專利名稱：：阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物的制作方法阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及不結(jié)塊的阿奇霉素口服混懸液用散劑(powderfororalsuspension,POS)組合物和制備這種組合物的方法。
背景技術(shù)：
：阿奇霉素在美國由輝瑞公司(Pfizer,Inc.)以商標(biāo)ZITHROMAX進行銷售。美國專利第5,605,889號(其通過引用整體結(jié)合到本文中)公開了阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物。美國專利第4,963,531號(其通過引用整體結(jié)合到本文中)為'889專利所引用，其在實施例2中公開了阿奇霉素口服混懸液用散劑。美國專利第6,861,413號和PCT出版物第WO2005/002592A2號(兩者通過引用整體結(jié)合到本文中)也公開了阿奇霉素POS組合物。但仍需要改進的不結(jié)塊的阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物和制備這種組合物的方法。發(fā)明概述本發(fā)明在一個實施方案中涉及包含阿奇霉素和水合緩沖劑的不結(jié)塊阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，水合緩沖劑是磷酸鈉的水合物，優(yōu)選十二水磷酸三鈉。本發(fā)明在另一個實施方案中涉及制備不結(jié)塊阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物的方法，所述方法包括以下步驟a)將阿奇霉素和藥物可接受的賦形劑進行干法混合，形成第一混合物；b)將水合緩沖劑和藥物可接受的賦形劑加入到第一混合物并與之混合，形成第二混合物；c)將藥物可接受的賦形劑加入到第二混合物并與之進行混合，形成第三混合物；d)將藥物可接受的賦形劑加入到第三混合物并與之進行混合，形成第四混合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，在步驟a)、b)、c)和d)的每一個中，都混合單獨份的合適稀釋劑或甜味劑如蔗糖。在又一個實施方案中本發(fā)明涉及由前述方法(在下文中作更加充分的描述)制備的不結(jié)塊阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物。優(yōu)選實施方案的描述術(shù)語阿奇霉素包括其鹽、水合物、溶劑合物和生理上功能性衍生物和前體，除非另有指明。該術(shù)語海包括所有多晶型形式，不管是晶體形式還是無定形形式。阿奇霉素的優(yōu)選形式包括如美國專利笫6，365,574號(其通過引用整體結(jié)合到本文中)所公開的阿奇霉素二水合物和阿奇霉素一水合物半乙醇合物(azithromycinmonohydratehemiethanolate)。阿奇霉素成分還可為如美國專利第6,764,997號(其通過引用整體結(jié)合到本文中)所公開的穩(wěn)定化阿奇霉素組合物的形式。術(shù)語"不結(jié)塊"在本文中用來指例如當(dāng)在含水介質(zhì)中重構(gòu)時，所形成的懸液具有勻和的稠度，目視檢查未見含有任何結(jié)塊顆?；蚰w粒。而且，本發(fā)明的口服混懸液用散劑在制備過程中，即當(dāng)與賦形劑混合時，不會結(jié)塊或凝集。它甚至在相對潮濕的條件(例如相對濕度為約75%或更高)下貯藏，和當(dāng)貯藏相對較長時間(如約6個月或更長時間)，甚至在約40。C或更高的高溫下貯藏，或者在這種濕度、時間和溫度參數(shù)的任何組合下貯藏，也不會結(jié)塊或凝集。因此，本發(fā)明的口服混懸液用散劑在典型的貯藏和使用條件下將仍保持流動和不會結(jié)塊。本文提到的所有百分數(shù)，除另有指明的外，都以w/w計，即為口服混懸液用散劑組合物的總重量的百分數(shù)。在第一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含阿奇霉素和水合緩沖劑的不結(jié)塊阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物。水合緩沖劑優(yōu)選為磷酸鈉的水合物，如十二水磷酸三鈉。也可使用其它藥物可接受的水合磷酸鈉緩沖劑，例如六水磷酸三鈉、半7j^粦酸三鈉、八水磷酸三鈉和二水磷酸氫二鈉和七水磷酸氫二鈉。