和炎癥性疾病，包括吸入性炭疽，兔熱病，埃希氏菌和瘟疫中產(chǎn)生極大的益處。
已經(jīng)證明了A2AAR激動(dòng)劑在體內(nèi)腦膜炎，腹膜炎和關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械目寡鬃饔?。?xì)菌性敗血癥的潛在性致命綜合癥在急性醫(yī)護(hù)單位正在成為日益普遍的問題。敗血癥和敗血癥性休克，目前在美國是排名第十一的導(dǎo)致死亡的原因，發(fā)生次數(shù)不斷增長。當(dāng)前的估計(jì)顯示在美國每年大約有900,000名敗血癥新發(fā)病例(將近60％是革蘭氏陰性)，粗略估計(jì)死亡率為35％。而且，如最近的臨床試驗(yàn)中所評定的，死亡率接近25％，而將近10％的患者死于他們的原發(fā)病。每年近200,000名病例中由休克導(dǎo)致的死亡率為46％(92,000名死亡)。每年用于敗血癥的保健開支估計(jì)為50-100億美元?，F(xiàn)在普遍認(rèn)識到在非心臟動(dòng)脈重癥監(jiān)護(hù)室(non-coronary intensive care units)就醫(yī)的患者中，敗血癥是導(dǎo)致死亡的普遍原因。敗血綜合癥是至關(guān)重要的公眾健康問題。預(yù)期A2AAR激動(dòng)劑可用作新的和獨(dú)特的輔助治療途徑以減少發(fā)病率和死亡率。相信這種治療將會(huì)改善全身性炭疽，兔熱病，埃希氏菌和瘟疫的結(jié)果。
本發(fā)明的A2A腺苷受體激動(dòng)劑可以抑制嗜中性粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的活化并因此減少由細(xì)菌和病毒感染所引起的炎癥?；衔锱c抗生素或抗病毒藥聯(lián)合可以預(yù)防或減少由敗血癥或溶血性尿毒性綜合征或其它的炎癥性病癥所引起的死亡。通過IV型磷酸二酯酶抑制劑例如咯利普蘭可增強(qiáng)A2A腺苷激動(dòng)劑的作用。
本發(fā)明還提供包含有效量式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。優(yōu)選地，該組合物以劑量單元的形式存在，并且可以適合于腸胃外，例如，靜脈注射。
本發(fā)明還提供了在醫(yī)學(xué)治療中使用的式I化合物(例如，在潛在致命性細(xì)菌感染，例如，炭疽，兔熱病，埃希氏菌，瘟疫，或其他的細(xì)菌或病毒感染的治療中，和由細(xì)菌和/或病毒感染引起的全身性中毒(intoxification)的治療中用作輔助劑，以及式I的化合物制備減少由細(xì)菌或病毒引起的炎癥的藥物或治療哺乳動(dòng)物，例如人的炎癥的藥物的用途。本發(fā)明的化合物可用于治療全身性中毒，其中細(xì)菌或病毒劑直接引起炎癥或由于使用抗生素或抗病毒藥進(jìn)行治療而引起炎癥。
敗血癥是由于毒素產(chǎn)生細(xì)菌或病毒暴發(fā)性感染血流而引起的嚴(yán)重疾病。感染，可以表現(xiàn)為炎癥，炎癥可以由細(xì)菌或病毒病原體直接引起或由于對其進(jìn)行治療，即，由于使用抗菌藥或抗病毒藥進(jìn)行治療導(dǎo)致病原體死亡而引起炎癥。敗血癥還可以看作機(jī)體對感染的應(yīng)答。感染可以由微生物或“病菌”(通常是細(xì)菌)侵入身體引起，可以限于特定的身體區(qū)域(例如，牙膿腫)或可以廣泛分布于血液中(通常稱為“敗血癥”或“血中毒”)全身性中毒或炎癥性休克通常稱為敗血癥性休克；菌血癥休克；內(nèi)毒素性休克；敗血病休克；或暖休克。
敗血癥性休克是當(dāng)暴發(fā)性感染導(dǎo)致低血壓和低血流量時(shí)的嚴(yán)重的異常狀態(tài)。重要的器官，例如腦，心臟，腎，和肝臟不能發(fā)揮功能或可能衰退。敗血癥性休克最通常在非常老和非常年輕的人身上發(fā)生。它也在患有原發(fā)病的人中發(fā)生。任何細(xì)菌生物都可能導(dǎo)致敗血癥性休克。真菌和病毒也可以導(dǎo)致這種狀態(tài)。細(xì)菌，真菌或病毒釋放的毒素可以導(dǎo)致直接的組織損傷，并可以導(dǎo)致低血壓和/或器官機(jī)能不良。這些毒素還可以使機(jī)體產(chǎn)生引起敗血癥性休克的劇烈的炎癥性應(yīng)答。
另一方面，本發(fā)明還提供治療嚴(yán)重急性呼吸器官綜合癥(SARS)的方法，包含對需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用有效的抗炎量的A2A腺苷受體激動(dòng)劑，任選地與PDE-IV抑制劑，例如，咯利普蘭一起施用。
本發(fā)明提供了化合物以及將它們用于檢測哺乳動(dòng)物，例如人或家畜中冠狀動(dòng)脈狹窄的存在以及評價(jià)其嚴(yán)重程度的方法。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物用作在檢測和評價(jià)冠狀動(dòng)脈疾病的藥理學(xué)應(yīng)激成像中使用的藥理學(xué)應(yīng)急誘發(fā)劑或應(yīng)急物。用作應(yīng)急誘發(fā)劑的本發(fā)明特定化合物是有效的和選擇性的A2a腺苷受體，但也是短效的，以至于于它們在成像過程后可快速地被身體清除。
因此，本發(fā)明提供了檢測哺乳動(dòng)物，例如人受試者冠狀動(dòng)脈狹窄存在和嚴(yán)重程度的方法，包括(1)施用相當(dāng)數(shù)量的一種或多種通式(I)的化合物和(2)在上述哺乳動(dòng)物中實(shí)行一種技術(shù)以檢測和/或確定所述冠狀動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度。
本發(fā)明提供了在醫(yī)學(xué)診斷過程中使用的式(I)的化合物，優(yōu)選地用于檢測人受試者冠狀動(dòng)脈狹窄的存在，和評價(jià)其嚴(yán)重程度。本發(fā)明提供了式(I)化合物制備可與臨床灌注成像技術(shù)合用以診斷和評定冠狀動(dòng)脈疾病程度的藥理學(xué)血管擴(kuò)張劑的用途。優(yōu)選的灌注成像技術(shù)是二維或單光子發(fā)射計(jì)算體層攝影術(shù)(SPECT)γ照相機(jī)閃爍照相術(shù)，正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)，核磁共振(NMR)成像，磁共振成像(MRI)，灌注對比超聲心動(dòng)描記術(shù)，數(shù)字式減影血管造影(DSA)和超速X-射線計(jì)算機(jī)斷層術(shù)(CINE CT)。
本發(fā)明還提供了包含有效量式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。優(yōu)選地，該組合物以單元?jiǎng)┝康男问酱嬖?，并可適用于腸胃外，例如，靜脈注射。
附圖簡述

圖1通過監(jiān)測施用本發(fā)明化合物后大鼠血壓的降低說明了與其它A2A激動(dòng)劑相比的A2A激動(dòng)劑的作用持續(xù)時(shí)間。
圖2通過監(jiān)測口服施用本發(fā)明化合物后大鼠血壓的降低說明了與其它A2A激動(dòng)劑相比的A2A激動(dòng)劑的作用持續(xù)時(shí)間。
發(fā)明詳述除另有說明外，使用下列定義。鹵素是氟，氯，溴，或碘。烷基，烷氧基，芳烷基，烷基芳基等表示直鏈和支鏈烷基基團(tuán)；但對于單獨(dú)基團(tuán)如“丙基”則僅包括直鏈基團(tuán)，支鏈異構(gòu)體如“異丙基”則會(huì)具體指出。芳基包括苯基或具有大約9-10個(gè)環(huán)原子的鄰位稠合二環(huán)碳環(huán)基，其中至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)。雜芳基包括經(jīng)由含有五或六個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳環(huán)的環(huán)碳連接的基團(tuán)，其中所述的五或六個(gè)環(huán)原子由碳和1-4個(gè)分別選自非過氧形式氧、硫和N(X)，其中X不存在或?yàn)镠，O，(C1-C4)烷基，苯基或苯甲基的雜原子組成，以及由含有大約8-10個(gè)環(huán)原子的鄰位稠合雙雜環(huán)衍生得到的基團(tuán)，特別是苯并衍生物或通過向其上稠合丙烯，三亞甲基或四亞甲基二價(jià)基得到的衍生物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識到式(I)化合物具有多于一個(gè)的手性中心，因而可以分離成光活性與外消旋形式。優(yōu)選式(I)的核苷部分衍生自D-核糖。某些化合物可能會(huì)呈現(xiàn)多晶現(xiàn)象。因此應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的任何外消旋體、旋光活性體、多晶體或立體異構(gòu)體，或它們的混合物，它們都具有本發(fā)明所述的有益性質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知如何制備旋光活性形式(例如，利用重結(jié)晶技術(shù)或酶技術(shù)拆分外消旋形式，由旋光活性起始物料合成，手性合成，或使用手性固定相色譜分離)以及如何使用本文所述試驗(yàn)或使用本領(lǐng)域公知的其它類似試驗(yàn)測定腺苷激動(dòng)劑活性。
使用式I化合物，任選與IV型PDE抑制劑聯(lián)合使用可治療(包括預(yù)防性治療)的炎癥應(yīng)答是指由于下列情況所造成的炎癥(a)自身免疫刺激(自身免疫疾病)，如紅斑狼瘡，多發(fā)性硬化，子宮內(nèi)膜異位造成的不育癥，I型糖尿病包括導(dǎo)致糖尿病的胰島破壞和糖尿病的炎癥后果，包括腿潰瘍，Crohn病，潰瘍性結(jié)腸炎，炎性腸病，骨質(zhì)疏松癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；(b)變應(yīng)性疾病如氣喘，枯草熱，鼻炎，毒葉藤，春季結(jié)膜炎及其它嗜曙紅細(xì)胞介導(dǎo)的病癥；(c)皮膚病如牛皮癬，接觸性皮炎，濕疹，感染性皮膚潰瘍，開放性創(chuàng)傷的愈合，蜂窩織炎；(d)感染病如敗血病，敗血癥性休克，腦炎，感染性關(guān)節(jié)炎，內(nèi)毒素性休克，革蘭氏陰性菌性休克，Jarisch-Herxheimer反應(yīng)，炭疽，瘟疫，兔熱病，ebola，帶狀皰疹，中毒性休克，腦型瘧，細(xì)菌性腦膜炎，急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)，肺慢性阻塞性疾病(COPD)，萊姆病，HIV感染，(TNFα-增強(qiáng)的HIV復(fù)制，TNFα抑制逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑活性)；(e)消耗病，繼發(fā)于癌癥與HIV的惡病質(zhì)；(f)器官、組織或細(xì)胞移植(如骨髓、角膜、腎、肺、肝、心臟、皮膚、胰島)，包括移植排斥，和移植物抗宿主病；(g)藥物治療的副作用，包括兩性霉素B治療的副作用，免疫抑制治療如白介素-2治療的副作用，OKT3治療的副作用，對比染料，抗生素，GM-CSF治療的副作用，環(huán)孢菌素治療的副作用，以及氨基糖甙治療的副作用，由于免疫抑制所致的口炎和粘膜炎；(h)包括由炎癥應(yīng)答誘導(dǎo)或惡化的循環(huán)疾病在內(nèi)的心血管病癥，如局部缺血，動(dòng)脈粥樣硬化，外周血管病，血管成形術(shù)后的再狹窄，炎癥性主動(dòng)脈瘤，脈管炎，中風(fēng)，脊髓損傷，充血性心力衰竭，出血性休克，局部缺血/再灌注損傷，蛛網(wǎng)膜下出血后血管痙攣，腦血管意外后血管痙攣，胸膜炎，心包炎，以及糖尿病性心血管并發(fā)癥；(i)透析，包括由于腹膜透析造成的心包炎；(j)痛風(fēng)；和(k)由于燒傷、酸、堿等造成的化學(xué)性或熱創(chuàng)傷。
特別有價(jià)值與功效的是使用本發(fā)明化合物限制由于血管形成術(shù)或throbolysis引起的局部缺血/再灌注損傷的炎癥應(yīng)答。還特別有價(jià)值與功效的是使用本發(fā)明化合物限制由于器官、組織或細(xì)胞移植，即將同種或異種組織移植到哺乳動(dòng)物接受者體內(nèi)引起的炎癥應(yīng)答，自身免疫疾病和由于循環(huán)疾病及其治療，包括血管成形術(shù)、支架放置、分路放置(shunt placement)或移植造成的炎癥病癥。意想不到的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在炎癥應(yīng)答發(fā)作之后，例如在受治療者受到能引起炎癥應(yīng)答的病變或創(chuàng)傷折磨之后施用一種或多種式(I)化合物是有效的。
包含配體結(jié)合受體部位的組織或細(xì)胞均可用于測定試驗(yàn)化合物對特定受體亞型的選擇性、血液或其它生理液體內(nèi)生物活性化合物的含量，或者可通過使治療與受體部位活化有關(guān)疾病或病癥的治療劑與所述配體-受體復(fù)合物接觸而用作鑒定該有效治療劑用的工具，并且能測定配體的置換程度和/或治療劑的結(jié)合程度，或?qū)λ鲋委焺┑募?xì)胞應(yīng)答(例如cAMP累積)。
包含配位體聯(lián)合受體部位的組織或細(xì)胞可用于測量試驗(yàn)化合物對具體的受體亞型的選擇性，血液或其它的生理性體液中生物活性化合物的數(shù)量，或可用作為鑒別供治療與受體部位活化相關(guān)疾病或情況的潛在性治療劑的工具，通過將上述的藥劑與上述的配位體-受體絡(luò)合物接觸，并測量配位體和/或結(jié)合藥劑的轉(zhuǎn)移程度，或上述藥劑的細(xì)胞反應(yīng)(例如，cAMP累積)。
對于基團(tuán)、取代基和范圍而言，下面所給出的具體及優(yōu)選含義僅為舉例說明性的；它們不排除其它定義含義或基團(tuán)與取代基定義范圍內(nèi)的其它含義。
