專(zhuān)利名稱(chēng)：具有類(lèi)維生素a樣活性的5,6－二氫萘基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了在治療皮膚病中表現(xiàn)出令人意外的良好治療指標(biāo)的一系列5,6-二氫萘基衍生物，所述的皮膚病諸如但不限于因年齡或刺激導(dǎo)致的痤瘡和損傷以及諸如銀屑病和異位性皮炎這樣的慢性皮膚炎癥疾病。這些化合物還用作治療但不限于乳癌、皮膚癌、前列腺癌、宮頸癌、子宮癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、肺癌、喉癌、血癌和淋巴系統(tǒng)癌癥的抗腫瘤藥。
背景技術(shù)：
具有類(lèi)維生素A樣活性的化合物在本領(lǐng)域中是眾所周知的且在大量專(zhuān)利和科學(xué)出版物中有描述。一般可接受的觀點(diǎn)是含有類(lèi)維生素A樣化合物的藥物組合物用于治療和/或預(yù)防與皮膚相關(guān)的疾病諸如但不限于痤瘡、光化性角化病、銀屑病、濕疹和異位性皮炎。還已知它們可用于逆轉(zhuǎn)或治療年齡和光損傷對(duì)皮膚的影響并預(yù)防和/或治療癌癥或癌癥前期病癥。
與類(lèi)維生素A應(yīng)用、尤其是在局部治療皮膚病過(guò)程中相關(guān)的最明顯的缺陷之一是局部的刺激。具有將良好的局部功效與皮膚耐受性結(jié)合起來(lái)的類(lèi)維生素A或具有類(lèi)維生素A樣活性的化合物并不常見(jiàn)。近來(lái)，據(jù)報(bào)導(dǎo)新藥阿達(dá)帕林(“Differin”,CIRD Galderma)可提供這些有利的特性且已經(jīng)在幾個(gè)國(guó)家中作為含水凝膠制劑開(kāi)始使用。
美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,648,514中記載了一系列具有類(lèi)維生素A樣生物活性的下列通式的取代(5,6)-二氫萘衍生物 其中R1是氫或1-10個(gè)碳的烷基；R2和R3是氫或1-6個(gè)碳的烷基且在二氫萘核的2或3位上含有取代的乙炔基；m是0-3的整數(shù)；o是0-3的整數(shù)；Y是苯基或選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基和咪唑基組成的組的雜芳基，所述的基團(tuán)可以被一個(gè)或兩個(gè)R2基團(tuán)所取代或不被它們?nèi)〈籄是(CH2)n(其中n是0-5)、帶有3-6個(gè)碳的低級(jí)支鏈烷基、帶有3-6個(gè)碳的環(huán)烷基、帶有2-6個(gè)碳和1或2個(gè)雙鍵的鏈烯基、帶有2-6個(gè)碳或1或2個(gè)三鍵的炔基；B是氫、COOH或其藥物上可接受的鹽、COOR8、CONR9R10、CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O或三低級(jí)烷基甲硅烷基，其中R7是含有1-5個(gè)碳的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基；R8是1-10個(gè)碳的烷基或三甲基甲硅烷基烷基(其中所述的烷基帶有1-10個(gè)碳)或5-10個(gè)碳的環(huán)烷基；或R8是苯基或低級(jí)烷基苯基；R9和R10各自為氫、1-10個(gè)碳的烷基或5-10個(gè)碳的環(huán)烷基或苯基或低級(jí)烷基苯基；R11是低級(jí)烷基、苯基或低級(jí)烷基苯基；R12是低級(jí)烷基；且R13是2-5個(gè)碳的二價(jià)烷基；且R22是氫、1-10個(gè)碳的烷基、1-10個(gè)碳的氟取代的烷基、2-10個(gè)碳并含有1-3個(gè)雙鍵的鏈烯基、帶有2-10個(gè)碳和1-3個(gè)三鍵的炔基、選自下列基團(tuán)組成的組的碳環(huán)芳基苯基；C1-C10烷基苯基；萘基；C1-C10烷基萘基；苯基、C1-C10烷基、萘基-C1-C10烷基；含有1-3個(gè)雙鍵的C1-C10鏈烯基苯基；含有1-3個(gè)三鍵的C1-C10炔基苯基；含有1-3個(gè)雙鍵的苯基-C1-C10鏈烯基；含有1-3個(gè)三鍵的苯基-C1-C10炔基；1-10個(gè)碳的羥基烷基；帶有2-10個(gè)碳和1-3個(gè)三鍵的羥基炔基；1-10個(gè)碳的酰氧基烷基或2-10個(gè)碳和1-3個(gè)三鍵的酰氧基炔基，其中?；蒀OR14、CN、CON(R1)2、(CH2)pCO2R8代表，其中p是0-10的整數(shù)；或R22是1-10個(gè)碳的氨基烷基或硫代烷基或5或6元環(huán)的雜芳基，它可以被C1-C10烷基取代或不被它們?nèi)〈⒑?-3個(gè)雜原子，所述的雜原子選自O(shè)、S和N組成的組；或R22由(CH2)pXR1或(CH2)pNR1R2代表，其中X是O或S；R14是氫、1-10個(gè)碳的烷基、具有2-10個(gè)碳和1-3個(gè)雙鍵的鏈烯基、具有2-10個(gè)碳和1-3個(gè)三鍵的炔基、選自由苯基、C1-C10烷基苯基、萘基、C1-C10烷基萘基、苯基-C1-C10烷基或萘基-C1-C10烷基組成的組的碳環(huán)芳基。
特別將該說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的技術(shù)方案限定在乙炔基連接基團(tuán)。本發(fā)明公開(kāi)的兩種化合物帶有這種乙炔基連接基團(tuán)。8位上的取代基(R22)被定義為帶有2-10個(gè)碳和1-3個(gè)雙鍵的鏈烯基或帶有2-10個(gè)碳和1-3個(gè)三鍵的炔基。這種一般性定義并未指定直接在8位上與二氫萘核連接。
公開(kāi)的PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 97/48672公開(kāi)了一系列具有下列通式的類(lèi)維生素A和/或具有類(lèi)維生素A拮抗劑樣活性的5,6-二氫萘衍生物 其中X1是[C(R1)2]n，其中R1獨(dú)立地為H或1-6個(gè)碳的烷基，且n是0-2的整數(shù)；Z是-N=N-、
