專利名稱：：新型化合物的制作方法專利說明新型化合物本發(fā)明涉及金剛烷衍生物，它們的制備方法，包含它們的藥物組合物，制備該藥物組合物的方法，以及它們在治療中的用途。P2X7受體(以前稱為P2Z受體)，是一種配體門控離子通道，存在于各種細胞類型中，主要是那些已知參與到炎癥/免疫過程的細胞，具體地說，是巨噬細胞、肥大細胞和淋巴細胞(T和B)。P2X7受體被細胞外核苷酸，特別是三磷酸腺苷活化時，會導(dǎo)致釋放出白介素-1β(IL-1β)并形成巨細胞(巨噬細胞/小神經(jīng)膠質(zhì)細胞)，脫粒(肥大細胞)和增殖(T細胞)，細胞程序死亡以及L-選擇蛋白脫落(淋巴細胞)。P2X7受體也位于抗原呈遞細胞(APC)、角質(zhì)形成細胞、唾液腺泡細胞(腮腺細胞)、肝細胞和腎小球膜細胞上。希望制備出可有效作為P2X7受體拮抗劑，用于治療炎癥、免疫或心血管疾病的化合物，在這些疾病的病因中P2X7受體可以起作用。本發(fā)明提供新一類的含金剛烷基的P2X7拮抗劑，其包含取代的喹啉部分。這些新化合物表現(xiàn)出在治療炎癥、免疫或心血管疾病中作為P2X7受體拮抗劑的優(yōu)異性能。雖然以前已經(jīng)描述過含金剛烷基的P2X7拮抗劑，例如WO99/29661、WO99/29660、WO00/61569和WO03/080579，但是在本發(fā)明之前，沒有暗示本發(fā)明的包含取代的喹啉部分的化合物會制得有效的P2X7拮抗劑。雖然WO03/080579描述了一些含喹啉的化合物，但是它確實沒有教導(dǎo)帶有本發(fā)明中指定的取代基的喹啉部分的使用。因此，根據(jù)本發(fā)明，提供式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中n表示1、2或3；R1各自獨立地表示氫、羥基或鹵素；A為C(O)NH或NHC(O)；p為0、1或2；R2各自獨立地表示鹵素或C1-6烷基，該C1-6烷基任選地被獨立選自羥基、鹵素和C1-6烷氧基中的至少一個取代基取代；q為0、1或2；R4各自獨立地表示鹵素或C1-6烷基，該C1-6烷基任選地被獨立選自羥基、鹵素和C1-6烷氧基中的至少一個取代基取代；R3表示基團Y1R6或Z1R10；R6表示基團R8或4-9元碳環(huán)或雜環(huán)，該碳環(huán)或雜環(huán)被獨立選自Y2R9和Z2R11中的至少一個取代基取代，該4-9元碳環(huán)或雜環(huán)還可任選地被獨立選自鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、苯基和5-6元芳族雜環(huán)(heteroaromaticring)中的至少一個取代基取代，該C1-6烷基、苯基或5-6元芳族雜環(huán)任選地被選自鹵素、羥基和C1-6烷氧基中的至少一個取代基取代；R8和R9各自獨立地表示四唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基或包括獨立選自氮、氧和硫的1-4個雜原子的5-6元雜環(huán)，該雜環(huán)被選自羥基、＝O和＝S中的至少一個取代基取代，該雜環(huán)進一步任選地被選自鹵素、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基中的至少一個取代基取代，該C1-6烷基可任選地被選自鹵素、羥基和氨基中的至少一個取代基取代；R10和R11各自獨立地表示羧基、C1-6烷基磺?；被驶(O)NHOH或NHR12；R12表示CN、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基磺?；駽1-6烷基氨基磺?；蚨?C1-6烷基)氨基磺?；籝1和Y2各自獨立地表示鍵、O、S(O)0-2、NR7C(O)、C(O)NR7、SO2NR7、NR7SO2、＝NR7、O(CH2)1-6、S(O)0-2(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6、(CH2)1-3O(CH2)1-3、(CH2)1-3S(O)0-2(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7C(O)(CH2)0-3、(CH2)1-3C(O)NR7(CH2)0-3、S(O)0-2(CH2)1-6NR7或C1-6亞烷基，該C1-6亞烷基可任選地被獨立選自羥基、鹵素和C1-6烷氧基中的至少一個取代基取代；Z1和Z2各自獨立地表示鍵、O(CH2)1-6、S(O)0-2(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6、(CH2)1-3O(CH2)1-3、(CH2)1-3S(O)0-2(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7C(O)(CH2)1-3、(CH2)1-3C(O)NR7(CH2)1-3或C1-6亞烷基，該C1-6亞烷基可任選地被獨立選自羥基、鹵素和C1-6烷氧基中的至少一個取代基取代；R7各自獨立地表示氫或C1-6烷基，該C1-6烷基可任選地被獨立選自羥基、鹵素和C1-6烷氧基中的至少一個取代基取代；條件是(a)當R3表示Y1R6和Y1表示NR7(CH2)1-6、S(CH2)1-6、O(CH2)1-6或任選取代的C1-6亞烷基時，則R6不表示氧代吡咯烷基；(b)當R3表示Z1R10和Z1表示(CH2)1-3NR7(CH2)1-3時，則R10不表示羧基；(c)當R3表示Y1R6和Y1表示(CH2)1-3NR7(CH2)1-3和R6表示基團R8時，則R8不表示被羥基或＝O取代的5-6元雜環(huán)；(d)當R3表示Y1R6和Y1表示(CH2)1-3NR7(CH2)1-3和R6表示被Z2R11取代的4-9元碳環(huán)或雜環(huán)且Z2表示鍵時，R11不表示羧基；(e)當R3表示Y1R6和Y1表示NR7(CH2)1-6、S(CH2)1-6、O(CH2)1-6或任選取代的C1-6亞烷基和R6表示被Z2R11取代的苯基且Z2表示鍵時，則R11不表示C1-6烷基磺?；被?f)當R3表示Z1R10和Z1表示O(CH2)1-6、S(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6或任選取代的C1-6亞烷基且R10表示NHR12時，則R12不表示C1-6烷基羰基；和(g)化合物不選自1-{5-[(1-金剛烷基乙酰基)氨基]-6-甲基喹啉-2-基}哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯和(3S)-1-{5-[(1-金剛烷基乙?；?氨基]-6-甲基喹啉-2-基}吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯。式(I)的某些化合物可以以立體異構(gòu)的形式存在。應(yīng)當理解，本發(fā)明包括式(I)化合物的所有幾何和光學(xué)異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋體。其互變異構(gòu)體和混合物也構(gòu)成本發(fā)明的一個方面。應(yīng)認識到，本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑化形式，例如水合形式以及非溶劑化形式存在。應(yīng)認識到，本發(fā)明包括所有這種溶劑化形式。在本說明書的上下文中，“碳環(huán)”為不飽和的、飽和的或部分飽和的單或雙環(huán)，其僅包含碳環(huán)原子，并且可以具有脂族或芳香族特性。“雜環(huán)”為不飽和的、飽和的或部分飽和的單或雙環(huán)，其至少一個原子為選自氧、硫或氮的雜原子，并且可以具有脂族或芳香族特性。表達“芳族雜環(huán)”表示芳環(huán)，其至少一個原子為選自氧、硫或氮的雜原子。除非另外指出，烷基可以是直鏈或支鏈的。在本發(fā)明的一種實施方案中，n表示1。在本發(fā)明的一種實施方案中，R1各自獨立地表示氫原子。在本發(fā)明的一種實施方案中，A表示C(O)NH。在本發(fā)明的另一種實施方案中，A表示NHC(O)。在本發(fā)明的一種實施方案中，p為0或1。R2各自獨立地表示鹵素(如氟、氯、溴或碘)或C1-6烷基，優(yōu)選C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，C1-6烷基，優(yōu)選C1-4烷基任選地被獨立地選自羥基、鹵素(如氟、氯、溴或碘)和C1-6烷氧基，優(yōu)選C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)中的至少一個取代基(如0、1、2或3個)取代。在本發(fā)明的一種實施方案中，R2各自獨立地表示鹵素或C1-4烷基。在本發(fā)明的一種實施方案中，q為0或1。R4各自獨立地表示鹵素(如氟、氯、溴或碘)或C1-6烷基，優(yōu)選C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，C1-6烷基，優(yōu)選C1-4烷基任選地被獨立地選自羥基、鹵素(如氟、氯、溴或碘)和C1-6烷氧基，優(yōu)選C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)中的至少一個取代基(如0、1、2或3個)取代。在本發(fā)明的一種實施方案中，R4各自獨立地表示鹵素或C1-4烷基。R6表示基團R8或4-9元碳環(huán)或雜環(huán)，該碳環(huán)或雜環(huán)被獨立選自Y2R9和Z2R11中的至少一個取代基(如1或2個)取代，該4-9元碳環(huán)或雜環(huán)還可任選地被獨立選自鹵素(如氟、氯、溴或碘)、羥基、C1-6烷氧基，優(yōu)選C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-6烷基，優(yōu)選C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、苯基和5-6元芳族雜環(huán)中的至少一個取代基(如0、1或2個)取代，其中該C1-6烷基、苯基或5-6元芳族雜環(huán)任選地被選自鹵素(如氟、氯、溴或碘)、羥基和C1-6烷氧基，優(yōu)選C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)中的至少一個取代基(如0、1、2或3個)取代；當R6表示4-9元碳環(huán)時，碳環(huán)的例子包括環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和苯基。在本發(fā)明的一種實施方案中，R6表示苯基。在這種實施方案的又一個方面中，苯基被基團Z2R11取代，其中Z2表示鍵或C1-6亞烷基和R11表示羧基。當R6表示4-9元雜環(huán)時，雜環(huán)的例子為含有1-3或1-2個選自氮、氧和硫的雜原子的環(huán)。在本發(fā)明的一種實施方案中，R6表示含有1-3或1-2個選自氮、氧和硫的雜原子的芳族5-8元雜環(huán)。根據(jù)這種實施方案的芳香雜環(huán)的例子包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基(pyrizinyl)、嘧啶基、吡唑基。在本發(fā)明的一種實施方案中，R6表示含有一個氮原子和任選地含有選自氮和氧的另一個雜原子的脂族5-8元雜環(huán)。根據(jù)這種實施方案的雜環(huán)的例子包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)和氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基。R8和R9各自獨立地表示四唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基或包括獨立選自氮、氧和硫的1-4個雜原子的5-6元雜環(huán)，該雜環(huán)被選自羥基、＝O和＝S中的至少一個取代基(如0、1、2或3個)取代，該雜環(huán)進一步任選地被選自鹵素(如氟、氯、溴或碘)、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基磺?；瑑?yōu)選C1-4烷基磺?；?如MeSO2-或EtSO2-)、C1-6烷氧基羰基，優(yōu)選C1-4烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、正戊氧基羰基或正己氧基羰基)和C1-6烷基，優(yōu)選C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)中的至少一個取代基(如0、1或2個)取代，其中該C1-6烷基可任選地被選自鹵素(如氟、氯、溴或碘)、羥基和氨基中的至少一個取代基(如0、1、2或3個)取代。當R8和R9各自獨立地表示5-6元雜環(huán)時，雜環(huán)中的氮雜原子可帶有羥基取代基，環(huán)中的硫原子可為S、SO(即帶一個＝O取代基)或SO2(即帶二個＝O取代基)的形式。當R9或R10表示含有獨立選自氮、氧和硫中的1-4個雜原子的5-6元雜環(huán)時，該雜環(huán)被選自羥基、＝O和＝S中的至少一個取代基取代，例子包括在本發(fā)明的一種實施方案中，R8和R9各自獨立地為四唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基，或R10和R11各自獨立地表示羧基、C1-6烷基磺?；被驶?如MeSO2NHCO-或EtSO2NHCO-)、C(O)NHOH、NHR12；R12表示CN、C1-6烷基磺?；瑑?yōu)選C1-4烷基磺?；?如MeSO2-或EtSO2-)、C1-6烷基羰基，優(yōu)選C1-4烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-6烷氧基羰基，優(yōu)選C1-4烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、正戊氧基羰基或正己氧基羰基)、C1-6烷基氨基磺?；瑑?yōu)選C1-4烷基氨基磺?；?如MeNHSO2或EtNHSO2-)或C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6烷基)氨基磺?；?，優(yōu)選(二)-C1-4烷基氨基磺?；?如Me2NSO2-或Et2NSO2-或EtMeNSO2-)。在本發(fā)明的一種實施方案中，R10和R11各自獨立地表示羧基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基或C(O)NHOH。在本發(fā)明的另一種實施方案中，R10和R11各自獨立地表示羧基。在本發(fā)明的一種實施方案中，Y1和Y2各自獨立地表示鍵、O、S(O)0-2、NR7C(O)、C(O)NR7、SO2NR7、NR7SO2、＝NR7、O(CH2)1-6、S(O)0-2(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6、(CH2)1-3O(CH2)1-3、(CH2)1-3S(O)0-2(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7C(O)(CH2)0-3、(CH2)1-3C(O)NR7(CH2)0-3、S(O)0-2(CH2)1-6NR7或C1-6亞烷基，優(yōu)選C1-4亞烷基，該C1-6亞烷基可任選地被獨立選自羥基、鹵素(如氟、氯、溴或碘)和C1-6烷氧基，優(yōu)選C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)中的至少一個取代基(如0、1、2或3個)取代。在本發(fā)明的另一種實施方案中，Y1和Y2各自獨立地表示鍵、O、S(O)0-2、＝NR7、O(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6或C1-6亞烷基。在本發(fā)明的一種實施方案中，Z1和Z2各自獨立地表示鍵、O(CH2)1-6、S(O)0-2(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6、(CH2)1-3O(CH2)1-3、(CH2)1-3S(O)0-2(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7C(O)(CH2)1-3、(CH2)1-3C(O)NR7(CH2)1-3或C1-6優(yōu)選C1-4亞烷基，該C1-6亞烷基可任選地被獨立選自羥基、鹵素(如氟、氯、溴或碘)和C1-6烷氧基，優(yōu)選C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)中的至少一個取代基(如0、1、2或3個)取代。在本發(fā)明的另一種實施方案中，Z1和Z2各自獨立地表示鍵、O(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6或C1-6亞烷基。R7各自獨立地表示氫原子或C1-6烷基，優(yōu)選C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其可任選地被獨立選自羥基、鹵素(如氟、氯、溴或碘)和C1-6烷氧基，優(yōu)選C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基)中的至少一個取代基(如0、1、2或3個)取代。本發(fā)明的一種實施方案提供式(II)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中A、n、R1、R2和R3如式(I)中所定義。在本發(fā)明的一種實施方案中，R3表示基團Y1R6。在該實施方案的又一個方面中，Y1表示鍵或C1-6亞烷基，R6表示基團R8或被選自Y2R9和Z2R11中的至少一個取代基取代的4-9元雜環(huán)，該4-9元雜環(huán)進一步任選地被選自鹵素、羥基、C1-4烷基和苯基的取代基取代。在這種實施方案的還一個方面中，Z2表示鍵、NR7(CH2)1-6或C1-6亞烷基，R11表示羧基、C1-6烷基磺?；被驶駽(O)NHOH。在這種實施方案的另一個方面中，Y2表示鍵、S(O)0-2、NR7(CH2)1-6或C1-6亞烷基，R9表示四唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基，或在本發(fā)明的另一種實施方案中，R3表示基團Y1R6，其中Y1表示鍵。