特別地，(C1-C8)烷基可以是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，戊基，3-戊基，己基，庚基，辛基等。如本文所用，術(shù)語“(C1-C8)烷氧基”可以是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異-丁氧基，仲丁氧基，戊氧基，3-戊氧基，己氧基，1-甲基己氧基，庚氧基等。
如本文所用，術(shù)語“環(huán)烷基”可以是雙環(huán)烷基(降冰片基(norbornyl)，2.2.2-雙環(huán)辛基，等)和三環(huán)基(金剛烷基(adamantyl)，等)，任選地包括1-2個(gè)N，O或S。環(huán)烷基還包括(環(huán)烷基)烷基。因此，(C3-C6)環(huán)烷基可以是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。特別地，(C6-C12)雙環(huán)烷基包括降冰片基，2.2.2-雙環(huán)辛基等。
如本文所用，術(shù)語“(C1-C8)烷氧基”可以是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，戊氧基，3-戊氧基，己氧基；等。
如本文所用，術(shù)語“(C2-C6)烯基”可以是乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-正丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，等。
如本文所用，術(shù)語“(C2-C6)炔基”可以是乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，等。
如本文所用，術(shù)語“(C1-C8)烷?；笨梢允且阴；?，丙?；?，丁酰基，等。
如本文所用，術(shù)語“鹵素(C1-C8)烷基”可以是碘甲基，溴甲基，氯甲基，氟甲基，三氟甲基，2-氯乙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，戊氟乙基，等。
如本文所用，術(shù)語“羥基(C1-C6)烷基”可以是羥甲基，1-羥乙基，2-羥乙基，1-羥丙基，2-羥丙基，3-羥丙基，1-羥丁基，4-羥丁基，1-羥戊基，5-羥戊基，1-羥己基，6-羥己基，等。
如本文，術(shù)語“(C1-C8)烷硫基”可以是甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，戊硫基，己硫基，等。
如本文所用，術(shù)語“芳基”包括苯基，茚基，茚滿基，萘基，等。另外，芳基包括具有大約九至十個(gè)環(huán)原子鄰位稠合雙環(huán)碳環(huán)基，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香環(huán)。術(shù)語“芳基”可以包括由含有大約8-10個(gè)環(huán)原子的鄰位稠合雙雜環(huán)衍生得到的基團(tuán)，特別是苯并衍生物或通過向其上稠合丙烯，三亞甲基或四亞甲基二價(jià)基得到的衍生物。
如本文所用，術(shù)語“雜芳基”可以是由由碳和和1，2，3，或4個(gè)分別選自非過氧形式氧、硫和N(Y)，其中Y不存在或?yàn)镠，O，(C1-C8)烷基，苯基或苯甲基的雜原子組成的包含五或六個(gè)環(huán)原子組成的單芳環(huán)。雜芳基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括呋喃基，咪唑基，三唑基，三嗪基，唑基，異唑基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，吡咯基，吡嗪基，四唑基，吡啶基，(或其N-氧化物)，噻吩基，嘧啶基(或其N-氧化物)，吲哚基，異喹啉基(或其N-氧化物)，喹啉基(或其N-氧化物)等。術(shù)語“雜芳基”可以包括由含有大約8-10個(gè)環(huán)原子的鄰位稠合雙雜環(huán)衍生得到的基團(tuán)，特別是苯并衍生物或通過向其上稠合丙烯，三亞甲基或四亞甲基二價(jià)基得到的衍生物。雜芳基的實(shí)例可以是呋喃基，咪唑基，三唑基，三嗪基，唑基，異唑基，噻唑基，異噻唑基，pyraxolyl，吡咯基，吡嗪基，四唑基，吡啶基(或其N-氧化物)，噻吩基，嘧啶基(或其N-氧化物)，吲哚基，異喹啉基(或其N-氧化物)，喹啉基(或其N-氧化物)，等。
如本文，雜環(huán)X環(huán)上的 表示具有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵的環(huán)并可以是芳香環(huán)。X環(huán)的非-限制性實(shí)例包括
等。
術(shù)語“雜環(huán)”通常表示具有3至大約10個(gè)環(huán)原子的非芳香雜環(huán)基團(tuán)，其可以是飽和或部分不飽和的，含有至少一個(gè)(例如，1，2，或3個(gè))選自氧，氮，和硫的雜原子。具體的，“雜環(huán)”基團(tuán)包括含有一個(gè)或多個(gè)選自氧，氮，和硫的雜原子的單環(huán)，雙環(huán)，或三環(huán)的基團(tuán)?！半s環(huán)”基團(tuán)還可以包括一個(gè)或多個(gè)與環(huán)原子連接的橋氧基(＝O)。雜環(huán)基團(tuán)的非-限制性實(shí)例包括1，3-二氧戊環(huán)，1，4-二氧雜環(huán)乙烷，1，4-二噻烷，2H-吡喃，2-吡唑啉，4H-吡喃，苯并二氫吡喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，二氫吲哚基，異苯并二氫吡喃基，異二氫吲哚基，嗎啉，哌嗪基(piperazinyl)，哌啶，哌啶基，吡唑烷，吡唑烷基，吡唑啉基，吡咯烷，吡咯啉，奎寧環(huán)(quinuelidine)，硫嗎啉，等。
術(shù)語“亞烷基”指二價(jià)的直鏈或支鏈烴鏈(例如乙烯-CH2-CH2-)。
術(shù)語“芳基(C1-C8)亞烷基”例如包括苯甲基，苯乙基，萘甲基等。
以該部分中指定碳原子最小和最大數(shù)目的前綴來表示各種含有烴的部分的碳原子的含量，即，前綴Ci-Cj表示包括整數(shù)“i”至整數(shù)“j”的碳原子部分。因此，例如，(C1-C8)烷基指包括一個(gè)至八個(gè)碳原子的烷基。
本發(fā)明的化合物通常根據(jù)IUPAC或CAS命名系統(tǒng)命名?？墒褂帽绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的縮寫。(例如，“Ph”指苯基，“Me”指甲基，“Et”指乙基，“h”指小時(shí)或數(shù)小時(shí)和“rt”指室溫)。
R1一個(gè)具體的含義是氫，-OH，鹵素，-CH2OH，-OMe，-OAc，-NH2，-NHMe，-NMe2或-NHAc。
R1另一個(gè)具體的含義是氫，-OH，-F，-OMe，-OAc，-NH2，-NHMe，-NMe2或-NHAc。
R1另一個(gè)具體的含義是氫，-OH，-F，-OMe，或-NH2。
R1另一個(gè)具體的含義是氫，-OH，-F，或-NH2。
R1一個(gè)更具體的含義是氫或-OH。
R2一個(gè)具體的含義是氫，鹵素，或(C1-C8)烷基，環(huán)丙基，環(huán)己基或苯甲基。
R2另一個(gè)具體的含義是是氫，-F，甲基，乙基或丙基。
R2另一個(gè)具體的含義是是氫或甲基。
R2一個(gè)更具體的含義是氫。
R1，R2和它們連接的碳原子一個(gè)具體的含義是羰基(C＝O)。
R3一個(gè)具體的含義是是氫，OH，OMe，OAc，NH2，NHMe，NMe2或NHAc。
R3另一個(gè)具體的含義是氫，OH，OMe，或NH2。
R3另一個(gè)具體的含義是氫，OH，或NH2。
R3一個(gè)更具體的含義是氫或OH。
包含R4，R5和它們連接原子的環(huán)的一個(gè)具體的含義是環(huán)戊烷，環(huán)己烷，哌啶，二氫吡啶，四氫吡啶，吡啶，哌嗪，萘烷(decalin)，四氫吡嗪，二氫吡嗪，吡嗪，二氫嘧啶，四氫嘧啶，六氫嘧啶，吡嗪，咪唑，二氫咪唑，咪唑烷(imidazolidine)，吡唑，二氫吡唑，和吡唑烷。
包含R4，R5和它們連接原子的環(huán)的一個(gè)更具體的含義是環(huán)己烷，哌啶或哌嗪。
R6一個(gè)具體的含義是(C1-C8)烷基，取代的(C1-C8)烷基，鹵素，-ORa，-CO2Ra，-OCO2Ra，-C(＝O)Ra，-OC(＝O)Ra，-NRaRb，-C(＝O)NRaRb，-OC(＝O)NRaRb，或芳基。
R6另一個(gè)具體的含義是(C1-C4)烷基，氯，氟，苯基，-ORa，-CH2ORa，-CO2Ra，-CH2CO2Ra，-OCO2Ra，-CH2OCO2Ra，-C(＝O)Ra，-CH2C(＝O)Ra，-OC(＝O)Ra，-CH2OC(＝O)Ra，-NRaRb，-CH2NRaRb，-C(＝O)NRaRb，-CH2C(＝O)NRaRb，-OC(＝O)NRaRb，或-CH2OC(＝O)NRaRb。
R6另一個(gè)具體的含義是OH，OMe，甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，-CH2OH，苯基，-OAc，-CH2OAc，-CO2H，-CO2Me，-CO2Et，-CO2i-Pr，-CO2i-Bu，-CO2t-Bu，-OCO2Me，-OCO2Et，-C(＝O)CH3，-CONH2，-CONHMe，-CONMe2，-CONMeEt，-NH2，-NHMe，-NMe2，-NHEt，-N(Et)2，或-CH2N(CH3)2。
R6另一個(gè)具體的含義是OH，OMe，甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，-CH2OH，苯基，-OAc，-CH2OAc，-CO2Me，-CO2Et，-CO2i-Pr，-CO2i-Bu，-CO2t-Bu，-OCO2Me，-OCO2Et，-CONMe2，-CONMeEt。
在Z環(huán)上取代的R6基團(tuán)具體的值是從1至大約4的整數(shù)。
Ra一個(gè)具體的含義是氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，苯基或苯甲基。
Rb一個(gè)具體的含義是氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，苯基或苯甲基。
Ra另一個(gè)具體的含義是氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基和Rb是氫，或甲基。
Ra和Rb與它們連接的氮的另一個(gè)具體的含義是形成吡咯烷子基，哌啶子基，嗎啉代，或硫嗎啉代環(huán)。
Ra和Rb與它們連接的氮的另一個(gè)具體的含義是形成吡咯烷子基，哌啶子基，或嗎啉代環(huán)。
R7一個(gè)具體的含義是氫，(C1-C4)烷基，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基，二芳基(C1-C8)亞烷基，雜芳基(C1-C8)亞烷基，或二雜芳基(C1-C8)亞烷基。
R7另一個(gè)具體的含義是氫，甲基，乙基，3-戊基，苯CH2CH2-，(苯)2CHCH2-，吡啶CH2-，苯甲基，或
R7另一個(gè)具體的含義是氫，3-戊基，吡啶甲基，或苯甲基。
-N(R7)2一個(gè)具體的含義是氨基，甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，戊氨基，二苯氨基，苯甲氨基，或 (吡啶甲基氨基)。
具體的吡啶甲基氨基是 R7更具體的一個(gè)含義是H。
-N(R7)2另一個(gè)具體的含義是氨基(NH2)，3-戊氨基，二苯乙氨基，吡啶甲基氨基，苯甲氨基，或具有下式的基團(tuán) -N(R7)2另一個(gè)具體的含義是氨基，二苯乙氨基，戊氨基或苯甲氨基。
-N(R7)2更具體的一個(gè)含義是氨基。
X一個(gè)具體的含義是-CH2ORe，-CO2Re，-CH2OC(O)Re，-C(O)NReRf，或-CH2N(Re)(Rf)。
X另一個(gè)具體的含義是-CH2ORe或-C(O)NReRf。
X另一個(gè)具體的含義是
X另一個(gè)具體的含義是 X另一個(gè)具體的含義是 R8一個(gè)具體的含義是甲基，乙基，異丙基，異丙烯基，-CH＝CH2，CH2OH，丙基，-CH2-CH＝CH2，-CH＝CH-CH3，環(huán)丙基，環(huán)丙烯基，環(huán)丙甲基，環(huán)丙烯基甲基，環(huán)丁基，環(huán)丁烯基，-(CH2)Y(CH2)nH，-(CH2)nCOOCH3，-(CH2)nCO(CH2)nH，其中Y是O，S，N(CH2)n。
R8另一個(gè)具體的含義是(C1-C3)烷基，CH2OH，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)丙甲基，-(CH2)2CO2CH3，-(CH2)2-3OH，-(CH2)2鹵素。
R8更具體的一個(gè)含義是甲基，乙基，丙基，2-丙烯基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)丙甲基，-(CH2)2CO2CH3，-(CH2)2-3OHR8更具體的一個(gè)含義是甲基，乙基，環(huán)丙基。
Re一個(gè)具體的含義是環(huán)丙基，或環(huán)丁基。
Re一個(gè)具體的含義是環(huán)丙基。
Re一個(gè)具體的含義是環(huán)丁基。
Rf一個(gè)具體的含義是氫，或(C1-C8)烷基。
Rf另一個(gè)具體的含義是氫，甲基，乙基，或丙基。
Rf另一個(gè)具體的含義是氫，或甲基。
Rf另一個(gè)具體的含義是氫。
i一個(gè)具體的含義是1。
i另一個(gè)具體的含義是2。
j一個(gè)具體的含義是1。
j另一個(gè)具體的含義是2。
m一個(gè)具體的含義是0，1，或2.