-N(O)=N-、-N=N(O)-、-N=CR1-、-CR1=N、-(CR1=CR1)n′-，其中n′是0-5的整數(shù)、-CO-NR1-、-CS-NR1-、-NR1-CO-、-NR1-CS-、-COO-、-OCO-、-CSO-、-OCS-、-CO-CR1=CR1-；R2是氫、1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基、F、Cl、Br、I、CF3、1-6個(gè)碳的氟取代的烷基、OH、SH、1-6個(gè)碳的烷氧基或1-6個(gè)碳的烷硫基；R3是氫、1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基或F；m是0-3的整數(shù)；o是0-3的整數(shù)；Y是苯基或萘基，或選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基組成的組的雜芳基，所說(shuō)的苯基和雜芳基可以被一個(gè)或兩個(gè)R2基團(tuán)所取代或不被它們?nèi)〈?；或?dāng)Z是-(CR1=CR1)n′-且n′是3、4或5時(shí)，則Y代表所述-(CR2=CR2)n′基團(tuán)與B之間的直接化合價(jià)鍵；A是(CH2)q(其中q是0-5)、帶有3-6個(gè)碳的低級(jí)支鏈烷基、帶有3-6個(gè)碳的環(huán)烷基、帶有2-6個(gè)碳和1或2個(gè)雙鍵的鏈烯基、帶有2-6個(gè)碳或1或2個(gè)三鍵的炔基；B是氫、COOH或其藥物上可接受的鹽、COOR8、CONR9R10、CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O或Si(C1-6烷基)3，其中R7是含有1-5個(gè)碳的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基；R8是1-10個(gè)碳的烷基或(三甲基甲硅烷基)烷基(其中所述的烷基帶有1-10個(gè)碳)或5-10個(gè)碳的環(huán)烷基；或R8是苯基或低級(jí)烷基苯基；R9和R10各自為氫、1-10個(gè)碳的烷基或5-10個(gè)碳的環(huán)烷基或苯基或低級(jí)烷基苯基；R11是低級(jí)烷基、苯基或低級(jí)烷基苯基；R12是低級(jí)烷基；且R13是2-5個(gè)碳的二價(jià)烷基；且R14是(R15)r-取代的1-6個(gè)碳的烷基、(R15)r-取代的1-6個(gè)碳和1或2個(gè)雙鍵的鏈烯基、(R15)r-取代的1-6個(gè)碳和1或2個(gè)三鍵的炔基、(R15)r-苯基、(R15)r-萘基或(R15)r-雜芳基，其中所述的雜芳基帶有1-3個(gè)雜原子，所述的雜原子選自O(shè)、S和N組成的組，r是0-5的整數(shù)，且R15獨(dú)立地是H、F、Cl、Br、I、NO2、N(R8)2、N(R8)COR8、NR8CON(R8)2、OH、OCOR8、OR8、CN、COOH、COOR8和帶有1-10個(gè)碳的烷基、帶有1-10個(gè)碳的氟取代的烷基、帶有1-10個(gè)碳和1-3個(gè)雙鍵的鏈烯基、帶有1-10個(gè)碳和1-3個(gè)三鍵的炔基或(三烷基)甲硅烷基或(三烷基)甲硅烷氧基，其中烷基獨(dú)立地帶有1-6個(gè)碳。
WO 97/48672范圍內(nèi)包括的兩種藥劑是具有下列結(jié)構(gòu)通式Ⅰ和Ⅱ的化合物 這些化合物表現(xiàn)出對(duì)皮膚病的非常有效的活性。令人意外的是，本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些化合物還表現(xiàn)出基本上降低的刺激分布。盡管WO 97/48672中一般性地公開(kāi)了與治療涉及皮膚的疾病的藥劑具有相同類(lèi)維生素A樣活性的這些化合物，但是沒(méi)有具體公開(kāi)化合物Ⅰ和Ⅱ或其令人意外的低刺激分布，而這些是本發(fā)明的主題。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)化合物Ⅰ和Ⅱ是有效的腫瘤抑制劑且由此用于人藥和/或獸藥。WO 97/48672中一般性地公開(kāi)了這些與預(yù)防或治療癌癥和癌癥前期疾病的藥劑具有相同類(lèi)維生素A樣活性的化合物。支持這一說(shuō)明的試驗(yàn)是用申請(qǐng)中公開(kāi)的某些化合物對(duì)12-O-十四酰基佛波醇-13-乙酸酯(TPA)在小鼠表皮中誘導(dǎo)鳥(niǎo)氨酸脫羧酶(ODC)的抑制作用的測(cè)定結(jié)果。已知TPA誘導(dǎo)的ODC活性發(fā)生在惡性腫瘤前期。盡管充分確定了該試驗(yàn)與細(xì)胞抗增殖作用的相關(guān)性，但是在WO 97/48672專(zhuān)利申請(qǐng)中沒(méi)有用所公開(kāi)的化合物在體內(nèi)抑制完全確定的腫瘤生長(zhǎng)的證據(jù)。本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將本發(fā)明的化合物的抗增殖活性轉(zhuǎn)化成對(duì)確定的腫瘤生長(zhǎng)的有效抑制作用，與諸如阿霉素這樣最有效的抗腫瘤藥相當(dāng)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了具有類(lèi)維生素A樣活性和下列結(jié)構(gòu)通式的5,6-二氫萘基化合物或其非毒性的藥物上可接受的鹽、其生理?xiàng)l件下可水解的酯或其溶劑化物 它們具有令人意外的低刺激分布且用于治療皮膚病諸如但不限于因年齡或刺激導(dǎo)致的痤瘡和損傷以及諸如銀屑病和異位性皮炎這樣的慢性皮膚炎癥疾病或用作治療乳癌、皮膚癌、前列腺癌、宮頸癌、子宮癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、肺癌、喉癌、血癌和淋巴系統(tǒng)癌癥的抗腫瘤藥。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及下列通式的化合物或其非毒性的藥物上可接受的鹽、其生理?xiàng)l件下可水解的酯或其溶劑化物 定義通式Ⅰ和Ⅱ的化合物可以形成藥物上可接受的金屬和胺鹽，其中陽(yáng)離子不會(huì)明顯有助于化合物的毒性或生物活性。這些鹽屬于本發(fā)明的一部分。合適的金屬鹽包括鈉、鉀、鈣、鋇、鋅和鋁鹽。優(yōu)選鈉或鉀鹽。能夠形成穩(wěn)定鹽的胺類(lèi)包括三烷基胺類(lèi)諸如三乙胺、普魯卡因、二芐胺、N-芐基-β-苯乙胺、1-二苯羥甲胺、N,N′-二芐基乙-二胺、二氫樅胺、N-乙基哌啶、芐胺、二環(huán)己胺等。