在本發(fā)明的又一種實施方案中，提供式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的子集，其中n表示1；R1各自獨立地表示氫；A為C(O)NH或NHC(O)；p為0或1；R2各自獨立地表示氫或C1-4烷基；q為0或1；R4各自獨立地表示氫或C1-4烷基；R3表示基團Y1R6；R6表示基團R8或4-9元碳環(huán)或雜環(huán)，該碳環(huán)或雜環(huán)被獨立選自Y2R9和Z2R11中的至少一個取代基取代，該4-9元碳環(huán)或雜環(huán)還可任選地被獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基和苯基中的至少一個取代基取代；R8和R9各自獨立地表示四唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基或包括獨立選自氮、氧和硫的1-4個雜原子的5-6元雜環(huán)，該雜環(huán)被選自羥基、＝O和＝S中的至少一個取代基取代；R11表示羧基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基或C(O)NHOH；Y1和Y2各自獨立地表示鍵、O、S(O)0-2、＝NR7、O(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6或C1-6亞烷基；Z2表示鍵、O(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6或C1-6亞烷基；R7各自獨立地表示氫或C1-4烷基；滿足式(I)的條件(a)。在本發(fā)明的另一實施方案中，提供式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的子集，其中n表示1；R1各自獨立地表示氫；A為C(O)NH或NHC(O)；p為0或1；R2各自獨立地表示氫或C1-4烷基；q為0或1；R4各自獨立地表示氫或C1-4烷基；R3表示基團Y1R6；R6表示環(huán)狀基團，選自苯基、吡啶基或5-8元雜環(huán)，該5-8元雜環(huán)含有一個氮原子和任選地含有選自氮和氧的另一個雜原子(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基和氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基)，環(huán)狀基團R6被至少一個取代基Z2R11取代，該環(huán)狀基團還可任選地被獨立選自羥基、C1-4烷基和苯基中的至少一個取代基取代；R11表示羧基、C1-6烷基磺?；被驶駽(O)NHOH；Y1表示鍵；Z2表示鍵、O(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6或C1-6亞烷基；和R7表示氫或C1-4烷基。式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于堿鹽，如堿金屬鹽例如鈉鹽或鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽、有機胺鹽例如三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普魯卡因、二芐胺、N，N-二芐基乙胺或者氨基酸，如賴氨酸。在另一個方面中，如果化合物具有足夠的堿性，適宜的鹽包括酸加成鹽如甲磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽，以及與磷酸和硫酸形成的鹽?？纱嬖谝环N以上陽離子或陰離子，取決于帶電荷的官能團數(shù)目和陽離子或陰離子的價態(tài)。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸或鈉鹽。包含羧基或羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解(或可裂解)的酯為例如，可在人體或動物體中水解產(chǎn)生母體酸或醇的藥學(xué)上可接受的酯。合適的藥學(xué)可接受羧基酯包括C1-4烷基酯，例如甲酯；C1-6烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯；C1-6烷酰氧基甲酯，例如新戊酰氧基甲酯；酞酸酯；C3-8環(huán)烷氧基羰氧基C1-6烷基酯，例如1-環(huán)己基羰氧基乙酯；1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲酯，例如，5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲酯；和C1-6烷氧基羰氧基乙酯，例如1-甲氧基羰氧基乙酯；并可在本發(fā)明的化合物中任何羧基處形成。包含羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解(或可裂解)的酯包括無機酯，如磷酸酯(包括磷酰胺環(huán)酯)和α-酰氧基烷基醚和由于酯在體內(nèi)水解而裂解產(chǎn)生母體羥基的相關(guān)化合物。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。形成羥基的體內(nèi)可水解的酯的選擇包括烷?；?、苯甲?；⒈揭阴；腿〈谋郊柞；捅揭阴；?、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；?。苯甲酰基上的取代基的例子包括環(huán)氮原子通過亞甲基連接到苯甲酰環(huán)3-或4-位上的嗎啉代和哌嗪子基(piperazino)。在本發(fā)明的實施方案中，式(I)化合物選自1-[6-氯-5-[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-D-脯氨酸，1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-(3R)-3-哌啶羧酸，6-氯-2-[4-(1，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，4-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪乙酸，6-氯-2-[(3S)-3-[[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶乙酸，6-氯-2-[4-(2H-四唑-5-基)丁基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，6-氯-2-[4-(4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)丁基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，N-[(3S)-1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基]-β-丙氨酸，N-[(3S)-1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-哌啶基]-β-丙氨酸，6-氯-2-[(3S)-3-[[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，6-氯-2-[(3S)-3-[甲基[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，4-[6-氯-5-[[(2-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪丙酸，1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-羥基-4-哌啶羧酸，1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-苯基-4-哌啶羧酸，(1R，5S)-3-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸，6-氯-2-[4-[[(甲磺?；?氨基]羰基]-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，6-氯-2-[4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，6-氯-2-[4-(1H-1，2，4-三唑-3-基磺?；?-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，2-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-苯甲酸，3-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-苯甲酸，4-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-苯甲酸，1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-甲基-4-哌啶羧酸，N-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-β-丙氨酸，5-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-吡啶羧酸，或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。本發(fā)明還提供制備如上面所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，該方法包括(a)使式(III)化合物和式(IV)化合物反應(yīng)，其中L1表示離去基團(例如羥基或鹵素)和R2、R3、R4、p和q如式(I)中所定義，其中R1和n如式(I)中所定義；或(b)使式(V)化合物和式(VI)化合物反應(yīng)，其中R2、R3、R4、p和q如式(I)中所定義，其中L2表示離去基團(例如羥基或鹵素)和R1和n如式(I)中所定義；或(c)當R3表示基團Y1R6或Z1R10，其中直接連接到式(I)中喹啉基上的原子為氮原子時，使式(VII)化合物與式(VIII)化合物，即H-NY1”R6”或式(IX)化合物，即H-NZ1”R10”反應(yīng)，其中NY1”R6”或NZ1”R10”構(gòu)成分別如式(I)定義的Y1R6或Z1R10基團，其中L3為離去基團(例如鹵素、對-甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基)，所有其它變量如對式(I)所定義的；或(d)當R3表示基團Y1R6或Z1R10，其中直接連接到式(I)中喹啉基上的基團為CH2CH2時，使如上面(c)中所定義的式(VII)化合物與式(X)、(XI)、(XII)或(XIII)化合物反應(yīng)，或其中適當?shù)囟xY1’R6’和Z1’R10’使得式(VII)化合物與式(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物反應(yīng)，并且隨后對任何所得烯烴或炔烴所進行氫化產(chǎn)生其中R3表示基團Y1R6或Z1R10的化合物；或(e)當R3表示基團Y1R6或Z1R10，其中直接連接到式(I)中喹啉基上的基團為CH2CH2N時，使如上面(c)中所定義的式(VII)化合物與式(XIV)化合物反應(yīng)，其中L4為離去基團(例如三烷基錫基、二烷基硼基或二烷基鋅基)，然后與式(XV)化合物，即HNY1R6或式(XVI)化合物，即HZ1R10反應(yīng)，其中NY1R6或NZ1R10構(gòu)成分別如式(I)定義的Y1R6或Z1R10基團；(f)當R3表示基團Y1R6或Z1R10，其中直接連接到式(I)中喹啉基上的基團為CH2N時，使如上面(c)中所定義的式(VII)化合物與如上面(e)中定義的式(XIV)化合物反應(yīng)，接著氧化反應(yīng)，然后在還原胺化條件下與如上面(e)中所定義的式(XV)或(XVI)化合物反應(yīng)；或(g)當R3表示基團Y1R6或Z1R10，其中直接連接到式(I)中喹啉基上的基團為CH2CH2時，使如上面(c)中所定義的式(VII)化合物與上面所定義的式(XII)或(XIII)化合物反應(yīng)，其中適當?shù)囟xY1’R6’和Z1’R10’使得烯烴的飽和并隨后與式(VII)化合物的結(jié)合產(chǎn)生其中R3表示基團Y1R6或Z1R10化合物；或(h)當R8或R9表示四唑時，使式(XXIII)或(XXIV)化合物與式PN3的化合物反應(yīng)，其中P為鈉、三烷基甲硅烷基和烷基錫或銨，其中R6a為4-9元碳環(huán)或雜環(huán)，所有其它變量如式(I)中所定義；或(i)當R8或R9表示式(XVII)的基團時，使如上面(h)中所定義的式(XXIII)或(XXIV)化合物與羥基胺反應(yīng)，接著用1，1’-硫羰基二咪唑處理，隨后用二氧化硅處理產(chǎn)生其中R8或R9表示式(XVII)的基團的化合物，其中J為S；或者，使式(XXVII)或(XXVIII)化合物與羥基胺反應(yīng)，然后用氯甲酸酯處理產(chǎn)生其中R8或R9表示式(XVII)的基團的化合物，其中J為O；或(j)當R8或R9表示式(XVIII)的基團時，使式(XXV)或(XXVI)化合物與光氣或光氣類似物反應(yīng)，然后用甲酰肼處理，以及隨后用堿處理，其中R6a為4-9元碳環(huán)或雜環(huán)，所有其它變量如式(I)中所定義；或(k)當R8或R9表示式(XIX)的基團時，使具有如上面(j)中所定義式(XXV)或(XXVI)化合物與氯乙酸乙酯反應(yīng)，然后與(氯磺?；?-氨基甲酸、1，1-二甲基乙基酯反應(yīng)，隨后用酸和堿處理產(chǎn)生其中R8或R9表示式(XIX)的基團的化合物；或(l)當R3表示基團Y1R6，其中Y1為鍵和R6為被羧基取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)時，使如上面(c)中所定義的式(VII)化合物與式(XXVII)化合物反應(yīng)，其中M表示有機硼基團，如B(OH)2、B(OiPr)2、BEt2或硼酸頻哪醇環(huán)酯(boronicacidpinacolcyclicester)和R6b表示被羧基或CO2C1-6烷基取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)，然后任選地與堿反應(yīng)，其中iPr表示異丙基，Et表示乙基。(m)當R3表示基團Y1R6，其中Y1為鍵和R6為被羧基取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)時，使如上面(c)中所定義的式(VII)化合物與式(XXVIII)化合物在二硼化合物如4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-雙-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷存在下反應(yīng)，其中L4表示離去基團(如鹵素)和R6c表示被羧基取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)；以及任選地在(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)或(m)后進行下面中的一個或多個步驟·將生成的化合物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的其它化合物·形成化合物的藥學(xué)上可接受的鹽·形成化合物的體內(nèi)可水解的酯。在方法(a)和(b)中，通常在有機溶劑如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中進行偶聯(lián)反應(yīng)。如果L1或L2表示羥基，可能需要或希望使用偶聯(lián)劑如溴-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸鹽(PyBroP)。如果L1或L2為氯化物，可通常通過在標準條件(如在二氯甲烷以及附加的N，N-二甲基甲酰胺中的亞硫酰二氯)下處理相應(yīng)的羧酸衍生物來制備這類化合物，并在溶劑如丙酮或二氯甲烷中與合適的堿如碳酸鉀或三乙胺一起使用。在方法(c)中，可在微波中或常規(guī)加熱條件下，在例如50℃-150℃尤其是80℃-120℃范圍內(nèi)的溫度下，在合適的堿如氫化鈉、三乙胺或碳酸鉀存在時，在有機溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中進行反應(yīng)。在方法(d)中，通常可使式(VII)化合物與式(X)、(XI)、(XII)或(XIII)化合物在有機溶劑如乙腈中例如在環(huán)境溫度(20℃)在催化二(三苯膦)二氯化鈀(0)、碘化亞銅(I)和堿(例如三乙胺)存在時反應(yīng)。隨后的氫化反應(yīng)可在3bar的壓力下在溶劑例如醋酸乙酯或乙醇中使用氫氣和催化劑如5％銠/碳。在方法(e)中，可在高溫如約70℃在催化二氯雙(三苯膦)鈀存在時在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中方便地進行與式(XIV)的乙烯基化合物反應(yīng)。隨后，可在高溫如約100℃在溶劑如甲醇或異丙醇中在酸性或堿性條件下例如在乙酸中進行與所得化合物的加成反應(yīng)。在方法(f)中，可通過類似于前述段落對方法(e)中描述那些的操作進行式(XIV)的乙烯基化合物的反應(yīng)。隨后的氧化反應(yīng)可在標準條件下進行，例如，通過使用臭氧，然后用二甲硫醚(dimethylsulfide)或三苯膦在合適的溶劑如二氯甲烷中處理，或通過使用四氧化鋨和高碘酸鈉(sodiumperiodate)在合適的溶劑如1，4-二噁烷和水中進行?？稍跇O性溶劑如甲醇、乙醇或二氯甲烷單獨中或其與乙酸組合中在還原劑如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉存在時方便地進行還原胺化步驟。在方法(g)中，式(XII)或(XIII)化合物的預(yù)處理如下進行在0℃-80℃(尤其60℃-70℃)范圍內(nèi)的溫度，在溶劑(如乙醚或四氫呋喃)中與硼氫化試劑(如9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷或兒茶酚硼烷(catecholborane))反應(yīng)約2-3小時，然后冷卻反應(yīng)混合物到室溫，并加入堿的溶液(如氫氧化鈉的水溶液中或正磷酸三鉀的水溶液中)，然后加入式(VII)化合物在溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中的溶液和鈀催化劑(如四(三苯基膦)鈀(II))。在25℃-90℃(尤其是60℃-70℃)范圍內(nèi)的溫度攪拌生成的反應(yīng)混合物約2-24小時產(chǎn)生所需的式(I)化合物。