m更具體的一個(gè)含義是0，或1。
包含R4，R5和它們連接原子的環(huán)的具體實(shí)例包括 其中q是1至14和Rd是氫，條件是當(dāng)q是零而Rd不是氫。
包含R4，R5和它們連接原子的環(huán)的更具體的實(shí)例包括
包含-C(R3)R4R5的環(huán)的一個(gè)具體的含義是2-甲基環(huán)己烷，2，2-二甲基環(huán)己烷，2-苯基環(huán)己烷，2-乙基環(huán)己烷，2，2-二乙基環(huán)己烷，2-叔丁基環(huán)己烷，3-甲基環(huán)己烷，3，3-二甲基環(huán)己烷，4-甲基環(huán)己烷，4-乙基環(huán)己烷，4-苯基環(huán)己烷，4-叔丁基環(huán)己烷，4-羧甲基環(huán)己烷，4-羧乙基環(huán)己烷，3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，2，4-二甲基環(huán)戊烷。4-環(huán)己烷羧酸，4-環(huán)己烷羧酸酯，或4-甲氧基烷?；?環(huán)己烷。
包含-C(R3)R4R5的環(huán)一個(gè)具體的含義是4-哌啶，4-哌啶-1-羧酸，4-哌啶-1-羧酸甲酯，4-哌啶-1-羧酸乙酯，4-哌啶-1-羧酸丙酯，4-哌啶-1-羧酸叔丁酯，1-哌啶，1-哌啶-4-羧酸甲酯，1-哌啶-4-羧酸乙酯，1-哌啶-4-羧酸丙酯，1-哌啶-4-羧酸叔丁酯，1-哌啶-4-羧酸甲酯，3-哌啶，3-哌啶-1-羧酸，3-哌啶-1-羧酸甲酯，3-哌啶-1-羧酸叔丁酯，1，4-哌嗪，4-哌嗪-1-羧酸，4-哌嗪-1-羧酸甲酯，4-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-哌嗪-1-羧酸丙酯，4-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，1，3-哌嗪，3-哌嗪-1-羧酸，3-哌嗪-1-羧酸甲酯，3-哌嗪-1-羧酸乙酯，3-哌嗪-1-羧酸丙酯，3-哌啶-1-羧酸叔-丁酯，1-哌啶-3羧酸甲酯，1-哌啶-3-羧酸乙酯，1-哌啶-3-羧酸丙酯或1-哌啶-3-羧酸叔-丁酯。
包含R4和R5的環(huán)一個(gè)具體的含義是2-甲基環(huán)己烷，2，2-二甲基環(huán)己烷，2-苯基環(huán)己烷，2-乙基環(huán)己烷，2，2-二乙基環(huán)己烷，2-叔丁基環(huán)己烷，3-甲基環(huán)己烷，3，3-二甲基環(huán)己烷，4-甲基環(huán)己烷，4-乙基環(huán)己烷，4-苯基環(huán)己烷，4-叔丁基環(huán)己烷，4-羧甲基環(huán)己烷，4-羧乙基環(huán)己烷，3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，2，4-二甲基環(huán)戊烷，4-哌啶-1-羧酸甲酯，4-哌啶-1-羧酸叔丁酯4-哌啶，4-哌嗪-1-羧酸甲酯，4-哌啶-1-羧酸叔丁酯，1-哌啶-4-羧酸甲酯，1-哌啶-4-羧酸叔丁酯，叔丁酯，1-哌啶-4-羧酸甲酯，或1-哌啶-4-羧酸叔丁酯，3-哌啶-1-羧酸甲酯，3-哌啶-1-羧酸叔丁酯，3-哌啶，3-哌嗪-1-羧酸甲酯，3-哌啶-1-羧酸叔丁酯，1-哌啶-3-羧酸甲酯，1-哌啶-3-羧酸叔-丁酯。
本發(fā)明的具體化合物包括式(IA) 式(IA)中n是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，或18。在另一組具體的化合物中n是，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，或18。
本發(fā)明具體的化合物包括式(IB) 式(IB)中k是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，或18。
本發(fā)明具體的化合物包括式(IC)
式(IC)中l(wèi)是0，1，2，3，或4。
本發(fā)明其它具體的化合物包括 本發(fā)明另外的化合物在以下的表1中進(jìn)行了描述
表1
表2
表3
R1＝R2＝H，R7＝NH2
表4
本文使用以下縮寫2-Aas 2-炔基腺苷；125I-ABA N6-(4-氨基-3-125碘-苯甲基)腺苷APCI 大氣壓化學(xué)電離ATL146e 4-{3-[6-氨基-9-(5-乙基氨基甲酰-3，4-二羥基-四氫-呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-丙(prop)-2-炔(ynyl)}環(huán)己烷羧酸甲酯；CCPA 2-氯-N6-環(huán)戊基腺苷；CGS21680 2-[4-(2-羧乙基)苯乙基氨基]-5′-N-乙基-羧酰胺基腺苷；Cl-IB-MECAN6-3-碘-2-氯苯甲基腺苷-5′-N-甲基糖醛酰胺(methyluronamide)；CPA N6-環(huán)戊基腺苷DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜DMSO-d6氘化的二甲基亞砜EtOAc 乙酸乙酯eq當(dāng)量GPCR G蛋白偶聯(lián)受體；hA2AAR，重組人A2A腺苷受體；IADO 2-碘腺苷125I-APE，2-[2-(4-氨基-3-[125I]碘苯基)乙基氨基]腺苷；NECA，5′-N-乙基羧酰胺基腺苷；IB-MECA N6-3-碘苯甲基腺苷-5′-N-甲基糖醛酰胺；2-碘腺苷5-(6-氨基-2-碘-嘌呤-9-基)-3，4-二羥基四氫-呋喃-2羧酸乙酰胺HPLC高效液相色譜HRMS高分辨率質(zhì)譜I25I-ZM241385，I25I-4-(2-[7-氨基-2-[2-呋喃][1，2，4]三唑[2，3-α][1，3，5]-三嗪-5基-氨基]乙基)苯酚；INECA 2-碘-N-乙基羧酰胺腺苷LC/MS 液相色譜/質(zhì)譜m.p.熔點(diǎn)MHz 兆赫MRS 1220， N-(9-氯-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑[1，5-c]-喹唑啉-5-基)-2-苯基乙酰胺；MS 質(zhì)譜NECAN-乙基羧酰胺腺苷NMR 核磁共振RP-HPLC 反相高效液相色譜TBAF叔丁基氟化銨TBS 叔丁二甲基甲硅烷TBDMSCl 叔丁二甲基甲硅烷氯化物TEA 三乙胺TFA 三氟醋酸THF 四氫呋喃TLC 薄層色譜p-TSOH 對-甲苯磺酸XAC 8-(4-((2-氨基乙基)氨基羰基-甲基氧基)-苯基)-1-3-二丙基黃嘌呤；在實(shí)踐本發(fā)明時(shí)使用的具體IV型磷酸二酯酶(PDE)抑制劑具體的包括下式的外消旋和光學(xué)活性的4-(聚烷氧基苯基)-2-吡咯烷酮
其中R′，R18，R19和X如美國專利號4,193,926所公開和描述。咯利普蘭是包括在上式內(nèi)適宜的IV型PDE抑制劑的實(shí)例。
在實(shí)踐本發(fā)明時(shí)使用的另外PDE IV抑制劑的非限制性實(shí)例包括但不局限于具有下式的化合物及其變體。

本發(fā)明更進(jìn)一步地提供了包括式(I)化合物與一種或多種選自以下組的成員相結(jié)合的藥物組合物(a)白細(xì)胞三烯生物合成的抑制劑，5-脂氧化酶(5-LO)抑制劑，和5-脂氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，選自齊留通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；式(5.2.8)的N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺酰胺；式(5.2.10)的2，6-二-叔丁基苯酚腙；式(5.2.11)的ZD-2138；式(5.2.12)的SB-210661；嘧啶-取代2-氰基萘化合物L(fēng)-739,010；2-氰基喹啉化合物L(fēng)-746,530；吲哚和喹啉化合物MK-591，MK-886，和BAY x1005；(b)白細(xì)胞三烯LTB4，LTC4，LTD4，和LTE4受體拮抗劑，選自酚噻嗪-3-酮化合物的L-651,392；脒基化合物CGS-25019c；苯唑化合物昂唑司特；苯碳二亞胺(benzenecarboximidamide)化合物BIIL284/260；化合物扎魯司特，阿魯司特，孟魯司特，普侖司特，維魯司特(MK-679)，RG-12525，Ro-245913，伊拉司特(CGP 45715a)，和BAY x7195；(d)5-脂氧化酶(5-LO)抑制劑；和5-脂氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；(e)5-脂氧化酶(5-LO)雙重抑制劑和血小板活化因子拮抗劑(PAF)；(f)茶堿和氨茶堿；(g)COX-I抑制劑(NSAIDs)；和氮氧化物NSAIDs；(h)COX-2選擇性抑制劑羅非考昔；(I)具有較減小的全身副作用的吸入性糖皮質(zhì)激素，選自強(qiáng)的松，強(qiáng)的松龍，氟尼縮松，羥氫化潑尼松縮丙酮；二丙酸氯地米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，和莫米松糠酸酯；(j)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(k)對抗內(nèi)源炎癥性實(shí)體的單克隆活性抗體；(l)抗-腫瘤壞死因子(TNFα)藥，選自依那西普，英夫利昔單抗，和D2E7；(m)粘附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(n)免疫抑制劑選自環(huán)孢霉素，硫唑嘌呤，和氨甲喋呤；或(o)抗痛風(fēng)藥劑選自秋水仙堿。
本發(fā)明的化合物通?？砂匆韵铝鞒虉DIA和IB所說明的進(jìn)行制備?？梢酝ㄟ^這些流程圖中所述過程制備起始物料，在以下一般方法中所述的過程和通過這些過程進(jìn)行制備對于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說是熟知的。流程圖IA和流程圖IB中使用的變量如本文和權(quán)利要求書中所定義。
流程圖IA舉例性地說明了炔基環(huán)烷醇的制備。在溶劑例如THF中制備適當(dāng)?shù)沫h(huán)烷酮的溶液(其中j為0-5)。將在溶劑中的適宜的乙炔鹵化鎂物溶液加至環(huán)烷酮中。加入后，在大約20℃下攪拌溶液大約20小時(shí)。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)直至起始物料消耗完。用水將反應(yīng)淬滅，通過砂和二氧化硅的管塞過濾，使用溶劑，例如EtOAc洗滌，并蒸發(fā)得到產(chǎn)物。典型地，通過在軸向/赤道向?qū)⑷?其中m如上述所定義，和m1和m2的總和為0至大約7)加成至酮而形成形成二次產(chǎn)物，異構(gòu)體?；衔锿ㄟ^快速色譜使用EtOAc/己烷進(jìn)行純化得到產(chǎn)物。
流程圖IA炔烴前體合成的一般路線 表示碳環(huán)或雜環(huán)流程圖IB舉例性地說明了炔基腺苷的制備。在氮?dú)庀掠?-(6-氨基-2-碘-嘌呤-9-基)-3，4-二羥基四氫呋喃-2-羧酸乙胺(NECA2-碘腺苷)和溶劑例如DMF填充火焰-干燥的圓底燒瓶。將其中R是-(CR1R2)mZ基團(tuán)的適宜的炔烴溶解在乙腈中，隨后溶解TEA，5摩爾％Pd(PPh3)4，和CuI。將所有的溶劑完全脫氣。
將溶液在室溫下攪拌大約24小時(shí)，并通過HPLC進(jìn)行監(jiān)控直至完成。如果在此時(shí)間后該反應(yīng)沒有完成，加入另外的催化劑，CuI和TEA。在反應(yīng)完成后，在高真空下除去溶劑并將殘留物溶解于于少量DMF中。使用制備二氧化硅硅石TLC分離產(chǎn)物。通過RP-HPLC純化產(chǎn)物。
流程圖IB 藥學(xué)上可接受的的實(shí)例為與能形成生理上可接受陰離子的酸形成的有機(jī)酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，馬來酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，丙二酸鹽，酒石酸鹽，琥珀酸鹽，苯甲酸鹽，抗壞血酸鹽，α-酮戊二酸鹽和α-甘油磷酸鹽。也可以形成適宜的無機(jī)鹽，包括鹽酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，碳酸氫鹽和碳酸鹽。
藥學(xué)上可接受的鹽可采用本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法獲得，例如使具有足夠強(qiáng)堿性的化合物如胺與能提供生理上可接受的陰離子的合適酸反應(yīng)。還可以制得羧酸的堿金屬(例如鈉，鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣)鹽。
式I化合物可以配制成藥物組合物，并能以適合所選施用途徑，即口服或腸胃外，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，局部或皮下途徑的各種不同形式施于哺乳動(dòng)物宿主，例如人類患者。
因此，本發(fā)明化合物可以與藥學(xué)上可接受的賦形劑如惰性稀釋劑或可同化食用的載體一起全身施用，例如口服。它們可以包封在硬或軟殼明膠膠囊內(nèi)，可以壓制成片劑，或者可以直接摻入到患者食物中。對于口服治療施用，活性化合物可以與一種或多種賦形劑混合，以可攝取的片劑、口腔片、錠劑、膠囊劑、酏劑、懸浮劑、糖漿劑、圓片劑等形式使用。這類組合物及制劑應(yīng)當(dāng)含有至少0.1％活性化合物。組合物及制劑中的上述百分含量當(dāng)然是可變的，并且對于給定的單元?jiǎng)┝啃问揭藶榧s2-約60％重量?；钚曰衔镌谶@些治療用組合物中的含量應(yīng)能達(dá)到有效劑量水平。
片劑、錠劑、丸劑、膠囊劑等制劑中還可以含有下列成分粘合劑如黃耆膠，阿拉伯膠，玉米淀粉或明膠；賦形劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，藻酸等；潤滑劑如硬脂酸鎂；以及甜味劑如蔗糖，果糖，乳糖或天冬甜素或調(diào)味劑如薄荷，冬青油，或者可以加入櫻桃香精。當(dāng)單元?jiǎng)┝啃问綖槟z囊時(shí)，除上述種類物質(zhì)外，它還可以含有液體載體，如植物油或聚乙二醇。多種其它物質(zhì)可以以包衣的形式存在，或者用來改進(jìn)固體單元?jiǎng)┝啃问降奈锢硇问?。例如，片劑、丸劑或膠囊劑可以用明膠、蠟、蟲膠或糖等包衣。糖漿劑或酏劑可以包含活性化合物、甜味劑蔗糖或果糖、防腐劑對羥基苯甲酸甲酯或丙酯，染料和調(diào)味劑如櫻桃或甜橙香精。當(dāng)然，制備不同單元?jiǎng)┝啃问剿玫娜魏尾牧隙紤?yīng)當(dāng)是藥學(xué)上可接受，并且在使用劑量下基本上無毒。另外，活性化合物還可以摻入到持續(xù)釋放制劑與裝置中。
活性化合物也可以通過輸注或注射方式靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。活性化合物或其鹽的溶液可以在水中任選地與無毒表面活性劑混合而制備。分散液亦可以在甘油、液態(tài)聚乙二醇、甘油三乙酸酯、及其混合物以及在油中制備。在正常的貯存與使用條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物生長。
適于注射或輸注的藥物劑型可以包括無菌水溶液或分散液或包含活性成分的無菌粉末，這種粉末適于臨時(shí)配制成注射或輸注溶液或分散液，并且上述劑型任選地包封在脂質(zhì)體內(nèi)。就所有這類劑型而言，最終劑型在生產(chǎn)與貯存條件下必須是無菌、液態(tài)和穩(wěn)定的。液體載體或賦形劑可以是溶劑或包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液態(tài)聚乙二醇等)、植物油、無毒甘油酯、以及它們的適當(dāng)混合物的液體分散介質(zhì)。通過例如形成脂質(zhì)體、在分散液情況下維持所需粒度或使用表面活性劑，可以保持適當(dāng)流動(dòng)性。使用各種不同的抗菌劑和抗真菌劑，例如對羥苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等，能夠產(chǎn)生抑微生物作用。在許多情況下，這些劑型優(yōu)選包含有等滲劑，例如糖，緩沖劑或氯化鈉。通過在組合物中使用延遲吸收劑例如單硬脂酸鋁和明膠可以產(chǎn)生延長注射組合物吸收的作用。
無菌注射液的制備包括在合適溶劑中混合需要量的活性化合物與上文所列舉的其它各種成分(按需選擇)，隨后無菌過濾。在制備無菌注射液用的無菌粉末情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和凍干技術(shù)，從而產(chǎn)生包含活性成分和所述無菌過濾溶液中存在的任何其它所需成分的粉末。
對于局部施用，本發(fā)明化合物可以以純凈形式使用，即在它們?yōu)橐后w的情形下。但通常最好是將它們與皮膚可接受的載體一起配制成組合物或制劑形式施用于皮膚，這些組合物或制劑可以是固體，液體或皮膚貼劑的形式。
有益的固體載體包括微細(xì)分散固體如滑石、粘土、微晶纖維素、硅膠、氧化鋁等。有益的液體載體包括水、醇或二醇類或水-醇/二醇共混物，其中任選地借助無毒表面活性劑來溶解或分散有效量的本發(fā)明化合物。對于給定用途，可以加入諸如香料和其它抗菌劑之類佐劑以優(yōu)化它們的性質(zhì)。所制液體組合物可以借助吸收墊施用，用于浸漬繃帶和其它敷料，或用泵型或氣霧劑噴霧器噴霧到損傷區(qū)。