通式Ⅰ和Ⅱ的化合物還可以形成生理?xiàng)l件下可水解的酯類(lèi)，它們通過(guò)在體內(nèi)被水解成通式Ⅰ或Ⅱ本身而用作前體藥物。由于在許多情況中水解主要在影響消化酶類(lèi)的條件下發(fā)生，所以?xún)?yōu)選將它們通過(guò)口服方式給藥?？梢允褂梅悄c道給藥，其中所述的酯本身是有活性的或在這些情況中水解在血液中發(fā)生。通式Ⅰ化合物的生理?xiàng)l件下可水解的酯類(lèi)的實(shí)例包括C1-6烷基芐基的酯類(lèi)；4-甲氧基芐基的酯類(lèi)；2,3-二氫化茚基的酯類(lèi)；鄰苯二甲?；孽ヮ?lèi)；甲氧基甲基的酯類(lèi)；C1-6烷酰氧基-C1-6烷基例如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基的酯類(lèi)；C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基例如甲氧基羰基氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基的酯類(lèi)；甘氨酰氧基甲基的酯類(lèi)；苯基甘氨酰氧基甲基的酯類(lèi)；(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基的酯類(lèi)；以及其它例如在青霉素和頭孢菌素領(lǐng)域中所用的眾所周知的生理?xiàng)l件下可水解的酯類(lèi)。這類(lèi)酯通過(guò)本領(lǐng)域中已知的常規(guī)技術(shù)來(lái)制備。給藥方式可以將上述通式Ⅰ和Ⅱ的化合物作為抗癌藥和在治療、改善或預(yù)防皮膚病中局部給藥或全身給藥。在這方面，可以將它們用于在惡性腫瘤前期上皮細(xì)胞損傷的哺乳動(dòng)物(包括人)中作為預(yù)防上皮細(xì)胞腫瘤生長(zhǎng)的療法和用于諸如魚(yú)鱗病、卵泡病、良性上皮疾病這樣的皮膚病和其它諸如銀屑病、濕疹、異位性皮炎、非特異性皮膚病等這樣的增生性皮膚病的療法。還可以將它們用于逆轉(zhuǎn)和預(yù)防輻射損傷對(duì)皮膚的影響。當(dāng)用于上述目的時(shí)，通常將它們與藥物上可接受的液體、半固體或固體載體一起配制。藥物上可接受的載體是無(wú)毒性且一般是惰性的和不會(huì)對(duì)活性組分的功能性產(chǎn)生不良影響的物質(zhì)。這類(lèi)物質(zhì)是眾所周知的且包括在藥物制劑領(lǐng)域中有時(shí)稱(chēng)作稀釋劑或載體(賦形劑)的那些物質(zhì)。所述的載體實(shí)際上可以是有機(jī)或無(wú)機(jī)載體?？梢杂糜谂渲仆ㄊ舰窕颌蚧衔锏乃幬锷峡山邮艿妮d體的實(shí)例是水、明膠、乳糖、淀粉、礦物油、可可油、右旋糖、蔗糖、orbital、甘露糖醇、阿拉伯樹(shù)膠、藻酸鹽、纖維素、滑石、硬脂酸鎂、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯和其它常用的藥物載體。除通式Ⅰ或Ⅱ的化合物和載體外，制劑可以含有少量的添加劑諸如調(diào)味劑、著色劑、增稠劑或膠凝劑、乳化劑、潤(rùn)濕劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑和諸如抗氧化劑這樣的防腐劑。
給予通式Ⅰ和Ⅱ化合物的劑量和劑量方案將根據(jù)劑型、給藥方式、所治療的疾病和所治療的患者的詳細(xì)情況來(lái)改變。因此，最好在一定的時(shí)間和場(chǎng)合通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)來(lái)測(cè)定最佳治療濃度。
在治療皮膚病的過(guò)程中，一般優(yōu)選局部給藥，不過(guò)，在某些情況中也可以使用口服給藥。如果局部使用本發(fā)明的化合物，那么發(fā)現(xiàn)它們?cè)趯捪♂尫秶鷥?nèi)表現(xiàn)出良好的活性；特別是，一般可以使用范圍在0.0005％-2％(重量)的一種或多種活性化合物的濃度。當(dāng)然，如果對(duì)特殊應(yīng)用來(lái)說(shuō)是必要的，那么使用較高的濃度當(dāng)然也是可行的；然而，活性成分的優(yōu)選濃度為0.002％-1％(重量)。
對(duì)于局部給藥來(lái)說(shuō)，將通式Ⅰ和Ⅱ的化合物方便地制成油膏、凝膠、霜?jiǎng)?、軟膏、粉劑、染色組合物、溶液、懸浮液、乳劑、洗劑、噴霧劑、膠粘膏藥和浸漬墊的形式?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物與惰性的無(wú)毒性、一般是液體或糊狀的適合于局部治療的主劑混合。例如，在《Remington氏藥物科學(xué)》(Remington’s PharmaceuticalSciences)第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania中充分描述了作為藥物制劑領(lǐng)域中典型的這類(lèi)局部用配方的制劑?？梢韵蜻@類(lèi)配方中加入其它藥物以達(dá)到作為治療皮膚干燥的次要目的，從而提供對(duì)光的保護(hù)作用；提供用于治療皮膚病、預(yù)防感染、減輕刺激、炎癥等的其它藥物療法。
也可通過(guò)腸道使用本發(fā)明的化合物。對(duì)于口服給藥來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的化合物的給藥劑量為100mg-100mg/天/kg體重?？梢砸淮位蚨啻谓o予所需的劑量。對(duì)于口服給藥來(lái)說(shuō)，合適的劑型是例如片劑、藥丸、糖衣藥丸、糖漿、懸浮液、乳劑、溶液、粉劑和顆粒劑；優(yōu)選的給藥方法是使用含有1mg-約1000mg活性物質(zhì)的藥丸。
1989年10月24日頒發(fā)給Lang等人的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,876,381提供了構(gòu)成凝膠、油膏、粉劑、霜?jiǎng)┑鹊呐浞降膶?shí)例?？梢詫⑸鲜雒绹?guó)專(zhuān)利用作配制通式Ⅰ和Ⅱ化合物的指導(dǎo)并將該文獻(xiàn)的全部技術(shù)內(nèi)容引入本文作為參考。
在臨床上將異維甲酸(Accutane“)和依曲替酯(Tegison“)用于分別治療嚴(yán)重頑固性囊性痤瘡和嚴(yán)重頑固性銀屑病、包括紅皮病和全身性膿皰型。在由Medical Economics Data出版的《臨床醫(yī)師工作參考書(shū)》(Physician’s Desk Reference)第47版(1993)中詳細(xì)解釋了它們的使用方式。還可以將通式Ⅰ和Ⅱ的化合物用于治療嚴(yán)重頑固性銀屑病。在實(shí)施過(guò)程中，可以以與異維甲酸和依曲替酯類(lèi)似的方式使用本發(fā)明的化合物；因此，將《臨床醫(yī)師工作參考書(shū)》(Physician’s Desk Reference)中有關(guān)異維甲酸和依曲替酯的相關(guān)部分用作避免任何不適度實(shí)驗(yàn)的方便的指導(dǎo)。
