專利名稱：包含具有cb的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)施用具有CB1-拮抗活性的4，5-二氫-1H-吡唑衍生物和另一種活性成分的聯(lián)合而進(jìn)行的肥胖癥的新的治療和/或預(yù)防性治療，還涉及包含至少一種這些CB1-拮抗化合物與用于肥胖癥的治療和/或預(yù)防的所述另一種活性成分的聯(lián)合的藥物組合物。本發(fā)明提供的顯示了有效的大麻-1(CB1)受體拮抗活性的4，5-二氫-1H-吡唑與所述另一種活性成分的聯(lián)合特別用于肥胖癥的治療。
大麻素存在于印度大麻Cannabis Sativa L.中，已經(jīng)用作藥劑好幾個(gè)世紀(jì)了(Mechoulam，R.；Feigenbaum，J.J.Prog.Med.Chem.1987，24，159)。然而，只是在過(guò)去的十年里，大麻素領(lǐng)域的研究才揭示了有關(guān)大麻素受體及其(內(nèi)源性)激動(dòng)劑和拮抗劑的關(guān)鍵信息。大麻素受體的兩個(gè)不同亞型(CB1和CB2)的發(fā)現(xiàn)和隨后的克隆刺激了新的大麻素受體拮抗劑的研究(Munro，S.；Thomas，K.L.；Abu-Shaar，M.Nature 1993，365，61.Matsuda，L.A.；Bonner，T.I.CannabinoidReceptors，Pertwee，R.G.Ed.1995，117，Academic Press，London)。另外，醫(yī)藥公司對(duì)于用于治療與大麻素系統(tǒng)紊亂有關(guān)疾病的大麻素藥物的開(kāi)發(fā)產(chǎn)生興趣。CB1受體在大腦中的廣泛分布加上CB2受體非常嚴(yán)格的外周定位，使得CB1受體成為數(shù)個(gè)醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥領(lǐng)域中CNS-定向藥物發(fā)明的非常令人感興趣的分子靶，例如現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域中描述了令人感興趣的精神病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)疾病(Consroe，P.Neurobiology of Disease 1998，5，534.Pop，E.Curr.Opin.InCPNS Investigational Drugs 1999，1，587.Greenberg，D.A.DrugNews Perspect.1999，12，458)。
從國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/70700中已知4，5-二氫-1H-吡唑化合物，它具有有效和選擇性的大麻CB1-受體拮抗活性。這些化合物具有以下定義的式(I)，已經(jīng)建議用于治療精神病學(xué)疾病，例如精神病、焦慮、抑郁、注意力缺陷、記憶障礙和食欲障礙、肥胖癥、神經(jīng)障礙例如癡呆、distonia、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、亨廷頓氏舞蹈病、圖雷特多綜合征、腦缺血，還用于治療疼痛病癥和包括大麻素神經(jīng)傳遞的其它CNS-疾病，和用于治療胃腸道病癥和心血管病癥。
現(xiàn)在已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，CB1拮抗化合物(CB1拮抗劑)，尤其是有效和選擇性的大麻CB1-受體拮抗劑4，5-二氫-1H-吡唑衍生物，以及其前藥、互變異構(gòu)體和鹽，由于它們獨(dú)特的藥理學(xué)特性，特別適合于與至少一種脂肪酶抑制性化合物(脂肪酶抑制劑)聯(lián)合用于制備治療和/或預(yù)防肥胖癥的藥物，尤其包括治療和/或預(yù)防少年患者肥胖癥，和/或少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥的藥物。在這方面，至少一種CB1拮抗化合物和至少一種脂肪酶抑制性化合物的聯(lián)合在提供治療和/或預(yù)防普通肥胖癥(例如任何年齡青少年患者的肥胖癥，特別是小兒或少年肥胖癥)和青少年和少年患者藥物造成的肥胖癥的藥物方面是極其有價(jià)值的。
因此，本發(fā)明涉及CB1拮抗化合物，尤其是有效和選擇性的大麻CB1-受體拮抗劑4，5-二氫-1H-吡唑衍生物，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，和至少一種脂肪酶抑制性化合物的聯(lián)合。
特別是，本發(fā)明基于令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，即有效和選擇性的大麻CB1-受體拮抗劑式(I)的4，5-二氫-1H-吡唑衍生物，其前藥、其互變異構(gòu)體及其鹽 其中-R和R1相同或不同，代表苯基、噻吩基或吡啶基，這些基團(tuán)可被1、2或3個(gè)相同或不同的取代基Y取代，Y選自C1-3-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單或二烷基(C1-2)-氨基、單或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷基磺?；⒍谆前被?、C1-3-烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺?；?、氰基、氨基甲?；?、氨基磺?；鸵阴；?，和R和/或R1代表萘基，-R2代表氫、羥基、C1-3-烷氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，-Aa代表(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)基團(tuán)中的一個(gè) 其中-R4和R5彼此獨(dú)立，代表氫或C1-8支鏈或無(wú)支鏈烷基或C3-8環(huán)烷基，或R4代表乙酰氨基或二甲氨基或2，2，2-三氟乙基或苯基或吡啶基，條件是R5代表氫-R6代表氫或C1-3無(wú)支鏈烷基-Bb代表磺?；螋驶?，-R3代表芐基、苯基、噻吩基或吡啶基，它們可被1、2或3個(gè)相同或不同的取代基Y取代，或R3代表C1-8支鏈或無(wú)支鏈烷基或C3-8環(huán)烷基，或R3代表萘基。
由于它們獨(dú)特的藥理學(xué)特性特別適合于與至少一種脂肪酶抑制性化合物聯(lián)合，用于制備治療和/或預(yù)防普通肥胖癥(例如任何年齡青少年患者的肥胖癥，尤其用于治療和/或預(yù)防少年患者肥胖癥)和/或少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥的藥物。在這方面，式(I)化合物和脂肪酶抑制性化合物的聯(lián)合在提供治療和/或預(yù)防普通肥胖癥(例如任何年齡青少年患者的肥胖癥，特別是小兒或少年肥胖癥)和藥物造成的肥胖癥的藥物方面是極其有價(jià)值的。
根據(jù)本發(fā)明，CB1拮抗化合物(CB1拮抗劑)，尤其是有效和選擇性的大麻CB1-受體拮抗劑式(I)中定義的4，5-二氫-1H-吡唑衍生物，以及其前藥、互變異構(gòu)體和鹽的杰出而獨(dú)特的藥理學(xué)特性，尤其包括高安全性和耐受性，與其它藥物，尤其是與脂肪酶抑制性化合物聯(lián)合。因此，CB1拮抗化合物與脂肪酶抑制性化合物的聯(lián)合也特別適合于對(duì)安全性和耐受性有更高需求的患者，特別是例如少年患者和/或進(jìn)行長(zhǎng)期治療的患者，例如藥物造成的肥胖癥。
CB1拮抗化合物與脂肪酶抑制性化合物聯(lián)合的這種安全性和耐受性在這些患者群的肥胖癥的治療和/或預(yù)防中是有利的，其中，單一治療不夠有效，包含不同醫(yī)學(xué)或代謝機(jī)理的聯(lián)合治療和/或預(yù)防對(duì)于實(shí)現(xiàn)和穩(wěn)定規(guī)定程度的體重減輕是所希望或需要的。
因此，希望本發(fā)明CB1拮抗化合物與脂肪酶抑制性化合物的聯(lián)合對(duì)于治療和/或預(yù)防普通肥胖癥(例如任何年齡青少年患者肥胖癥，特別是小兒或少年肥胖癥)和藥物造成的肥胖癥是非常有利的。
本發(fā)明化合物的CB1受體調(diào)節(jié)活性使得它們當(dāng)與脂肪酶抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，在肥胖癥、少年肥胖癥和藥物造成的肥胖癥的治療中特別有用。可以用于該聯(lián)合制劑的脂肪酶抑制性化合物的具體實(shí)例是(但不限于)合成的脂肪酶抑制劑奧利司他，panclicins，從微生物中分離的脂肪酶抑制劑例如脂抑素(來(lái)自毒三素鏈霉菌(Streptomycestoxytricini))，ebelactone B(來(lái)自Streptomyces aburaviensis)，這些化合物的合成衍生物，2-氧-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物如ATL-962和結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物，2-氨基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物，以及已知具有脂肪酶抑制活性的植物提取物，例如高良姜提取物，或從這些提取物中分離的化合物如3-甲基乙醚高良姜黃素(來(lái)自A.officinarum)。脂肪酶抑制性化合物也可以是脂肪酶抑制性聚合物。這些脂肪酶抑制性化合物及其制備是現(xiàn)有技術(shù)熟知的。
式(I)化合物對(duì)大麻素CB1受體的親和力描述在WO 01/70700中，例如，用中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞膜標(biāo)本測(cè)定親和力，其中，人大麻CB1受體與作為放射配體的[3H]CP-55,940結(jié)合，被穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染。帶有[3H]-配體的新鮮配制的細(xì)胞膜標(biāo)本培育以后，添加或不添加本發(fā)明化合物，通過(guò)玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾進(jìn)行結(jié)合配體和游離配體的分離。用液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)量過(guò)濾器上的放射性。