為了直接施用于用者的皮膚上，還可以使用增稠劑，如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽與酯，脂肪醇、改性纖維素或改性無機(jī)材料與液體載體一起形成可鋪展的糊劑、凝膠劑、軟膏劑、皂液等形式。
可以用于將式I的化合物遞送至皮膚的有益的皮膚用組合物的實(shí)例公開于Jacquet等人(U.S.Pat.No.4,608,392)，Geria(U.S.Pat.No.4,992,478)，Smith等人(U.S.Pat.No.4,559,157)和Wortzman(U.S.Pat.No.4,820,508)。
式I化合物的有效劑量可以通過在動(dòng)物模型中比較它們的體外活性與體內(nèi)活性來測定。根據(jù)在小鼠和其它動(dòng)物中的有效劑量外推適合人的有效劑量的方法是本領(lǐng)域已知的，參見U.S.Pat.No.4,938,949。IV型PDE抑制劑的有效劑量也是本領(lǐng)域已知的，例如，參見U.S.Pat.No.5,877,180，CoL 12。
一般來講，式(I)化合物在液體組合物如洗劑中的濃度為約0.1-25％wt-％，優(yōu)選約0.5-10wt-％。在半固體或固體組合物如凝膠或粉末中的濃度為約0.1-5wt-％，優(yōu)選約0.5-2.5wt-％。
化合物、或其活性鹽或衍生物的治療需要量不僅隨所選擇的具體鹽而變化，而且還隨施用途徑、所治療疾病的嚴(yán)重程度以及患者的年齡與健康狀況而變化，并且最終由主治醫(yī)師或臨床醫(yī)師決定。
但一般來講，適宜劑量為每天每千克體重約0.5-約100μg，例如約10-約75μg(比如3-約50μg)，優(yōu)選6-90μg，最優(yōu)選15-60μg/kg/天。
本發(fā)明化合物能夠以單元?jiǎng)┝啃问椒奖愕厥┯茫焕?，每單元?jiǎng)┝啃问胶?-1000μg，適宜含10-750μg，最適宜含50-500μg的活性成分。
理想的情形是，施用活性成分應(yīng)當(dāng)達(dá)到約0.1-約10nM活性化合物的峰血漿濃度，優(yōu)選約0.2-10nM，最優(yōu)選約0.5-約5nM。這可以通過例如靜脈注射0.05-5％活性成分溶液，任選溶在生理鹽水中，或口服施用含約1-100μg活性成分的藥團(tuán)實(shí)現(xiàn)。所需血藥水平可通過以約0.01-5.0μg/kg/hr速率連續(xù)輸注維持或由含約0.4-15μg/kg活性成分的間歇性輸注液維持。
所需劑量可以很方便地以單劑量或以適當(dāng)時(shí)間間隔施用的分劑量，例如每天兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)小劑量的形式提供。小劑量本身還可以進(jìn)一步細(xì)分成多個(gè)松散間隔開的不連續(xù)施用形式，例如吹入器的多次吸入或?qū)⒍嗟蔚蝿┑稳胙蹆?nèi)。例如，最好在能引起炎癥的損傷之后靜脈延續(xù)施用本發(fā)明組合物一段時(shí)期。
本發(fā)明給定的化合物作為A2A腺苷受體激動(dòng)劑(或拮抗劑)的能力可以利用本領(lǐng)域公知的藥理學(xué)模型或使用下述試驗(yàn)測定。
本發(fā)明的化合物和含有它們的組合物可以作為藥理學(xué)應(yīng)激物施用并可與任何一種非侵入性診斷方法聯(lián)合使用以測定心肌灌注的狀況。例如，可將靜脈注射腺苷與鉈-201心肌灌注成像聯(lián)合使用以評價(jià)心肌缺血的嚴(yán)重程度。在這種情況下，任何一種不同的放射性藥物可用于代替鉈-201(例如，锝-99m-標(biāo)記的放射性藥物(即Tc-99m-sestamibi，Tc-99m-teboroxime)，碘-123-標(biāo)記的放射性藥物例如I-123-IPPA或BMIPP，銣-82，氮-13，等)。相似的，本發(fā)明的化合物可以作為藥理學(xué)應(yīng)激物與放射性核素心室造影術(shù)聯(lián)合施用以評價(jià)心肌收縮功能障礙的嚴(yán)重程度。在這種情況下，放射性核素心室造影術(shù)研究可以是右和/或左心室的首次通過(first pass)或門控平衡(gated equilibrium)研究。相似的，式(I)的化合物可以作為藥理學(xué)應(yīng)激物與超聲心動(dòng)描記術(shù)聯(lián)合施用以評價(jià)局部室壁活動(dòng)異常的存在。相似地，活性化合物可作為藥理學(xué)應(yīng)激物與冠狀動(dòng)脈血流的侵入性測量法例如通過心內(nèi)導(dǎo)管聯(lián)合施用以評價(jià)狹窄冠狀血管的功能重要性。
該方法典型地包括以可有效提供冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的劑量(大約0.25-500，優(yōu)選1-250mcg/kg/min)通過靜脈輸注施用一種或多種式(I)的化合物。然而，在侵入定位(invasive setting)中包括以0.5-50mcg的推注劑量冠狀動(dòng)脈內(nèi)施用藥物。
優(yōu)選的方法包括將作為exercise替代物的式(I)的化合物與心肌灌流成像聯(lián)合使用以檢測人冠狀動(dòng)脈病的存在和/或評價(jià)其嚴(yán)重程度的用途，其中通過任何一種技術(shù)包括使用平面閃爍掃描術(shù)或單光子發(fā)射計(jì)算體層攝影術(shù)(SPECT)，正電子發(fā)射層析成像(PET)，核磁共振(NMR)成像，灌注對比超聲心動(dòng)描記術(shù)，數(shù)字式減影血管造影術(shù)(DSA)，或超速X射線計(jì)算機(jī)斷層術(shù)(CINE CT)的放射性藥物心肌灌注成像來進(jìn)行心肌灌注成象。
還提供了方法，包括將exercise替代物的式(I)的化合物與成像聯(lián)合使用以檢測人局部缺血心室功能障礙的存在和/或評價(jià)其嚴(yán)重程度的用途，其中通過任何一種成像技術(shù)包括超聲心動(dòng)描記術(shù)，對比劑心室造影法，或放射性核素心室造影術(shù)來測定局部缺血心室功能障礙。心肌功能障礙可以是冠狀動(dòng)脈病，心室功能障礙，通過無疾病的冠狀血管和異常狹窄冠狀血管血流量的不同等。
還提供了方法，包括將作為冠狀充血藥的式(I)的化合物與測定冠狀動(dòng)脈血流速率的方法聯(lián)合使用以評價(jià)人冠狀動(dòng)脈的vasodilatory能力(貯備能力)，其中通過任何一種技術(shù)包括多普勒流量導(dǎo)管(Dopplerflow catheter)或數(shù)字減影血管造影術(shù)測定冠狀動(dòng)脈血流速率。
將參考以下詳細(xì)實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步描述，以下實(shí)施例用于解釋本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
優(yōu)選實(shí)施方案的描述所有熔點(diǎn)使用Thomas Hoover毛細(xì)管法熔點(diǎn)裝置進(jìn)行測定并且沒有進(jìn)行校正。在300MHz GE分光光度計(jì)記錄質(zhì)子核磁共振波譜(1HNMR)。相對于四甲基硅烷的化學(xué)位移值以ppm(百萬分之一)表示。對于數(shù)據(jù)報(bào)告，s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。在Finnigan LcQ Classic上進(jìn)行質(zhì)譜測定。通過質(zhì)譜Nebraska中心提供高分辨率質(zhì)譜(HRMS)數(shù)據(jù)。在室溫通過操作配有Waters Symmetry C8(2.1×150mm)柱的Waters 2690SeparationModule進(jìn)行分析HPLC。使用含有0.5％醋酸的70∶30的乙腈∶水以200μL/min洗脫化合物，使用Waters 486Tunable Detector在214nm進(jìn)行UV測定。在室溫通過操作具有Shim-pack VP-ODS C18(20×100mm)柱的Shimadzu Discovery HPLC進(jìn)行制備HPLC。在15分鐘內(nèi)使用20-80％的水(含有0.1％TFA)至甲醇以30mL/min對化合物進(jìn)行梯度洗脫，在214nm使用SPD10A VP Tunable detector進(jìn)行UV測定。通過HPLC測定這里提供的所有最終化合物的純度大于98％。在Silicyle60A凝膠(230-400目)柱或使用由RT Scientific，Manchester NH獲得的可重復(fù)使用的色譜柱和系統(tǒng)進(jìn)行快速色譜。在Merck Kieselgel 60F254鋁板上進(jìn)行分析薄層色譜。使用1000微米Analtech Uniplate和硅膠進(jìn)行制備薄層色譜。除非另外指明，所有反應(yīng)在氮?dú)夥障略诨鹧娓稍锏牟Ａ萜髦羞M(jìn)行。
一般方法1制備炔基環(huán)己醇 向在50mL THF中的適當(dāng)?shù)沫h(huán)己酮的10mmol溶液中加入在THF中的60mL(30mmol)0.5M的乙炔溴化鎂(ethynylmagnesiumbromide)。將溶液在20℃攪拌20小時(shí)，此時(shí)TLC表明所有起始物料消耗完。使用5ml水使反應(yīng)淬滅，通過砂和二氧化硅的管塞進(jìn)行過濾，使用EtOAc進(jìn)行洗滌，蒸發(fā)得到黃色油狀物，其在TLC w/20％EtOAc/己烷上含有兩個(gè)斑點(diǎn)，使用香草醛使斑點(diǎn)顯影。這兩種產(chǎn)物通常是通過軸向/平展向?qū)⑷矡N加成至酮形成的不同異構(gòu)體?；衔锿ㄟ^快速色譜法使用10％EtOAc/己烷對化合物進(jìn)行純化，得到透明的油狀物或白色固體，產(chǎn)率50-80％。
一般方法2制備炔丙基哌啶(piperadine)和哌嗪
向在20ml乙腈中的適當(dāng)?shù)倪哙夯蜻哙?piperadine)的10.0mmol溶液中加入12.0mmol炔丙基溴(在甲苯中80％穩(wěn)定)和50.0mmol無水碳酸鉀。將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)至變干。將殘留物溶解在50mL二氯甲烷/水中并除去有機(jī)層。水層使用另外3×25mL二氯甲烷洗滌。然后使用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾，濃縮得到粗制產(chǎn)物，使用柱色譜法對其進(jìn)行純化。
一般方法3制備修飾的哌啶(piperadine)和哌嗪 分別向100mg適當(dāng)?shù)腂oc-保護(hù)的哌嗪或哌啶(piperadine)，JR3275/JR3255中加入2-4mL的純TFA。將溶液攪拌6小時(shí)，減壓除去TFA后得到黃色油狀物。將該油狀物溶解于10ml二氯甲烷中，向其中加入10倍過量的TEA和3當(dāng)量的適當(dāng)親電子試劑。在室溫將黃色溶液攪拌12小時(shí)，除去溶劑后，使用1.1×30cm 14g RTSI柱使用5％-30％的乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫對產(chǎn)物進(jìn)行純化。
一般方法4制備2-AAs(2-炔基腺苷) 在氮?dú)庀孪蚧鹧娓稍?flame dried)的25mL圓底燒瓶中裝入2-碘腺苷類似物(40mg)并溶解于2mL DMF中。然后加入適當(dāng)?shù)娜矡N(大約0.1mL)，隨后加入4mL乙腈和0.1mL TEA。使用氮?dú)鈱⑷咳N溶劑脫氣至少24小時(shí)。向該溶液中加入5摩爾％的Pd(PPh3)4和6摩爾％碘化銅(copper iodide)。將淡黃色溶液在室溫?cái)嚢?4小時(shí)或通過HPLC檢查反應(yīng)完全。如果該反應(yīng)此時(shí)還沒有完成，則加入另外的催化劑CuI和TEA。反應(yīng)完成后，高真空下除去溶劑并使用少量的DMF將紅色/黑色殘留物回收溶解。將該溶液加到制備二氧化硅TLC板上(Analtech 1000微米，20cm×20cm)并首先用120mL 40％己烷/CH2Cl2進(jìn)行洗脫，然后再次加入40mL MeOH。收集該板中部的UV活性條帶(active band)(通常為黃色)，使用4×25mL 20％MeOH/CH2Cl2緩緩進(jìn)行洗滌，濃縮。然后在使用無水乙醚研磨后通過RP-HPLC對產(chǎn)物進(jìn)行純化得到固體。
流程圖1制備5′酯類似物 a)SOCl2，R9OH b)Pd(PPH3)4，CuI，TEA，DMF，CH3CN，炔烴向冷卻的在醇中的化合物1.1的溶液中加入大約5當(dāng)量的冰冷卻的亞硫酰氯。攪拌該溶液，大約12小時(shí)逐漸恢復(fù)到室溫。然后真空逐阱(en vacuo)除去溶劑得到為白色固體的1.2。然后根據(jù)一般方法4處理該固體得到化合物1.3。
流程圖2制備5′酰胺類似物 a)1)SOCl2，MeOH；2)NHReRf(純的)b)Pd(PPH3)4，CuI，TEA，DMF，CH3CN，炔烴向冷卻的在甲醇中的化合物1.1的溶液中加入大約5當(dāng)量的冰冷卻的亞硫酰氯。攪拌該溶液，大約12小時(shí)逐漸恢復(fù)到室溫。然后真空逐阱(en vacuo)除去溶劑得到化合物1.2，在0℃將其溶解在適當(dāng)?shù)陌?NHR3Rb)中，攪拌幾小時(shí)或直到反應(yīng)完全。然后真空除去溶劑并通過結(jié)晶或色譜法使用甲醇和二氯甲烷的梯度洗脫將產(chǎn)物純化，得到為白色固體的2.2。然后根據(jù)一般方法4處理該固體獲得化合物2.3。
流程圖3制備4′三唑 a)HBTU，DIPEA，DMF，H2NNNH2H2O b)Pd(PPH3)4，CuI，TEA，DMF，CH3CN，炔烴 c)1)EtOH，80C；2)甲酸，50％將水合肼(1當(dāng)量)加入攪拌在無水DMF，HBTU(1當(dāng)量)和DIEA(2.5當(dāng)量)的的1.1(1當(dāng)量)的溶液中，將該溶液攪拌大約24小時(shí)。在萃取后，將3.2分離。根據(jù)一般方法4處理3.2能夠得到3.3，然后可將3.3溶于EtOH并使用乙基亞氨逐乙酸酯鹽酸化物和TEA進(jìn)行處理?；亓鞔蠹s16h在進(jìn)行色譜和使用50％甲酸脫保護(hù)6小時(shí)后得到3.4。
流程圖4制備4′-1，2，4-二唑 a)1)TEA，CH2Cl2，新戊酰氯，0C；2)氨 b)Pd(PPH3)4，CuI，TEA，DMF，CH3CN，炔烴 c)TEA，DMAP，CH3CN，DMF，POCl3d)NH2OH HCl，K2CO3，EtOH，80C e)1)90C 2)50％甲酸，60C將新戊酰氯加到冷卻的在DCM和TEA的1.1溶液中，攪拌幾小時(shí)。在分離和純化后將氨氣鼓入溶液中得到4.2。根據(jù)一般方法4處理4.2能夠得到4.3，將其溶解于無水乙腈中，加入TEA和DMAP。小心地向冰冷卻的溶液中加入POCl3。攪拌大約30分鐘后，向溶液中加入DMF并將混合物加熱大約24小時(shí)至95℃。純化得到4.4，將其溶解在EtOH后向其中加入碳酸鉀和鹽酸羥胺。將該溶液回流大約24小時(shí)在純化后得到4.5。使用適當(dāng)?shù)聂人?酸酐對處理4.5在回流和使用50％甲酸脫保護(hù)后獲得4.6。
流程圖5制備4′-1，3，4二唑 a)1)DIEA，THF，新戊酰氯，0C；2)THF，3天 b)Pd(PPH3)4，CuI，TEA，DMF，CH3CN，炔烴 c)1)DMF，POCl32)50％甲酸，80C在0℃將新戊酰氯加到在THF和DIEA的1.1溶液中。在攪拌幾個(gè)小時(shí)后，加入適當(dāng)?shù)孽ｋ虏⒒旌衔飻嚢璐蠹s3天得到5.2。根據(jù)一般方法4處理該產(chǎn)物得到5.3，將其溶解于DMF，在0℃用POCl3處理幾小時(shí)在純化和使用50％甲酸脫保護(hù)后得到5.4流程圖6制備4′-1，3唑 a)1)DIEA，DCM，新戊酰氯，0C；2)THF b)Pd(PPH3)4，CuI，TEA，DMF，CH3CN，炔烴 c)1)PDC，DCM，4A分子篩，AcOH；2)POCl3，甲苯，回流；3)50％甲酸，60C
在0℃將新戊酰氯加到在THF和DIEA的1.1溶液中。在攪拌幾個(gè)小時(shí)后，加入適當(dāng)?shù)?，2-羥胺并將混合物攪拌大約24小時(shí)得到6.2。根據(jù)一般方法4處理該產(chǎn)物得到6.3。將該產(chǎn)物溶解于DCM中，使用PDC，4分子篩和AcOH處理將醇轉(zhuǎn)化為酮。然后在用POCl3處理并隨后在50％甲酸中加熱6小時(shí)后通過回流將該中間體轉(zhuǎn)化為6.4。
流程圖7制備4′-1，3，4噻重氮 a)1)DIEA，THF，新戊酰氯，0C；2)DMF，r.t.3h b)Pd(PPH3)4，CuI，TEA，DMF，CH3CN，炔烴 c)1)Lawessons試劑，CH3CN，50C，18h；2)50％甲酸，60C在0℃將新戊酰氯加到在THF和DIEA的1.1溶液中。在攪拌幾個(gè)小時(shí)后，加入適當(dāng)?shù)孽ｋ虏⒒旌衔飻嚢枇硗鈳仔r(shí)得到7.2。根據(jù)一般方法4處理該產(chǎn)物得到7.3，將其溶解在乙腈中，在50℃使用Lawessons試劑對其進(jìn)行處理大約1天，在純化和使用50％甲酸脫保護(hù)6小時(shí)后得到7.4。