在方法(h)中，在70℃-120℃范圍內(nèi)的溫度，任選地在催化劑(如氧化二丁錫)存在下，在溶劑(如甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮)中用式PN3的化合物處理式(XXIII)或(XXIV)化合物。在方法(i)中，當式(XVII)的基團中J＝O時，可在70℃-130℃范圍內(nèi)的溫度下在合適的溶劑(如甲醇或乙醇)中用羥基胺處理式(XXIII)或(XXIV)化合物。生成的中間體用合適的氯甲酸酯(如氯甲酸-2-乙基己酯)在合適溶劑(如二氯甲烷)中處理，并在70℃-150℃范圍內(nèi)的溫度加熱，得到所需的式(I)化合物?；蛘撸擩＝S時，在合適的溶劑(如四氫呋喃)中用1，1’-硫羰基二咪唑處理羥基胺加成物并加入二氧化硅產(chǎn)生所需的式(I)化合物。在方法(j)中，在合適堿(如三乙胺)的存在下，在合適溶劑(如二氯甲烷)中用光氣或光氣類似物(三光氣或羰基二咪唑)處理式(XXV)或(XXVI)化合物。進一步用甲酰肼處理生成的化合物，隨后在50℃-130℃范圍內(nèi)的溫度下在合適的溶劑(如甲醇)中用堿(如氫氧化鉀)處理，得到所需的式(I)化合物。在方法(k)中，在50℃-130℃范圍內(nèi)的溫度下在具有合適堿(如三乙胺)的合適溶劑(如乙腈)中用氯乙酸乙酯處理得到上面(j)中所定義的式(XXV)或(XXVI)化合物。在合適的溶劑(如二氯甲烷)中用(氯磺?；?-氨基甲酸、1，1-二甲基乙酯處理這種加成物，隨后用合適的酸(三氟乙酸)和合適的堿(如甲醇鈉)處理，得到所需的式(I)化合物。在方法(1)中，在合適的溶劑如四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇或水存在時在催化劑下方便地進行偶聯(lián)反應(yīng)，所述催化劑例如四(三苯基膦)鈀(0)、二氯化鈀(II)、二溴化鈀(II)、二(三苯基膦)二氯化鈀(II)、二氯化鎳(II)、二溴化鎳(II)或二(三苯基膦)二氯化鎳(II)。優(yōu)選地，在微波中或常規(guī)加熱條件下，在10-250℃、優(yōu)選60-120℃范圍內(nèi)的溫度下，在合適的堿如碳酸鈉或碳酸鉀、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺或嗎啉存在時進行反應(yīng)。在R6b表示被CO2C1-6烷基取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)時，可通過在0-100℃范圍內(nèi)的溫度下在溶劑如甲醇或水中與堿如氫氧化鈉反應(yīng)將酯轉(zhuǎn)化成羧基。在方法(m)中，在合適的溶劑如四氫呋喃或水存在時在催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)存在情況下方便地進行反應(yīng)。優(yōu)選在微波中或常規(guī)加熱條件下，在10-250℃、優(yōu)選60-150℃范圍內(nèi)的溫度下，在合適的堿如碳酸鈉存在時進行反應(yīng)。式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)和(XXVIII)化合物可在商業(yè)上得到，或是文獻已知的，或可使用已知的技術(shù)來制備。這些化合物中一部分的制備方法的例子在下文實施例中給出。其它例子可通過類似的方法來制備。具體地，可通過以下來制備式(VII)化合物(i)使式(XX)化合物與上面(a)定義的式(IV)化合物反應(yīng)，其中L1表示離去基團(例如羥基或鹵素)，R2、R4、p、q和L3如式(1)中所定義；(ii)使式(XXI)化合物與上面(b)中定義的式(VI)化合物反應(yīng)，其中R2、R4、L3、p和q如式(1)中所定義；或(iii)使式(XXII)化合物與上面(a)中定義的式(IV)的合適胺和合適的一氧化碳源和合適的催化劑反應(yīng)，其中L5為鹵素(例如溴或碘)，所有其它變量如式(I)中所定義。在(i)和(ii)中，在有機溶劑如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中方便地進行偶聯(lián)反應(yīng)，可使用類似于步驟(a)和(b)中上述那些的反應(yīng)條件；在(iii)中，合適的催化劑包括鈀催化劑，如二(三苯基膦)二氯化鈀(II)，并且反應(yīng)可在1-15bar(優(yōu)選6bar)壓力的一氧化碳，在25℃-150℃(優(yōu)選100℃)的溫度，于惰性溶劑如N-甲基吡咯烷酮中進行反應(yīng)，得到式(VII)的所需化合物。式(XX)、(XXI)和(XXII)化合物可在商業(yè)上得到，在文獻中已知或可使用已知的技術(shù)來制備?？赏ㄟ^在標準條件(如在0℃-100℃范圍內(nèi)溫度下的硝酸和硫酸)下硝化相應(yīng)的2-氯喹啉然后接著在標準條件(如在20℃-100℃范圍內(nèi)的溫度下的鐵粉、乙酸、鹽酸、水和乙醇)下還原至相應(yīng)的苯胺衍生物，從而制備式(XXI)化合物?；蛘?，可通過在標準條件(如在0℃-60℃范圍內(nèi)的溫度下的過乙酸和乙酸)下喹啉氮的N-氧化和通過用合適的氯化劑(如在0℃-100℃范圍內(nèi)的溫度下的三氯氧化磷)處理進一步轉(zhuǎn)化成它的2-氯衍生物來將2-位沒有取代的合適硝基衍生物官能化成式(XXI)化合物。通過用類似的氯化劑處理可將2-羥基化合物類似地轉(zhuǎn)化成2-氯衍生物。通過用格氏試劑然后是二氧化碳處理可由適當取代的5-溴-2-鹵代-喹啉如5-溴-2，6-二氯喹啉制備其中L1為OH的式(XX)化合物。合適的格氏試劑包括氯化異丙基鎂，并且可在-30℃到30℃但優(yōu)選在0℃的溫度下在惰性溶劑如四氫呋喃或乙醚中進行反應(yīng)?？蓪⒎磻?yīng)物傾倒至固體二氧化碳上，或更優(yōu)選將CO2氣體鼓入經(jīng)過反應(yīng)混合物?？赏ㄟ^對適當取代的2-鹵代喹啉如2，6-二氯喹啉進行溴化，制備適當取代的5-溴-2-鹵代喹啉。可在沒有溶劑存在下在-10℃至150℃、優(yōu)選120℃的溫度下在路易斯酸如三氯化鋁存在時用溴處理來進行反應(yīng)?？赏ㄟ^文獻方法(JHeterocyclicChem.，1967，4，410，KhimiyaGeterotsiklicheskikhSoedinenii，1988，8，1084)制備適當取代的5-溴-喹啉?？墒褂脴藴蔬^程將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其它式(I)化合物。例如，通過在溶劑如四氫呋喃中在催化劑如[1，3-二(二苯基膦)丙烷]二氯鎳(II)存在下與烷基格氏試劑(例如溴化甲基鎂)反應(yīng)來將其中R2表示鹵原子的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中R2表示C1-C6烷基的式(I)的相應(yīng)化合物。本領(lǐng)域中那些技術(shù)人員應(yīng)認識到，在本發(fā)明的方法中，起始試劑或中間體化合物中的某些官能團如羥基或氨基需要用保護基團保護。因此，式(I)化合物的制備可在各個階段包括添加或移去一個或多個保護基團。官能團的保護和去保護描述在J.W.F.McOmie編輯的“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”中，PlenumPress(1973)和“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法將上面式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的鹽，如酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽或甲磺酸鹽，或堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽。還可通過已知的方法制備其它藥學(xué)上可接受的鹽以及體內(nèi)可水解的酯。本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯可用于下述治療1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運動誘發(fā)哮喘、藥物誘發(fā)哮喘(包括阿司匹林和NSAID-誘發(fā)的)和粉塵誘發(fā)哮喘，間歇性的和持續(xù)性的，所有都是嚴重度的；和其它原因的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊性纖維化；結(jié)節(jié)?。晦r(nóng)民肺和相關(guān)疾?。怀舾行苑窝?；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、并發(fā)抗腫瘤治療和慢性感染的纖維化，包括結(jié)核病和喂鴿者病和其它真菌感染；肺移植并發(fā)癥；肺脈管系統(tǒng)血管炎和血栓形成疾病；和肺動脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的久嗽和醫(yī)源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管舒縮性鼻炎；全年性鼻炎和季節(jié)性過敏性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉??；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；2.骨和關(guān)節(jié)與骨性關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括它們的關(guān)節(jié)炎，既包括原發(fā)性的又包括繼發(fā)性的，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊椎炎和腰背痛和頸痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病(Still’sdisease)；血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)病(undifferentiatedspondarthropathy)；膿毒性關(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病(arthopathies)和骨疾病，諸如結(jié)核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞綜合征(Poncet’ssyndrome)；急性和慢性晶體誘發(fā)的滑膜炎，包括尿酸鹽貯積病、焦磷酸鈣沉積病與鈣磷灰石相關(guān)的腱、粘液囊和滑液炎癥；貝切特病(Behcet’sdisease)；原發(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征(sjogren’ssyndrome)；全身性硬化和局限性硬皮??；系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合型結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織??；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌??；幼年型關(guān)節(jié)炎(juvenilearthritis)，包括無論何種關(guān)節(jié)分布的原發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎和相關(guān)綜合征以及風(fēng)濕熱及其全身并發(fā)癥；血管炎(vasculitide)，包括巨細胞性動脈炎、高安動脈炎(Takayasu’sarteritis)、丘-施綜合征(hurg-Strausssyndrome)、結(jié)節(jié)性多動脈炎、微觀多動脈炎，和與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性愛爾蘭熱(FamilialHibernianFever)、菊池病(kikuchi)；藥物誘發(fā)的關(guān)節(jié)痛、腱炎(tendonititides)和肌病；3.由于損傷[例如運動創(chuàng)傷]或疾病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌骨胳病癥關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨性關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)或晶體關(guān)節(jié)病)，其它關(guān)節(jié)病(例如椎間盤退化或顳下頜的關(guān)節(jié)退化)，骨再造疾病(例如骨質(zhì)疏松癥，變形性骨炎或骨壞死)，多軟骨炎，硬皮病，混合結(jié)締組織病癥，脊椎關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮膚病和遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、表皮嗜曙紅細胞增多、斑禿、男性型禿發(fā)癥、斯威特綜合征(Sweet’ssyndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性的和非傳染性的；脂膜炎；皮膚淋巴瘤；非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損害；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥疹；5.眼瞼炎；結(jié)膜炎，包括多年性和春季變應(yīng)性結(jié)膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫性疾??；影響視網(wǎng)膜的變性或炎性疾?。谎垩?，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)??；感染，包括病毒、真菌和細菌感染；6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸細胞性胃腸炎、肥大細胞增多癥、克羅恩病、結(jié)腸炎，包括潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸易激綜合征和可以具有遠離腸作用的食物相關(guān)變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和肝硬化；膽囊炎；胰腺炎，包括急性胰腺炎和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統(tǒng)腎炎，包括間質(zhì)性腎炎和腎小球腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner′sulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩羅尼病(Peyronie’sdisease)；勃起機能障礙(男性和女性)；9.同種異體移植物排斥急性和慢性同種異體移植物排斥，例如在腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜移植后或輸血后的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移植物抗宿主??；10.CNS阿爾茨海默病和其它癡呆疾病，包括CJD和nvCJD；淀粉樣變性??；多發(fā)性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動脈粥樣硬化和血管炎(vasculitis)；顳動脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續(xù)性的，無論是來源于中樞的還是外周的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、因癌癥和腫瘤侵入引起的疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征，包括糖尿病、皰疹后和與HIV-相關(guān)的神經(jīng)病變；神經(jīng)類肉瘤?。粣盒?、感染性和自身免疫過程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；11.其它自身免疫性疾病和變態(tài)反應(yīng)性疾病，包括橋本甲狀腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸細胞性筋膜炎、高-IgE綜合征、抗磷脂綜合征；12.其它具有炎性或免疫性成分的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風(fēng)病、惡性皮膚網(wǎng)狀細胞增多綜合征(ezarysyndrome)和瘤外綜合征；13.心血管；動脈粥樣硬化、影響冠狀動脈和外周循環(huán)的心包炎；心肌炎、炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)??；局部缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎和主動脈炎，包括傳染性的(例如梅毒性的)；血管炎；近靜脈和外周靜脈疾病，包括靜脈炎和血栓形成，包括深部靜脈血栓形成和靜脈曲張并發(fā)癥；14.腫瘤治療常見癌癥，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤和侵害骨髓(包括白血病)和淋巴組織增生系統(tǒng)的惡性腫瘤，諸如霍杰金淋巴瘤(Hodgkin’slymphoma)和非霍杰金淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma)；包括預(yù)防和治療轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)以及瘤外綜合征；和15.胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性腸胃炎、肥大細胞病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、過敏性腸疾病(irritableboweldisorder)、腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome)、非炎性腹瀉或具有遠離腸的效應(yīng)的食物相關(guān)的過敏癥，例如，偏頭痛、鼻炎以及濕疹。因此，本發(fā)明提供如上文中所定義的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其用于治療。