還可以以靜脈或肌內(nèi)灌注用或注射用溶液或懸浮液的形式經(jīng)非腸道給予本發(fā)明的化合物。在這種情況中，一般按照約10mg-10mg/kg/體重的比率給予本發(fā)明的化合物；優(yōu)選的給藥方法由使用含有約0.01mg-1mg活性物質(zhì)/ml的溶液或懸浮液組成。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾種類(lèi)維生素A具有抗腫瘤特性。參見(jiàn)Roberts,A.B.和Sporn,M.B.《類(lèi)維生素A》(The Retinoids),Sporn,M.B.,Roberts,A.B.和Goodman,D.S.編輯，2，第209-286頁(yè)(1984),Academic Press,New York；Lippman,S.M.,Kessler,J.F.和Meyskens,F.L.《癌癥治療修復(fù)》(Cancer Treat.Rep.)71,第391頁(yè)(1987)；文獻(xiàn)同上，第493頁(yè)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“抗腫瘤”包括化學(xué)預(yù)防(預(yù)防或抑制腫瘤發(fā)展)和治療(有療效的)用途。例如，可以使用全反式視黃酸用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病。參見(jiàn)Huang,M.等人，《血液》(Blood)72，第567頁(yè)(1988)。已經(jīng)證實(shí)異維甲酸用于預(yù)防頭部和頸部鱗狀細(xì)胞癌中的二期原發(fā)性腫瘤。參見(jiàn)Hong,W.K.等人，《新英格蘭藥物雜志》(N.Engl.J.Med.)323，第795頁(yè)(1990)。
可以以與用于治療(化學(xué)預(yù)防性和治療性)各種腫瘤的類(lèi)維生素A基本上類(lèi)似的方式使用通式Ⅰ和Ⅱ的化合物。對(duì)于本發(fā)明的化合物來(lái)說(shuō)，無(wú)論是以單一劑量、多劑量還是以每日劑量給予抗腫瘤的劑量當(dāng)然都將根據(jù)所用的特定化合物的不同而改變，這是由于化合物的不同功效、所選擇的給藥途徑、受體大小、腫瘤類(lèi)型和患者疾病的性質(zhì)所決定的。不對(duì)給予的劑量限定范圍，不過(guò)，它通常是有效量或以產(chǎn)生自代謝釋放活性藥物時(shí)劑型中的游離型藥物活性物質(zhì)的摩爾量為基準(zhǔn)相當(dāng)?shù)牧恳员惬@得所需的藥理和生理作用。在癌癥治療領(lǐng)域中的腫瘤學(xué)家能夠確定有效給予本發(fā)明化合物的合適方案而無(wú)需過(guò)多的實(shí)驗(yàn)，諸如參照早期公開(kāi)的對(duì)發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤特性的類(lèi)維生素A的研究。例如，為了用通式Ⅰ和Ⅱ的化合物預(yù)防頭部和頸部鱗狀細(xì)胞癌中的二期原發(fā)性腫瘤，腫瘤學(xué)家可以參照Hong,W.K.等人在《新英格蘭藥物雜志》(N.Engl.J.Med.)323，第795頁(yè)(1990)中的研究。為了治療急性早幼粒細(xì)胞白血病，腫瘤學(xué)家可以參照Huang,M.等人在《血液》(Blood)72，第567頁(yè)(1988)中的研究。生物活性已經(jīng)通過(guò)《皮膚藥理學(xué)》(Skin Pharmacology),8，第292-299頁(yè)(1995)中所述的類(lèi)生物素A反式激活試驗(yàn)證實(shí)了這些化合物的類(lèi)維生素A樣活性和功效。用編碼RARα、β或γ的DNA和RAR-反應(yīng)性CAT報(bào)道基因共轉(zhuǎn)染海拉細(xì)胞。通過(guò)如ELISA試驗(yàn)測(cè)定的誘導(dǎo)CAT基因產(chǎn)物的濃度來(lái)確定類(lèi)維生素A的功效。本發(fā)明的化合物已經(jīng)表現(xiàn)出作為三種受體亞型(α、β、γ)中至少一種的興奮劑或部分興奮劑的活性。還通過(guò)《皮膚藥理學(xué)》(Skin Pharmacology),8，第292-299頁(yè)(1995)和《藥物對(duì)細(xì)胞的作用方式》(Mode of Action of Drugson Cells),Arnold Publishers,London(1933)中所述的試驗(yàn)評(píng)估了這些化合物與三種RAR受體結(jié)合的表觀Kds且表1顯示了化合物Ⅰ和Ⅱ的數(shù)據(jù)。表1
*全反式視黃酸通過(guò)小鼠鼻部試驗(yàn)?zāi)Ｐ驮u(píng)估了本申請(qǐng)化合物的形成粉刺漸退(comedolytic)活性。每日對(duì)小鼠鼻部局部給予不同濃度的該化合物的乙醇溶液達(dá)5天。在第5天時(shí)通過(guò)目測(cè)觀察小鼠皮膚來(lái)評(píng)估皮膚刺激的癥候并分別為水腫、紅斑(發(fā)紅)和具有1-5和1-4等級(jí)的脫屑(鱗屑)分級(jí)。在第7天時(shí)取皮膚樣品并為圖象分析進(jìn)行加工以便測(cè)定小囊的大小。
表2中提供了在兩種不同濃度的本發(fā)明化合物Ⅰ和Ⅱ以及一般性地公開(kāi)在專(zhuān)利申請(qǐng)WO 97/48672中的一些其它化合物的抑制百分比。
表2
*全反式視黃酸**未檢測(cè)到在達(dá)10mM的濃度下沒(méi)有觀察到化合物1的刺激作用。陽(yáng)性對(duì)照藥物全反式視黃酸(tRA)在1mM下產(chǎn)生的紅斑等級(jí)為4.8且脫屑等級(jí)為2.5。減小小囊大小的藥理活性如

圖1中所示?；衔锏墓πㄟ^(guò)使小囊大小減小30％的劑量的ED30值來(lái)確定。它與其它研究中的ED50等價(jià)，因?yàn)樵谶@種模型中獲得的最高小囊減小約為60％。與本研究中tRA具有的0.028mM的ED30值相比，化合物Ⅰ具有的ED30值為0.055mM。
類(lèi)維生素A濃度(mM)
圖1．化合物Ⅰ與tRA在小鼠鼻部試驗(yàn)中的劑量反應(yīng)相關(guān)性。將這些化合物的乙醇載體溶液每天局部施用達(dá)5天。在第7天時(shí)取皮膚樣品并為圖象分析進(jìn)行加工。數(shù)值代表7只動(dòng)物的平均值±SD。對(duì)每只動(dòng)物進(jìn)行20次測(cè)定。DE30值是減小小囊直徑達(dá)30％的劑量，它與ED50等價(jià)，因?yàn)樵谠撃Ｐ椭锌色@得的最大響應(yīng)約為60％。
另外，使用更具有敏感性的動(dòng)物模型，即家兔皮膚刺激模型來(lái)進(jìn)行本發(fā)明類(lèi)維生素A化合物的刺激研究。在該模型中，每日對(duì)家兔皮膚局部施用所述化合物的乙醇載體溶液達(dá)14天。每日給動(dòng)物的刺激癥候即為類(lèi)維生素A對(duì)皮膚的作用特點(diǎn)的水腫、紅斑和脫屑分級(jí)。將14天期限內(nèi)的總刺激評(píng)分用于獲得曲線下的面積(AUC)。