口服混懸液用散劑組合物中存在的水合緩沖劑的量，以口服混懸液用散劑的總重量計，在約0.2%至約2.0%/\￥的范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，口服混懸液用散劑組合物中存在的水合緩沖劑的量在約0.4%至約1.2。/。w/w的范圍。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，水合緩沖劑是十二水磷酸三鈉，其以約0.8%w/w的量存在于口服混懸液用散劑組合物中。不結(jié)塊阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物還可含有一種或多種藥物可接受的賦形劑?？砂ū绢I(lǐng)域公知可用于口服混懸液用散劑組合物的任何藥物可接受的賦形劑，如一種或多種選自以下的成員稀釋劑(填充劑)、甜味劑、粘合劑、懸浮(增稠)劑、緩沖劑、助流劑、矯味劑和著色劑。一種賦形劑可充當(dāng)多種功能，例如同時充當(dāng)填充劑和甜味劑。有多種材料可用作稀釋劑。其實例有噴霧干燥的或無水的乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉(例如淀粉1500)、纖維素(例如微晶纖維素；AVICEL⑧)和其它本領(lǐng)域所公知的。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的、還可在口服混懸液用散劑組合物中充當(dāng)甜味劑的稀釋劑是蔗糖。用于本發(fā)明的口服混懸液用散劑組合物中的稀釋劑的量，以口服混懸液用散劑的總重量計，通常在約50%至約98%w/w的范圍內(nèi)。甜味劑可包括例如蔗糖、葡萄糖、天冬甜素、糖精、甘露糖醇和任何其它藥物可接受的甜味劑或者它們的組合。用于本發(fā)明的口服混懸液用散劑組合物中的甜味劑的量，以口服混懸液用散劑的總重量計，通常在約50%至約98。/ow/w的范圍內(nèi)。粘合劑的實例有阿拉伯膠、纖維素衍生物(如甲基纖維素和羧曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素)、明膠、葡萄糖、右旋糖、木糖醇、聚曱基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉糊、蔗糖、山梨糖醇、預(yù)糊化淀粉、黃蓍膠、海藻酸及其鹽如海藻酸鈉、硅酸鎂鋁、聚乙二醇、瓜爾豆膠、膨潤土等。用于本發(fā)明的口服混懸液用散劑組合物中的粘合劑的量，以口服混懸液用散劑的總重量計，通常在約0.1%至約10。/ow/w的范圍內(nèi)。合適的懸浮劑包括例如親水膠體如黃原膠、瓜爾豆膠、槐豆膠、黃蓍膠、veegum、海藻酸鈉等?；蛘呖墒褂煤铣傻膽腋?，如羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素等。用于本發(fā)明的口服混懸液用散劑組合物中的懸浮劑的量，以口服混懸液用散劑的總重量計，通常在約0.1%至約10。/。w/w的范圍內(nèi)。也可使用分散劑來促進懸液的形成。合適的分散劑包括例如膠態(tài)二氧化硅和其它藥物可接受的分散劑。在優(yōu)選的各實施方案中，分散劑不包括在口服混懸液用散劑中。摻入在口服混懸液用散劑組合物中的矯味劑可選自合成風(fēng)味油和風(fēng)味芳香物質(zhì)(flavoringaromatics)和/或天然油，植物葉、花、果等的提取物以及它們的組合。它們可包括肉桂油(cinnamonoil)、冬青的油、薄荷油、丁子香油、月桂油、茴香油、桉樹油、百里香油、雪松葉油、肉豆蔻的油、鼠尾草的油、苦杏仁的油和中國肉桂油(cassiaoil)?？捎米飨懔系倪€有香子蘭、柑橘油(檸檬、橙子、葡萄、萊母酸橙和葡萄柚)和水果香精(包括蘋果、香蕉、梨、桃、草莓、樹莓、櫻桃、李、菠蘿、杏等)。固體形式如噴霧干燥形式的矯味劑特別適用于本文公開的口服混懸液用散劑組合物中。矯味劑的量可取決于多種因素，包括所需的感官效果。用于本發(fā)明的口服混懸液用散劑組合物中的矯味劑的量，以口服混懸液用散劑的總重量計，通常在約0.1%至約4%的范圍內(nèi)。著色劑可包括二氧化鈦和/或適合于食品的染料如所謂的F.D.&C.染料，以及天然著色劑如葡萄皮提取物、甜菜紅粉末、(3-胡蘿卜素、胭脂樹橙(annato)、胭脂紅、姜黃、紅辣椒等。著色劑在本文公開的口服混懸液用散劑組合物中是任選成分，使用時其量以口服混懸液用散劑的總重量計通常達約0.005%至約0.15%。