另一方面，本發(fā)明提供如上文中所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的用途，其用于制備治療中所使用的藥物。在本說明書的上下文中，術(shù)語″治療″還包括″預(yù)防″，除非存在相反的具體的說明。術(shù)語″治療的″和″治療地″也應(yīng)相應(yīng)解釋。本發(fā)明還提供進行免疫抑制的方法(例如在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、過敏性腸疾病、動脈粥樣硬化或牛皮癬的治療中)，其包括將治療有效量的如上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯給藥于患者。本發(fā)明還提供治療阻塞性氣道疾病(例如哮喘或COPD)的方法，該方法包括將治療有效量的如上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯藥于患者。對于所有上述治療應(yīng)用，給藥的劑量當然隨著所采用的化合物、給藥方式、所期望的治療及適應(yīng)的病癥而變化。式(I)化合物/鹽(“活性成分”)的日劑量可以為0.001mg/kg至30mg/kg。式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯可以單獨使用，但是通常以藥物組合物的形式給藥，在該藥物組合物中，式(I)化合物/鹽(“活性成分，，)與藥學(xué)上可接受的輔料、稀釋劑或載體結(jié)合。根據(jù)給藥方式，藥物組合物包含優(yōu)選0.05～99％w(重量百分數(shù))，更優(yōu)選0.10～70％w的活性成分，以及優(yōu)選1～99.95％w，更優(yōu)選30～99.90％w的藥學(xué)上可接受的輔料、稀釋劑或載體，所有重量百分數(shù)均基于整個組合物。因而，本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含前面所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，以及結(jié)合有藥用輔料、稀釋劑或載體。本發(fā)明的藥物組合物可以溶液、懸混劑、七氟烷烴氣溶膠及干粉制劑的形式局部給藥(例如給藥于肺部和/或氣道或者皮膚)；或者全身給藥，例如，以片劑、膠囊、糖漿、粉劑或顆粒的形式經(jīng)口給藥，或者以溶液或懸混劑的形式胃腸外給藥，或者皮下給藥，或者以栓劑的形式直腸給藥或經(jīng)皮給藥。本發(fā)明進一步涉及聯(lián)合治療，其中將本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯或者包含本發(fā)明化合物的藥物組合物或制劑與另一種或多種治療劑同時或依序地或者作為組合制劑給藥，以用于治療一種或多種所列舉的病癥。特別地，就炎性疾病的治療而言，例如(但不限于)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、牛皮癬和炎癥性腸病，本發(fā)明化合物可以與下列成分組合非甾族抗炎劑(以下稱為NSAID)，包括非選擇性的環(huán)氧合酶COX-1/COX-2抑制劑，不論局部或全身應(yīng)用(例如吡羅昔康，雙氯芬酸，丙酸例如萘普生，氟比洛芬，非諾洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮例如保泰松，水楊酸鹽例如阿斯匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康，塞來考昔，羅非考昔，伐地考昔，魯馬考昔(lumarocoxib)，帕來考昔和依托考昔)；環(huán)氧合酶抑制一氧化氮供體(CINOD)；糖皮質(zhì)類固醇(無論通過局部、口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)的路徑給藥)；甲氨蝶呤，來氟米特；羥氯喹，d-青霉胺，金諾芬或其它腸胃外的或口服的黃金制劑；鎮(zhèn)痛藥；雙醋瑞因(diacerein)；關(guān)節(jié)內(nèi)療法例如透明質(zhì)酸衍生物；和營養(yǎng)增補劑例如葡糖胺。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與下列細胞因子或細胞因子功能激動劑或拮抗劑(包括作用于細胞因子信號傳導(dǎo)途徑例如SOCS系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑的藥物)的組合包括α-、β-和γ-干擾素；胰島素類生長因子I型(IGF-1)；白介素(IL)包括IL1至17，和白介素拮抗劑或抑制劑例如阿那白滯素；腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑例如抗腫瘤壞死因子單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab)；阿達木單抗(adalimumab)，和CDP-870)和TNF受體拮抗劑包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物例如己酮可可堿(pentoxyfylline)。另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與靶向B-淋巴細胞(例如CD20(利妥昔單抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和T-淋巴細胞(CTLA4-Ig、HuMaxI1-15)的單克隆抗體的組合。本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與下列趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑的組合，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗劑。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與下列抑制劑的組合基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，即溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysins)、膠原酶和明膠酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制劑；特別是膠原酶-1(MMP-1)，膠原酶-2(MMP-8)，膠原酶-3(MMP-13)，溶基質(zhì)蛋白酶-1(MMP-3)，溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12，包括多西環(huán)素等。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與下列藥物組合白細胞三烯生物合成抑制劑，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑例如棄留通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氫吡喃例如ZenecaZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物例如L-746，530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886，和BAYx1005。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與選自下列的白細胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4、和LTE4的受體拮抗劑的組合吩噻嗪-3-酮例如L-651，392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL284/260；化合物例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與下列藥物的組合磷酸二酯酶(PDE)抑制劑例如甲基黃嘌呤(methylxanthanines)包括茶堿和氨茶堿；和選擇性的PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑和同工型PDE4D的抑制劑，和PDE5的抑制劑。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與下列藥物的組合組胺1型受體拮抗劑，例如西替立嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯丁，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，撲爾敏，普魯米近，賽克利嗪(cyclizine)，和咪唑斯汀；口服、局部或胃腸外施用。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與質(zhì)子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護組胺II型受體拮抗劑的組合。本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與組胺4型受體拮抗劑的組合。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與下列藥物的組合α-1/α-2腎上腺素受體激動劑，血管收縮劑，擬交感神經(jīng)藥物，例如丙己君(propylhexedrine)，去氧腎上腺素，苯丙醇胺，麻黃堿，假麻黃堿，鹽酸萘甲唑啉，鹽酸羥甲唑啉，鹽酸四氫唑啉，鹽酸木甲唑啉，鹽酸曲馬唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素。本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與下列藥物的組合抗膽堿能藥物，包括毒蕈堿性受體(M1，M2和M3)拮抗劑，例如阿托品，東莨菪堿(hyoscine)，格隆銨(glycopyrrrolate)，異丙托溴胺，噻托溴銨，氧托溴銨，哌侖西平和替侖西平。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與下列藥物的組合β-腎上腺素受體激動劑(包括β受體亞型1-4)例如異丙腎上腺素，柳丁氨醇(salbutamol)，福莫特羅，沙美特羅，特布他林(terbutaline)，間羥異丙腎上腺素，甲磺酸比托特羅，和吡布特羅，或其手性對映體。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與色酮包括色甘酸二鈉和奈多羅米鈉的組合。本發(fā)明更進一步涉及該本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與下列藥物的組合糖皮質(zhì)激素，例如氟尼縮松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，環(huán)索奈德，和糠酸莫美松。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與調(diào)節(jié)核激素受體例如PPAR的藥物的組合。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與下列藥物的組合免疫球蛋白(Ig)或Ig制劑或拮抗劑或抗體調(diào)節(jié)Ig功能例如抗IgE(例如奧馬珠單抗)。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與其它系統(tǒng)的或局部施用的抗炎劑包括沙利度胺(thalidomide)和衍生物、類視黃醇、蒽三酚(dithranol)和卡泊三醇(calcipotriol)的組合。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與下列藥物的組合氨基水楊酸鹽和磺胺吡啶例如柳氮磺吡啶，美沙拉嗪，巴柳氮，和奧沙拉秦；和免疫調(diào)節(jié)藥物例如硫代嘌呤(thiopurines)，和皮質(zhì)甾類例如布地奈德。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與下列藥物的組合抗菌劑，包括青霉素衍生物，四環(huán)素，大環(huán)內(nèi)酯，β-內(nèi)酰胺，氟喹諾酮，甲硝唑，和吸入用氨基糖苷類；和抗病毒藥，包括阿昔洛韋，泛昔洛韋，伐昔洛韋，更昔洛韋，西多福韋；金剛烷胺，金剛乙胺；病毒唑；扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋，奈非那韋，利托那韋，和沙奎那韋；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如去羥肌苷，拉夫米定，司他夫定(stavudine)，扎西他濱，齊多夫定；非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與下列藥物的組合心血管藥物，例如鈣通道阻斷劑，β-腎上腺素受體阻斷劑，血管緊張素-轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，血管緊張素-2受體拮抗劑；脂類降低藥物，例如抑制素或貝特類(fibraes)；血細胞形態(tài)調(diào)節(jié)劑，例如配妥西菲林；溶栓劑，和抗凝血劑，包括血小板聚集抑制劑。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與下列藥物的組合CNS藥物，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的藥物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴，羅匹尼羅，普拉克索，MAOB抑制劑例如司蘭吉蘭(selegine)和雷沙吉蘭，comP抑制劑例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制劑，多巴胺再攝取抑制劑，NMDA拮抗劑，煙堿激動劑，多巴胺激動劑和神經(jīng)元一氧化氮合酶的抑制劑(inhibitorsofneuronalnitricoxidesynthase))，或抗阿爾茨海默藥物例如多奈哌齊(donepezil)，利凡斯的明，他克林，COX-2抑制劑，丙戊茶堿或美曲膦酯。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與治療急性和慢性疼痛的藥物的組合，如中樞和外周作用止痛劑(例如阿片樣物質(zhì)或衍生物)，卡馬西平，苯妥英，丙戊酸鈉，阿米替林(amitryptiline)及其它抗抑郁藥，撲熱息痛或非甾族抗炎劑。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與胃腸外或局部施用(包括吸入)的局部麻醉劑例如利諾卡因(lignocaine)或其衍生物的組合。本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯也可以與抗骨質(zhì)疏松癥藥物包括激素藥物例如雷諾昔芬，或雙膦酸鹽(biphosphonate)例如阿倫膦酸鹽(alendronate)的組合中使用。本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與下列藥物的組合(i)類胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)換酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，包括酪氨酸激酶抑制劑(例如Btk，Itk，Jak3MAP，抑制劑的例子可以包括吉非替尼(Gefitinib)，甲磺酸伊馬替尼)，絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如，MAP激酶例如p38、JNK、蛋白激酶A、B和C和IKK的抑制劑)，和涉及細胞周期調(diào)節(jié)的激酶(例如，細胞周期蛋白依賴性激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽-B1-和B2-受體拮抗體；(x)抗痛風(fēng)劑，例如，秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如，別嘌呤醇；(xii)排尿酸劑，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴馬??；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)；(xv)血小板衍生生長因子(PDGF)；(xvi)成纖維細胞生長因子，例如基本成纖維細胞生長因子(bFGF)；(xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicincream)；(xix)速激肽NK1或NK3受體拮抗劑，例如選自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)彈性蛋白酶抑制劑，選自UT-77或ZD-0892；(xxi)TNFα轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合成酶抑制劑(iNOS)；或(xxiii)TH2細胞上表達的化學(xué)引誘物受體同源分子(CRTH2拮抗劑)；(xxiv)P38的抑制劑；(xxv)調(diào)節(jié)Toll類受體(TLR)功能的藥物，和(xxvi)調(diào)節(jié)嘌呤能受體活性的藥物，例如P2X7；或(xxvii)轉(zhuǎn)錄因子活化的抑制劑，例如NFkB、API和STATS。本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可以在與治療癌癥的現(xiàn)有治療劑的組合中使用。