表3表示了本發(fā)明化合物Ⅰ和Ⅱ的紅斑評(píng)分以及一般性地公開(kāi)在專(zhuān)利申請(qǐng)WO 97/48672中的一些其它化合物的紅斑評(píng)分。可以注意到對(duì)于化合物Ⅰ和Ⅱ來(lái)說(shuō)，沒(méi)有觀察到通常使用局部給予的類(lèi)維生素A所觀察到的刺激和炎癥。值得注意的是發(fā)現(xiàn)了專(zhuān)利申請(qǐng)WO97/48672中的許多其它化合物具有刺激性。這表明本發(fā)明的化合物令人意外地不具有不是具有類(lèi)微生物A樣活性化合物的共同特征且對(duì)于這類(lèi)化合物所無(wú)法預(yù)測(cè)的皮膚刺激性。
表3
*全反式視黃酸將14天期限內(nèi)的總刺激評(píng)分用于獲得不同劑量下化合物Ⅰ和tRA曲線下的面積(AUC)且如圖2中所示。顯然tRA在0.1mM以上的濃度下對(duì)家兔皮膚產(chǎn)生顯著的刺激作用，而化合物Ⅰ不會(huì)在1mM下產(chǎn)生任何刺激作用。甚至在較高劑量(5mM)下，化合物Ⅰ也不會(huì)對(duì)家兔皮膚產(chǎn)生任何刺激作用的癥候。 類(lèi)維生素A濃度(mM)圖2．家兔皮膚刺激作用研究。給家兔皮膚每日局部施用化合物Ⅰ和tRA達(dá)14天。根據(jù)紅斑、水腫和脫屑的程度來(lái)評(píng)估刺激作用。將所有評(píng)分的總和定義為綜合刺激評(píng)分，將它用于導(dǎo)出各化合物的AUC值。
還將本發(fā)明的化合物作為細(xì)胞增殖抑制劑進(jìn)行了測(cè)試(3H-胸苷攝取量)。以預(yù)定的密度將細(xì)胞在96孔平板上培養(yǎng)以便到第7天時(shí)細(xì)胞融合率達(dá)到80％。平板培養(yǎng)24小時(shí)后，更換培養(yǎng)基并用合適的藥物或載體處理細(xì)胞(第0天)。在第3天和第6天時(shí)更換培養(yǎng)基。在第7天時(shí)通過(guò)對(duì)摻入細(xì)胞DNA中的氚化胸苷([3H]-TdR)的量進(jìn)行定量來(lái)測(cè)定細(xì)胞增殖量(Odham,K.G.(1977)《放射性示蹤物技術(shù)和應(yīng)用》(Radiotracer Techniques and Applications),E.A.Evans和M.Murawatsu編輯；M.Dekker Inc.New York；2,823)。
表4表示本發(fā)明化合物Ⅰ和Ⅱ和專(zhuān)利申請(qǐng)WO 97/48672中一般性地公開(kāi)的化合物的局部活性的ED30值以及達(dá)到刺激評(píng)分為3(IS3)所必需的濃度的測(cè)定值。在5mM下不表現(xiàn)出任何刺激癥侯的化合物Ⅰ具有的治療指數(shù)遠(yuǎn)高于TRA且遠(yuǎn)高于大多數(shù)WO 97/48672中公開(kāi)的緊密相關(guān)的類(lèi)似物。本發(fā)明的化合物Ⅰ不同于其緊密相關(guān)的類(lèi)似物而在這方面是令人意外地突出的。
表4
表5提供了某些有代表性的化合物在不同癌細(xì)胞系中的IC50值。本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出有效的抗增殖活性。
表5
*全反式視黃酸對(duì)具有H3396(ER+)乳癌皮下異種移植物的無(wú)胸腺小鼠也在體內(nèi)說(shuō)明了這種有效的抗增殖活性(P.A.Trail等人，《癌癥研究》(CancerResearch),52,p.5693-5700(1992))。在植入H3396腫瘤前1天給無(wú)胸腺小鼠植入0.72mg(60天釋放)的雌二醇小丸(InnovativeResearch of America,Toledo,OH)。每隔1周或每隔2周用測(cè)徑器沿兩個(gè)垂直方向測(cè)量H3396腫瘤。根據(jù)下列公式計(jì)算腫瘤的體積V=I×w2/2，其中V=體積(mm3)，I=最長(zhǎng)軸的測(cè)定值(mm)，且w=垂直于I的軸的測(cè)定值。一般來(lái)說(shuō)，每個(gè)對(duì)照組或治療組中有8-10只小鼠。將數(shù)據(jù)表示為對(duì)照組或治療組的中數(shù)腫瘤大小。用中數(shù)TVDD值來(lái)表示抗腫瘤活性，其中TVDD=T-C/TVDT；將T-C定義為所治療腫瘤達(dá)到500mm3大小的中數(shù)時(shí)間(天數(shù))減去對(duì)照組腫瘤達(dá)到500mm3大小的中數(shù)時(shí)間且TVDT是對(duì)照組腫瘤體積加倍(250-500mm3)的時(shí)間(天數(shù))。
如圖3和表5中所示，當(dāng)每2天經(jīng)腹膜內(nèi)給藥10天時(shí)，在該模型中化合物Ⅰ與阿霉素在抑制腫瘤生長(zhǎng)方面具有相同的功效。在該實(shí)驗(yàn)中，腫瘤生長(zhǎng)的延緩程度等于30mg/kg下1.2log細(xì)胞殺傷。 移入后的天數(shù)具體實(shí)施方案的描述可以通過(guò)各種方法、使用常規(guī)的原料和工藝來(lái)完成本發(fā)明化合物的合成。下面的合成描述和具體實(shí)施例僅用于解釋目的且不以任何方式來(lái)限制本發(fā)明的化合物通過(guò)其它方法制備。
圖解1和2中描述了本發(fā)明化合物以及相關(guān)類(lèi)似物的制備。如WO97/48672中所述將美國(guó)專(zhuān)利5,648,385中所述的四氫萘酮Ⅲ(圖解1)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的三氟甲磺酸乙烯酯V。然后在Heck或Stille條件下用各種乙炔類(lèi)或錫衍生物處理這種三氟甲磺酸酯而得到8-取代的二氫萘化合物Ⅳb、d或e。還原乙炔類(lèi)Ⅳb和Ⅳd分別得到順式烯烴Ⅳc和Ⅳf。還使四氫萘酮Ⅲ與異丙硫醇在有氯化鈦存在的情況下反應(yīng)而生成乙烯基異丙基硫化物Ⅳa。
為了制備7-甲基類(lèi)似物A，使用三氟甲磺酸甲酯使美國(guó)專(zhuān)利5,648,385中所述的四氫萘酮Ⅵ(圖解2)烷基化且然后在Heck條件下與對(duì)乙烯基苯甲酸甲酯偶合而得到7-甲基化的四氫萘酮Ⅷ。進(jìn)行將該酮轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的三氟甲磺酸乙烯酯后常規(guī)的與叔丁基乙炔的Heck偶聯(lián)并生成8-取代的二氫萘衍生物Ⅳg。
接著在常規(guī)條件下皂化8-取代的5,6-二氫萘化合物Ⅳa-g而得到本發(fā)明的化合物Ⅰ和Ⅱ以及類(lèi)似物A、B、C和D。
圖解1