口服混懸液用散劑還可含有濕潤劑如失水山梨醇單月桂酸酯、聚山梨醇酯80和十二烷基硫酸鈉；使用時濕潤劑的量以口服混懸液用散劑的總重量計通常在約0.3%至約3%的范圍，還可包括消泡劑如二曱基硅油或二曱聚硅氧烷，其量以口服混懸液用散劑的總重量計通常為約0.1%至約4%。前述名單中所具體提到的合適的稀釋劑、甜味劑、粘合劑、懸浮劑、緩沖液、助流劑、矯味劑、著色劑和濕潤劑，意在例示而不本文公開的口服混懸液用散劑組合物中可使用超過一種任何具體類型的賦形劑。例如，該組合物可包括超過一種矯味劑、著色劑等。而且如上文所提到的，單獨一種賦形劑可提供多種功能。如前文所定義，本發(fā)明的口服混懸液用散劑組合物是不結(jié)塊的。通常，口服混懸液用散劑組合物作為散劑出售，即在懸浮介質(zhì)中重構(gòu)之前。實際懸液通常由藥劑師制備。口服混懸液因此是患者所攝取的實際劑型。本發(fā)明的阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物可在瓶中供應(yīng)，瓶中例如含有300mg、600mg、900mg或1200mg阿奇霉素。當(dāng)在例如含水介質(zhì)中重構(gòu)時，懸液通常將含有100mg阿奇霉素/5mL或200mg阿奇霉素/5mL?？诜鞈乙河蒙┻€可在單位劑量小包(packet)或小藥嚢(sachet)中供應(yīng)，所述小包或小藥嚢當(dāng)在含水介質(zhì)中重構(gòu)時，提供單位劑量的阿奇霉素。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備不結(jié)塊的阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物的方法，所述方法包括以下步驟a)將阿奇霉素和藥物可接受的賦形劑進行干法混合，形成笫一混合物；b)將水合緩沖劑和藥物可接受的賦形劑加入到第一混合物并與之混合，形成第二混合物；c)將藥物可接受的賦形劑加入到笫二混合物并與之進行混合，形成第三混合物；d)將藥物可接受的賦形劑加入到第三混合物并與之進行混合，形成第四混合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，在步驟a)、b)、c)和d)的每一個中，混合單獨份的合適稀釋劑或甜味劑如蔗糖。令人意外地發(fā)現(xiàn)，按照本方法，可制備出不結(jié)塊的阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物，特別是應(yīng)用了上文所述的水合緩沖劑的組合物。在第一個步驟，將阿奇霉素與藥物可接受的賦形劑進行組合，并例如在高剪切混合機如DIOSNA⑧中進行混合。這個步驟產(chǎn)生第一混合物。第一混合物中所包括的賦形劑可以是任何上文所述賦形劑。優(yōu)選的賦形劑包括助流劑如膠態(tài)二氧化硅；懸浮劑如黃原膠；粘合劑如羥丙基纖維素；噴霧干燥的人造矯味劑；和稀釋劑/甜味劑如蔗糖。優(yōu)選的是，在笫一步驟中只將用以制備該組合物的蔗糖或其它藥物可接受甜味劑的總量的第一部分與任何其它賦形劑和阿奇霉素進行混合。在以下描述中，將用蔗糖作為主要甜味劑來描述制備不結(jié)塊口服混懸液用散劑的方法。但是，應(yīng)認識到，該方法也可用其它藥物可接受的甜味劑和/或它們的混合物來應(yīng)用。類似地，該方法不應(yīng)被解釋為局限于下文討論中所指定的其它具體賦形劑。因此，蔗糖優(yōu)選分批加入到混合物中。在第一步驟中混合的蔗糖的量，以用于口服混懸液用散劑產(chǎn)品的蔗糖的總量計，優(yōu)選在約1%至約10%w/w的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，蔗糖用裝有0.84mm篩的FITZ-MILL⑧粉碎機進行粉碎。在笫二步驟，將水合緩沖劑加入到高剪切混合機中并在其中進行混合，產(chǎn)生第二混合物。在將水合緩沖劑加入到笫一混合物中之前，它優(yōu)選隨同第二部分的蔗糖一起用例如優(yōu)選裝有0.84mm篩的FITZ-MILL⑧粉碎機進行粉碎，所述第二部分的蔗糖其量以用于口服混懸液用散劑的蔗糖的總重量計優(yōu)選為約5%至約15%w/w。在第三步驟，將另一部分的賦形劑加入到高剪切混合機中并在其中進行混合，產(chǎn)生第三混合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，這個部分的賦形劑包含用以制備組合物的蔗糖的總量的第三部分。