在組合中使用的合適藥物包括(i)如用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，例如烷基化劑(如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法倉、苯丁酸氮芥、白消安或亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸劑，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物堿類，如長春新堿、長春花堿、長春地辛和長春瑞濱，以及紫杉烷類，如紫杉醇和多西他賽)；和拓撲異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓撲替康或喜樹堿類)；(ii)細胞生長抑制劑如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體負調(diào)節(jié)劑(如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或醋酸環(huán)丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)、孕激素類(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿納托唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)和5α-還原酶抑制劑如非那雄胺；(iii)抑制癌細胞入侵的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他或尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如諸如下述的抑制劑生長因子抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗或抗-erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯?；被?N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，血小板衍生的生長因子家族的抑制劑或肝細胞生長因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成劑，例如那些抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的藥物，(例如抗-血管內(nèi)皮生長因子抗體貝伐單抗，例如在國際專利申請WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中公開的那些化合物)或者以其它機制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能的抑制劑或血管生長抑素)；(vi)脈管損壞劑如考布他汀A4和國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中公開的化合物；(vii)反義治療劑，例如定向于上面列出靶點的那些物質(zhì)如ISIS2503、抗-ras反義物；(viii)基因治療方法中使用的藥劑，例如以下方法中使用的藥劑代替異常基因如異常p53或異常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前藥治療)方法例如那些使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的方法和增加患者對化學(xué)治療或放射治療耐受性的方法例如多元抗藥性基因治療；或者(ix)用在以下免疫治療方法中的藥物，包括例如在體外和體內(nèi)增加患者腫瘤細胞免疫原性的方法，如用細胞因子如白介素2、白介素4或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染、減少T-細胞無反應(yīng)性的方法、使用轉(zhuǎn)染的免疫細胞如轉(zhuǎn)染了細胞因子的樹突細胞的方法、使用細胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細胞系的方法和使用抗獨特型抗體的方法?，F(xiàn)將參照下面的說明性實施例進一步地說明本發(fā)明。在實施例中，NMR光譜是以300或400MHz的質(zhì)子頻率于VarianUnity光譜儀上測量的。MS光譜是在Agilent1100MSDG1946D光譜儀或HewlettPackardHP1100MSDG1946A光譜儀上測量的。制備型HPLC分離是利用WatersSymmetry或者Xterra色譜柱進行的，采用0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈，0.1％氨水∶乙腈，或者0.1％乙酸銨水溶液∶乙腈作為洗脫液。SCX和NH2樹脂獲自VrianIncorporated。實施例11-[6-氯-5-[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基乙?；?氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸a)1-[6-氯-5-[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基乙?；?氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯向N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺(按WO2003080579中所述制備)(150mg)和三乙胺(500μL)的乙腈(2mL)溶液中，加入4-哌啶羧酸乙酯(500μL)。將混合物在微波爐中，于120℃加熱40分鐘，然后冷卻到室溫。通過過濾除去生成的沉淀物，并通過色譜法(SiO2，甲醇∶二氯甲烷5∶95作為洗脫液)純化，得到標題化合物(100mg)，為固體。MSAPCI(+ve)510.3/512.3(M+H+)。b)1-[6-氯-5-[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基乙?；?氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸向1-[6-氯-5-[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基乙?；?氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯(實施例1(a))在甲醇(2mL)和水(1mL)中的混合物中，加入氫氧化鉀(100mg)。將混合物在80℃攪拌30分鐘。用2M鹽酸水溶液將反應(yīng)混合物酸化至pH5。通過過濾除去生成的沉淀物，并通過色譜法(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶乙酸5∶95∶1作為洗脫液)純化。通過HPLC(Symmetry-0.1％醋酸銨水溶液/乙腈)進一步純化，得到標題產(chǎn)物(25mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.70(1H，s)，7.88(1H，d)，7.63-7.42(2H，m)，7.32(1H，d)，4.48-4.32(2H，m)，3.18-2.97(2H，m)，2.20(2H，s)，2.05-1.81(8H，m)，1.79-1.45(12H，m).MSAPCI(-ve)480.2/482.2(M-H+)。m.p.240-241℃。實施例21-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-D-脯氨酸向2，6-二氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制備)(250mg)和三乙胺(269μL)的乙腈(4mL)溶液中，加入D-脯氨酸1，1-二甲基乙酯(330mg)。將混合物在微波爐中，于140℃加熱90分鐘，然后冷卻到室溫。從反應(yīng)物中除去溶劑，然后加入水和乙酸(1mL)，隨后用二氯甲烷萃取三次。用水洗滌合并的有機物一次，用鹽水洗滌一次，然后加入三氟乙酸(1mL)并攪拌12小時。除去溶劑，然后加入甲醇并放到VarianNH2筒上，用甲醇洗滌，并使用10％乙酸/甲醇洗脫。除去溶劑，得到標題化合物(265mg)。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.54(1H，t)，7.79(1H，d)，7.54-7.45(2H，m)，7.00(1H，s)，4.62-4.55(1H，m)，3.72-3.54(2H，m)，3.04(2H，d)，2.35-2.22(1H，m)，2.12-1.92(6H，m)，1.73-1.53(12H，m).MSAPCI(+ve)468(M+H+)。m.p.157-160℃。實施例31-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-(3R)-3-哌啶羧酸向2，6-二氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制備)(250mg)和三乙胺(536μL)在乙腈(4mL)中的混合物中，加入L-酒石酸-(3R)-3-哌啶羧酸乙酯(591mg)。將混合物在微波爐中，于140℃加熱40分鐘，然后冷卻到室溫。向反應(yīng)物中加入氫氧化鈉溶液(2M，2mL)和甲醇(2mL)，并在微波爐中，于70℃加熱30分鐘。用鹽酸酸化反應(yīng)物，然后除去揮發(fā)物，溶解在二甲亞砜/甲醇中，并按實施例2中所述純化。除去溶劑，得到標題化合物(73mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.54(1H，t)，7.77(1H，d)，7.53(2H，dd)，7.37(1H，d)，4.55-4.48(1H，m)，4.27-4.20(1H，m)，3.22-3.11(2H，m)，3.03(2H，d)，2.46-2.35(1H，m)，2.02-1.93(4H，m)，1.76-1.54(14H，m)，1.53-1.39(1H，m)。MSAPCI(-ve)480(M-H+)。m.p.257-262℃。實施例46-氯-2-[4-(1，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺向2，6-二氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制備)(250mg)、溴化叔丁基銨(206mg)和三乙胺(178μL)在乙腈(4mL)中的混合物中，加入2，4-二氫-4-(4-哌啶基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮(按WO2003080579中所述制備)(216mg)。將混合物在微波爐中，于140℃加熱2.5h，然后冷卻到室溫。通過過濾收集生成的沉淀物，用回流甲醇研磨，冷卻并過濾。將生成的產(chǎn)物吸收在二甲亞砜中，并吸附到SCX上。用甲醇洗滌，并用10％氨/甲醇洗脫。靜置溶液12小時，然后過濾沉淀物，得到標題化合物(79mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.64(1H，s)，8.55(1H，t)，7.98-7.96(1H，m)，7.80(1H，d)，7.55(2H，dd)，7.43(1H，d)，4.71(2H，d)，4.12-4.02(1H，m)，3.10-3.00(4H，m)，1.99-1.89(5H，m)，1.84-1.72(2H，m)，1.72-1.54(12H，m)。MSAPCI(+ve)521(M+H+)。m.p.294-295℃。實施例54-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪乙酸向2，6-二氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制備)(250mg)和三乙胺(179μL)在乙腈(3mL)中的混合物中，加入1-哌嗪乙酸乙酯(332mg)。將混合物在微波爐中，于120℃加熱60分鐘，然后冷卻到室溫。將反應(yīng)物加至1M氫氧化鈉溶液中，然后用二氯甲烷萃取三次。用水、鹽水洗滌合并的有機物并干燥。將粗混合物溶解在甲醇(2mL)中，并加入氫氧化鈉水溶液(2M，2mL)。在微波爐中，于70℃加熱混合物20分鐘，然后用鹽酸酸化反應(yīng)物，除去揮發(fā)物。用水研磨產(chǎn)物，過濾并再溶解在甲醇中。純化(VarianNH2筒，用甲醇然后是10％乙酸/甲醇洗脫)得到標題化合物(78mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.55(1H，t)，7.79(1H，d)，7.55(2H，dd)，7.36(1H，d)，3.76-3.69(4H，m)，3.19(2H，s)，3.04(2H，d)，2.70-2.61(4H，m)，1.96(3H，s)，1.73-1.65(3H，m)，1.65-1.53(9H，m)。MSAPCI(+ve)497(M+H+)。m.p.179-183℃。實施例66-氯-2-[(3S)-3-[[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺a)3-[(3S)-3-吡咯烷基氨基]-丙腈將3-[[(3S)-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-丙腈(WO2000075137)(0.6g)、20％氫氧化鈀/碳(0.15g)、1，4-環(huán)己二烯(3mL)和乙醇(2mL)裝到小瓶中，并在微波爐內(nèi)在100℃加熱90分鐘。過濾反應(yīng)混合物，真空除去揮發(fā)物，得到副標題化合物(0.304g)。MSAPCI(+ve)140.3(M+H+)。b)6-氯-2-[(3S)-3-[(2-氰基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺向2，6-二氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制備)(250mg)和三乙胺(267μL)在乙腈(3mL)中的混合物中，加入3-[(3S)-3-吡咯烷基氨基]-丙腈(實施例6(a))(267mg)。將混合物在微波爐中，于130℃加熱3小時，然后冷卻到室溫。HPLC(Symmetry-0.1％醋酸銨水溶液/乙腈)純化，得到副標題化合物(200mg)。MSAPCI(+ve)492(M+H+)。c)6-氯-2-[(3S)-3-[[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺向6-氯-2-[(3S)-3-[(2-氰基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(實施例6(b))(200mg)中，加入三甲基甲硅烷基疊氮(162μL)、氧化二丁錫(10mg)和甲苯(4mL)。將混合物在微波爐中，于110℃加熱90分鐘，然后冷卻到室溫。向粗混合物中，加入甲醇(5mL)，然后將其吸附到VarianNH2筒上，用甲醇洗滌并用10％乙酸/甲醇洗脫。除去溶劑，用乙腈研磨固體，得到標題化合物(76mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.56(1H，t)，7.78(1H，d)，7.54(2H，dd)，7.01(1H，d)，3.83-3.76(1H，m)，3.72-3.63(2H，m)，3.59-3.47(2H，m)，3.14-3.08(2H，m)，3.06-2.98(4H，m)，2.29-2.19(1H，m)，2.05-1.94(1H，m)，1.96(3H，s)，1.72-1.65(3H，m)，1.64-1.54(9H，m)。MSAPCI(+ve)535(M+H+)。m.p.174-177℃。實施例71-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸按實施例5中所述，使用2，6-二氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制備)(250mg)、三乙胺(179μL)和4-哌啶羧酸乙酯(303mg)在乙腈(4mL)中的混合物，制備標題化合物，得到標題化合物(33mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.53(1H，t)，7.76(1H，d)，7.52(2H，dd)，7.35(1H，d)，4.37(2H，d)，3.13-3.01(4H，m)，1.96(3H，s)，1.90-1.80(5H，m)，1.75-1.45(12H，m)。MSAPCI(+ve)482(M+H+)。m.p.231-235℃。實施例81-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶乙酸按實施例5中所述，使用2，6-二氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制備)(250mg)、三乙胺(179μL)和4-哌啶乙酸乙酯(329mg)在乙腈(4mL)中的混合物，制備標題化合物。通過用熱乙腈研磨實現(xiàn)進一步純化，過濾得到標題化合物(29mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.53(1H，t)，7.76(1H，d)，7.52(2H，dd)，7.35(1H，d)，4.52(2H，d)，3.03(2H，d)，2.94(2H，t)，2.17(2H，d)，2.04-1.92(4H，m)，1.77(2H，d)，1.72-1.53(12H，m)，1.25-1.10(2H，m)。MSAPCI(+ve)496(M+H+)。m.p.212-214℃。實施例96-氯-2-[4-(2H-四唑-5-基)丁基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺a)6-氯-2-(4-氰基丁基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺在氮氣氣氛中，將2，6-二氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制備)(500mg)、四(三苯基膦)鈀(74mg)和0.5M溴化氰基丁基鋅在四氫呋喃(20mL)中的混合物回流1小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，然后加入飽和氯化銨溶液，隨后用乙酸乙酯萃取三次。用水、鹽水洗滌合并的有機物，干燥，得到副標題化合物(652mg)。MSAPCI(+ve)436(M+H+)。b)6-氯-2-[4-(2H-四唑-5-基)丁基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺按實施例6(c)所述，使用6-氯-2-(4-氰基丁基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(實施例9(a))(200mg)、三甲基甲硅烷基疊氮(183μL)、氧化二丁錫(15mg)和甲苯(2mL)，制備標題化合物。