圖解2 具體實(shí)施例的描述將分析級(jí)溶劑用于反應(yīng)和層析。在Merck硅膠60(230-400目)上進(jìn)行快速柱層析并使用Merck硅膠60F2540.5mm板。在Gallenkamp熔點(diǎn)儀上測(cè)定所有的熔點(diǎn)但沒(méi)有校正。在Bruker AMX400(400MHz)儀上測(cè)定1HNMR光譜。使用溶劑作為內(nèi)標(biāo)、用δ單位記錄化學(xué)位移。將信號(hào)描述為s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、qa(四重峰)、qi(五重峰)、m(多重峰)和br(寬峰)。在Perkin-Elmer 781儀上記錄紅外光譜并在Perkin-Elmer 241儀上測(cè)定旋光度。
向冷卻(5℃)的4-[(E)-[5,6-二氫-5,5-二甲基-8-三氟甲磺酰氧基-2-亞萘基]乙烯基]苯甲酸酯(13.73g,29.46mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液中依次加入二甲基丁炔(6.05g,73.65mmol,9.07mL)、氯化雙三苯膦鈀(Ⅱ)(250mg)、碘化銅(1.4g,7.37mmol)和二異丙胺(30mL)。在5℃下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后用乙醚稀釋并用水、1N鹽酸和鹽水洗滌。將有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。獲得褐色固體，將其在乙醚/己烷中研磨并得到標(biāo)題化合物(5.9g,50％)。將濾液濃縮并使殘余物通過(guò)硅膠層析(0-10％乙酸乙酯/己烷)純化而得到另外量的標(biāo)題化合物(4.37g,37％)。棄去某些不純物質(zhì)(＞1g)。IR(KBr)νmax(cm-1):2985,1715(C=O),1605.1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm):1.30(6H,s,2×-CH3),1.42(9H,s,-tBu),2.32(2H,d,J=4.8Hz,H-6′),3.94(3H,s,-OCH3),6.33(1H,t,J=4.8Hz,H-7′),7.13(1H,d,J=16.3Hz，乙烯基H),7.23(1H,d,J=16.3Hz，乙烯基H),7.30(1H,d,J=7.9Hz,H-4′),7.39(1H,dd,J=7.9和1.7Hz,H-3′),7.56(2H,d,H-3和H-5),7.85(1H,d,J=1.6Hz,H-1′),8.04(2H,d,J=8.3Hz,H-2和H-6).分析.C28H30O2的計(jì)算值C84.38；H7.59.
實(shí)測(cè)值C83.95；H7.69.4-[(E)-(5,6-二氫-5,5-二甲基-8-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-2-亞萘基)乙烯基]苯甲酸用4N氫氧化鈉(9.4mL,32.64mmol)處理4-[(E)-(5,6-二氫-5,5-二甲基-8-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-2-亞萘基)乙烯基]苯甲酸甲酯(3.0g,7.53mmol)溶于四氫呋喃/乙醇(1∶1,60mL)混合物所得到的溶液并在室溫下將該體系攪拌20小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物用水(100mL)稀釋并用濃鹽酸酸化至pH=1。將沉淀物用乙酸乙酯提取并將提取物用水洗滌、用無(wú)水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將所得固體溶于二氯甲烷/乙醇(150mL/100mL)并將該溶液通過(guò)燒結(jié)玻璃過(guò)濾并將濾液濃縮。在濃縮時(shí)，標(biāo)題化合物結(jié)晶出來(lái)并收集它們且干燥至得到2.62g(90％)的標(biāo)題物質(zhì)、為一種白色固體。IR(KBr)νmax(cm-1):3650-2000(br),2825,1670(C=O),1600.1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ(ppm):1.22(6H,s,2×-CH3),1.37(9H,s,-tBu),2.28(2H,d,J=4.8Hz,H-6′),6.31(1H,t,J=4.8Hz,H-7′),7.20(1H,d,J=16.4Hz，乙烯基H),7.36(1H,d,J=8.0Hz,H-4′),7.41(1H,d,J=16.4Hz，乙烯基H),7.55(1H,dd,J=8.0和1.7Hz,H-3′),7.71(2H,d,J=8.3Hz,H-3和H-5),7.72(1H,brs,H-1′),7.94(2H,d,J=8.3 Hz,H-2和H-6).分析.C27H28O2的計(jì)算值C84.34；H7.34.
實(shí)測(cè)值C84.22；H7.23.
分析.C26H28O3的計(jì)算值C80.38；H7.27.
實(shí)測(cè)值C80.47；H6.96.
實(shí)測(cè)值C58.59；H5.62.4-[[(E)-(5,6,7,8-四氫-5,5-二甲基-7-甲基-8-氧)-2-亞萘基]乙烯基]苯甲酸甲酯將1,2,3,4-四氫-4,4-二甲基-2-甲基-1-氧-7-溴-萘(0.267g,1.0mmo1)、4-乙烯基-苯甲酸甲酯(0.245g,1.5mmol)、乙酸鈀(Ⅱ)(12mg)、氯化四丁銨一水合物(0.292g,1.05mmol)和碳酸氫鈉(0.210g,2.5mmol)的溶液脫氣且然后加熱至70℃6小時(shí)并在室溫下攪拌過(guò)夜。將該混合物用乙酸乙酯稀釋并用水(2×20mL)、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。使殘余物通過(guò)硅膠層析(3×15cm，二氯甲烷)純化并在己烷中研磨而得到標(biāo)題物質(zhì)(0.270g,78％)、為一種白色固體。m.p.:157℃.IR(KBr)νmax(cm-1):2960,2930,2865,1710,1685(C=O),1600.1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm):8.17(1H,d,J=2.0Hz,H-1′),8.04(2H,d,J=8.4Hz,H-2和H-6),7.69(1H,dd,J=8.2和2.0Hz,H-3′),7.58(2H,d,J=8.4Hz,H-3和H-5),7.44(1H,d,J=8.2Hz,H-4′),7.24(1H,d,JAB=16.4Hz，乙烯基H),7.20(1H,d,JAB=16.4Hz，乙烯基H).3.94(3H,s,-OCH3),2.91-2.81(1H,m,H-7′),1.94(2H,d,J=9.0Hz,H-6′),1.45和1.41(2×3H,2s,5′-CH3),1.29(3H,d,J=6.6Hz,7′-CH3).分析.C23H24O3的計(jì)算值C79.28；H6.94.