在將該蔗糖加入到笫二混合物中之前，它優(yōu)選地例如用優(yōu)選裝有0.84mm篩的FITZ-MILL⑧粉碎機進行粉碎。在這個步驟中混合的蔗糖的量，以用于口服混懸液用散劑的蔗糖的總重量計，優(yōu)選在約20%至約50%w/w的范圍內(nèi)。在第四步驟，將剩余部分的賦形劑與第三混合物進行組合，在例如Y-Cone摻合機中摻合形成笫四混合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，這個部分的賦形劑包含用以制備組合物的蔗糖的總量的第四部分。在將該蔗糖加入到第三混合物中之前，優(yōu)選將它過16目篩。在這個步驟中混合的蔗糖的數(shù)量，以用于口服混懸液用散劑的蔗糖的總重量計，優(yōu)選在約30Q/。至約70Mw/w的范圍內(nèi)。摻合結(jié)束時，包含口服混懸液用散劑的最終摻合物具有以下顆粒大小，即約70%至約80%的顆粒能被保留在60目篩上。最終摻合物的堆積密度通常將為約0.75至約0.95g/ml，更優(yōu)選約0.85g/ml。在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及由任何前迷方法制備的不結(jié)塊阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物。本文描述的不結(jié)塊阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物可以以對感染治療的藥物有效量給予哺乳動物，優(yōu)選人。本發(fā)明通過以下非限制性實施例作進一步的例證。實施例實施例1下表1所述的不結(jié)塊阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物按以下描述制備。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>如下制備表1所述的不結(jié)塊阿奇霉素口服混懸液用散劑配方1)將阿奇霉素、膠態(tài)二氧化硅、黃原膠、羥丙基纖維素、香料和1-10%的蔗糖(用裝有0.84mm篩的FITZ-MILL㊣粉碎機粉碎)在高剪切混合機中混合2分鐘。2)將十二水磷酸三鈉和5-15%的蔗糖用裝有0.84mm篩的FITZ-MILL⑧粉碎機進行粉碎，與1)的物料在高剪切混合機中混合2分鐘。3)將包含20-50%蔗糖的部分通過裝有0.84mm篩的FITZ-MILL⑧粉碎機進行粉碎，加入到高剪切混合機中混合2分鐘。4)將包含40-70%蔗糖的剩余部分過16目篩，加入到3)的混合物中，在Y-Cone中再摻合20分鐘。如下研究按以上描述制備的散劑組合物的穩(wěn)定性將散劑放在60mlHDPE瓶中，于室溫/室內(nèi)濕度下(即約25。C/60。/。相對濕度(RH》和在加速條件下(即約40。C/75。/。RH)保藏。瓶蓋上防兒童開啟的塑料蓋子。試驗了兩種包裝組成的穩(wěn)定性。一種包裝組成是每瓶含27.5g散劑，另一種包裝組成是每瓶含16.5g散劑。在這一穩(wěn)定性監(jiān)測過程中，沒有觀察到結(jié)塊或凝集現(xiàn)象，包括在上述加速條件下保藏6個月的散劑都沒有觀察到。試驗了按以上描迷制備的兩批散劑組合物在室溫和在加速條件下保藏過程中的再分散性，發(fā)現(xiàn)它們的可懸浮性都很好。如下進行再分散性試驗將所需數(shù)量的水加入到瓶中包含的散劑。將瓶充分搖動，放在室溫下的培養(yǎng)箱中10天。在10天時間結(jié)束時，再次搖動瓶。觀察到懸液具有勻和的稠度，未見結(jié)塊或凝集現(xiàn)象。這證明，本發(fā)明的口服混懸液用散劑配方在含水介質(zhì)中重構(gòu)(在給藥前會這樣做)時也不會結(jié)塊或凝集。實施例2下表2所提出的不結(jié)塊阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物按以下描述進行制備。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>1)將著色劑和砂糖(第I部分物料)粉碎通過0.84mm篩，放入高剪切混合機中。2)將笫II部分物料轉(zhuǎn)移到步驟1的高剪切混合機中。3)將第III部分物料粉碎通過0.84mm篩，放入步驟2的高剪切混合機中，混合2分鐘。4)將小粒結(jié)晶砂糖(第IV部分)粉碎通過0.84mm篩，放入步驟3的高剪切混合機中，混合2分鐘。5)將步驟4的混合物料轉(zhuǎn)移到摻合機中，與過16目篩的第V部分的小粒結(jié)晶砂糖進行摻合。