流程圖8制備4′-四唑 a)1)TEA，CH2Cl2，新戊酰氯，0C；2)氨 b)Pd(PPH3)4，CuI，TEA，DMF，CH3CN，炔烴 c)TEA，DMAP，CH3CN，DMF，POCl3d)TMSN3，甲苯 e)1)RaI，K2CO3，DMF；2)50％甲酸，60C將新戊酰氯加到冷卻的在DCM和TEA的1.1溶液中并攪拌幾小時(shí)。在分離和純化后將氨氣鼓入溶液中得到4.2。然后將4.2溶解于無水乙腈中，加入TEA和DMAP。小心地向冰冷卻的溶液中加入POCl3。攪拌大約30分鐘后，向溶液中加入DMF并將混合物加熱大約24小時(shí)至95℃。純化得到4.4，向其中加入甲苯、疊氮三甲硅烷和氧化二丁基錫。將混合物加熱大約15小時(shí)至60℃得到8.5。使用適當(dāng)?shù)耐榛u和碳酸鉀處理8.5，在回流和使用50％甲酸脫保護(hù)6小時(shí)后得到8.6。
制備1[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-環(huán)己基]-甲醇(83)。
向含有在DMF(40mL)中的79(4.0g，27.8mmol)的100ml燒瓶中加入TBDMSCl(3.56g，23.6mmol)和咪唑(3.79g，55.6mmol)。將反應(yīng)在25℃攪拌16小時(shí)，此后加入飽和LiBr溶液(50mL)，使用醚萃取該反應(yīng)(2×50mL)。將醚層集中并再次用LiBr(2×35mL)進(jìn)行萃取。醚層變透明。然后將醚層在真空濃縮，通過快速色譜法在硅膠柱上使用1∶2醚/石油醚進(jìn)行洗脫來純化產(chǎn)物，得到為均一油狀物的83(3.80g，62％)。1H NMR(CDCl3)δ3.46(d，J＝6.2Hz，2H)，3.39(d，J＝6.2Hz，2H)，1.95-1.72(m，4H)，1.65(m，1H)，1.40(m，1H)，1.03-0.89(m，4H)，0.88(s，9H)，0.04(s，6H)；13C NMR(CDCl3)δ69.2，69.1，41.2，41.1，29.5，26.5，18.9，-4.8；.APCI m/z(rel intensity)259(MH+，100)。
制備2甲苯-4-磺酸4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-環(huán)己基甲酯(84)。
向含有在CHCl3(30mL)中的83(3.4g，13.2mmol)的100ml燒瓶中加入甲苯磺酰氯(3.26g，17.1mmol)和吡啶(3.2mL，39.6mmol)。將反應(yīng)在25℃攪拌14小時(shí)，此后將反應(yīng)在真空濃縮得到濕的白色固體。向該固體中加入醚(50mL)，將該固體過濾，隨后用另外的醚(2×50mL)洗滌。將醚層集中，真空濃縮得到透明油狀物。通過快速色譜法在硅膠柱上使用1∶4醚/石油醚進(jìn)行洗脫來純化產(chǎn)物，得到為白色固體的84(4.5g，83％)。1H NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝7.7，2H)，7.33(d，J＝7.7Hz，2H)，3.81(d，J＝6.2Hz，2H)，3.37(d，J＝6.2，2H)，2.44(s，3H)，1.95-1.72(m，4H)，1.65(m，1H)，1.40(m，1H)，1.03-0.89(m，4H)，0.88(s，9H)，0.04(s，6H)；13C NMR(CDCl3)δ145.1，133.7，130.3，128.4，75.8，68.9，40.7，38.0，29.1，26.5，22.1，18.9，-4.9；APCI m/z(rel intensity)413(MH+，100)。
制備3(4-丙-2-炔基-環(huán)己基)-甲醇(86)。
將配備有進(jìn)氣管和干冰冷凝器的250ml三頸燒瓶冷卻到-78℃并裝入液體氨(40mL)。向反應(yīng)混合物中加入鋰絲(600mg，86.4mmol)產(chǎn)生深藍(lán)色溶液。將混合物攪拌1小時(shí)，將通過炭干燥管的乙炔加到氨中直到所有的鋰反應(yīng)，溶液變?yōu)闊o色，此時(shí)停止通入乙炔流，移去乙炔進(jìn)氣管和冷凝器并給燒瓶配備溫度計(jì)。加入DMSO(20mL)，使用溫水浴蒸發(fā)氨直到混合物的溫度達(dá)到30℃。在該溫度將溶液攪拌2小時(shí)直到溶液停止產(chǎn)生氣泡。將混合物冷卻到5℃，加入在DMSO(10mL)中的化合物84(11.25g，27.3mmol)。將溫度保持在5℃。將混合物在5℃攪拌0.5小時(shí)。然后將溶液逐漸加熱至室溫并攪拌另外18小時(shí)。將褐色/黑色混合物緩慢傾倒在冰上(300g)并用醚進(jìn)行萃取，用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，真空濃縮得到黃色油狀物。隨后將該油狀物溶解在THF(200mL)中，當(dāng)加入TBAF水合物(11.20g，35.5mmol)時(shí)變?yōu)槌屎稚?brownish color)。將溶液在N2氣氛下攪拌24小時(shí)。攪拌后，用水(200mL)使反應(yīng)淬滅并用醚(3×100mL)萃取。將醚萃取物合并并真空濃縮。通過色譜法在硅膠柱上使用1∶1醚/石油醚洗脫將粗制產(chǎn)物純化得到為黃色油狀物的86(3.91g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ3.45(d，J＝6.2，2H)，2.10(d，J＝6.2，2H)，1.9(s，1H)，1.94-1.69(m，4H)，1.52-1.34(m，2H)，1.16-0.83(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ83.8，69.5，69.0，40.8，37.7，32.3，29.7，26.5。
制備4(4-丙-2-炔基環(huán)己基)乙酸甲酯(87)。
向在6mL DMF中的960mg(6.31mmol)86的溶液中加入0.62mL(7.57mmol)吡啶和0.78mL(8.27mmol)乙酸酐。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜。16小時(shí)后，起始物料仍有剩余。將反應(yīng)混合物在75℃加熱3小時(shí)。減壓除去溶劑得到黃色油狀物，通過快速色譜法在硅膠柱上使用1∶3醚/石油醚洗脫對其進(jìn)行純化得到為油狀物的1.12g(91％)的87。1HNMR(CDCl3)δ3.87(d，J＝6.2Hz，2H)，2.06(d，J＝4.3Hz，2H)，2.03(s，3H)，1.98-1.93(m，1H)，1.92-1.83(m，2H)，1.83-1.74(m，2H)，1.63-1.36(m，2H)，1.12-0.90(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ171.7，83.7，69.9，69.6，37.4，37.3，32.1，29.7，26.5，21.4；APCI m/z(relintensity)195(M+，30)，153(M+，70)，135(M+，100)。
制備54-丙-2-炔基-環(huán)己烷羧酸(88)。
將在1.5M H2SO4(2.6mL，150mmol)中的三氧化鉻(600mg，6.0mmol)溶液冷卻至5℃，加入在丙酮(15mL)中的86(280mg，1.84mmol)的溶液。將混合物加熱至室溫并攪拌過夜。將異丙醇(4mL)加到綠色/黑色的溶液中，1小時(shí)后溶液變?yōu)榈{(lán)色。加入水(15mL)后，用CHCl3(6×25mL).萃取溶液。將有機(jī)層集中并真空濃縮得到白色固體。將該固體溶解在醚中(50mL)并用1M NaOH(2×30mL)萃取。將堿萃取物集中，用w/10％HCl酸化，用醚(3×30mL)再次萃取。將醚層合并，使用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到白色固體。將該產(chǎn)物由丙酮/水重結(jié)晶得到為白色針晶的88(222mg，73％)mp 84-85℃；1H NMR(CDCl3)δ2.30-2.23(m，1H)，2.17-2.11(m，2H)，2.07-2.03(m，2H)，1.97-1.91(m，3H)，1.51-1.39(m，3H)，1.13-1.01(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ182.5，83.8，69.6，40.7，37.7，32.3，29.6，26.5；APCI m/z(rel intensity)165(MH+，100)。
制備6甲基-4-丙-2-炔基環(huán)己烷羧酸酯(89)。
向在7∶3 CH2Cl2∶MeOH(10mL)中的88(240mg，1.45mmol)的溶液中加入0.2ml等分試樣的TMS重氮甲烷(2.0M，在己烷中)(0.9mL，1.8mmol)直到顏色保持黃色。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢枇硗?.25小時(shí)。攪拌后，滴加冰醋酸直到溶液變成無色。將反應(yīng)真空濃縮得到油狀物，通過快速色譜法在硅膠柱上使用醚石油醚(1∶9)洗脫來對其進(jìn)行純化得到為透明油狀物的89(210mg，80％)。1H NMR(CDCl3)δ3.60(s，3H)32.25-2.13(m，1H)，2.08-1.94(m，3H)，1.95-1.90(m，2H)，1.49-1.31(m，3H)，1.10-0.93(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ176.7，83.3，69.8，51.9，43.4，36.7，31.9，29.2，26.3；APCI m/z(rel intensity)181(MH+，100)。
制備7反式[4-(1-炔丙基)環(huán)己基甲基]碳酸甲酯(90)。
產(chǎn)率345mg，81％。1H NMR(CDCl3)δ0.98-1.07，1.40-1.52，1.57-1.70，1.78-1.93(4xm，10H，環(huán)己基)，1.96(t，1H，乙炔)，2.10(dd，2H，-C6H10CH2CCH)，3.78(s，3H，-OCH3)，3.96(d，-C6H10CH2O-)。
制備8反式[4-(1-炔丙基)環(huán)己基甲基]碳酸異丁酯(91)。
產(chǎn)率433mg，83％。1H NMR(CDCl3)δ0.95(d，4H，-OCH2CH(CH3)2)，0.98-1.09，1.40-1.51，1.57-1.70，1.78-1.93(4xm，10H，環(huán)己基)，1.94-2.04(m，1H，-OCH2CH(CH3)2)，1.96(t，1H，乙炔)，2.10(dd，2H，-C6H10CH2CCH)，3.91，3.95(2xd，4H，-OCH2CH(CH3)2，-C6H10CH2O-)。
制備9反式[4-(1-炔丙基)環(huán)己基甲基]碳酸苯甲基酯(92)。
產(chǎn)率340mg，69％。1H NMR(CDCl3)δ0.97-1.08，1.40-1.49，1.55-1.69，1.77-1.93(4xm，1OH，環(huán)己基)，1.96(t，1H，乙炔)，2.10(dd，2H，-C6H10CH2CCH)，3.98(d，-C6H10CH2O-)，5.15(s，2H，-OCH2Ph)，7.33-7.40(m，5H，Ar)。
制備104-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(JR3215)。
制備在50ml氯仿中的5.0g(23.2mmol)的N-Boc-4-哌啶甲醇溶液。加入在5.6ml吡啶(69.6mmol)中的5.75g(30.2mmol)甲苯磺酰氯。將溶液在氮?dú)庀聰嚢?4小時(shí)。進(jìn)行常規(guī)檢查和色譜純化得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率6.0g。
制備11(R)-1-乙炔基-(R)-3-甲基-環(huán)己醇(JR3217A)，(S)-1-乙炔基-(R)-3-甲基-環(huán)己醇(JR3217B)。
向在50mL THF中的1.0g(8.9mmol)(R)-(+)-3-甲基-環(huán)己酮的溶液中加入在THF中的54mL(26.7mmol)0.5M乙炔溴化鎂。將溶液在20℃攪拌20小時(shí)。通過TLC分析表明起始物料已被消耗。使用5ml水使反應(yīng)淬滅，通過砂和二氧化硅管塞過濾，使用EtOAc洗滌，蒸發(fā)得到1.15g含有兩個(gè)斑點(diǎn)(r.f.′s 0.33(少量，JR3217A)和0.25(主要，JR3217B)，20％EtOAc/己烷)的油狀物，使用香草醛使兩個(gè)斑點(diǎn)顯影。通過快速色譜法使用10％EtOAc/己烷(225mL二氧化硅)將化合物純化得到JR3217A和JR3217B。
制備121-丙-2-炔基-哌啶-2-羧酸甲基酯(JR3249)。
根據(jù)一般方法2由4.0g(22.3mmol)甲基pipecolinate鹽酸化物起始制備標(biāo)題化合物。
制備131-丙-2-炔基-哌啶-4-羧酸甲基酯(JR3245)。

向在100ml二氯甲烷中的3.5g(24.4mmol，3.30mL)異哌啶酸甲酯的溶液中加入TEA(1.5當(dāng)量，36.6mmol，5.1mL)，炔丙基溴(3.0當(dāng)量，73.2mmol，6.5ml)，室溫反應(yīng)36小時(shí)。使用35ml水使反應(yīng)淬滅得到透明的溶液。使用二氯甲烷2×25mL萃取溶液，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑得到黃色油狀物。r.f.(40％EtOAc/己烷)0.26，使用香草醛顯影為淺白色的點(diǎn)斑，起始物料r.f.0.05，使用香草醛顯影為黃色點(diǎn)斑。萃取后，產(chǎn)物看上去沒有雜質(zhì)。
制備141-丙-2-炔基-哌啶-4-羧酸乙基酯(JR3271)。
根據(jù)一般方法2由2.0g(12.7mmol)異哌啶羧酸乙酯起始制備標(biāo)題化合物。
制備154-丙-2-炔基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(JR3275)。
向在60mL乙腈中的10.0g(54.8minol)叔丁基-1-哌嗪羧酸酯的溶液中加入5.20mL(60.4mmol)炔丙基溴和37.9g(274mmol)無水碳酸鉀。在室溫?cái)嚢枇硗?6小時(shí)后，加入另外1.5ml炔丙基溴。將殘留物蒸發(fā)至變干。加入二氯甲烷50mL和水50mL。使用CH2Cl2，4×40mL萃取反應(yīng)混合物，在硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)得到褐色油狀物。將油狀物溶解在二氯甲烷中，通過RT Scientific系統(tǒng)使用己烷/醋酸乙酯梯度洗脫進(jìn)行純化得到5.5g(46％)黃色油狀物，當(dāng)靜置時(shí)，其最終會(huì)結(jié)晶。
制備164-氰甲基-哌嗪-1-羧酸乙酯(JR3287)。
向在25mL CH3CN中的3g(19.0mmol)乙基N-哌嗪羧酸酯的溶液中加入1.57g(1.32mL 20.1mmol)2-氯乙腈和15.6g(95mmol)K2CO3·11/2H2O。將混懸液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。使用TLC(35％醋酸乙酯/己烷，產(chǎn)物r.f.0.38vs.s.m.r.f.of 0.02)對反應(yīng)進(jìn)行分析。分析表明反應(yīng)完成。將金黃色的溶液蒸發(fā)至變干。使用CH2Cl2/H2O萃取殘留物，用MgSO4干燥并濃縮。
制備171-環(huán)己基-4-丙-2-炔基-哌嗪(JR4019)。
根據(jù)一般方法2由3g(17.9mmol)1-環(huán)己基哌嗪起始制備標(biāo)題化合物。
制備181-丙-2-炔基-哌嗪(JR4029)。
在氮?dú)庀孪蚧鹧娓稍锏?5mL圓底燒瓶中加入2.1g 4-丙-2-炔基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。向該固體中以1mL一份加入5ml98％TFA。溶液變?yōu)榫萍t色，產(chǎn)生氣泡和冒煙。當(dāng)這種活動(dòng)降低時(shí)加入另外份的TFA。加入第三份TFA后，僅產(chǎn)生少量的氣泡。氮?dú)庀率覝貙⑷芤簲嚢枇硗庖恍r(shí)丙減壓蒸發(fā)得到產(chǎn)物，為稠的紅色糖漿。計(jì)算的定量產(chǎn)率為1.16g。將殘留物在20mL二氯甲烷中混懸，沒有做進(jìn)一步純化而直接用于制備化合物JR4031，JR4033，和JR4035。
制備194-丙-2-炔基-哌嗪-1-羧酸甲酯(JR4031)。
根據(jù)一般方法3由385mg(3.1mmol)JR4029起始和使用氯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物。
制備204-丙-2-炔基-哌嗪-1-羧酸異叔丁基酯(JR4035)。
根據(jù)一般方法3由385mg(3.1mmol)JR4029起始和使用氯甲酸異叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。
制備213，3-二甲基-1-(4-丙-2-炔基-哌啶-1-基)-丁(butan)-1-酮(JR4041)。