式(I)化合物的大麻素CB1拮抗活性也描述在WO 01/70700中，其通過(guò)使用人大麻素CB1受體被穩(wěn)定表達(dá)的CHO細(xì)胞的函數(shù)研究來(lái)測(cè)定。用福斯高林刺激腺苷酸環(huán)化酶，通過(guò)定量蓄積的環(huán)腺苷酸的量來(lái)測(cè)量。伴隨的CB1受體激動(dòng)劑(例如CP-55,940或(R)-WIN-55,212-2)對(duì)CB1受體的激活可以以濃度依賴性的方式減弱福斯高林誘導(dǎo)的cAMP的蓄積。這種CB1受體-介導(dǎo)的響應(yīng)可以被CB1受體拮抗劑例如本發(fā)明使用的化合物拮抗。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/70700的全部?jī)?nèi)容被引入本申請(qǐng)有關(guān)本發(fā)明使用的CB1拮抗化合物與脂肪酶抑制劑聯(lián)合的公開(kāi)部分以作參考。
式(I)化合物存在至少一個(gè)手性中心(在4，5-二氫-1H-吡唑部分的C4位置)。本發(fā)明涉及式(I)化合物的外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體和各立體異構(gòu)體的混合物的新用途。本發(fā)明還涉及式(I)化合物的E型異構(gòu)體、Z型異構(gòu)體和E/Z型混合物的新用途，其中，Aa具有本文以上描述的(i)或(ii)的含義。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，使用式(I)化合物，其中，R是4-氯苯基，R1是苯基，R2是氫，Aa是基團(tuán)(i)，其中，R4是氫，R5是甲基，Bb是磺?；?，R3代表4-氯苯基，及其鹽。本發(fā)明的式(I)化合物可以是左旋對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明使用的式(I)化合物可以根據(jù)已知方法獲得。本發(fā)明使用的化合物的適當(dāng)合成描述在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/70700有關(guān)式(I)化合物的合成中。例如，式(III)化合物(參見(jiàn)下文)，其中，R2代表氫，也可以根據(jù)已知方法獲得，例如a)EP 0021506；b)DE 2529689。
已經(jīng)根據(jù)WO 01/70700制備并且正在研究的式(I)化合物的實(shí)例包括例如下列化合物1)3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-羥基-4-苯基-1H-吡唑
2)3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-N-((4-氟苯基)磺?；?-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(carboxamidine)3)4，5-二氫-N-((4-氟苯基)磺?；?-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-1-甲脒4)4，5-二氫-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-N-((4-甲氧基-苯基)磺?；?-1H-吡唑-1-甲脒5)3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-N-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?-1H-吡唑-1-甲脒6)3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-N-((4-氟苯基)磺?；?-4-羥基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒7)3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-N-(1-萘甲?；?-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒8)3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-N-(2-吡啶酰基)-1H-吡唑-1-甲脒9)N1，N1-二甲基-N2-((4-氯苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒10)N-甲基-N’-((4-氯苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-甲脒11)N-甲基-N’-((4-氯苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-甲脒12)N1，N1-二甲基-N2-((4-氯苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-羥基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒13)N-乙基-N’-((4-氯苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-羥基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒14)N-甲基-N’-(3-(三氟甲基)苯甲?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒15)N-甲基-N’-((4-氯苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒16)N-甲基-N’-((3-氯苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒17)N-甲基-N’-((4-氯苯基)磺?；?-3-(5-氯-2-噻吩基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒18)N-丙基-N’-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒19)N-(2-丙基)-N’-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒20)N-甲基-N’-((2-丙基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒21)N-(2-丙基)-N’-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-吡啶基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒22)N1-乙基-N1-甲基-N2-((4-氯苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒23)N1-乙基-N1-甲基-N2-((4-氟苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒24)N1，N1-二甲基-N2-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒25)N1，N1-二甲基-N2-((3-甲基苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒26)N1，N1-二甲基-N2-((3-甲氧基苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒27)N-乙基-N’-((4-氯苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒28)N-二甲氨基-N’-((4-氯苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒29)N-甲基-N’-((4-(三氟甲基)苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒30)N1，N1-二甲基-N2-((2-甲基苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒
31)N-甲基-N’-((2，4-二氟苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒32)N-乙酰氨基-N’-((4-氯苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒33)N-(2，2，2-三氟乙基)-N’-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒34)N-(2-吡啶基)-N’-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒35)N-(4-吡啶基)-N’-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒36)N-苯基-N’-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒37)3-(4-氯苯基)-1-[3-((4-氯苯基)磺?；?丁酰基]-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑38)3-(4-氯苯基)-1-[3-(苯基磺?；?丙酰基]-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑39)3-(4-氯苯基)-1-[3-((4-氯苯基)磺酰基)丙?；鵠-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑40)3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1-[2-((3-(三氟甲基)苯基)-磺?；?乙基]-1H-吡唑41)3-(4-氯苯基)-1-[2-(芐基磺?；?乙基]-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑42)3-(4-氯苯基)-1-[2-((4-氯苯基)磺?；?乙基]-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑43)3-(4-氯苯基)-1-[2-((4-氯苯基)磺?；?乙基]-4，5-二氫-4-羥基-4-苯基-1H-吡唑44)N-[2-(3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-基)乙基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺用于本發(fā)明聯(lián)合中的脂肪酶抑制性化合物可以是適于制藥用途的任何脂肪酶抑制性化合物，例如，特別是胰脂肪酶抑制劑。脂肪酶是消化系統(tǒng)中的關(guān)鍵酶，它將分子太大而無(wú)法被小腸吸收的甘油三酯和甘油二酯裂解成可以被吸收的脂肪酸。由于脂肪酶負(fù)責(zé)脂肪水解，抑制它們的結(jié)果就是減少了脂肪水解和吸收。因此，抑制脂肪酶導(dǎo)致脂肪吸收減少。優(yōu)選脂肪酶抑制性化合物是合成的脂肪酶抑制劑奧利司他和結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物，2-氧-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物如ATL-962和結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物，2-氨基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物，從微生物中分離的脂肪酶抑制劑例如脂抑素，ebelactone B，或這些化合物的合成衍生物，然而，也可以是脂肪酶抑制性聚合物。最優(yōu)選的是奧利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素。
奧利司他(四氫脂抑素)和脂抑素描述在美國(guó)專利US 4,598,089中，在它的歐洲同族專利EP 0 129 748 B1中描述得更詳細(xì)。該化合物是2-己基-3-羥基-十六烷酸內(nèi)酯衍生物，化學(xué)名為(2S，3S，5S，7Z，10Z)-5-((S)-2-甲酰氨基-4-甲基戊酰氧基)-2-己基-3-羥基-7，10-十六烷二烯酸內(nèi)酯(脂抑素)和(2S，3S，5S)-5-((S)-2-4-甲基戊酰氧基)-2-己基-3-羥基-十六烷酸內(nèi)酯(四氫脂抑素)。已知該化合物是胰脂肪酶抑制劑，它可以用于預(yù)防或治療肥胖癥和高脂血癥，為了該目的，它們可以制成藥物或摻入工業(yè)制備的食品中。抑制胰脂肪酶防止了食物脂肪水解成可吸收的游離脂肪酸和單酸甘油酯，使得脂肪無(wú)變化地排泄。脂抑素和四氫脂抑素抑制三油酸甘油酯被豬胰脂肪酶水解的IC50分別是0.07和0.18mcg/ml。
此外，存在與奧利司他和/或脂抑素結(jié)構(gòu)相關(guān)的適宜的脂肪酶抑制劑，其已知為panclicins。這些panclicines衍生自?shī)W利司他且包含4-環(huán)內(nèi)酯(Mutoh M；Nakada N；Matsukima S；Ohshima S；YoshinariK；Watanabe J LocationKanagawa，Japan Issue Date19-JAN-1995JournalJ.Antibiot.，47，No.12，1369-75，1994)。這些panclicins的生物學(xué)數(shù)據(jù)可總結(jié)如下Panclicins A、B、C、D和E是四氫脂抑素(THL)的結(jié)構(gòu)類似物，劑量依賴性地抑制脂肪酸的三油酸甘油酯被豬胰脂肪酶水解，IC50值分別是2.9、2.6、0.62、0.66和0.89μM。panclicins A和B(丙氨酸部分代替了THL中的亮氨酸)的抑制活性比THL弱2-3倍；相反，panclicins C、D和E(甘氨酸部分代替了THL中的亮氨酸)的抑制活性比THL強(qiáng)2倍。Panclicins A、B、C、D和E以IC50值分別是1.0、1.2、0.29、0.25和0.15μM也有效地抑制血漿脂肪酶。Panclicins A和B抑制血漿脂肪酶與THL具有相同的效力，而panclicins C、D和E比THL的抑制活性大3-6倍。Panclicins A、B、C、D和E抑制細(xì)菌和真菌脂肪酶的性能與抑制豬胰脂肪酶的性能相似。Panclicins不可逆地抑制胰脂肪酶，但比THL的不可逆性小。Panclicins A、B、C、D和E不可逆地抑制胰脂肪酶。
Ebelactone B描述在美國(guó)專利US 4,358,602和它的德國(guó)同族專利DE 3 109 335 C1中。Ebelactone A和ebelactone B屬于具有增強(qiáng)活體動(dòng)物中細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的活性的一組化合物，它們也抑制活體動(dòng)物的炎癥。因此，它們可用于腫瘤的免疫治療，和用于增強(qiáng)抗腫瘤劑例如博萊霉素。該化合物具有抗酯酶活性和抗甲酰甲硫氨酸氨基肽酶活性。這些化合物以0.781-50mg/kg(腹腔注射)的劑量或0.5mg/kg(口服)的劑量對(duì)小鼠進(jìn)行給藥增強(qiáng)了DTH應(yīng)答的發(fā)展，該化合物對(duì)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫顯示出了增效作用。Ebelactone B減弱了小鼠角叉菜膠誘導(dǎo)的腫脹。
在本發(fā)明上下文中，與CB1拮抗化合物聯(lián)合對(duì)患者進(jìn)行給藥以治療肥胖癥的脂肪酶抑制劑也可以是聚合物，它已經(jīng)被一個(gè)或多個(gè)可以抑制脂肪酶的基團(tuán)取代或包含一個(gè)或多個(gè)這樣的基團(tuán)。這樣的脂肪酶抑制性聚合物描述在美國(guó)專利US 6572850、US 6558657、US 6352692、US 6267952中和國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/34786中。在一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酶抑制基團(tuán)可以是″自殺底物″，它通過(guò)與酶的活性部位或其它部位形成共價(jià)鍵來(lái)抑制脂肪酶活性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酶抑制基團(tuán)是酶的同配(isosteric)抑制劑。
在本發(fā)明的第一個(gè)方面中，當(dāng)使用除了CB1拮抗化合物之外的脂肪酶抑制性聚合物時(shí)，脂肪酶抑制基團(tuán)使脂肪酶例如胃、胰和舌脂肪酶滅活。通過(guò)形成共價(jià)鍵，滅活可以導(dǎo)致酶無(wú)活性?？梢栽诿傅幕钚圆课簧匣蚋浇?，或只要共價(jià)鍵的形成導(dǎo)致了對(duì)酶活性的抑制，也可以在遠(yuǎn)離活性部位的殘基處與氨基酸殘基形成共價(jià)鍵。脂肪酶包含催化三聯(lián)征，它負(fù)責(zé)將脂質(zhì)水解成脂肪酸。催化三聯(lián)征由絲氨酸、天冬氨酸和組氨酸氨基酸殘基組成。該三聯(lián)征也負(fù)責(zé)絲氨酸蛋白酶中酰胺鍵的水解，值得期待的是絲氨酸蛋白酶抑制劑化合物也能抑制脂肪酶。因此，可以與聚合物共價(jià)連接的絲氨酸蛋白酶抑制劑優(yōu)選是脂肪酶抑制基團(tuán)。例如，共價(jià)鍵可以在脂肪酶抑制基團(tuán)和酶催化部位的羥基之間形成。例如，可以與絲氨酸形成共價(jià)鍵。脂肪酶抑制基團(tuán)與離活性部位有一定距離的氨基酸例如半胱氨酸形成共價(jià)鍵也可以導(dǎo)致滅活。在本發(fā)明的第二方面中，當(dāng)使用除了CB1拮抗化合物之外的脂肪酶抑制性聚合物時(shí)，脂肪酶抑制基團(tuán)和酶之間的非共價(jià)相互作用也可以導(dǎo)致酶滅活。例如，脂肪酶抑制基團(tuán)可以是脂肪酸的同型空間配位體，它可以與脂肪酶的催化部位非共價(jià)地相互作用。另外，脂肪酶抑制基團(tuán)可以與天然甘油三酯競(jìng)爭(zhēng)脂肪酶水解作用。
多種聚合物可以用在本文描述的發(fā)明中。聚合物可以是脂族的、脂環(huán)族的、或芳香族的、或合成的、或天然產(chǎn)生的。然而，優(yōu)選脂族和脂環(huán)族的合成聚合物。此外，聚合物可以是疏水的、親水的或疏水和/或親水單體的共聚物。聚合物全部或部分可以是非離子的(例如中性的)、陰離子的或陽(yáng)離子的。此外，可以從烯屬或乙烯屬單體(例如乙烯基醇)，或縮聚物制備聚合物。例如，聚合物可以是聚乙烯醇、聚乙烯胺、聚-N-烷基乙烯胺、聚丙烯胺、聚-N-烷基丙烯胺、聚亞烷基亞胺、聚乙烯、聚丙烯、聚醚、聚環(huán)氧乙烷、聚酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸烷基酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚甲基丙烯酰胺、聚-N-烷基丙烯酰胺、聚-N-烷基甲基丙烯酰胺、聚苯乙烯、乙烯基萘、乙基乙烯基苯、氨基苯乙烯、乙烯基二苯基、乙烯基苯甲醚、乙烯基咪唑基、乙烯基吡啶基、二甲基氨基甲基苯乙烯、三甲銨甲基丙烯酸乙酯、三甲銨丙烯酸乙酯、碳水化合物、蛋白質(zhì)和以上物質(zhì)的取代衍生物(例如它們的氟化單體)及其共聚物。優(yōu)選的聚合物包括聚醚，例如聚亞烷基二醇。