如下進行再分散性試驗將所需數(shù)量的水加入到瓶中裝著的散劑。將瓶充分搖動，放在室溫下的培養(yǎng)箱中10天。在10天時間結(jié)束時，再次搖動瓶。觀察到懸液具有勻和的稠度，未見結(jié)塊或凝集現(xiàn)象。權(quán)利要求1.一種不結(jié)塊的阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物，所述組合物包含阿奇霉素和水合緩沖劑。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述水合緩沖劑包括磷酸鈉的水合物。3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述水合緩沖劑包括十二水磷酸三鈉、六水磷酸三鈉、八水磷酸三鈉、半水磷酸三鈉、二水磷酸氬二鈉或七水^粦酸氬二鈉。4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述水合緩沖劑包括十二水磷酸三鈉。5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述十二水磷酸三鈉的存在量為約0.2至約2%w/w。6.權(quán)利要求2的組合物，所述組合物還包含藥物可接受的賦形劑。7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述藥物可接受的賦形劑包括一種或多種選自以下的成員稀釋劑、甜味劑、粘合劑、懸浮劑、緩沖劑、助流劑、矯味劑和著色劑。8.權(quán)利要求7的阿奇霉素組合物，所述組合物包含阿奇霉素、膠態(tài)二氧化硅、蔗糖、黃原膠、羥丙基纖維素、人工香料和十二水9.權(quán)利要求8的阿奇霉素組合物，所述組合物包含約4.86%w/w阿奇霉素(以無水計)、約0.49%w/w膠態(tài)二氧化硅、約93%w/w蔗糖、約0.16。/。w/w黃原膠、約0.12。/。w/w羥丙基纖維素、約0.49%w/w人工香津+和約0.8%w/w十二水磷酸三鈉。10.權(quán)利要求l的阿奇霉素組合物，其中所述阿奇霉素是阿奇霉素一水合物半乙醇合物。11.一種制備不結(jié)塊的阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物的方法，所述方法包括以下步驟a)將阿奇霉素和藥物可接受的賦形劑進行干法混合，形成第一混合物；b)將水合緩沖劑和藥物可接受的賦形劑加入到笫一混合物并與之混合，形成第二混合物；c)將藥物可接受的賦形劑加入到第二混合物并與之進行混合，形成笫三混合物；d)將藥物可接受的賦形劑加入到笫三混合物并與之進行混合，形成第四混合物。12.權(quán)利要求11的方法，其中所述水合緩沖劑包括磷酸鈉的水合物。13.權(quán)利要求11的方法，其中所述水合緩沖劑包括十二水磷酸三鈉、六水磷酸三鈉、八水磷酸三鈉、半水磷酸三鈉、二水磷酸氬二鈉或七水-疇酸氬二鈉。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述水合緩沖劑包括十二水磷酸三鈉。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述十二水磷酸三鈉在加入到第一混合物之前先經(jīng)過粉碎。16.權(quán)利要求14的方法，其中所述十二水磷酸三鈉的存在量為約0.2至約2%w/w。17.權(quán)利要求11的方法，其中任何步驟a)、b)、c)或d)中的所述藥物可接受的賦形劑包括一種或多種選自以下的成員稀釋劑、甜味劑、粘合劑、懸浮劑、緩沖劑、助流劑、矯味劑和著色劑。18.權(quán)利要求17的方法，其中步驟a)中的所述藥物可接受的賦形劑包括膠態(tài)二氧化硅、黃原膠、羥丙基纖維素、蔗糖和矯味劑。19.權(quán)利要求18的方法，其中步驟a)包括混合用于阿奇霉素組合物的蔗糖的總量的第一部分。20.權(quán)利要求19的方法，其中在步驟a)中混合的蔗糖的量以蔗糖的總重量計為約1%至約10%w/w。21.權(quán)利要求18的方法，其中步驟b)包括混合用于阿奇霉素組合物的蔗糖的總量的笫二部分。22.權(quán)利要求21的方法，其中在步驟b)中混合的蔗糖的量以蔗糖的總重量計為約5%至約15%w/w。23.權(quán)利要求18的方法，其中步驟c)包括混合用于阿奇霉素組合物的蔗糖的總量的笫三部分。24.權(quán)利要求23的方法，其中在步驟c)中混合的蔗糖的量以蔗糖的總重量計為約20%至約50%w/w。25.權(quán)利要求18的方法，其中步驟d)包括混合用于阿奇霉素組合物的蔗糖的總量的第四和剩余部分。