通過用甲醇/乙腈重結(jié)晶實現(xiàn)進一步純化，得到標題化合物(90mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.62(1H，t)，8.02(1H，d)，7.96(1H，d)，7.76(1H，d)，7.56(1H，d)，3.07(2H，d)，2.95(4H，五重峰)，1.96(3H，s)，1.85-1.73(4H，m)，1.72-1.54(12H，m)。MSAPCI(+ve)479(M+H+)。m.p.221℃。實施例106-氯-2-[4-(4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)丁基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺a)2-[5-氨基-5-(羥基亞氨基)戊基]-6-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺向6-氯-2-(4-氰基丁基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(實施例9(a))(250mg)在乙醇(2mL)的混合物中，加入羥基胺(50％w/v溶液)(300μL)。將混合物在微波爐中，于90℃加熱50分鐘，然后冷卻到室溫，隨后除去揮發(fā)物得到副標題化合物(280mg)。MSAPC(+ve)469(M+H+)。b)6-氯-2-[4-(4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)丁基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺向2-[5-氨基-5-(羥基亞氨基)戊基]-6-氯-N-(三換[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(實施例10(a))(180mg)和吡啶(34μL)在二氯甲烷(5mL)中的冷卻到0℃的攪拌溶液中，加入氯甲酸2-乙基己基酯(75μL)。10分鐘后，移去冰浴，并攪拌2小時，然后減壓除去揮發(fā)物。將生成的殘余物加至異己烷中，并在微波爐中，于140℃加熱20分鐘。冷卻反應(yīng)物到室溫，然后加入甲醇(5mL)。在VarianNH2筒上吸附生成的溶液，用甲醇洗滌，并使用10％乙酸/甲醇洗脫。進一步純化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷2∶98作為洗脫液)得到標題化合物(18mg)。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.15(1H，s)，8.62(1H，t)，8.03(1H，d)，7.97(1H，d)，7.76(1H，d)，7.57(1H，d)，3.07(2H，d)，2.95(2H，t)，2.59-2.51(2H，m)，1.97(3H，s)，1.88-1.75(2H，m)，1.73-1.55(14H，m)。MSAPCI(+ve)495(M+H+)。實施例11N-[(3S)-1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基]-β-丙氨酸向6-氯-2-[(3S)-3-[(2-氰基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(實施例6(b))(150mg)中，加入氫氧化鉀(68mg)、水(500μL)和甲醇(3mL)。將混合物在微波爐中，于90℃加熱3小時，然后冷卻到室溫。用氨水處理反應(yīng)物，并減壓除去揮發(fā)物。純化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶氨5∶94∶1增加到10∶90∶1作為洗脫液)得到固體，使用VarianNH2筒對固體進一步純化，用甲醇洗滌，并使用10％乙酸/甲醇洗脫。除去溶劑，得到標題化合物(71mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.55(1H，t)，7.76(1H，d)，7.54(1H，d)，7.49(1H，d)，6.98(1H，d)，3.75-3.68(1H，m)，3.67-3.58(1H，m)，3.57-3.47(1H，m)，3.47-3.40(1H，m)，3.39-3.31(1H，m)，3.03(2H，d)，2.84-2.76(2H，m)，2.30(2H，t)，2.19-2.09(1H，m)，1.96(3H，s)，1.88-1.81(1H，m)，1.72-1.65(3H，m)，1.65-1.54(9H，m)。MSAPCI(+ve)511(M+H+)。實施例12N-[(3S)-1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-哌啶基]--丙氨酸a)2-[(3S)-3-氨基-1-哌啶基]-6-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺向2，6-二氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制備)(389mg)的三乙胺(4mL)溶液中，加入(3S)-3-哌啶胺(200mg)。將混合物在微波爐中，于140℃加熱60分鐘，然后冷卻到室溫，隨后傾倒至水上，然后加入碳酸氫鈉溶液。用二氯甲烷萃取該溶液，用水和鹽水洗滌合并的有機物。除去溶劑，得到副標題化合物(450mg)。MSAPCI(+ve)453(M+H+)。b)6-氯-2-[(3S)-3-[(2-氰基乙基)氨基]-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺在微波爐中，于120℃加熱2-[(3S)-3-氨基-1-哌啶基]-6-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(實施例12(a))(200mg)在2-丙烯腈(1mL)中的溶液40分鐘，接著冷卻到室溫，然后減壓除去揮發(fā)物。將殘余物溶解到甲醇中，并吸收到SCX上，用甲醇洗滌，和用10％氨/甲醇洗脫。除去溶劑，得到副標題化合物(160mg)。MSAPCI(+ve)506(M+H+)。c)N-[(3S)-1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-哌啶基]-β-丙氨酸向6-氯-2-[(3S)-3-[(2-氰基乙基)氨基]-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(實施例12(b))(130mg)的甲醇(5mL)溶液中，加入氫氧化鈉溶液(47％w/v)(200μL)。將混合物在微波爐中，于90℃加熱120分鐘，接著冷卻到室溫，然后減壓除去揮發(fā)物。用鹽酸酸化殘余物，然后用氨水重新堿化。減壓除去揮發(fā)物，純化殘余物(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶氨6∶93∶1增加到8∶91∶1作為洗脫液)。使用SCX樹脂進一步純化，用甲醇洗滌，然后用10％氨/甲醇洗脫，得到標題化合物(13mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.54(1H，t)，7.78(1H，d)，7.54(2H，d)，7.38(1H，d)，4.42(1H，d)，4.15(1H，d)，3.23-3.16(1H，m)，3.13-3.06(1H，m)，3.04(2H，d)，3.01-2.95(2H，m)，2.84-2.77(1H，m)，2.39(2H，t)，2.03-1.95(1H，m)，1.96(3H，s)，1.81-1.73(1H，m)，1.72-1.65(3H，m)，1.65-1.54(9H，m)，1.52-1.45(2H，m)。MSAPCI(+ve)525(M+H+)。m.p.176-189℃。實施例136-氯-2-[(3S)-3-[[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺按實施例6(c)所述，使用6-氯-2-[(3S)-3-[(2-氰基乙基)氨基]-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(實施例12(b))(200mg)、三甲基甲硅烷基疊氮(117μL)、氧化二丁錫(23mg)和甲苯(2mL)制備標題化合物并純化。純化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶氨水10∶90∶1洗脫液)得到油，使用SCX對油進一步純化，用甲醇洗滌，然后用10％氨/甲醇洗脫，得到標題化合物(50mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.54(1H，t)，7.80(1H，d)，7.59-7.52(2H，m)，7.39(1H，d)，4.52-4.46(1H，m)，4.18-4.11(1H，m)，3.30-3.18(3H，m)，3.12-3.01(5H，m)，2.10-2.03(1H，m)，1.96(3H，s)，1.87-1.77(1H，m)，1.73-1.54(15H，m)。MSAPCI(+ve)549(M+H+)。m.p.168-172℃。實施例146-氯-2-[(3S)-3-[甲基[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺a)6-氯-2-[(3S)-3-[(2-氰基乙基)甲基氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺向6-氯-2-[(3S)-3-[(2-氰基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(實施例6(b))(360mg)的甲醇(10mL)溶液中，加入多聚甲醛(200mg)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(300mg)。攪拌反應(yīng)物2小時，然后再加入多聚甲醛(200mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(300mg)。2小時后，將反應(yīng)物傾倒至碳酸氫鈉溶液內(nèi)，用二氯甲烷萃取三次。用水洗滌合并的有機物一次，在硫酸鎂上干燥，然后過濾，除去溶劑，得到副標題化合物(380mg)。MSAPCI(+ve)506(M+H+)。b)6-氯-2-[(3S)-3-[甲基[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺按實施例6(c)所述，使用6-氯-2-[(3S)-3-[(2-氰基乙基)甲基氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(實施例14(a))(380mg)、三甲基甲硅烷基疊氮(200μL)、氧化二丁錫(37mg)和甲苯(3mL)制備標題化合物并純化。使用SCX進一步純化，用甲醇洗滌，然后用10％氨/甲醇洗脫，得到標題化合物(181mg)。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.54(1H，t)，7.76(1H，d)，7.57(1H，d)，7.49(1H，d)，7.00(1H，d)，3.91-3.80(1H，m)，3.79-3.67(1H，m)，3.50-3.38(1H，m)，3.28-3.10(2H，m)，3.03(2H，d)，2.97-2.88(2H，m)，2.84-2.75(2H，m)，2.30(3H，s)，2.25-2.13(1H，m)，1.96(3H，s)，1.88-1.78(1H，m)，1.73-1.53(12H，m)。MSAPCI(+ve)549(M+H+)。實施例154-[6-氯-5-[[(2-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪丙酸甲酯a)5-溴-2，6-二氯-喹啉在氮氣氣氛和攪拌下將2，6-二氯喹啉(30g)和三氯化鋁(60g)加熱到120℃。滴加溴(9.2mL)歷時1小時，然后在120℃攪拌混合物1小時，隨后冷卻到室溫。然后緩慢加入甲醇/去離子水混合物(150mL，1∶1)，并真空濃縮混合物。加入二氯甲烷(500mL)和去離子水(250mL)，分離各層，用二氯甲烷(2×250mL)萃取含水部分。用飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)洗滌合并的有機萃取物，然后干燥、過濾和濃縮。色譜法純化(SiO2，異己烷∶二氯甲烷7∶3作為洗脫液)，得到副標題化合物(27g)，為固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(1H，d)，7.94(1H，d)，7.78(1H，d)，7.50(1H，d)。MSAPCI(+ye)276/278/280/282(M+H+)。b)2，6-二氯-5-喹啉羧酸在0℃，向攪拌著的5-溴-2，6-二氯-喹啉(實施例15(a))(23g)在四氫呋喃(300mL)的溶液中，加入氯化異丙基鎂(2M四氫呋喃溶液，42mL)，歷時2小時。將CO2吹入溶液20分鐘，然后加入甲醇(20mL)。將混合物傾倒至水(500mL)中，用乙酸乙酯萃取。用鹽酸(2M，在水中)酸化含水層，使pH值為2-3，并通過過濾收集生成的固體。用水洗滌固體，干燥，得到副標題化合物(11.5g)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ.8.29(1H，d)，8.07(1H，d)，7.94(1H，d)，7.74(1H，d)。c)2，6-二氯-N-(2-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺在0℃，向在二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中的2，6-二氯-5-喹啉羧酸(實施例15(b))(640mg)中，加入草酰氯(500μL)，歷時2分鐘。使混合物升溫到室溫，并加熱到40℃保持30分鐘。減壓除去揮發(fā)物，將混合物重新溶解到二氯甲烷(5mL)中。向混合物中滴加三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙胺(600mg)和三乙胺(500μL)在二氯甲烷中的混合物，在室溫再攪拌混合物2小時。通過過濾收集生成的白色沉淀物，干燥，得到副標題化合物(410mg)。MSAPCI(+ve)402/404(M+H+)。d)6-氯-2-(1-哌嗪基)-N-(2-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-5-喹啉甲酰胺向2，6-二氯-N-(2-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(實施例15(c))(220mg)的乙腈(4mL)和三乙胺(500μL)溶液中，加入哌嗪(500mg)。將反應(yīng)物在微波爐中，于120℃加熱1小時并冷卻到室溫。將混合物傾倒至碳酸氫鈉水溶液(10mL)中，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。干燥合并的有機萃取物，通過色譜法(SiO2，甲醇∶二氯甲烷1∶10作為洗脫液)純化，得到副標題化合物(200mg)，為固體。MSAPCI(+ve)453.3(M+H+)。e)4-[6-氯-5-[[(2-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪丙酸甲酯向6-氯-2-(1-哌嗪基)-N-(2-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-5-喹啉甲酰胺(實施例15(d))(200mg)在二氯甲烷(7mL)和三乙胺(500μL)中0℃溶液中，加入2-丙烯酸甲酯(500μL)。攪拌混合物1小時，并傾倒至碳酸氫鈉水溶液(10mL)中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取。干燥合并的有機萃取物，通過色譜法(SiO2，甲醇∶二氯甲烷1∶10作為洗脫液)純化，得到標題化合物(120mg)，為固體。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.54(1H，t)，7.75(1H，d)，7.58-7.48(2H，m)，7.34(1H，d)，3.68(4H，m)，3.63(3H，s)，3.37-3.28(4H，m)，2.62(2H，t)，2.56-2.47(4H，m)，1.95(3H，m)，1.74-1.59(6H，m)，1.54(6H，s)，1.36(2H，dd)。MSAPCI(+ve)539.0/541.0(M+H+)。實施例164-[6-氯-5-[[(2-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪丙酸通過實施例1(b)的方法，使用4-[6-氯-5-[[(2-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪丙酸甲酯(實施例15(e))和氫氧化鈉(100mg)在甲醇(3mL)和水(3mL)中的混合物進行制備。用鹽酸水溶液酸化混合物，通過過濾除去生成的固體，干燥，得到標題化合物(60mg)，為固體。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.57(1H，t)，7.81(1H，d)，7.60(1H，d)，7.57(1H，d)，7.40(1H，d)，3.90(4H，m)，3.32(6H，m)，3.05(2H，m)，2.71(2H，t)，1.95(3H，s)，1.76-1.59(6H，m)，1.54(6H，s)，1.37(2H，m)。MSAPCI(+ve)525.0/527.0(M+H+)。實施例171-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-羥基-4-哌啶羧酸按照實施例3的方法，使用2，6-二氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制備)和4-羥基-4-哌啶羧酸甲酯(按WO9910999中所述制備)進行制備，得到標題化合物(100mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.53(1H，t)，7.78(1H，d)，7.55(1H，d)，7.52(1H，d)，7.38(1H，d)，4.27(2H，m)，3.35(2H，m)，3.03(2H，d)，1.96(3H，s)，1.86(2H，dt)，1.73-1.54(14H，m)。MSAPCI(+ve)498/500(M+H+)。m.p.200-204℃。實施例181-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-苯基4.