本文描述的方法中采用的聚合物以及中間體和制備聚合物的方法詳細(xì)描述在美國(guó)專利US 6572850、US 6558657、US 6352692、US 6267952和國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/34786中，其被全部引入本發(fā)明作為參考。
近來(lái)，在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 03/072555中描述了新的式(A)5-烴基氧基-3-苯基-1，3，4-二唑-2-酮作為胰脂肪酶抑制劑用于治療代謝疾病、心血管疾病或者尤其是肥胖癥。
式(A)二唑酮及其鹽和酸加成鹽也適合于與本發(fā)明使用的CB1拮抗化合物聯(lián)合。在式(A)中，取代基可如下R1可為7-22C烷基；被4-20C烷氧基、6-10C芳基、6-10C芳氧基或(4-12C)烷氧基-(2-4C)烷氧基(其中的芳基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、1-4C烷基、1-4C烷氧基、NO2或CF3取代)取代的2-4C烷基；7-20C鏈烯基；或被6-12C烷基或苯氧基取代的苯基；和R2到R5各自可為H、鹵素、NO2、1-4C烷基、1-4C烷氧基、CF3或OCF3；或(6-10C)芳基-(1-4C)烷氧基、6-10C芳氧基、6-10C芳基、3-8C環(huán)烷基或3-8C環(huán)烷氧基(任選被鹵素、CF3、1-4C烷氧基或1-4C烷基取代)。
這些5-烴基氧基-3-苯基-1，3，4-二唑-2-酮被描述具有例如厭食、抗糖尿病、降低血壓或心臟興奮的藥理學(xué)性質(zhì)，作用機(jī)制是作為胰脂肪酶抑制劑。例如5-十二烷基氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-二唑-2-酮抑制豬胰脂肪酶的IC50為0.03μM。因此，這些5-烴基氧基-3-苯基-1，3，4-二唑-2-酮可用作藥物，尤其是用于治療肥胖癥。作為胰脂肪酶抑制劑，5-烴基氧基-3-苯基-1，3，4-二唑-2-酮抑制了食物脂肪的再吸收，從而減少了脂肪吸收和降低了體重(或者阻止體重增加)。而且，據(jù)報(bào)道5-烴基氧基-3-苯基-1，3，4-二唑-2-酮也在治療代謝疾病(例如糖尿病)或心血管疾病(例如高血壓和心肌梗塞)中具有有益效果。式(A)脂肪酶抑制性化合物更詳細(xì)地描述在WO 03/072555中，可以根據(jù)已知方法獲得。式(A)脂肪酶抑制性化合物的適當(dāng)合成也描述在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 03/072555中。國(guó)際專利申請(qǐng)WO 03/072555的全部?jī)?nèi)容被引入本申請(qǐng)關(guān)于式(A)脂肪酶抑制劑的公開(kāi)部分以作參考。
另外，在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 03/072098中進(jìn)一步描述了式(A)5-烴基氧基-3-苯基-1，3，4-二唑-2-酮作為胰脂肪酶抑制劑用于治療肥胖癥或I型和II型糖尿病。在WO 03/072098中描述的式(A)二唑酮和它們的鹽和酸加成鹽也適合于與本發(fā)明使用的CB1拮抗化合物聯(lián)合。在式(A)中，取代基可如下R1可為1-6C烷基；3-9C-環(huán)烷基，這兩個(gè)基團(tuán)可任選被苯基、1-4C烷氧基、S-1-4C烷基、N(1-4C-烷基)2取代；和任選可被鹵素、1-4C烷基、1-4C-烷氧基、硝基或CF3取代的苯基；和R2到R5可各自獨(dú)立地是H，鹵素，NO2，1-4C烷基，被F、6-10C-芳基、氨基或1-4C烷氨基取代的1-9C烷氧基；6-10C-芳基-1-4C-烷氧基、6-10C-芳氧基、6-10C-芳基、6-10C-芳氧基-1-4C-烷基、3-8C環(huán)烷基或O(3-8環(huán)烷基)，其可任選地被鹵素、CF3、1-4烷氧基或1-4C烷基取代；任選被N(1-6C烷基)2取代的SO2-NH-(1-6C烷基)，SO2-NH-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)，任選被1-4C烷基取代的SO2-NH-(3-8C環(huán)烷基)，SO2-N(1-6C烷基)2或COX；2-氧-吡咯烷-1-基、2，5-二甲基吡咯-1-基或NR6-A-R7；條件是當(dāng)出現(xiàn)以下情況時(shí)，R2、R3、R4和R5不同時(shí)為HX是O(1-6C烷基)、NH(1-6C烷基)、NH(3-8C環(huán)烷基)或N(1-6C烷基)2，N(1-6C烷基)2也可是吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉或哌嗪，其被1-4C烷基、芐基、6-10C芳基、CO-(1-4烷基)、CO-(6-10芳基)、CO-O-(1-4C烷基)、SO2-(1-4C烷基)或SO2-(6-10C芳基)任選取代；R6是H、1-4C烷基或6-10C-芳基-1-4C-烷基，其中的芳基可被鹵素、CF3、1-8C烷氧基或1-4C烷基取代；A是單鍵，COn、SOn或CONH；n是1或2；R7是H；1-18C烷基或2-18C鏈烯基，其可被1-4C烷基、鹵素、CF3、1-4C烷氧基、N(1-4C烷基)2、-COOH、1-4C烷氧羰基、6-12C芳基、6-12C芳氧基、6-12C芳基羰基、6-10-芳基-1-4C-烷氧基或氧至多取代三次，其中的芳基本身可被鹵素、1-4C烷基、氨基磺?；蚣琢蚧芜x取代；6-10C-芳基-1-4C-烷基、5-8C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、5-8C環(huán)烷基、6-10-芳基-2-6C-鏈烯基、6-10C芳基、二苯基、二苯基-(1-4烷基)、茚滿基，其可被1-18C烷基、1-18C烷氧基、3-8C環(huán)烷基、COOH、羥基、1-4C烷基羰基、6-10C-芳基-1-4C烷基、6-10C-芳基-1-4C-烷氧基、6-10C芳氧基、硝基、氰基、6-10C芳基、氟磺?；?、1-6C烷氧羰基、6-10芳基磺酰氧基、吡啶基、NHSO2-(6-10芳基)、鹵素、CF3或OCF3任選取代，其中的烷基還可被1-4C烷氧羰基、CF3或羧基取代且芳基還可被鹵素、CF3或1-4C烷氧基取代；或者是基團(tuán)Het-(CH2)r-，其中r＝0、1、2或3且Het＝飽和或不飽和的5-7-元雜環(huán)，其可為苯并，任選被1-4C烷基、6-10C芳基、鹵素、1-4C烷氧基、1-4C烷氧羰基、6-10C-芳基-1-4C烷基、6-1OC-芳基-1-4C-烷基硫基或硝基增環(huán)或取代，其中被芳基增環(huán)的苯并可被鹵素、1-4C烷氧基或CF3取代，芳烷基中的烷基可被甲氧基和CF3取代。
式(A)脂肪酶抑制性化合物更詳細(xì)地描述在WO 03/072098中，可以根據(jù)已知方法獲得。式(A)脂肪酶抑制性化合物的適當(dāng)合成也描述在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 03/072098中。國(guó)際專利申請(qǐng)WO 03/072098的全部?jī)?nèi)容引入本發(fā)明關(guān)于式(A)脂肪酶抑制劑的公開(kāi)部分以作參考。
另外，在美國(guó)專利US 6,624,161和其相應(yīng)的國(guó)際專利申請(qǐng)WO00/040569和WO 00/40247中進(jìn)一步描述了脂肪酶抑制性化合物，其也適合于在本發(fā)明上下文中與本文描述的CB1拮抗化合物聯(lián)合。這些專利文件US 6,624,161和WO 00/040569描述了一系列化合物，它們是2-氧基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物，包括ATL-962，以及它們?cè)诜逝职Y和肥胖癥相關(guān)疾病包括II型糖尿病中的應(yīng)用。2-氧基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物具有式(B)結(jié)構(gòu)，或者是其藥學(xué)可接受的鹽、酯、酰胺或前藥 其中R1a是(i)C10-30支鏈或無(wú)支鏈的烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、芳基、雜芳基、還原的雜芳基(reduced heteroaryl)、-C(O)R13、-CO2R13、-SOR13、-SO2R13、-NR13R14、-OR13獨(dú)立地取代，-SR13、-C(O)NR13R14、-NR14C(O)R13、鹵素、氰基和硝基，和/或任選被一個(gè)或多個(gè)氧原子插入，條件是R1a中的任何雜原子必須被至少兩個(gè)碳原子與環(huán)外氧原子(或與任何其它雜原子)隔離；(ii)C2-25鏈烯基、C2-25炔基、C3-6環(huán)烯基、芳基-C2-25鏈烯基、雜芳基-C2-25鏈烯基、還原的雜芳基、還原的雜芳基-C1-25烷基或任何前述基團(tuán)的取代衍生物，其中的取代基獨(dú)立地是一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、雜芳基、還原的雜芳基、還原的雜芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基-C1-6烷氧基、-C(O)R13、-CO2R13、-SOR13、-SO2R13、-NR13R14、-OR13、-SR13，-C(O)NR13R14、-NR14C(O)R13、鹵素、氰基和硝基，條件是R1a中的任何雜原子必須被至少兩個(gè)碳原子與環(huán)外氧原子(或與任何其它雜原子)隔離；(iii)被一個(gè)或多個(gè)氧原子插入的C2-9烷基，任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、芳基、雜芳基、還原的雜芳基、-C(O)R13、-CO2R13、-SOR13、-SO2R13、NR13R14、OR13、SR13、-C(O)NR13R14、-NR14C(O)R13、鹵素、氰基和硝基取代，條件是R1a中的任何雜原子必須被至少兩個(gè)碳原子與環(huán)外氧原子(或與任何其它雜原子)隔離；或者(iv)被選自下述基團(tuán)取代的C1-9烷基-C(O)R13、-CO2R13、SOR13、SO2R13、NR13R14、OR13、SR13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13；四氫萘基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、鹵素、氰基、硝基、二環(huán)芳基、二環(huán)雜芳基、單環(huán)或二環(huán)還原的雜芳基、咪唑基除外的單環(huán)雜芳基；(v)被選自下述基團(tuán)取代的苯基OR17、-COR13、-CO2R13、SOR13、SO2R13、CONR13R14、NR14C(O)R13；鹵素取代的C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基和雜芳基C1-6烷基；或者(vi)二環(huán)芳基、二環(huán)雜芳基、單環(huán)或二環(huán)還原的雜芳基、或咪唑基除外的單環(huán)雜芳基，它們被OR17、-COR13、-CO2R13、SOR13、SO2R13、CONR13R14、NR14 