實(shí)測(cè)值C78.99；H6.92.4-[(E)-[5,6-二氫-5,5-二甲基-7-甲基-8-三氟甲磺酰氧基-2-亞萘基]乙烯基]苯甲酸甲酯在-78℃下,用雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰溶液(1.0M的四氫呋喃溶液,1.04mL,1.04mmol)處理4-[[(E)-(5,6,7,8-四氫-5,5-二甲基-7-甲基-8-氧)-2-亞萘基]乙烯基]苯甲酸甲酯(0.245g,0.7mmol)溶于四氫呋喃(6mL)所得到的溶液并將所得的混合物攪拌50分鐘。逐滴加入2-[N,N-雙(三氟甲基磺?；?氨基]吡啶(327mg,0.91mmol)溶于四氫呋喃(3.5mL)所得到的溶液并使混合物達(dá)到室溫過(guò)夜。然后將該混合物冷卻至0℃并加入水、隨后加入乙酸乙酯。分離出有機(jī)相、用鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。使殘余物通過(guò)硅膠層析(2×15cm，甲苯)純化并在0℃下的己烷中研磨而得到標(biāo)題物質(zhì)(0.245g,85％)、為一種白色固體。IR(KBr)νmax(cm-1):2980,2960,1720,(C=O),1610.1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm):8.04(2H,d,J=8.3Hz,H-2和H-6),7.58(2H,d,J=8.3Hz,H-3和H-5),7.52(1H,br s,H-1′),7.44(1H,br d,J=8.0Hz,H-3′),7.30(1H,d,J=8.0Hz,H-4′),7.20(1H,d,J=16.3Hz,乙烯基H),7.11(1H,d,J=16.3Hz，乙烯基H),3.94(3H,s,-OCH3),2.35(2H,s,H-6′),2.02(3H,s,-CH3-7′),1.33(6H,s,2×-CH3-5′).
分析.C24H23F3O5S的計(jì)算值C59.99；H4.83.
實(shí)測(cè)值C60.15；H4.80.4-[(E)-(5,6-二氫-5,5-二甲基-7-甲基-8-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-2-亞萘基)乙烯基]苯甲酸甲酯如實(shí)施例1中所述使4-[(E)-[5,6-二氫-5,5-二甲基-7-甲基-8-三氟甲磺酰氧基-2-亞萘基]乙烯基]苯甲酸甲酯(0.220g,0.458mmol)與3,3-二甲基-1-丁炔(2×0.141mL,2×1.15mmol)反應(yīng)并得到標(biāo)題物質(zhì)(0.148g,78％)、為一種白色固體。IR(KBr)νmax(cm-1):2980,2910,2870,1718,(C=O),1610.1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm):8.03(2H,d,J=8.4Hz,H-2和H-6),7.84(1H,d,J=1.7Hz,H-1′),7.56(2H,d,J=8.4Hz,H-3和H-5),7.34(1H,dd,J=7.8和1.7Hz,H-3′),7.27(1H,d,J=7.8Hz,H-4′),7.23(1H,d,J=16.3Hz，乙烯基H),7.12(1H,d,J=16.3Hz，乙烯基H),3.94(3H,s,-OCH3),2.25(2H,s,H-6′),2.14(3H,s,-CH3-7′),1.43(9H,s,-tBu),1.26(6H,s,2×-CH3).
分析.C29H32O2的計(jì)算值C84.42；H7.82.
實(shí)測(cè)值C84.05；H7.91.4-[(E)-(5,6-二氫-5,5-二甲基-7-甲基-8-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-2-亞萘基)乙烯基]苯甲酸如實(shí)施例1中所述皂化4-[(E)-(5,6-二氫-5,5-二甲基-7-甲基-8-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-2-亞萘基)乙烯基]苯甲酸甲酯(0.130g,0.315mmol)并得到標(biāo)題物質(zhì)(0.125g,100％)、為一種白色飛揚(yáng)性固體。IR(KBr)νmax(cm-1):2975,2960,1670(C=O),1605.1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm):12.90(1H,s,-CO2H),7.94(2H,d,J=7.9Hz,H-2和H-6),7.71(2H,d,J=7.9Hz,H-3和H-5),7.71(1H,br s,H-1′),7.49(1H,d,J=8.0Hz,H-3′),7.40(1H,d,J=16.4Hz,乙烯基H),7.32(1H,d,J=8.0Hz,H-4′),7.19(1H,d,J=16.4Hz，乙烯基H),2.24(2H,s,H-6′),2.09(3H,s,-CH3-7′),1.39(9H,s,-tBu),1.20(6H,s,2×-CH3).分析.C28H30O2·0.2H2O的計(jì)算值C83.63；H7.62.
實(shí)測(cè)值C83.52；H7.50.
IR(nujo1)νmax(cm-1):2915,2845,1680(C=O),1595.1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm):7.91(2H,d,J=8.2Hz,H-2和H-6),7.72(2H,d,J=8.2Hz,H-3和H-5),7.54(1H,br d,J=8.0Hz,H-3′),7.42-7.34(3H,m，乙烯基H,H-1′和H-4′),7.19(1H,d,J=16.4Hz,乙烯基H),6.01(1H,br d,J=12.4Hz,-CH=CH-tBu),5.81(1H,br s,H-7′),5.70(1H,d,J=12.4Hz,-CH=CH-tBu),2.26(2H,br s,H-6′),1.25(6H,s,2 ×-CH3),1.07(9H,s,-tBu).
分析.C27H30O2的計(jì)算值C83.90；H7.82.
實(shí)測(cè)值C83.27；H7.73.