哌啶羧酸向2，6-二氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制備)(250mg)、碳酸鉀(500mg)在N-甲基吡咯烷酮(4mL)的混合物中，加入4-苯基-4-哌啶羧酸(800mg)、對-甲苯磺酸鹽。將生成的混合物加熱到100℃，并保持18小時，然后冷卻到室溫。將混合物倒入到水中，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。干燥合并的有機萃取物，濃縮生成的固體，用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶固體得到標題化合物(100mg)，為固體。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.69(1H，s)，7.92(1H，d)，7.77(1H，m)，7.64(1H，m)，7.48-7.35(5H，m)，7.32-7.25(1H，m)，4.60-4.39(2H，m)，3.53-3.40(2H，m)，3.05(2H，d)，2.59(2H，d)，2.10-1.92(2H，m)，1.96(3H，m)，1.73-1.52(12H，m)。MSAPCI(-ve)556/558(M-H+)。m.p.235-237℃。實施例19(1R，5S)-3-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸通過實施例3的方法，使用2，6-二氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制備)(250mg)和(1R，5S)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸-1，1-二甲基乙酯(300mg)進行制備。蒸發(fā)混合物，得到油狀物，并用三氟乙酸(2.5mL)的二氯甲烷(2.5mL)溶液處理。3小時后，蒸發(fā)混合物，得到油狀物，并通過HPLC(Symmetry-0.1％醋酸銨水溶液/乙腈)純化，得到標題化合物(120mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.54(1H，t)，7.76(1H，d)，7.53(1H，d)，7.51(1H，d)，6.96(1H，d)，3.87(2H，d)，3.56(2H，d)，3.03(2H，d)，2.10(2H，s)，1.96(3H，s)，1.72-1.58(6H，m)，1.57(6H，d)，1.32(1H，t)。MSAPCI(-ve)478/480(M-H+)。m.p.175-180℃。實施例206-氯-2-[4-[[(甲磺?；?氨基]羰基]-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺a)1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸單鈉鹽按實施例5中所述，制備副標題化合物。通過用氫氧化鈉處理粗產(chǎn)物的甲醇溶液，實現(xiàn)鈉鹽的分離。12小時后，過濾生成的固體，并用乙腈洗滌。MSAPCI(+ve)482(M+H+)。b)6-氯-2-[4-[[(甲磺?；?氨基]羰基]-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺向1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸單鈉鹽(150mg)(實施例20(a))和HATU(2-(1H-Azabenzotriazol-lyl)-1，1，3，3-tetramethyluroniumhexafluorophosphatemethanaminium)(226mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入硫酰胺(57mg)。攪拌反應(yīng)物2小時，然后加入二甲基氨基吡啶(37mg)的四氫呋喃(10mL)溶液。12小時后，真空除去溶劑，將生成的物質(zhì)吸收在甲醇(10mL)中，并通過HPLC(Symmetry-0.1％醋酸銨水溶液/乙腈)純化，得到標題化合物(27mg)。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.53(1H，t)，7.77(1H，d)，7.58-7.49(2H，m)，7.36(1H，d)，4.48(2H，d)，3.03(2H，d)，2.99(3H，s)，2.99-2.93(2H，m)，2.46-2.37(1H，m)，1.96(3H，s)，1.88-1.78(2H，m)，1.73-1.44(14H，m)。MSAPCI(+ve)559(M+H+)。m.p.170-173℃。實施例216-氯-2-[4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺向1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸一鈉鹽(130mg)(實施例20(a))、三乙胺(72μL)和PyBroP(240mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入羥基胺溶液(50％w/v，100μL水溶液))。攪拌反應(yīng)物2小時，并加入乙醇(5mL)。1小時后，真空除去溶劑，將生成的物質(zhì)溶解在甲醇(10mL)中，通過制備型HPLC(Symmetry-0.1％醋酸銨水溶液/乙腈)純化，得到標題化合物(49mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.48(1H，s)，8.72(1H，s)，8.53(1H，t)，7.78(1H，d)，7.54(2H，q)，7.37(1H，d)，4.56(2H，d)，3.04(2H，d)，2.96(2H，t)，2.38-2.29(1H，m)，1.96(3H，s)，1.74-1.51(16H，m)。MSAPCI(+ve)497(M+H+)。m.p.189-196℃。實施例226-氯-2-[4-(1H-1，2，4-三唑-3-基磺酰基)-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺a)6-氯-2-(4-羥基-1-哌啶基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺向2，6-二氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制備)(500mg)和三乙胺(536μL)在乙腈(2mL)的混合物中，加入4-哌啶醇(195mg)。將混合物在微波爐中，于130℃加熱4小時，然后冷卻到室溫。過濾生成的沉淀物，并用乙腈洗滌得到副標題化合物(543mg)。MSAPCI(+ve)454(M+H+)。b)6-氯-2-[4-[(甲磺?；?氧基]-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺向6-氯-2-(4-羥基-1-哌啶基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(543mg)(實施例22(a))和甲磺酰氯(185μL)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入三乙胺(333μL)。攪拌反應(yīng)物12小時，傾倒至飽和的碳酸氫鈉溶液上，隨后用二氯甲烷萃取。用水、鹽水洗滌合并的有機物，除去溶劑，得到副標題化合物(770mg)。MSAPCI(+ve)532(M+H+)。c)6-氯-2-[4-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫)-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺向6-氯-2-[4-[(甲磺?；?氧基]-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(200mg)(實施例22(b))和碳酸鉀(104mg)在丙酮(2mL)和水(0.3mL)的混合物中，加入1H-1，2，4-三唑-3-硫醇(57mg)。將混合物在微波爐中，于120℃加熱40分鐘，然后冷卻到室溫。真空除去溶劑，按(實施例22(b))中所述，進一步處理反應(yīng)物得到副標題化合物(220mg)。MSAPCI(+ve)538/540(M+H+)。d)6-氯-2-[4-(1H-1，2，4-三唑-3-基磺?；?-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺將鎢酸鈉(3mg)加至6-氯-2-[4-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫)-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(220mg)(實施例22(c))溶于乙腈(30mL)和水(3mL)中的混合物中。5分鐘后，加入過氧化氫(35％溶液)(300μL)并攪拌12小時，此時再加入過氧化氫(300μL)。12小時后，真空部分除去揮發(fā)物，通過HPLC(Symmetry-0.1％醋酸銨水溶液/乙腈)純化殘余物，得到標題化合物(58mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.53(1H，t)，8.07(1H，s)，7.78(1H，d)，7.54(2H，q)，7.36(1H，d)，4.61(2H，d)，3.64-3.48(1H，m)，3.03(2H，d)，3.04-2.94(2H，m)，1.96(3H，s)，1.97-1.91(2H，m)，1.76-1.48(14H，m)。MSAPCI(+ve)569(M+H+)。實施例232-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-苯甲酸向2，6-二氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO200308579中所述制備)(200mg)在四氫呋喃(1mL)和水(1mL)中的混合物中，加入四(三苯基膦)鈀(10mg)、碳酸鈉(109mg)和2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯甲酸乙酯(142mg)。將混合物在微波爐中，于110℃加熱120分鐘，然后冷卻到室溫。將氫氧化鈉溶液(48％w/v)(500μL)和甲醇(2mL)加至反應(yīng)物中，然后在微波爐中，于70℃加熱1小時。真空除去溶劑，并用2M鹽酸酸化反應(yīng)物。真空除去揮發(fā)物，然后溶解在甲醇中，通過HPLC(Symmetry-0.1％三氟乙酸/乙腈)純化，得到標題化合物(115mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.72(1H，t)，8.15(1H，d)，8.01(1H，d)，7.84(3H，dd)，7.71-7.66(2H，m)，7.63-7.56(1H，m)，3.10(2H，d)，1.97(3H，s)，1.74-1.56(12H，m)。MSAPCI(+ve)475(M+H+)。m.p.156-158℃。實施例243-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-苯甲酸按實施例23中所述，使用3-二羥硼基-苯甲酸甲酯(92mg)制備標題化合物。通過HPLC(Symmetry-0.1％醋酸銨水溶液/乙腈)純化化合物，得到標題化合物(50mg)。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.21(1H，s)，8.86(1H，s)，8.75-8.66(1H，m)，8.52(1H，d)，8.37(1H，d)，8.24(1H，d)，8.17(1H，d)，8.10(1H，d)，7.86(1H，d)，7.71(1H，t)，3.11(2H，d)，1.98(3H，s)，1.76-1.55(12H，m)。MSAPCI(-ve)473(M-H+)。m.p.297-298℃。實施例254-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-苯甲酸按實施例23中所述，使用4-二羥硼基-苯甲酸甲酯(92mg)制備標題化合物。通過HPLC(Symmetry-0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)純化化合物，得到標題化合物(10mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.14(1H，s)，8.73-8.68(1H，m)，8.42(2H，d)，8.37(1H，d)，8.24(1H，d)，8.17-8.09(2H，m)，7.87(1H，d)，3.10(2H，d)，1.98(3H，s)，1.73-1.57(12H，m)。MSAPCI(+ve)475(M-H+)。m.p.316-317℃。實施例261-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-甲基-4-哌啶羧酸通過實施例3的方法，使用2，6-二氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制備)和4-甲基-哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽(用HCl/CH2Cl2處理N-叔丁氧羰基-4-甲基-4-哌啶羧酸乙酯(按WO9925685中所述制備)并真空濃縮的產(chǎn)物)進行制備，然后通過制備型HPLC純化，得到標題化合物(15mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.26(1H，s)，7.86(1H，d)，7.73(1H，d)，7.59(1H，d)，7.40(1H，d)，4.08(2H，dt)，3.53-3.43(2H)，3.06(2H，d)，2.09(2H，d)，1.97(3H，s)，1.76-1.46(14H，m)，1.22(3H，s)。MSAPCI(+ve)496(M+H+)。實施例27N-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-β-丙氨酸通過實施例2的方法，使用2，6-二氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制備)(250mg)、β-丙氨酸1，1-二甲基乙酯鹽酸鹽(1g)和三乙胺(0.9ml)進行制備，在140℃加熱200分鐘。通過由甲醇重結(jié)晶來進一步純化，得到標題化合物(66mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.22(1H，s)，8.50(1H，t)，7.63(1H，d)，7.49(2H，dd)，7.30(1H，t)，6.85(1H，d)，3.59(2H，dd)，3.02(2H，d)，2.57(2H，t)，1.95(3H，s)，1.73-1.53(12H，m)。MSAPCI(+ve)442(M+H+)。m.p.251-252℃。實施例285-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-吡啶羧酸向2，6-二氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按WO2003080579中所述制備)(200mg)在四氫呋喃(2mL)和水(1mL)的混合物中，加入四(三苯基膦)鈀(40mg)、碳酸鈉(652mg)、5-溴-3-吡啶羧酸(333mg)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-雙-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷(390mg)。在微波爐中，于150℃加熱混合物150分鐘，然后冷卻到室溫。向反應(yīng)混合物中，加入水，然后用二氯甲烷萃取四次。用鹽水洗滌合并的有機物，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物溶解在甲醇中，并裝載到VarianNH2筒上，用甲醇洗滌，使用10％乙酸/甲醇洗脫。通過制備型HPLC(Symmetry-0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)進一步純化，得到標題化合物(21mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.67(1H，d)，9.20(1H，d)，9.10(1H，t)，8.75(1H，t)，8.49(1H，d)，8.26(1H，d)，8.20(1H，d)，7.90(1H，d)，3.11(2H，d)，1.98(3H，s)，1.73-1.58(12H，m)。MSAPCI(-ve)474(M-H+)。m.p.247℃。藥理分析已知某些化合物如苯甲酰苯甲酰三磷酸腺苷(bbATP)是P2X7受體的激動劑，影響質(zhì)膜中孔的形成(DrugDevelopmentResearch(1996)，37(3)，p.126)。因此，當該受體在溴乙啡啶(熒光DNA探針)存在下利用bbATP進行活化時，觀察到細胞內(nèi)DNA結(jié)合的溴乙啡啶的熒光性增強。這種熒光性增強可用作P2X7受體活化的量度，因此用來定量化化合物對P2X7受體的作用。按照該方法，試驗實施例的各標題化合物對P2X7受體的拮抗活性。因而，試驗在96-孔平底微量滴定板上進行，向孔中，充填250μl試驗溶液，該試驗溶液包含200μl含有10-4M溴乙啡啶的THP-1細胞(2.5×106細胞/ml)懸浮液，25μl含有10-5MbbATP的高鉀緩沖溶液，及25μl含有不同濃度(通常為30μM至0.001μM)的試驗化合物的高鉀緩沖溶液。將微量滴定板覆以塑料薄膜，并在37℃培養(yǎng)1小時。然后將微量滴定板在Perkin-Elmer熒光板讀數(shù)器中進行讀數(shù)，激發(fā)波長520nm，發(fā)射波長595nm，狹縫寬度Ex15nm，Em20nm。為了比較，試驗中分別使用bbATP(P2X7受體激動劑)和吡哆醛5-磷酸酯(P2X7受體拮抗劑)作為對照。從所生成的讀數(shù)中，計算出每個試驗化合物的pIC50數(shù)值，該數(shù)值是降低bbATP激動劑活性50％所需要的試驗化合物的濃度的負對數(shù)。實施例的每個化合物證實具有拮抗活性，其pIC50數(shù)值＞5.5。例如，下表示出了有代表性地選取的化合物的pIC50數(shù)值。權(quán)利要求1.