C(O)R13任選取代；鹵素取代的C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基和雜芳基C1-6烷基；其中R13和R14各自獨(dú)立地代表氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、還原的雜芳基或還原的雜芳基，C1-10烷基，R17代表氫或C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、還原的雜芳基或還原的雜芳基C1-10烷基，和R8a、R9a、R10a和R11a，各自獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、巰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10環(huán)烷基、C1-10環(huán)烷氧基、C(O)R15、C(O)NR15R16、S(O)R15或鹵代C1-10烷基；其中R15和R16各自獨(dú)立地代表氫或C1-10烷基，條件是當(dāng)R8a、R9a、R10a和R11a是H時(shí)，R1a不是CH2CH2C1或C3鏈烯基。
此外，在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 00/40247中涉及2-氨基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物作為脂肪酶抑制性化合物用于治療肥胖。在式(B)中，-OR1a取代基被-NR1R2基團(tuán)替換，R1和R2的定義在WO 00/40247中給出。
以上結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物包括ATL-962，一種口服不吸收的合成脂肪酶抑制劑，得自于Alizyme′s胰脂肪酶抑制劑研究計(jì)劃，正在進(jìn)行有效治療肥胖癥和有效治療II型糖尿病的開(kāi)發(fā)。ATL-962化學(xué)名為2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮。臨床前研究顯示，ATL-962具有與奧利斯特的類似的效力，并且沒(méi)有觀察到毒性。這些化合物的臨床數(shù)據(jù)也可以在公共領(lǐng)域獲得，例如從ATL-962在肥胖癥的臨床研究中獲得。
因此，用ATL-962進(jìn)行的Ib期計(jì)劃所獲得的結(jié)果在巴西的圣保羅肥胖癥國(guó)際會(huì)議中發(fā)表。三次Ib期試驗(yàn)總共包括了99名健康男性志愿者，分為7組或9組，給予ATL-962的數(shù)種劑量中的一種(66名受試者)或安慰劑(24名受試者)，一日三次，隨食物服用，共5天。在一組中，9名患者被給予奧利司他(qv)120mg，一日三次?？偟恼f(shuō)來(lái)，ATL-962是安全的和耐受良好的，食物中脂肪的排泄增加表明有效。隨食物每日兩次給予50mg到300mg劑量ATL-962的患者排泄的脂肪平均數(shù)為4.9(+/-4.3)到11.2(+/-6.9)g/天，相對(duì)于安慰劑是1.4(+/-1.0)g/天，奧利司他是5.6(+/-3.8)g/天。與安慰劑相比，55％接受ATL-962(50mg到300mg)的患者顯示了3倍或者更多的在脂肪排泄上的增加，27％患者顯示了7倍或者更多的增加。存在劑量依賴性的證據(jù)。副作用及其頻率相似，介于ATL-962和安慰劑之間，主要是胃腸道副作用，更主要的副作用是油性糞便。
一個(gè)包括了370名臨床肥胖患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組試驗(yàn)(IIb期研究)的結(jié)果在5個(gè)歐洲國(guó)家?？圃\所里進(jìn)行，在2003年9月報(bào)道了初步結(jié)果。對(duì)于所有治療組來(lái)說(shuō)，ATL-962的所有劑量水平(60、120和240mg)相對(duì)于安慰劑都顯示了體重顯著減輕。治療組之間體重減輕的程度沒(méi)有區(qū)別。LDL-膽固醇在治療組中降低了，而在安慰劑組中沒(méi)有降低。HDL-膽固醇水平在治療組之間沒(méi)有區(qū)別，然而其在安慰劑治療組中有所增加。治療組的總膽固醇降低了，而安慰劑組卻顯示出增加。ATL-962是安全的且普遍耐受良好的。
式(B)脂肪酶抑制性化合物如ATL-962以及結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物更加詳細(xì)地描述在美國(guó)專利US 6,624,161及其相應(yīng)的國(guó)際專利申請(qǐng)WO00/040569中，可以根據(jù)已知方法獲得。式(B)脂肪酶抑制性化合物的適當(dāng)合成也描述在US 6,624,161和國(guó)際專利申請(qǐng)WO 00/040569中。US 6,624,161和國(guó)際專利申請(qǐng)WO 00/040569的全部?jī)?nèi)容被引入本申請(qǐng)有關(guān)式(B)脂肪酶抑制劑的公開(kāi)部分以作參考。國(guó)際專利申請(qǐng)WO00/040247的全部?jī)?nèi)容也被引入本申請(qǐng)有關(guān)其中描述的具有相關(guān)2-氨基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮化合物結(jié)構(gòu)的脂肪酶抑制劑的公開(kāi)部分以作參考。
上述所有脂肪酶抑制性化合物的藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和前藥也可用于本發(fā)明的上下文中。
通過(guò)使用藥物輔劑、輔助物質(zhì)和/或液體或固體載體物質(zhì)，應(yīng)用常規(guī)方法，CB1拮抗化合物，尤其是4，5-二氫-1H-吡唑衍生物，其是有效和選擇性的大麻CB1-受體拮抗劑，優(yōu)選具有式(I)結(jié)構(gòu)，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽以及本發(fā)明使用的脂肪酶抑制性化合物可以制成適合于治療和/或預(yù)防肥胖癥的劑型，例如用于青少年或小兒給藥，以及用于治療藥物造成的肥胖癥的給藥。作為治療劑，CB1拮抗化合物和/或脂肪酶抑制性化合物可和(常規(guī)的)藥學(xué)輔劑、佐劑和/或輔料一起包含于藥物制劑例如片劑、膠囊、栓劑或溶液劑中。這些藥物制劑可根據(jù)已知方法使用常規(guī)的固體或液體賦形劑例如乳糖、淀粉或滑石粉，或液體石蠟來(lái)制備，和/或使用(常規(guī)的)藥學(xué)輔劑、佐劑和/或輔料例如片劑崩解劑、增溶劑和防腐劑來(lái)制備。
因此，本發(fā)明另一方面也涉及包含至少一種CB1拮抗化合物，尤其是4，5-二氫-1H-吡唑衍生物，其是有效和選擇性的大麻CB1-受體拮抗劑，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，和至少一種脂肪酶抑制性化合物聯(lián)合的藥物組合物。優(yōu)選的藥物組合物包含至少一種如上定義的式(I)化合物，聯(lián)合至少一種作為聯(lián)用活性組分的脂肪酶抑制性化合物。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的藥物組合物包含作為活性組分的至少一種CB1拮抗化合物，優(yōu)選具有如上定義的式(I)的CB1拮抗劑，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，和至少一種脂肪酶抑制性化合物用于治療和/或預(yù)防青少年或少年患者肥胖癥，和/或用于治療和/或預(yù)防少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥。本發(fā)明的特定藥物組合物的特征在于，至少一種CB1拮抗化合物，優(yōu)選具有如上定義的式(I)的CB1拮抗劑，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，和至少一種脂肪酶抑制性化合物，分別以適合于治療和/或預(yù)防需要這種治療的少年患者肥胖癥的有效量存在。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，CB1拮抗化合物，尤其是的式(I)的CB1拮抗化合物，和脂肪酶抑制性化合物，分別以適合于治療和/或預(yù)防需要這種治療的少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥的有效量存在于藥物組合物中。在本發(fā)明的藥物組合物中，CB1拮抗化合物，優(yōu)選式(I)的CB1拮抗化合物，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，優(yōu)選與至少一種選自脂肪酶抑制性聚合物、奧利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素的脂肪酶抑制性化合物聯(lián)合使用。