根據(jù)一般方法3由叔丁基酯起始和使用叔丁基乙酰氯制備標(biāo)題化合物。
制備221-(4-丙-2-炔基-哌嗪-1-基)-乙酮(JR4043)。
根據(jù)一般方法3由385mg(3.1mmol)JR4029起始和使用乙酰氯制備標(biāo)題化合物使用本文描述的一般方法1和適宜的起始物料來制備以下的中間體化合物。
(R)-1-炔基-3-叔丁基-環(huán)己醇(JR3255A)，(S)-1-炔基-3-叔丁基-環(huán)己醇(JR3255B)。
甲苯-4-磺酸4-丙-2-炔基-環(huán)己基甲酯(JR3077)。
1-乙基-4-丙-2-炔基-環(huán)己烷(JR3083)。
1-(4-丙-2-炔基-環(huán)己基)-乙酮(JR3115)。
1，1-二環(huán)己基-丙-2-炔基-1-醇(JR3127)。
1-環(huán)己基-丙-2-炔基-1-醇(JR3129)。
4-乙基-1-乙炔基-環(huán)己醇(JR3143)。
1-乙炔基-3-甲基-環(huán)己醇。
1-乙炔基-3，3，5，5-四甲基-環(huán)己醇(JR3151)。
1-乙炔基-4-苯基-環(huán)己醇(JR3153)。
1-乙炔基-2-甲基-環(huán)己醇(JR3167B)。
4-叔丁基-1-乙炔基-環(huán)己醇(JR3191)。
1-乙炔基-3，3-二甲基-環(huán)己醇(JR3193)。
4-羥甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(JR3199)。
4-丙-2-炔基-哌嗪-1-羧酸乙基酯(JR3211)。
4-丙-2-炔基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(JR3257)。
4-丙-2-炔基-哌啶-1-羧酸乙基酯(JR3267B)。
2-(4-丙-2-炔基-哌嗪-1-基)-嘧啶(JR3277)。
1-(4-丙-2-炔基-哌啶-1-基)-乙酮(JR4037)。
2，2-二甲基-1-(4-丙-2-炔基-哌啶-1-基)-丙烷-1-酮(JR4039)。
實(shí)施例14-{3-[6-氨基-9-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-3，4-二羥基-四氫-呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-環(huán)己烷羧酸甲基酯 MSm/z 499.3(M+H)+。
實(shí)施例24-{3-[6-氨基-9-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-3，4-二羥基-四氫-呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-丙-2-炔基}-哌啶-1-羧酸甲基酯
MSm/z 500.4(M+H)+。
實(shí)施例35-[6-氨基-2-(1-羥基-3-甲基-環(huán)己基乙炔)-嘌呤-9-基]-3，4-二羥基-四氫-呋喃-2-羧酸環(huán)丙酰胺 MSm/z 457.4(M+H)+。
實(shí)施例45-(6-氨基-2-碘-嘌呤-9-基)-3，4-二羥基-四氫-呋喃-2-羧酸環(huán)丙酰胺 實(shí)施例5細(xì)胞培養(yǎng)和膜制備在50％N2/50％O2的氣氛中在添加有10％胎牛血清，2.5μg/ml兩性霉素B和50μg/ml慶大霉素的Grace′s培養(yǎng)基中培養(yǎng)sf9細(xì)胞。對于所使用的每種病毒以2.5×106細(xì)胞/mL的濃度通過兩種的多重感染來進(jìn)行病毒感染。在感染后第3天收集感染的細(xì)胞并用昆蟲PBS(insectPBS)(PBS pH 6.3)洗滌兩次。然后將細(xì)胞在溶胞緩沖液(20mM HEPESpH 7.5，150mM NaCl，3mM MgCl2，1mM β-巰基乙醇(BME)，5μg/ml亮肽素，5μg/ml抑肽素A，1μg/ml抑肽酶，0.1mM PMSF)重新懸浮并立即冷凍，貯存于-80℃。將細(xì)胞在冰上解凍，使用溶胞緩沖液使其總體積達(dá)到30mL，并通過N2空化作用(600psi，20分鐘)使細(xì)胞脹裂。低速離心以除去任何未溶解的細(xì)胞(1000xg，10分鐘)，隨后進(jìn)行高速離心(17,000xg，30分鐘)。將由最終離心得到的團(tuán)粒在含有20mMHEPES pH 8，100mM NaCl，1％甘油，2μg/ml亮肽素，2μg/ml抑肽素A，2μg/ml抑肽酶，0.1mM PMSF和10μM GDP的緩沖液中使用小型玻璃勻漿器隨后通過26計(jì)量注射針勻化。將膜等分，在液體N2中立即冷凍，在-80℃貯存。按所述(Robeva等人，1996)由穩(wěn)定表達(dá)人A1AR(CHO Kl細(xì)胞)或A3AR(HEK 293細(xì)胞)細(xì)胞制備膜。
實(shí)施例6放射性配體結(jié)合試驗(yàn)使用放射標(biāo)記的激動(dòng)劑125I-APE(Luthin等人，1995)或放射標(biāo)記的拮抗劑125I-ZM241385(125I-ZM)將放射性配體結(jié)合于Sf9細(xì)胞膜的重組人A2A受體。為了測定高度親和力，A1和A3AR的GTPγS-敏感狀態(tài)，我們使用了激動(dòng)劑125I-ABA(Linden等人，1985；Linden等人，1993)。使用在總體積為0.1ml HE緩沖液(20mM HEPES和1mM EDTA)中的5μg(A2A)或25μg(A1和A3)膜蛋白質(zhì)與1U/mL腺苷脫氨酶和5mMMgCl2在含有或不含有50μM GTPγS的情況下將結(jié)合試驗(yàn)重復(fù)三次。室溫在Millipore Multiscreen96孔GF/C濾板中將膜與放射性配體一起溫育3小時(shí)(激動(dòng)劑)或2小時(shí)(拮抗劑)，通過在細(xì)胞收集器(Brandel，Gaithersburg，MD)上進(jìn)行快速過濾來終止試驗(yàn)，隨后使用冰冷的10mM Tris-HCl，pH 7.4，10mM MgCl2在30秒內(nèi)進(jìn)行4×150μl洗滌。在50μM NECA的存在下測定了非特異性結(jié)合。按文獻(xiàn)(Robeva等人，1996)所述使用0.5-1nM125I-APE，125I-ZM241385或125I-ABA進(jìn)行競爭性結(jié)合試驗(yàn)。我們發(fā)現(xiàn)為防止移液管尖端的有效疏水化合物的轉(zhuǎn)移在每次連續(xù)稀釋后更換移液管端有時(shí)是重要的。如以前文獻(xiàn)所述(Linden，1982)，競爭性化合物結(jié)合至單一部位的Ki值來源于放射性配體和競爭性化合物消耗校正的IC50值。
Linden J(1982)Calculating the Dissociation Constant of anUnlabeled Compound From the Concentration Required to DisplaceRadiolabel Binding by 50％.J Cycl Nucl Res 8163-172。
Linden J，Patel A and Sadek S(1985)[125I]Aminobenzyladenosine，aNew Radioligand With Improved Specific Binding to Adenosine Receptorsin Heart.Circ Res 56279-284。
Linden J，Taylor HE，Robeva AS，Tucker AL，Stehle JH，RivkeesSA，F(xiàn)ink JS and Reppert SM(1993)Molecular Cloning and FunctionalExpression of a Sheep A3Adenosine Receptor With Widespread TissueDistribution.MoI Pharmacol 44524-532。
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化學(xué)發(fā)光方法可測量嗜中性粒細(xì)胞的氧化活性的魯米諾增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光取決于過氧化物的產(chǎn)生和顆粒酶髓過氧物酶的活動(dòng)化。由通過活化嗜中性粒細(xì)胞所產(chǎn)生的不穩(wěn)定的高能氧物質(zhì)例如次氯酸和單線態(tài)氧釋放光。
在含有或不含有rhTNF(10U/ml)的情況下將在含有0.1％人血清白蛋白(HA)，腺苷脫氨酶(1U/mL)和咯利普蘭(100nM)的Hanks平衡鹽溶液中混懸的純化的人嗜中性粒細(xì)胞(2×106/ml)r在水浴中溫育(37℃)15分鐘。溫育后，將100L PMN等分試樣轉(zhuǎn)移至含有501HA和魯米諾(最終濃度100M)，含有或不含有腺苷激動(dòng)劑(最終激動(dòng)劑的濃度為0.01-1000nM)的孔(白色器壁清潔底部96孔組織培養(yǎng)板Costar#3670；2孔/條件)。將該板溫育5分鐘(37℃)，然后向所有孔中加入fMLP(在HA中501；終濃度1M)。
以化學(xué)發(fā)光的方式通過Victor 1420 Multilabel Counter使用Wallace Workstation軟件來確定化學(xué)發(fā)光峰。在腺苷激動(dòng)劑不存在的情況下峰化學(xué)發(fā)光的數(shù)據(jù)以活性百分?jǐn)?shù)的形式提供。使用PRISM軟件確定EC50。使用由三個(gè)不同供體獲得的PMN測試所有的化合物。在表5中對結(jié)果進(jìn)行了總結(jié)。
表5A2A激動(dòng)劑結(jié)合試驗(yàn)和選擇性
1-如實(shí)施例7所述的人嗜中性粒細(xì)胞試驗(yàn)，不含咯利普蘭2-如實(shí)施例7所述的人嗜中性粒細(xì)胞試驗(yàn)，含咯利普蘭實(shí)施例7A2A激動(dòng)劑對嗜中性粒細(xì)胞氧化活性的影響A.材料f-met-leu-phe(fMLP)，魯米諾，過氧化物歧化酶，細(xì)胞色素C，纖維蛋白原，腺苷脫氨酶和臺(tái)盼藍(lán)均由Sigma Chemical獲得。聚蔗糖-泛影葡胺購于ICN(Aurora，OH)，和Cardinal Scientific(Santa Fe，NM)和Accurate Chemicals and Scientific(Westerbury，NY)。內(nèi)毒素(脂多糖；E.coli K235)來自List Biologicals(Campbell，CA)。Hanks平衡鹽溶液(HBSS)，和鱟變形細(xì)胞溶解物試驗(yàn)試劑盒來自于BioWittaker(Walkersville，MD)。人血清白蛋白(HSA)來自于Cutter Biological(Elkhart，IN)。重組人腫瘤壞死因子-α由Dianippon Pharmaceutical Co.Ltd.(Osaka，Japan)提供。ZM241385(4-(2-[7-氨基-2-(2-呋喃基)[1，2，4]-三唑并(triazolo)[1，3，5]三嗪-5-基氨基]乙基)苯酚)由Simon Poucher，Zeneca Pharmaceuticals，Cheshire，UK饋贈(zèng)。制備儲(chǔ)備液(在DMSO中1mM和10mM)并在-20℃貯存。
B.人嗜中性粒細(xì)胞的制備通過一步聚蔗糖-泛影葡胺分離操作(A.Ferrante等人，J.Immunol.Meth.，36，109(1980))。由標(biāo)準(zhǔn)肝素化(10U/ml)的靜脈血獲得純化的人嗜中性粒細(xì)胞(～98％嗜中性粒細(xì)胞，和＞95％活細(xì)胞，根據(jù)臺(tái)盼藍(lán)排除法測定)，其含有＜1個(gè)的血小板/5個(gè)嗜中性粒細(xì)胞和＜50pg/ml內(nèi)毒素(鱟變形細(xì)胞溶解物)。
C.由致敏和刺激人嗜中性粒細(xì)胞釋放炎性活性氧物質(zhì)化學(xué)發(fā)光法魯米諾增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法，一種測量嗜中性粒細(xì)胞氧化活性的方法，不僅依賴于過氧化物酶的產(chǎn)生，而且還依賴于溶酶體顆粒酶髓過氧化物酶的活動(dòng)化作用。光由激活嗜中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的不穩(wěn)定性高能氧物質(zhì)發(fā)射。在搖動(dòng)水浴中，在含有0.1％人血清白蛋白(1ml)、試驗(yàn)A2A激動(dòng)劑、含或不含咯利普蘭以及含或不含腫瘤壞死因子-α(1U/ml)的Hanks平衡鹽溶液中37℃溫育純化嗜中性粒細(xì)胞(5-10×10 5/ml)30分鐘。然后利用ChronologPhotometer(Crono-log Corp.，Havertown，PA)37℃讀取魯米諾(1×10-4M)增強(qiáng)的f-met-leu-phe(1mcM)刺激化學(xué)發(fā)光2-4分鐘?；瘜W(xué)發(fā)光以與含腫瘤壞死因子-α和不含激動(dòng)劑或咯利普蘭的樣品比較的相對發(fā)光峰值(＝曲線高度)報(bào)道。
實(shí)施例8體內(nèi)大鼠血壓試驗(yàn)將Sprague-Dawley大鼠(平均重量，250-300克)麻醉，同側(cè)植入頸靜脈和頸動(dòng)脈導(dǎo)管，讓動(dòng)物恢復(fù)24-48小時(shí)。在每次試驗(yàn)之前，注射每種藥物之前先注射載體對照以確定基線血壓讀數(shù)。通過頸靜脈導(dǎo)管使用200微升體積的生理鹽水將藥物IV推注，使用另外300微升生理鹽水沖洗導(dǎo)管。為了測量血壓，將頸動(dòng)脈導(dǎo)管的中心線連接于Digi-Med Blood pressure Analyzer的壓力傳感器上。以30-60秒的間隔實(shí)時(shí)記錄全部收縮壓，舒張壓，平均壓力，和心率。記錄數(shù)據(jù)直至平均血壓恢復(fù)到基線并保持20分鐘不變。數(shù)據(jù)表示為在藥物注射之前平均血壓在10分鐘內(nèi)平均的分?jǐn)?shù)。記錄血壓并相對于時(shí)間作圖來作為確定化合物效力以及生物半衰期的方法。
相對于以下的對照化合物，試驗(yàn)了實(shí)施例1和2的化合物
對照在附圖1和2中對結(jié)果進(jìn)行了說明。
所有出版物，專利，和專利文獻(xiàn)通過參考引入本文，如同分別通過參考引入本文一樣。本發(fā)明描述了各種具體和優(yōu)選的實(shí)施方案和技術(shù)。但是，應(yīng)該理解在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)可以對其做出許多變更和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.具有式(I)的化合物 其中Z是CR3R4R5或NR4R5；每個(gè)R1獨(dú)立地是氫，鹵素，-ORa，-SRa，(C1-C8)烷基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，C3-8環(huán)烷基，雜環(huán)，雜環(huán)(C1-C8)亞烷基-，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基-，雜芳基，雜芳基(C1-C8)亞烷基-，-CO2Ra，RaC(＝O)O-，RaC(＝O)-，-OCO2Ra，RaRbNC(＝O)O-，RbOC(＝O)N(Ra)-，RaRbN-，RaRbNC(＝O)-，RaC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝S)N(Rb)-，-OPO3Ra，RaOC(＝S)-，RaC(＝S)-，-SSRa，RaS(＝O)-，RaS(＝O)2-，-N＝NRa，或-OPO2Ra；每個(gè)R2獨(dú)立地是氫，鹵素，(C1-C8)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)，雜環(huán)(C1-C8)亞烷基-，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基-，雜芳基，或雜芳基(C1-C8)亞烷基；或R1和R2以及與它們連接的原子是C＝O，C＝S或C＝NRC。R4和R5與它們連接的原子一起形成具有3，4，5，6，7，8，9或10個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和的，或芳香環(huán)，任選在環(huán)上包含1，2，3，或4個(gè)選自非過氧形式氧(-O-)，硫(-S-)，亞磺?；?