式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中n表示1、2或3；R1各自獨立地表示氫、羥基或鹵素；A為C(O)NH或NHC(O)；p為0、1或2；R2各自獨立地表示鹵素或C1-6烷基，該C1-6烷基任選地被獨立選自羥基、鹵素和C1-6烷氧基中的至少一個取代基取代；q為0、1或2；R4各自獨立地表示鹵素或C1-6烷基，該C1-6烷基任選地被獨立選自羥基、鹵素和C1-6烷氧基中的至少一個取代基取代；R3表示基團Y1R6或Z1R10；R6表示基團R8或4-9元碳環(huán)或雜環(huán)，該碳環(huán)或雜環(huán)被獨立選自Y2R9和Z2R11中的至少一個取代基取代，該4-9元碳環(huán)或雜環(huán)還可任選地被獨立選自鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、苯基和5-6元芳族雜環(huán)中的至少一個取代基取代，該C1-6烷基、苯基或5-6元芳族雜環(huán)任選地被選自鹵素、羥基和C1-6烷氧基中的至少一個取代基取代；R8和R9各自獨立地表示四唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基或包括獨立選自氮、氧和硫的1-4個雜原子的5-6元雜環(huán)，該雜環(huán)被選自羥基、＝O和＝S中的至少一個取代基取代，該雜環(huán)進一步任選地被選自鹵素、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基中的至少一個取代基取代，該C1-6烷基可任選地被選自鹵素、羥基和氨基中的至少一個取代基取代；R10和R11各自獨立地表示羧基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、C(O)NHOH或NHR12；R12表示CN、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基磺?；?二)-C1-6烷基氨基磺酰基；Y1和Y2各自獨立地表示鍵、O、S(O)0-2、NR7C(O)、C(O)NR7、SO2NR7、NR7SO2、＝NR7、O(CH2)1-6、S(O)0-2(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6、(CH2)1-3O(CH2)1-3、(CH2)1-3S(O)0-2(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7C(O)(CH2)0-3、(CH2)1-3C(O)NR7(CH2)0-3、S(O)0-2(CH2)1-6NR7或C1-6亞烷基，該C1-6亞烷基可任選地被獨立選自羥基、鹵素和C1-6烷氧基中的至少一個取代基取代；Z1和Z2各自獨立地表示鍵、O(CH2)1-6、S(O)0-2(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6、(CH2)1-3O(CH2)1-3、(CH2)1-3S(O)0-2(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7(CH2)1-3、(CH2)1-3NR7C(O)(CH2)1-3、(CH2)1-3C(O)NR7(CH2)1-3或C1-6亞烷基，該C1-6亞烷基可任選地被獨立選自羥基、鹵素和C1-6烷氧基中的至少一個取代基取代；R7各自獨立地表示氫或C1-6烷基，該C1-6烷基可任選地被獨立選自羥基、鹵素和C1-6烷氧基中的至少一個取代基取代；條件是(a)當R3表示Y1R6和Y1表示NR7(CH2)1-6、S(CH2)1-6、O(CH2)1-6或任選取代的C1-6亞烷基時，則R6不表示氧代吡咯烷基；(b)當R3表示Z1R10和Z1表示(CH2)1-3NR7(CH2)1-3時，則R10不表示羧基；(c)當R3表示Y1R6和Y1表示(CH2)1-3NR7(CH2)1-3和R6表示基團R8時，則R8不表示被羥基或＝O取代的5-6元雜環(huán)；(d)當R3表示Y1R6和Y1表示(CH2)1-3NR7(CH2)1-3和R6表示被Z2R11取代的4-9元碳環(huán)或雜環(huán)且Z2表示鍵時，R11不表示羧基；(e)當R3表示Y1R6和Y1表示NR7(CH2)1-6、S(CH2)1-6、O(CH2)1-6或任選取代的C1-6亞烷基和R6表示被Z2R11取代的苯基且Z2表示鍵時，則R11不表示C1-6烷基磺?；被?；(f)當R3表示Z1R10和Z1表示O(CH2)1-6、S(CH2)1-6、NR7(CH2)1-6或任選取代的C1-6亞烷基且R10表示NHR12時，則R12不表示C1-6烷基羰基；和(g)化合物不選自1-{5-[(1-金剛烷基乙酰基)氨基]-6-甲基喹啉-2-基}哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯和(3S)-1-{5-[(1-金剛烷基乙?；?氨基]-6-甲基喹啉-2-基}吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中A表示C(O)NH。3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中R10和R11各自獨立地表示羧基、C1-6烷基磺?；被驶駽(O)NHOH。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中R3表示基團Y1R6。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中Y1表示鍵。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中R6表示含有一個氮原子和任選地含有選自氮和氧的另一個雜原子的脂族5-8元雜環(huán)。7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，所述化合物選自1-[6-氯-5-[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-D-脯氨酸，1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-(3R)-3-哌啶羧酸，6-氯-2-[4-(1，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，4-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪乙酸，6-氯-2-[(3S)-3-[[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶乙酸，6-氯-2-[4-(2H-四唑-5-基)丁基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，6-氯-2-[4-(4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)丁基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，N-[(3S)-1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基]-β-丙氨酸，N-[(3S)-1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-哌啶基]-β-丙氨酸，6-氯-2-[(3S)-3-[[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，6-氯-2-[(3S)-3-[甲基[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，4-[6-氯-5-[[(2-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪丙酸，1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-羥基-4-哌啶羧酸，1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-苯基-4-哌啶羧酸，(1R，5S)-3-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸，6-氯-2-[4-[[(甲磺?；?氨基]羰基]-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，6-氯-2-[4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，6-氯-2-[4-(1H-1，2，4-三唑-3-基磺?；?-1-哌啶基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-喹啉甲酰胺，2-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-苯甲酸，3-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-苯甲酸，4-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-苯甲酸，1-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-甲基-4-哌啶羧酸，N-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-β-丙氨酸，和5-[6-氯-5-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-吡啶羧酸。8.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，該方法包括(a)使式(III)化合物和式(IV)化合物反應(yīng)，其中L1表示離去基團(例如羥基或鹵素)和R2、R3、R4、p和q如式(I)中所定義，其中R1和n如式(I)中所定義；或(b)使式(V)化合物和式(VI)化合物反應(yīng)，其中R2、R3、R4、p和q如式(I)中所定義，其中L2表示離去基團(例如羥基或鹵素)和R1和n如式(I)中所定義；或(c)當R3表示基團Y1R6或Z1R10，其中直接連接到式(I)中喹啉基上的原子為氮原子時，使式(VII)化合物與式(VIII)化合物，即H-NY1”R6”或式(IX)化合物，即H-NZ1”R10”反應(yīng)，其中NY1”R6”或NZ1”R10”構(gòu)成分別如式(I)定義的Y1R6或Z1R10基團，其中L3為離去基團(例如鹵素、對-甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基)，所有其它變量如對式(I)所定義的；或(d)當R3表示基團Y1R6或Z1R10，其中直接連接到式(I)中喹啉基上的基團為CH2CH2時，使如上面(c)中所定義的式(VII)化合物與式(X)、(XI)、(XII)或(XIII)化合物反應(yīng)，或其中適當?shù)囟xY1’R6’和Z1’R10’使得式(VII)化合物與式(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物反應(yīng)，并且隨后對任何所得烯烴或炔烴所進行氫化產(chǎn)生其中R3表示基團Y1R6或Z1R10的化合物；或(e)當R3表示基團Y1R6或Z1R10，其中直接連接到式(I)中喹啉基上的基團為CH2CH2N時，使如上面(c)中所定義的式(VII)化合物與式(XIV)化合物反應(yīng)，其中L4為離去基團(例如三烷基錫基、二烷基硼基或二烷基鋅基)，然后與式(XV)化合物，即HNY1R6或(XVI)化合物，即HZ1R10”反應(yīng)，其中NY1R6或NZ1R10構(gòu)成分別如式(I)定義的Y1R6或Z1R10基團；(f)當R3表示基團Y1R6或Z1R10，其中直接連接到式(I)中喹啉基上的基團為CH2N時，使如上面(c)中所定義的式(VII)化合物與如上面(e)中定義的式(XIV)化合物反應(yīng)，接著氧化反應(yīng)，然后在還原胺化條件下與如上面(e)中所定義的式(XV)或(XVI)化合物反應(yīng)；或(g)當R3表示基團Y1R6或Z1R10，其中直接連接到式(I)中喹啉基上的基團為CH2CH2時，使如上面(c)中所定義的式(VII)化合物與上面所定義的式(XII)或(XIII)化合物反應(yīng)，其中適當?shù)囟xY1’R6’和Z1’R10’使得烯烴的飽和并隨后與式(VII)化合物的結(jié)合，產(chǎn)生其中R3表示基團Y1R6或Z1R10的化合物；或(h)當R8或R9表示四唑時，使式(XXIII)或(XXIV)化合物與式PN3的化合物反應(yīng)，其中P為鈉、三烷基甲硅烷基和烷基錫或銨，其中R6a為4-9元碳環(huán)或雜環(huán)，所有其它變量如式(I)中所定義；或(i)當R8或R9表示式(XVII)的基團時，使如上面(h)中所定義的式(XXIII)或(XXIV)化合物與羥基胺反應(yīng)，接看用1，1’-硫羰基二咪唑處理，隨后用二氧化硅處理，產(chǎn)生其中R8或R9表示式(XVII)的基團的化合物，其中J為S；或者，使式(XXVII)或(XXVIII)化合物與羥基胺反應(yīng)，然后用氯甲酸酯處理，產(chǎn)生其中R8或R9表示式(XVII)的基團的化合物，其中J為O；或(j)當R8或R9表示式(XVIII)的基團時，使式(XXV)或(XXVI)化合物與光氣或光氣類似物反應(yīng)，然后用甲酰肼處理，以及隨后用堿處理，其中R6a為4-9元碳環(huán)或雜環(huán)，所有其它變量如式(I)中所定義；或(k)當R8或R9表示式(XIX)的基團時，使具有如上面(j)中所定義式(XXV)或(XXVI)化合物與氯乙酸乙酯反應(yīng)，然后與(氯磺?；?-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯反應(yīng)，隨后用酸和堿處理，產(chǎn)生其中R8或R9表示式(XIX)的基團的化合物；或(1)當R3表示基團Y1R6，其中Y1為鍵和R6為被羧基取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)時，使如上面(c)中所定義的式(VII)化合物與式(XXVII)化合物反應(yīng)，其中M表示有機硼基團，如B(OH)2、B(OiPr)2、BEt2或硼酸頻哪醇環(huán)酯和R6b表示被羧基或CO2C1-6烷基取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)，然后任選地與堿反應(yīng)。(m)當R3表示基團Y1R6，其中Y1為鍵和R6為被羧基取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)時，使如上面(c)中所定義的式(VII)化合物與式(XXVIII)化合物在二硼化合物存在下反應(yīng)，其中L4表示離去基團(如鹵素)和R6c表示被羧基取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)；以及任選地在(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)或(m)后進行下面中的一個或多個步驟·將生成的化合物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的其它化合物·形成化合物的藥學(xué)上可接受的鹽·形成化合物的體內(nèi)可水解的酯。9.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-7中任意一項所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，以及結(jié)合有藥用輔料、稀釋劑或載體。10.制備權(quán)利要求9所述的藥物組合物的方法，包括混合如權(quán)利要求1-7中任意一項所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與藥用輔料、稀釋劑或載體。11.權(quán)利要求1-7中任意一項所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其用于治療。12.權(quán)利要求1-7中任意一項所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。13.權(quán)利要求1-7中任意一項所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。14.權(quán)利要求1-7中任意一項所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療哮喘或慢性梗阻性肺病的藥物中的用途。15.權(quán)利要求1-7中任意一項所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療動脈粥樣硬化的藥物中的用途。16.一種治療治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，包括對患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-7中任意一項所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。17.一種治療治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-7中任意一項所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。18.一種治療治療梗阻性氣道疾病的方法，包括對患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-7中任意一項所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。19.一種治療治療動脈粥樣硬化的方法，包括對患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-7中任意一項所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。全文摘要本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中A、n、p、q、R1、R2、R3和R4如說明書中所定義；還提供了它們的制備方法；包含它們的藥物組合物；和它們在治療中的用途。文檔編號A61K31/4709GK101111488SQ200580047483公開日2008年1月23日申請日期2005年11月28日優(yōu)先權(quán)日2004年11月30日發(fā)明者理查德·埃文斯,羅南·福特,托比·湯普森,保羅·威利斯申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司