本發(fā)明也涉及藥學(xué)產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含作為藥物的CB1拮抗化合物，優(yōu)選權(quán)利要求2中定義的式(I)的CB1拮抗化合物，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，和說(shuō)明書(shū)，該說(shuō)明書(shū)指示所述的CB1拮抗化合物可與脂肪酶抑制性化合物聯(lián)合，同時(shí)、分別或分步給藥用于治療和/或預(yù)防肥胖癥。
最后，本發(fā)明也包括治療和/或預(yù)防例如青少年或少年患者肥胖癥的方法，和/或用于治療和/或預(yù)防少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥，其特征在于CB1拮抗化合物，尤其是4，5-二氫-1H-吡唑衍生物，其是有效和選擇性的大麻CB1-受體拮抗劑，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，與至少一種脂肪酶抑制性化合物聯(lián)合對(duì)有此種治療需求的患者進(jìn)行給藥。在本發(fā)明治療和/或預(yù)防肥胖癥的優(yōu)選方法中，CB1拮抗化合物，它是如上定義的式(I)4，5-二氫-1H-吡唑衍生物，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，與至少一種脂肪酶抑制性化合物聯(lián)合進(jìn)行給藥。本發(fā)明治療和/或預(yù)防肥胖癥的方法可用于青少年或少年患者肥胖癥，和/或用于少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥。在本發(fā)明的一個(gè)變體實(shí)施方案中，治療和/或預(yù)防方法的特征在于該治療是針對(duì)少年患者肥胖癥。在本發(fā)明的另一個(gè)變體實(shí)施方案中，治療和/或預(yù)防方法的特征在于該治療是針對(duì)少年或青少年患者藥物造成的肥胖癥。在本發(fā)明的治療和/或預(yù)防方法中，CB1拮抗化合物，優(yōu)選如上定義的式(I)CB1拮抗化合物，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，優(yōu)選與至少一種選自脂肪酶抑制性聚合物、奧利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素的脂肪酶抑制性化合物聯(lián)合進(jìn)行給藥。
根據(jù)本發(fā)明，CB1拮抗化合物，優(yōu)選如上定義的式(I)CB1拮抗化合物，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，與脂肪酶抑制性化合物聯(lián)合，以同時(shí)、分別或分步給藥途徑進(jìn)行給藥。
用于本發(fā)明聯(lián)合給藥或組合物中的化合物各自優(yōu)選以足以預(yù)防和/或治療病癥、紊亂或疾病癥狀例如肥胖癥的量給予有治療需求的患者。對(duì)于本發(fā)明的所有方面尤其是醫(yī)療用途來(lái)說(shuō)，化合物或組合物的給藥有一個(gè)劑量方案，該劑量方案將由主治醫(yī)師最終確定，將考慮這些因素，例如所使用的化合物、動(dòng)物類型、年齡、體重、癥狀的嚴(yán)重性、給藥的方法、副作用和/或其它禁忌癥。特別確定的劑量范圍可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，全程監(jiān)視患者疾病進(jìn)程和恢復(fù)情況來(lái)確定。該試驗(yàn)可使用逐漸加大的劑量設(shè)計(jì)，使用動(dòng)物最大耐受劑量的低百分?jǐn)?shù)作為人的起始劑量。
用于本發(fā)明聯(lián)合給藥或組合物的生理學(xué)可接受的化合物通常各自將以目劑量方案施用(對(duì)于成人患者來(lái)說(shuō))，例如口服劑量1mg到2000mg，優(yōu)選30mg到1000mg，例如10到250mg，或者靜脈注射、皮下或肌內(nèi)劑量0.1mg到100mg，優(yōu)選0.1mg到50mg，例如1到25mg的式(I)化合物或其生理學(xué)可接受的鹽，按游離堿計(jì)算，該化合物每天給藥1到4次。合適的化合物將給藥進(jìn)行一段時(shí)期的連續(xù)治療，例如一周或更長(zhǎng)的時(shí)間。對(duì)于少年患者來(lái)說(shuō)，通常給予成人患者口服劑量的一部分，例如前述成人患者口服劑量的五分之一或一半。
優(yōu)選地，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該治療和/或預(yù)防方法用于治療少年患者肥胖癥。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，該治療和/或預(yù)防方法用于治療少年或青少年患者藥物造成的肥胖癥。該藥物造成的肥胖癥尤其可由藥物如非典型抗精神病藥引起。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該治療和/或預(yù)防方法用于治療少年患者肥胖癥。因此，有益的是大麻素拮抗劑與脂肪酶抑制劑聯(lián)合特別適于治療兒童肥胖癥和相關(guān)的并存病，例如II型糖尿病。對(duì)改善治療存在明顯的醫(yī)學(xué)需求，因?yàn)椴粌H在成年群體中，而且兒童和(較年輕的和年齡較大的)青少年中，肥胖癥已經(jīng)成為日益重要的醫(yī)學(xué)問(wèn)題。從十九世紀(jì)60年代到90年代，在美國(guó)的全國(guó)性調(diào)查中，兒童超重的患病率從5％增加到11％(Sorof and Daniels 2002)。另一個(gè)實(shí)例是，在過(guò)去的20年中，加拿大兒童肥胖癥已經(jīng)增加到了原來(lái)的3倍(Spurgeon2002)。兒童肥胖癥引起了大范圍的嚴(yán)重并發(fā)癥，增加了早熟疾病和日后死亡的風(fēng)險(xiǎn)，增加了公共衛(wèi)生關(guān)注(Ebbeling，Pawlak等人2002)。在最近十年中觀察到了II型糖尿病病例的大量增加，尤其在兒童中。這種流行趨勢(shì)明顯反映出肥胖癥的增加速率。II型糖尿病在過(guò)去被認(rèn)為是成人和老年患者的疾病，而不是兒科病癥(Arslanian 2002)。小兒II型糖尿病的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素是肥胖癥。
兒童II型糖尿病(和成人一樣)是胰島素抵抗綜合癥的一部分(Rosenbloom 2002)，它包括高血壓、血脂障礙和其它動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素，和雄激素過(guò)多癥如早熟的腎上腺功能初現(xiàn)和多囊性卵巢綜合征。與兒童肥胖癥有關(guān)的其它結(jié)果包括左心室肥大、非酒精性脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暫停、整形外科問(wèn)題和嚴(yán)重的心理學(xué)問(wèn)題。
另外，原發(fā)性高血壓在兒童中變得日益普遍，相關(guān)的肥胖癥再次成為主要獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。肥胖兒童比不肥胖兒童患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)高大約3倍(Sorof and Daniels 2002)。兒童體重減輕對(duì)血壓降低的益處已經(jīng)在觀察性和介入性研究中得到證明。
由于遺傳固定人群中兒童肥胖癥流行的迅速發(fā)展，公共關(guān)注度提高了。假定驅(qū)動(dòng)因素主要是不利的環(huán)境因素，對(duì)此，存在對(duì)生活方式改變的直接建議。肥胖癥及其相關(guān)并存病是非常嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)病癥，現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)于肥胖癥尤其是兒童肥胖癥的措施和治療，目前仍然很大程度上無(wú)效(Ebbeling，Pawlak等人2002)。II型糖尿病的治療在兒童和青少年年齡組中也是尤其困難的(Silink 2002)。對(duì)可口食物的渴望和過(guò)度食用是人類生活方式相關(guān)肥胖癥的一個(gè)重要因素，尤其在兒童和青少年當(dāng)中。根據(jù)代謝紊亂和癥狀的程度治療II型糖尿病和其它并存病II型糖尿病兒童使用口服降血糖藥僅有的數(shù)據(jù)是使用二甲雙胍(Rosenbloom 2002)。
因此，本發(fā)明使用的CB1拮抗劑與脂肪酶抑制劑的聯(lián)合為通過(guò)影響這些“驅(qū)動(dòng)力”來(lái)治療肥胖癥提供了一種獨(dú)特的可能性。它們優(yōu)于目前的醫(yī)學(xué)治療方法，尤其適合于青少年和小兒治療，因?yàn)樗鼈冿@著的安全性能和/或耐受性和令人驚奇的有益聯(lián)合效果。除了有效性之外，治療肥胖癥，尤其是治療治療兒童肥胖癥要求有安全性。
兒童肥胖癥是一種醫(yī)學(xué)病癥，它可能需要長(zhǎng)期治療。本發(fā)明的CB1拮抗劑與脂肪酶抑制劑聯(lián)合的安全性能優(yōu)于當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，這些CB1拮抗劑和脂肪酶抑制劑的聯(lián)合將尤其適合于治療和預(yù)防青少年肥胖癥和兒童肥胖癥以及相關(guān)的并存病。
文獻(xiàn)Arslanian，S.(2002).″Type 2 diabetes in childrenclinicalaspects and risk factors.″Horm Res57 Suppl 119-28.