-SO-)，磺酰基(-S(O)2-)或胺(-NRa-)的雜原子；其中任何包含R4和R5的環(huán)被1至14個(gè)R6基團(tuán)取代；其中每個(gè)R6獨(dú)立地是氫，鹵素，-ORa，-SRa，(C1-C8)烷基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C8)環(huán)烷基，(C1-C8)環(huán)烷基(C1-C8)亞烷基-，(C6-C12)雙環(huán)烷基，雜環(huán)或雜環(huán)(C1-C8)亞烷基-，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基-，雜芳基，雜芳基(C1-C8)-亞烷基，-CO2Ra，RaC(＝O)O-，RaC(＝O)-，-OCO2Ra，RaRbNC(＝O)O-，RbOC(＝O)N(Ra)-，RaRbN-，RaRbNC(＝O)-，RaC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝S)N(Rb)-，-OPO3Ra，RaOC(＝S)-，RaC(＝S)-，-SSRa，RaS(＝O)-，-NNRa，-OPO2Ra；或兩個(gè)R6基團(tuán)和它們連接的原子是C＝O或C＝S；或兩個(gè)R6基團(tuán)和它們連接的原子一起形成在環(huán)上包含1至6個(gè)碳原子和1，2，3，或4個(gè)選自非過氧形式氧(-O-)，硫(-S-)，亞磺?；?-SO-)，磺?；?-S(O)2-)，磷化氫(-OP(O)2-，或胺(-NRa-)的雜原子的碳環(huán)或雜環(huán)；R3是氫，鹵素，-ORa，-SRa，(C1-C8)烷基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C8)環(huán)烷基(C1-C8)亞烷基-，雜環(huán)，雜環(huán)(C1-C8)亞烷基-，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基-，雜芳基，雜芳基(C1-C8)亞烷基-，-CO2Ra，RaC(＝O)O-，RaC(＝O)-，-OCO2Ra，RaRbNC(＝O)O-，RbOC(＝O)N(Ra)-，RaRbN-，RaRbNC(＝O)-，RaC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝S)N(Rb)-，-OPO3Ra，RaOC(＝S)-，RaC(＝S)-，-SSRa，RaS(＝O)-，RaS(＝O)2-，-NNRa，-OPO2Ra；或者如果由CR4R5形成的環(huán)是芳基或雜芳基或部分飽和的，則R3可以不存在；每個(gè)R7獨(dú)立地是氫，(C1-C8)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C8)環(huán)烷基(C1-C8)亞烷基-，雜環(huán)，雜環(huán)(C1-C8)亞烷基-，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基，雜芳基，或雜芳基(C1-C8)亞烷基-；X是-CH2ORe，-CO2Re，-CH2OC(O)Re，-C(O)NReRf，-CH2SRe，-C(S)ORe，-CH2OC(S)Re或C(S)NReRf-CH2N(Re)(Rf)，或具有下式的基團(tuán) 其中每個(gè)Z1是非過氧-O-，-S(O)p-，-C(R8)j-，或-N(R8)-；條件是至少一個(gè)Z1是非過氧-O-，-S(O)p-，或-N(R8)-；每個(gè)R8獨(dú)立地是氫，(C1-C8)烷基，(C1-C8)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C8)烷基(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烯基，(C1-C8)烷基(C3-C8)環(huán)烯基，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基-，雜芳基，或雜芳基(C1-C8)亞烷基-，其中R8的任何烷基或烯基任選地被-O-，-S-，或-N(Ra)-間斷；Re是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基；Rf是氫，(C1-C8)烷基，或使用1-3個(gè)(C1-C8)烷氧基取代的(C1-C8)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C8)烷硫基，氨基酸，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基，雜芳基，或雜芳基(C1-C8)亞烷基；和其中R1，R2，R3，R6，R7和R8的任何烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)，芳基，或雜芳基在碳上任選地被一個(gè)或多個(gè)(例如1，2，3，或4)取代基取代，取代基選自鹵素，-ORa，-SRa，(C1-C8)烷基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C6-C12)雙環(huán)烷基，雜環(huán)或雜環(huán)(C1-C8)亞烷基-，芳基，芳基氧基，芳基(C1-C8)亞烷基-，雜芳基，雜芳基(C1-C8)亞烷基-，-CO2Ra，RaC(＝O)O-，RaC(＝O)-，-OCO2Ra，RaRbNC(＝O)O-，RbOC(＝O)N(Ra)-，RaRbN-，RaRbNC(＝O)-，RaC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝O)N(Rb)-，RaRbNC(＝S)N(Rb)-，-OPO3Ra，RaOC(＝S)-，RaC(＝S)-，-SSRa，RaS(＝O)P-，RaRbNS(O)P-，N＝NRa，和-OPO3Ra；其中任何(C1-C8)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C6-C12)雙環(huán)烷基，(C1-C8)烷氧基，(C1-C8)烷?；?C1-C8)亞烷基，或雜環(huán)任選地為部分不飽和；Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫，(C1-C18)烷基，或被1-3個(gè)(C1-C18)烷氧基取代的(C1-C18)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C18)烷硫基，氨基酸，芳基，芳基(C1-C18)亞烷基，雜芳基，或雜芳基(C1-C18)亞烷基；或Ra和Rb，與它們連接的氮一起形成吡咯烷子基，哌啶子基，嗎啉代，或硫代嗎啉代環(huán)；和Rc是氫或(C1-C6)烷基；m是0，1，2，3，4，5，6，7，或8；i是1，或2；每個(gè)j獨(dú)立地是1，或2；和每個(gè)p獨(dú)立地是0，1，或2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫，-OH，鹵素，-CH2OH，-OMe，-OAc，-NH2，-NHMe，-NMe2或-NHAc。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是氫，-OH，-OMe，-F，或-NH2。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中R1是氫，-OH，-F，或-NH2。
5.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R1是氫或-OH。
6.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中R2氫，鹵素，或(C1-C8)烷基，環(huán)丙基，環(huán)己基或苯甲基。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中R2是氫，-F，甲基，乙基或丙基。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中R2是氫或甲基。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物，其中R2是氫。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R2和它們連接的碳原子是羰基(C＝O)。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物，其中R3是氫，OH，OMe，OAc，NH2，NHMe，NMe2或NHAc。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物，其中R3是氫，OH，OMe，或NH2。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物，其中R3是氫，OH，或NH2。
14.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物，其中R3是氫或OH。
15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物，其中包含R4，R5和它們連接原子的環(huán)是環(huán)戊烷，環(huán)己烷，哌啶，二氫吡啶，四氫吡啶，吡啶，哌嗪，萘烷，四氫吡嗪，二氫吡嗪，吡嗪，二氫嘧啶，四氫嘧啶，六氫嘧啶，吡嗪，咪唑，二氫咪唑，咪唑烷，吡唑，二氫吡唑，和吡唑烷。
16.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的化合物，其中包含R4，R5和它們連接原子的環(huán)是環(huán)己烷，哌啶或哌嗪。
17.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物，其中R6是(C1-C8)烷基，取代的(C1-C8)烷基，鹵素，-ORa，-CO2Ra，-OCO2Ra，-C(＝O)Ra，-OC(＝O)Ra，-NRaRb，-C(＝O)NRaRb，-OC(＝O)NRaRb，或芳基。取代的(C1-C8)烷基是(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C8)亞烷基-，鹵素(C1-C8)亞烷基-，-(CH2)1-2ORa，-(CH2)1-2C(＝O)ORa，-(CH2)1-2OC(＝O)Ra，-(CH2)1-2C(＝O)Ra，-(CH2)1-2OCO2Ra，-(CH2)1-2NRaRb或-(CH2)1-2OC(＝O)NRaRb。
18.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的化合物，其中R6是(C1-C4)烷基，氯，氟，苯基，-ORa，-CH2ORa，-CO2Ra，-CH2CO2Ra，-OCO2Ra，-CH2OCO2Ra，-C(＝O)Ra，-CH2C(＝O)Ra，-OC(＝O)Ra，-CH2OC(＝O)Ra，-NRaRb，-CH2NRaRb，-C(＝O)NRaRb，-CH2C(＝O)NRaRb，-OC(＝O)NRaRb，或-CH2OC(＝O)NRaRb。
19.權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的化合物，其中R6是OH，OMe，甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，-CH2OH，苯基，-OAc，-CH2OAc，-CO2H，-CO2Me，-CO2Et，-CO2i-Pr，-CO2i-Bu，-CO2t-Bu，-OCO2Me，-OCO2Et，-C(＝O)CH3，-CONH2，-CONHMe，-CONMe2，-CONMeEt，-NH2，-NHMe，-NMe2，-NHEt，-N(Et)2，或-CH2N(CH3)2。
20.權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物，其中R6是OH，OMe，甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，-CH2OH，苯基，-OAc，-CH2OAc，-CO2Me，-CO2Et，-CO2i-Pr，-CO2i-Bu，-CO2t-Bu，-OCO2Me，-OCO2Et，-CONMe2，-CONMeEt。
21.權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的化合物，其中在Z環(huán)上取代的R6基團(tuán)的值是1至大約4的整數(shù)。
22.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的化合物，其中Ra是氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，苯基或苯甲基。
23.權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的化合物，其中Rb是氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，苯基或苯甲基。
24.權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的化合物，其中Ra是氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基和Rb是氫，或甲基。
25.權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的化合物，其中Ra和Rb與它們連接的氮形成吡咯烷子基，哌啶子基，嗎啉代，或硫代嗎啉代環(huán)。
26.權(quán)利要求1-25任一項(xiàng)的化合物，其中Ra和Rb與它們連接的氮是形成吡咯烷子基，哌啶子基，或嗎啉代，環(huán)。
27.權(quán)利要求1-26任一項(xiàng)的化合物，其中R7是氫，(C1-C4)烷基，芳基，芳基(C1-C8)亞烷基，二芳基(C1-C8)亞烷基，雜芳基(C1-C8)亞烷基，或二雜芳基(C1-C8)亞烷基。
28.權(quán)利要求1-27任一項(xiàng)的化合物，其中R7是氫，甲基，乙基，3-戊基，苯CH2CH2-，(苯)2CHCH2-，吡啶CH2-，苯甲基，或
29.權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)的化合物，其中R7是氫，3-戊基，吡啶甲基，或苯甲基。
30.權(quán)利要求1-29任一項(xiàng)的化合物，其中R7是氫。
31.權(quán)利要求1-30任一項(xiàng)的化合物，其中-N(R7)2是氨基(NH2)，3-戊氨基，二苯乙氨基，吡啶甲基氨基，苯甲氨基，或具有下式的基團(tuán)
32.權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)的化合物，其中-N(R7)2是氨基，乙氨基，二乙氨基，二苯氨基，戊氨基或苯甲氨基。
33.權(quán)利要求1-32任一項(xiàng)的化合物，其中-N(R7)2是氨基。
34.權(quán)利要求1-33任一項(xiàng)的化合物，其中X是-CH2ORe，-CO2Re，-CH2OC(O)Re，-C(O)NReRf，或-CH2N(Re)(Rf)。
35.權(quán)利要求1-34任一項(xiàng)的化合物，其中X是-CH2ORe或-C(O)NReRf。
36.權(quán)利要求1-35任一項(xiàng)的化合物，其中X是
37.權(quán)利要求1-36任一項(xiàng)的化合物，其中X是
38.權(quán)利要求1-37任一項(xiàng)的化合物，其中X是
39.權(quán)利要求1-38任一項(xiàng)的化合物，其中R8是甲基，乙基，異丙基，異丙烯基，-CH＝CH2，CH2OH，丙基，-CH2-CH＝CH2，-CH＝CH-CH3，環(huán)丙基，環(huán)丙烯基，環(huán)丙甲基，環(huán)丙烯基甲基，環(huán)丁基，環(huán)丁烯基，-(CH2)Y(CH2)nH，-(CH2)nCOOCH3，-(CH2)nCO(CH2)nH，其中Y是O，S，N(CH2)n。
40.權(quán)利要求1-38任一項(xiàng)的化合物，其中R8是(C1-C3)烷基，CH2OH，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)丙甲基，-(CH2)2CO2CH3，-(CH2)2-3OH，-(CH2)2鹵素。
41.權(quán)利要求1-40任一項(xiàng)的化合物，其中R8是甲基，乙基，丙基，2-丙烯基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)丙甲基，-(CH2)2CO2CH3，-(CH2)2-3OH
42.權(quán)利要求1-41任一項(xiàng)的化合物，其中R8是甲基，乙基，環(huán)丙基。
43.權(quán)利要求1-42任一項(xiàng)的化合物，其中Re是環(huán)丙基，或環(huán)丁基。
44.權(quán)利要求1-43任一項(xiàng)的化合物，其中Re是環(huán)丙基。
45.權(quán)利要求1-44任一項(xiàng)的化合物，其中Re是環(huán)丁基。
46.權(quán)利要求1-45任一項(xiàng)的化合物，其中Rf是氫，或(C1-C8)烷基。
47.權(quán)利要求1-46任一項(xiàng)的化合物，其中Rf是氫，甲基，乙基，或丙基。
48.權(quán)利要求1-47任一項(xiàng)的化合物，其中Rf是氫，或甲基。
49.權(quán)利要求1-48任一項(xiàng)的化合物，其中Rf是氫。
50.權(quán)利要求1-49任一項(xiàng)的化合物，其中i是1。
51.權(quán)利要求1-50任一項(xiàng)的化合物，其中i是2。
52.權(quán)利要求1-51任一項(xiàng)的化合物，其中j是1。
53.權(quán)利要求1-52任一項(xiàng)的化合物，其中j是2。
54.權(quán)利要求1-53任一項(xiàng)的化合物，其中m是0，1，或2.