26.權(quán)利要求25的方法，其中在步驟d)中混合的蔗糖的量以蔗糖的總重量計為約30%至約70%w/w。27.權(quán)利要求11的方法，其中所述阿奇霉素是阿奇霉素一水合物半乙醇合物。28.—種制備不結(jié)塊的阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物的方法，所述方法包括將阿奇霉素、藥物可接受的賦形劑和水合緩沖劑混合，其混合方式使得產(chǎn)生不結(jié)塊的阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物。29.權(quán)利要求28的方法，其中所述混合包括將阿奇霉素和藥物可接受的賦形劑混合形成第一混合物，和將第一混合物與水合緩沖劑混合形成第二混合物。30.權(quán)利要求29的方法，其中所述至少一種藥物可接受的賦形劑選自稀釋劑、甜味劑、粘合劑、懸浮劑、緩沖劑、助流劑、矯味劑和著色劑。31.權(quán)利要求29的方法，所述方法包括將阿奇霉素與膠態(tài)二氧化硅、黃原膠、輕丙基纖維素、香料和蔗糖混合，形成笫一混合物。32.權(quán)利要求29的方法，所述方法還包括將藥物可接受的賦形劑加入到第二混合物并與之進行混合，形成第三混合物。33.權(quán)利要求32的方法，其中所述加入到笫二混合物中的藥物可接受的賦形劑包含蔗糖。34.權(quán)利要求32的方法，所述方法還包括將藥物可接受的賦形劑加入到第三混合物并與之進行混合，形成第四混合物。35.權(quán)利要求34的方法，其中所述加入到笫三混合物中的藥物可接受的賦形劑包含蔗糖。36.權(quán)利要求29的方法，其中所述水合緩沖劑包括磷酸鈉的水合物。37.權(quán)利要求36的方法，其中所述水合緩沖劑包括十二水磷酸三鈉、六水磷酸三鈉、八水磷酸三鈉、半水磷酸三鈉、二水磷酸氫二鈉或七水^疇酸氫二鈉。38.—種不聚集的阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物，所述組合物用權(quán)利要求11的方法制備。39.—種不聚集的阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物，所述組合物用權(quán)利要求18的方法制備。40.—種不聚集的阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物，所述組合物用權(quán)利要求19的方法制備。41.一種不聚集的阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物，所述組合物用權(quán)利要求21的方法制備。42.—種不聚集的阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物，所述組合物用權(quán)利要求23的方法制備。43.—種不聚集的阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物，所述組合物用權(quán)利要求25的方法制備。44.一種不聚集的阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物，所述組合物用權(quán)利要求28的方法制備。45.—種不聚集的阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物，所述組合物用權(quán)利要求29的方法制備。46.—種不聚集的阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物，所述組合物用權(quán)利要求31的方法制備。47.—種不聚集的阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物，所述組合物用權(quán)利要求36的方法制備。全文摘要公開了不結(jié)塊的阿奇霉素口服混懸液用散劑組合物和制備這種組合物的方法。該組合物包含水合緩沖劑，優(yōu)選為磷酸鈉的水合物，如十二水磷酸三鈉。文檔編號A61K31/70GK101171017SQ200580049702公開日2008年4月30日申請日期2005年3月7日優(yōu)先權(quán)日2005年3月7日發(fā)明者E·穆安科特利爾,J·赫拉科夫斯基,R·特南高澤申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司