Ebbeling，C.B.，D.B.Pawlak，等人(2002).″Childhoodobesitypublic-health crisis，common sense cure.″Lancet360(9331)473-82.
Rosenbloom，A.L.(2002).″Increasing incidence of type 2diabetes in children and adolescentstreatmentconsiderations.″Paediatr Drugs4(4)209-21.
Silink，M.(2002).″Childhood diabetesa globalperspective.″Horm Res57 Suppl 11-5.
Sorof，J.and S.Daniels(2002).″Obesity hypertension inchildrena problem of epidemic proportions.″Hypertension40(4)441-7.
Spurgeon，D.(2002).″Childhood obesity in Canada hastripled in past 20 years.″Bmj324(7351)1416.
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，治療和/或預(yù)防方法用于治療少年或青少年患者藥物造成的肥胖癥。藥物造成的體重增加也是主要的關(guān)注點(diǎn)，對(duì)改善治療有較高醫(yī)療需求。此外，在本文中本發(fā)明的CB1拮抗劑與脂肪酶抑制劑的聯(lián)合被建議優(yōu)于當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，這些CB1拮抗劑與脂肪酶抑制劑的聯(lián)合尤其適合于治療和預(yù)防少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥。
關(guān)于藥物造成的體重增加，據(jù)Zimmermann，U.，T.Kraus等人(2003，″Epidemiology，implications and mechanisms underlyingdrug-induced weight gain in psychiatric patients.″J PsychiatrRes 37(3)193-220)報(bào)道，身體體重增加經(jīng)常發(fā)生在精神病藥物治療期間，且經(jīng)常伴隨著胃口增加或?qū)κ澄锏目释黾?。然而這種副作用的發(fā)生和時(shí)間過(guò)程很難預(yù)測(cè)，其在大部分患者中最終導(dǎo)致肥胖癥和與其相關(guān)的發(fā)病率，經(jīng)常導(dǎo)致他們中止治療，即使這種治療是有效的。在使用一些第二代抗精神病藥物和一些情緒穩(wěn)定劑治療的患者中，體重增加顯示的最突出。顯著的體重增加也經(jīng)常發(fā)生在大多數(shù)三環(huán)類抗抑郁藥的治療過(guò)程中。
巨大的體重增加與藥物有關(guān)，象例如非典型性抗精神病藥氯氮平和奧氮平。然而，一些非典型性抗精神病藥易于引起顯著的體重增加，其可導(dǎo)致弱的順應(yīng)性和其它不利的健康影響(Nasrallah，H.(2003).″A review of the effect of atypical antipsychotics on weight.″Psychoneuroendocrinology 28 Suppl 183-96.)。雖然血清素源性的、組織胺的和腎上腺素能的親和力已經(jīng)牽涉到其它代謝機(jī)制，抗精神病藥物相關(guān)的體重增加的機(jī)制還不確定。非典型性抗精神病藥類在長(zhǎng)期治療中引起體重變化的傾向不同。隨訪研究顯示，最大的體重增加與氯氮平和奧氮平有關(guān)，喹硫平和齊拉西酮最小。利培酮伴隨著適度的體重改變，這不是劑量相關(guān)的。當(dāng)構(gòu)建一種用于治療由于嚴(yán)重的藥物造成的肥胖癥的方法時(shí)，假定非典型性抗精神病藥的效力相等，體重增加性能是應(yīng)當(dāng)考慮的因素。在這種考慮下，本發(fā)明的CB1拮抗劑與脂肪酶抑制劑的聯(lián)合是有效的。
研究CB1拮抗化合物加脂肪酶抑制劑對(duì)肥胖癥的效果的實(shí)驗(yàn)方案通過(guò)測(cè)量CB1拮抗劑與脂肪酶抑制劑的聯(lián)合給藥對(duì)與肥胖癥相關(guān)的驅(qū)動(dòng)和特性參數(shù)的影響，用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型可以顯示出本發(fā)明CB1拮抗劑與脂肪酶抑制劑的聯(lián)合的有益藥理學(xué)效果。
為了研究CB1拮抗劑與脂肪酶抑制劑的聯(lián)合對(duì)肥胖癥的影響，可測(cè)量大鼠的體重增加作為藥理學(xué)指標(biāo)。由此，可采用以下針對(duì)大鼠的實(shí)驗(yàn)方案在顛倒的12h/12h光周期例如21:15h開(kāi)燈、09:15h關(guān)燈的黑暗期間，大鼠可不受限制地接近食物，每天2個(gè)2.5小時(shí)。將給大鼠提供高脂肪、高糖飲食(西方飲食)。在剛開(kāi)始喂食大鼠時(shí)給予脂肪酶抑制劑。在給予脂肪酶抑制劑1小時(shí)前給予CB1拮抗劑。
舉例來(lái)說(shuō)，在給定時(shí)期例如日、周或月內(nèi)可應(yīng)用以下日給藥方案CB1拮抗劑，尤其是如上定義的式(I)CB1拮抗化合物，或賦形劑，在早晨大約07:45到08:00h口服給予。脂肪酶抑制劑，例如尤其是奧利司他，或賦形劑，在大約08:45到09:00h口服給予。給藥后，大鼠從09:15到11:45h可以隨意進(jìn)食，之后大約11:45到14:45h拿走食物。另一脂肪酶抑制劑劑量，例如尤其是奧利司他，或賦形劑(Labrasol)在下午大約14:15到14:30h口服給予，之后從14:45到17:15h隨意進(jìn)食。隨后，從17:15-09:15h拿走食物。
該實(shí)驗(yàn)方案的結(jié)果將與每日食物攝取和體重增加進(jìn)行比較，作為實(shí)驗(yàn)階段期間對(duì)肥胖癥聯(lián)合治療效果的指標(biāo)。除了前面給出的參數(shù)外，也可收集糞便，用于評(píng)價(jià)脂肪消化率。最后也可進(jìn)行動(dòng)物尸體分析。
此外，在完成實(shí)驗(yàn)喂食和給藥階段后，可在宰殺大鼠時(shí)測(cè)量生化參數(shù)。
為了研究效果，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)方案的大鼠的總數(shù)被分為以下各組，每組中大鼠的數(shù)目大致相同1)對(duì)照組根據(jù)設(shè)計(jì)方案，大鼠僅接受賦形劑進(jìn)行模擬給藥(安慰劑組)。
2)CB1組大鼠接受賦形劑中的CB1拮抗劑。
3)LI組大鼠接受賦形劑中的脂肪酶抑制劑(“LI”)，例如化合物奧利司他。
4)CB1+LI組(聯(lián)合組)大鼠接受賦形劑中的CB1拮抗劑和賦形劑中的脂肪酶抑制劑(“LI”)，例如化合物奧利司他。
該設(shè)計(jì)方案的結(jié)果和各自的研究顯示了CB1拮抗劑和脂肪酶抑制劑的聯(lián)合在治療和/或預(yù)防肥胖癥中的有益的適合性。
權(quán)利要求
1.CB1拮抗化合物，尤其是有效和選擇性的大麻CB1-受體拮抗劑4，5-二氫-1H-吡唑衍生物，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，與至少一種脂肪酶抑制性化合物的聯(lián)合在制備治療和/或預(yù)防肥胖癥，尤其包括治療和/或預(yù)防少年患者肥胖癥，和/或少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)CB1受體拮抗化合物，或其前藥、其互變異構(gòu)體或其鹽，與至少一種脂肪酶抑制性化合物的聯(lián)合在制備治療和/或預(yù)防青少年或少年患者肥胖癥，和/或治療和/或預(yù)防少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥的藥物中的應(yīng)用 其中-R和R1相同或不同，代表苯基、噻吩基或吡啶基，這些基團(tuán)可被1、2或3個(gè)相同或不同的取代基Y取代，Y選自C1-3-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單或二烷基(C1-2)-氨基、單或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷基磺?；?、二甲基磺氨基、C1-3-烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺?；?、氰基、氨基甲?；被酋；鸵阴；蚏和/或R1代表萘基，-R2代表氫、羥基、C1-3-烷氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，-Aa代表(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)基團(tuán)中的一個(gè) 其中-R4和R5彼此獨(dú)立，代表氫或C1-8支鏈或無(wú)支鏈烷基或C3-8環(huán)烷基，或R4代表乙酰氨基或二甲氨基或2，2，2-三氟乙基或苯基或吡啶基，條件是R5代表氫，-R6代表氫或C1-3無(wú)支鏈烷基，-Bb代表磺酰基或羰基，-R3代表芐基、苯基、噻吩基或吡啶基，它們可被1、2或3個(gè)相同或不同的取代基Y取代，或R3代表C1-8支鏈或無(wú)支鏈烷基或C3-8環(huán)烷基，或R3代表萘基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的式(I)化合物的應(yīng)用，其中，R是4-氯苯基，R1是苯基，R2是氫，Aa是基團(tuán)(i)，其中，R4是氫，R5是甲基，Bb是磺?；琑3代表4-氯苯基，及其鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的式(I)化合物的應(yīng)用，其中，化合物左旋對(duì)映異構(gòu)體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的式(I)化合物的應(yīng)用，其中，CB1拮抗化合物與至少一種選自脂肪酶抑制性聚合物、奧利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素的脂肪酶抑制性化合物聯(lián)合使用。