實(shí)施例5(參考化合物B)4-[(E)-(5,6-二氫-5,5-二甲基-8-((Z)-3-甲基-3-乙基-1-戊烯-1-基)-2-亞萘基)乙烯基]苯甲酸 碘化(碘甲基)三苯鏻在60℃下將三苯膦(6.56g,25mmol)和二碘甲烷(8.7g,32.5mmol)溶于苯(25mL)所得到的溶液加熱20小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的鹽、將其用苯洗滌并干燥以得到標(biāo)題物質(zhì)(7.38g,56％)。(Z)-3-乙基-3-甲基-1-碘-1-戊烯在室溫下用雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉溶液(1mL,1M的THF溶液,1mmol)將碘化(碘甲基)三苯鏻(0.530g,1mmol)溶于四氫呋喃(3mL)所得到的懸浮液逐滴處理2-3分鐘。然后將該溶液冷卻至-78℃并逐滴加入2-乙基-2-甲基-丁醛(0.100g,0.88mmol)的四氫呋喃溶液。除去冷卻浴并在室溫下連續(xù)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用己烷稀釋、過(guò)濾并蒸發(fā)。使化合物粗品通過(guò)硅膠層析(己烷)純化并得到標(biāo)題化合物(0.130g,62％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm):0.84(6H,t,J=7.5Hz,2×-CH2CH3),1.15(3H,s,-CH3),1.47和1.65(2×2H,2m,2×-CH2-CH3),6.20(1H,d,J=8.5Hz,-CH=CHl),6.36(1H,d,J=8.5Hz,=CHl).(Z)-3-乙基-3-甲基-1-(三丁基甲錫烷基)-1-戊烯在85℃和有四(三苯膦)鈀(0)(50mg)存在的情況下加熱(Z)-3-乙基-3-甲基-1-碘-1-戊烯(0.660g,2.78mmol)和雙(三丁基錫)(3.22g,5.55mmol)溶于二噁烷所得到的溶液。蒸發(fā)溶劑并使殘余物進(jìn)行硅膠層析(己烷)純化而得到混有11％反式異構(gòu)體的標(biāo)題物質(zhì)(0.440g,40％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm):0.75-0.97和1.27-1.53(40H,4組m,3×-(CH2)3CH3,2×-CH2CH3和-CH3),5.71(1H,d,J=14.2Hz,-CH=),6.45(1H,d,J=14.2Hz,=CH-Sn).4-[(E)-(5,6-二氫-5,5-二甲基-8-((Z)-3-甲基-3-乙基-1-戊烯-1-基)-2-亞萘基)乙烯基]苯甲酸甲酯在95℃下，將4-[(E)-[5,6-二氫-5,5-二甲基-8-三氟甲磺酰氧基-2-亞萘基]乙烯基]苯甲酸甲酯(0.320g,0.685mmol)和(Z)-3-乙基-3-甲基-1-(三丁基甲錫烷基)-1-戊烯(0.440g,1.1mmol)、氯化鋰(87mg,2.06mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(30mg)溶于二噁烷所得到的溶液加熱20小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并使殘余物粗品進(jìn)行硅膠層析(5％乙酸乙酯/己烷)純化而得到標(biāo)題物質(zhì)(0.252g,86％)、為一種無(wú)色泡沫。在-15℃下在己烷中結(jié)晶而得到純的不含反式異構(gòu)體的順式異構(gòu)體(0.040g)，但它混有10％的8-未取代的類(lèi)似物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm):0.89(6H,t,J=7.4Hz,2×-CH2CH3),0.97(3H,s,-CH3),1.31(6H,s,2×-CH3),1.26-1.50(4H,m,2×-CH2CH3),2.29(2H,dd,J=4.4和2.7Hz,H-6′),3.93(3H,s,-OCH3),5.53(1H,d,J=12.7Hz,=CH-C(Et)2CH3),5.83(1H,dd,J=4.5和1.9Hz,H-7′),6.14(1H,dq,J=12.7和2.3Hz,-CH=CH-C(Et)2CH3),7.08和7.20(2×1H,2d,J=16.3Hz，乙烯基H),7.33(1H,d,J=7.9Hz,H-4′),7.38(1H,dd,J=7.8和1.8Hz,H-3′),7.47(1H,d,J=1.5Hz,H-1′),7.56(2H,d,J=8.3Hz,H-3和H-5),8.02(2H,d,J=8.4Hz,H-2和H-6).4-[(E)-(5,6-二氫-5,5-二甲基-8-((Z)-3-甲基-3-乙基-1-戊烯-1-基)-2-亞萘基)乙烯基]苯甲酸如實(shí)施例1中所述皂化4-[(E)-(5,6-二氫-5,5-二甲基-8-((Z)-3-甲基-3-乙基-1-戊烯-1-基)-2-亞萘基)乙烯基]苯甲酸甲酯(0.042g,0.1mmol)并得到標(biāo)題化合物(0.018g,43％)。IR(nujol)νmax(cm-1):2924,2855,1687(C=O).1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm):7.92(2H,d,J=8.2Hz,H-2和H-6),7.70(2H,d,J=8.2Hz,H-3和H-5),7.50(1H,d,J=7.9Hz,H-3′),7.41(1H,br s,H-1′),7.37(1H,d，乙烯基H),7.36(1H,d,H-4′),7.17(1H,d,J=16.4Hz，乙烯基H),6.17(1H,br dq,J=12.7和2.0Hz,-CH=CH-C(Et)2CH3),5.79(1H,br q,J=1.4Hz,H-7′),5.50(1H,d,J=12.7Hz,=CH-C(Et)2CH3),2.26(2H,br d,J=2.9Hz,H-6′),1.38(4H,m,2×-CH2CH3),1.25(6H,s,2×-CH3),0.91(3H,s,-CH3),0.82(6H,t,J=7.3Hz,2×-CH2CH3).MS:413.2(MH)+.
分析C24H26O2S的計(jì)算值C76.15；H6.92.
實(shí)測(cè)值C75.89；H6.50.
權(quán)利要求
1．一種通式Ⅰ的類(lèi)維生素A化合物或其非毒性的藥物上可接受的鹽、其生理?xiàng)l件下可水解的酯或其溶劑化物
2．一種通式Ⅱ的類(lèi)維生素A化合物或其非毒性的藥物上可接受的鹽、其生理?xiàng)l件下可水解的酯或其溶劑化物
3．一種藥物組合物，它包括治療有效量的權(quán)利要求1的類(lèi)維生素A化合物和藥物上可接受的載體或賦形劑。
4．一種藥物組合物，它包括治療有效量的權(quán)利要求2的類(lèi)維生素A化合物和藥物上可接受的載體或賦形劑。
5．一種用于抑制哺乳動(dòng)物宿主體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的方法，該方法包括對(duì)所述的宿主給予抑制腫瘤生長(zhǎng)量的權(quán)利要求1的化合物。
6．一種用于抑制哺乳動(dòng)物宿主體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的方法，該方法包括對(duì)所述的宿主給予抑制腫瘤生長(zhǎng)量的權(quán)利要求2的化合物。
全文摘要
通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的5,6－二氫萘基衍生物在局部給藥時(shí)對(duì)皮膚病具有有效的類(lèi)維生素A樣活性、而刺激分布基本上得到了降低。
文檔編號(hào)C07C27/02GK1319083SQ9981123
公開(kāi)日2001年10月24日 申請(qǐng)日期1999年9月16日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月24日
發(fā)明者A·瑪瑞尼爾, 黑永疆, P·拉普因忒, J－P·達(dá)瑞斯 申請(qǐng)人:布里斯托爾-米爾斯·斯奎布公司