55.權(quán)利要求1-54任一項(xiàng)的化合物，其中m是0，或1。
56.權(quán)利要求1-55任一項(xiàng)的化合物，其中包含R4，R5和它們連接原子的環(huán)包括 其中q是1至14和Rd是氫，條件是當(dāng)q是零而Rd不是氫。
57.權(quán)利要求1-56任一項(xiàng)的化合物，其中包含R4，R5和它們連接原子的環(huán)包括
58.權(quán)利要求1-57任一項(xiàng)的化合物，其中包含-C(R3)R4R5的環(huán)是2-甲基環(huán)己烷，2，2-二甲基環(huán)己烷，2-苯基環(huán)己烷，2-乙基環(huán)已烷，2，2-二乙基環(huán)己烷，2-叔丁基環(huán)己烷，3-甲基環(huán)己烷，3，3-二甲基環(huán)己烷，4-甲基環(huán)己烷，4-乙基環(huán)已烷，4-苯基環(huán)己烷，4-叔丁基環(huán)己烷，4-羧甲基環(huán)己烷，4-羧乙基環(huán)己烷，3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，2，4-二甲基環(huán)戊烷，4-環(huán)己烷羧酸，4-環(huán)己烷羧酸酯，或4-甲氧基烷?；?環(huán)己烷。
59.權(quán)利要求1-58任一項(xiàng)的化合物，其中包含-C(R3)R4R5的環(huán)是4-哌啶，4-哌啶-1-羧酸，4-哌啶-1-羧酸甲酯，4-哌啶-1-羧酸乙酯，4-哌啶-1-羧酸丙酯，4-哌啶-1-羧酸叔丁酯，1-哌啶，1-哌啶-4-羧酸甲酯，1-哌啶-4-羧酸乙酯，1-哌啶-4-羧酸丙酯，1-哌啶-4-羧酸叔丁酯，1-哌啶-4-羧酸甲酯，3-哌啶，3-哌啶-1-羧酸，3-哌啶-1-羧酸甲酯，3-哌啶-1-羧酸叔丁酯，1，4-哌嗪，4-哌嗪-1-羧酸，4-哌嗪-1-羧酸甲酯，4-哌嗪-1-羧酸乙酯，4-哌嗪-1-羧酸丙酯，4-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，1，3-哌嗪，3-哌嗪-1-羧酸，3-哌嗪-1-羧酸甲酯，3-哌嗪-1-羧酸乙酯，3-哌嗪-1-羧酸丙酯，3-哌啶-1-羧酸叔丁酯，1-哌啶-3羧酸甲酯，1-哌啶-3-羧酸乙酯，1-哌啶-3-羧酸丙酯或1-哌啶-3-羧酸叔丁酯。
60.權(quán)利要求1-59的化合物，其中包含R4和R5的環(huán)是2-甲基環(huán)己烷，2，2-二甲基環(huán)己烷，2-苯基環(huán)己烷，2-乙基環(huán)已烷，2，2-二乙基環(huán)己烷，2-叔丁基環(huán)己烷，3-甲基環(huán)己烷，3，3-二甲基環(huán)己烷，4-甲基環(huán)己烷，4-乙基環(huán)已烷，4-苯基環(huán)己烷，4-叔丁基環(huán)己烷，4-羧甲基環(huán)己烷，4-羧乙基環(huán)己烷，3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，2，4-二甲基環(huán)戊烷，4-哌啶-1-羧酸甲酯，4-哌啶-1-羧酸叔丁酯4-哌啶，4-哌嗪-1-羧酸甲酯，4-哌啶-1-羧酸叔丁酯，1-哌啶-4-羧酸甲酯，1-哌啶-4-羧酸叔丁酯，叔丁酯，1-哌啶-4-羧酸甲酯，或1-哌啶-4-羧酸叔丁酯，3-哌啶-1-羧酸甲酯，3-哌啶-1-羧酸叔丁酯，3-哌啶，3-哌嗪-1-羧酸甲酯，3-哌啶-1-羧酸叔丁酯，1-哌啶-3-羧酸甲酯，或1-哌啶-3-羧酸叔-丁酯。
61.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫，(C1-C18)烷基，或被1-3個(gè)(C1-C18)烷氧基取代的(C1-C18)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C18)烷硫基，氨基酸，芳基，芳基(C1-C18)亞烷基，雜芳基，或雜芳基(C1-C18)亞烷基；或Ra和Rb與它們連接的氮一起形成吡咯烷子基，哌啶子基，嗎啉代，或硫代嗎啉代環(huán)。
62.權(quán)利要求1的化合物，具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
63.抑制免疫應(yīng)答的治療方法，包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用抗炎有效量的權(quán)利要求1-62任一項(xiàng)的化合物。
64.治療組合物，包括與藥學(xué)上可接受的載體組合的權(quán)利要求1-62任一項(xiàng)的化合物。
65.權(quán)利要求64的組合物，進(jìn)一步包括IV型磷酸二酯酶抑制劑。
66.權(quán)利要求65的組合物，其中IV型磷酸二酯酶抑制劑是咯利普蘭，西洛司特，或羅氟司特。
67.權(quán)利要求64-66任一項(xiàng)的組合物，其中載體是液體載體。
68.權(quán)利要求64-67任一項(xiàng)的組合物，其適合于經(jīng)口服，靜脈內(nèi)，眼部，腸胃外，氣霧劑，經(jīng)皮施用。
69.預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的病理狀態(tài)或癥狀的方法，其中涉及A2A腺苷受體的活性并且這種活性的激動(dòng)是需要的，包括給所述哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1-62任一項(xiàng)的化合物。
70.權(quán)利要求69的方法，其中哺乳動(dòng)物是人或馬。
71.權(quán)利要求69或70的方法，其中病理狀態(tài)或癥狀由自身免疫刺激(自身免疫疾病)，變應(yīng)性疾病，皮膚病，感染病，消耗病，開放傷，器官、組織或細(xì)胞移植，藥物治療的副作用，心血管病癥，透析，痛風(fēng)，化學(xué)性創(chuàng)傷或熱創(chuàng)傷。
72.權(quán)利要求71的方法，其中病理狀態(tài)是開放傷。
73.權(quán)利要求69的方法，其中病理狀態(tài)是炎癥。
74.權(quán)利要求73的方法，其中炎癥由致病微生物引起。
75.權(quán)利要求73的方法，其中炎癥由病毒生物引起。
76.權(quán)利要求73的方法，其中包括施用有效量的抗致病劑。
77.權(quán)利要求74的方法，其中病原體是細(xì)菌，抗致病劑是抗生素。
78.權(quán)利要求75的方法，其中病原體是病毒，抗致病劑是抗病毒藥。
79.權(quán)利要求75的方法，其中病原體是酵母或真菌，抗致病劑是抗真菌藥。
80.權(quán)利要求77的方法，其中炎癥由E.CoIi.引起。
81.權(quán)利要求77的方法，其中細(xì)菌引起溶血性尿毒性綜合征。
82.診斷哺乳動(dòng)物心肌灌注異常的方法，包括(a)給所述哺乳動(dòng)物腸胃外施用一定量的權(quán)利要求1-62任一項(xiàng)的化合物；和(b)在所述哺乳動(dòng)物上實(shí)施技術(shù)以檢測冠狀動(dòng)脈狹窄的存在，評價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度或二者均有。
83.權(quán)利要求82的方法，其中哺乳動(dòng)物是人或馬.
84.權(quán)利要求82或83的方法，其中所述心肌功能障礙選自冠狀動(dòng)脈病，心室功能障礙和通過無疾病的冠狀血管和異常狹窄冠狀血管的血流量不同。
85.權(quán)利要求82或83的方法，其中所述檢測冠狀動(dòng)脈病存在及其嚴(yán)重程度的技術(shù)選自放射性藥物心肌灌注成像，心室功能成像，或測定冠狀血流速率的技術(shù)。
86.權(quán)利要求85的方法，其中所述放射性藥物心肌灌注成像選自平面閃爍掃描術(shù)，單光子發(fā)射計(jì)算體層攝影術(shù)(SPECT)，正電子發(fā)射層析成像(PET)，核磁共振(NMR)成像，灌注對比超聲心動(dòng)描記術(shù)，數(shù)字式減影血管造影術(shù)(DSA)，或超速X射線計(jì)算機(jī)斷層術(shù)(CINE CT)。
87.權(quán)利要求86的方法，其中將放射性藥劑與所述放射性藥物心肌灌注成像聯(lián)合使用，放射性藥劑包括選自鉈-201，锝-99m，氮-13，銣-82，碘-123和氧-15。
88.權(quán)利要求86的方法，其中所述放射性藥物心肌灌注成像是閃爍掃描術(shù)，所述放射性藥劑是鉈-201。
89.權(quán)利要求85的方法，其中所述心室功能成像選自超聲心動(dòng)描記術(shù)，對比劑心室造影法，或放射性核素心室造影術(shù)。
90.權(quán)利要求89的方法，其中所述心室功能成像是超聲心動(dòng)描記術(shù)。
91.權(quán)利要求85的方法，其中測定冠狀血流速度的方法選自多普勒流量導(dǎo)管，數(shù)字減影血管造影術(shù)和放射性藥物成像技術(shù)。
92.權(quán)利要求86的方法，其中測定冠狀血流速度的方法是多普勒流量導(dǎo)管。
93.權(quán)利要求83的方法，包括步驟(a)通過靜脈內(nèi)注射或推注給所述人施用一定量的式I化合物以有效提供冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張；(b)給所述人施用包括鉈-201，锝-99m的放射性藥劑；和(c)在所述人上進(jìn)行閃爍掃描術(shù)以檢測冠狀動(dòng)脈疾病的存在和評價(jià)其嚴(yán)重程度。
94.權(quán)利要求93的方法，其中藥劑是Tc-99m-sestamibi。
95.預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的病理狀態(tài)或癥狀的方法，其中涉及A3腺苷受體的活性并且這種活性的激動(dòng)是需要的，包括給所述哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1-62任一項(xiàng)的化合物。
96.在醫(yī)學(xué)治療中使用的權(quán)利要求1-62任一項(xiàng)的化合物。
97.權(quán)利要求1-62任一項(xiàng)的化合物，其中醫(yī)學(xué)治療是抑制免疫應(yīng)答。
98.權(quán)利要求97的化合物，其中炎癥應(yīng)答歸因于哺乳動(dòng)物病理狀態(tài)或癥狀，其中涉及A2A腺苷受體的活性并且這種活性的激動(dòng)是需要的。
99.權(quán)利要求1-62任一項(xiàng)的化合物制備用于治療炎癥應(yīng)答的藥物用途。
100.權(quán)利要求99的用途，其中藥物包括IV型磷酸二酯酶抑制劑。
101.權(quán)利要求99的用途，其中IV型磷酸二酯酶抑制劑是咯利普蘭。
102.權(quán)利要求101的用途，其中藥物包括液體載體。
103.權(quán)利要求99-102的用途，其中藥物適合于腸胃外，氣霧劑或經(jīng)皮施用。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有以下通式(I)的化合物，其中X，R
文檔編號A61K31/7076GK101068825SQ200580033215
公開日2007年11月7日 申請日期2005年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月2日
發(fā)明者杰森·M·里格, 喬爾·M·林登, 蒂莫西·L·麥克唐納, 蓋爾·W·沙利文, 勞倫·J·默弗里, 羅伯特·艾倫·菲格勒 申請人:弗吉尼亞大學(xué)專利基金會(huì), 腺苷治療有限責(zé)任公司