6.藥物組合物，其包含至少一種CB1拮抗化合物，尤其是有效和選擇性的大麻CB1-受體拮抗劑4，5-二氫-1H-吡唑衍生物，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，與至少一種脂肪酶抑制性化合物的聯(lián)合。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求2中定義的式(I)的CB1拮抗化合物，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，與至少一種脂肪酶抑制性化合物聯(lián)合。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的藥物組合物，其包含作為活性組分的至少一種CB1拮抗化合物，優(yōu)選如權(quán)利要求2中定義的式(I)的CB1拮抗劑，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，和至少一種脂肪酶抑制性化合物，用于治療和/或預(yù)防青少年或少年患者肥胖癥，和/或用于治療和/或預(yù)防少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8任一項(xiàng)的藥物組合物，其中，至少一種CB1拮抗化合物，優(yōu)選如權(quán)利要求2中定義的式(I)的CB1拮抗劑，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，和至少一種脂肪酶抑制性化合物，各自以適合于治療和/或預(yù)防需要此種治療的少年患者肥胖癥的有效量存在。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-8任一項(xiàng)的藥物組合物，其中，至少一種CB1拮抗化合物，優(yōu)選如權(quán)利要求2中定義的式(I)CB1拮抗劑，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，和至少一種脂肪酶抑制性化合物，各自以適合于治療和/或預(yù)防需要此種治療的少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥的有效量存在。
11.根據(jù)權(quán)利要求6-10任一項(xiàng)的藥物組合物，其中，CB1拮抗化合物，優(yōu)選如權(quán)利要求2中定義的式(I)CB1拮抗劑，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，與至少一種選自脂肪酶抑制性聚合物、奧利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素的脂肪酶抑制性化合物聯(lián)合使用。
12.治療和/或預(yù)防肥胖癥的方法，其特征在于，CB1拮抗化合物，尤其是有效和選擇性的大麻CB1-受體拮抗劑4，5-二氫-1H-吡唑衍生物，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，與至少一種脂肪酶抑制性化合物聯(lián)合，對(duì)需要此種治療的患者進(jìn)行給藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求12治療和/或預(yù)防肥胖癥的方法，其特征在于，如權(quán)利要求2中定義的CB1拮抗化合物，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，與至少一種脂肪酶抑制性化合物聯(lián)合給藥。
14.根據(jù)任何權(quán)利要求12或13治療和/或預(yù)防肥胖癥的方法，其特征在于，治療和/或預(yù)防是針對(duì)青少年或少年患者肥胖癥，和/或針對(duì)少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥。
15.根據(jù)權(quán)利要求12-14任一項(xiàng)的治療和/或預(yù)防方法，其特征在于，治療是針對(duì)少年患者肥胖癥。
16.根據(jù)權(quán)利要求12-14任一項(xiàng)的治療和/或預(yù)防方法，其特征在于，治療是針對(duì)少年或青少年患者藥物造成的肥胖癥。
17.根據(jù)權(quán)利要求12-16任一項(xiàng)的治療和/或預(yù)防方法，其特征在于，CB1拮抗化合物，優(yōu)選如權(quán)利要求2中定義的式(I)CB1拮抗化合物，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，與至少一種選自脂肪酶抑制性聚合物、奧利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素的脂肪酶抑制性化合物聯(lián)合給藥。
18.根據(jù)權(quán)利要求12-17任一項(xiàng)的治療和/或預(yù)防方法，其特征在于，CB1拮抗化合物，優(yōu)選如權(quán)利要求2中定義的式(I)CB1拮抗化合物，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，與脂肪酶抑制性化合物的聯(lián)合，通過(guò)同時(shí)、分別或分步給藥途徑進(jìn)行給藥。
19.藥物產(chǎn)品，其包含作為藥物的CB1拮抗化合物，優(yōu)選如權(quán)利要求2中定義的式(I)CB1拮抗化合物，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，與脂肪酶抑制性化合物作為聯(lián)合制劑，同時(shí)、分別或分步給藥用于治療和/或預(yù)防肥胖癥。
20.藥物產(chǎn)品，其包含作為藥物的CB1拮抗化合物，優(yōu)選如權(quán)利要求2中定義的式(I)CB1拮抗化合物，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，和說(shuō)明書(shū)，該說(shuō)明書(shū)指示所述的CB1拮抗化合物可與脂肪酶抑制性化合物聯(lián)合，同時(shí)、分別或分步給藥用于治療和/或預(yù)防肥胖癥。
21.CB1拮抗化合物，尤其是有效和選擇性的大麻CB1-受體拮抗劑4，5-二氫-1H-吡唑衍生物，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，與至少一種脂肪酶抑制性化合物的聯(lián)合。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的式(I)CB1受體拮抗化合物，或其前藥、互變異構(gòu)體或鹽，與至少一種脂肪酶抑制性化合物的聯(lián)合， 其中-R和R1相同或不同，代表苯基、噻吩基或吡啶基，這些基團(tuán)可被1、2或3個(gè)相同或不同的取代基Y取代，Y選自C1-3-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單或二烷基(C1-2)-氨基、單或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷基磺?；?、二甲基磺氨基、C1-3-烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺?；⑶杌?、氨基甲酰基、氨基磺?；鸵阴；?，和R和/或R1代表萘基，-R2代表氫、羥基、C1-3-烷氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，-Aa代表(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)基團(tuán)中的一個(gè) 其中-R4和R5彼此獨(dú)立，代表氫或C1-8支鏈或無(wú)支鏈烷基或C3-8環(huán)烷基，或R4代表乙酰氨基或二甲氨基或2，2，2-三氟乙基或苯基或吡啶基，條件是R5代表氫，-R6代表氫或C1-3無(wú)支鏈烷基，-Bb代表磺?；螋驶?，-R3代表芐基、苯基、噻吩基或吡啶基，它們可被1、2或3個(gè)相同或不同的取代基Y取代，或R3代表C1-8支鏈或無(wú)支鏈烷基或C3-8環(huán)烷基，或R3代表萘基。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的聯(lián)合，其中，在式(I)化合物中，R是4-氯苯基，R1是苯基，R2是氫，Aa是基團(tuán)(i)，其中，R4是氫，R5是甲基，Bb是磺?；?，R3代表4-氯苯基，及其鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求21的聯(lián)合，其中，式(I)化合物是左旋對(duì)映異構(gòu)體。
25.根據(jù)權(quán)利要求21-24任一項(xiàng)的聯(lián)合，其中，CB1拮抗化合物與至少一種選自脂肪酶抑制性聚合物、奧利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素的脂肪酶抑制性化合物聯(lián)合使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及4，5－二氫－1H－吡唑化合物(它是有效的大麻CB
文檔編號(hào)A61K31/365GK1921849SQ200480030087
公開(kāi)日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2004年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月24日
發(fā)明者J·安特爾, H·G·克勞瑟, P-C·格雷戈里, M·烏爾, H·沃爾德克, J·H·M·蘭格, C·G·克魯澤 申請(qǐng)人:索爾瓦藥物有限公司