專利名稱：一種口服混懸制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服混懸制劑，特別涉及一種治療排尿障礙的口服混懸制劑。
背景技術(shù)：
良性前列腺增生(BPH)是老年男性常見病之一，以前列腺的非惡性增大為特征。在60 歲或以上的老年人中有50%以上患有此癥，而在85歲及以上的老年人中有90%以上者發(fā)病。 前列腺的增大會(huì)壓迫尿道，導(dǎo)致膀胱尿流不暢，甚至堵塞膀胱出口。在人類前列腺中存在a-腎上腺素受體，該受體的激活會(huì)加重尿道梗阻和排尿困難癥狀。因此，通過阻斷a-腎上腺素 受體的結(jié)合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，從而改善癥狀。眾所周知，在本發(fā)明混懸制劑 中的活性成分silodosin是一種a -腎上腺素受體拮抗劑。對(duì)尿道平滑肌的收縮具有選擇性抑 制活性，可以用于治療排尿障礙，但不會(huì)引起強(qiáng)烈的低血壓作用或直立性低血壓。臨床已證 明用于治療排尿障礙安全有效。
到目前為止，包含KMD3213、其藥物前體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑化 合物作為活性成分的藥物組合物，巳經(jīng)知道下列文獻(xiàn)。
申請(qǐng)?zhí)枮?00380106248.6的專利文獻(xiàn)中，公開了二氫吲哚化合物包含silodosin作為活 性成分，用于治療排尿困難的固體口服制劑。其中所述的固體口服制劑為片劑和膠囊劑。同 時(shí)還公開了一種性質(zhì)穩(wěn)定性、生物利用度髙的片劑和膠囊的制備方法，根據(jù)R本藥典方法， 在用水作為試驗(yàn)介質(zhì)，溶出試驗(yàn)中溶解80%的時(shí)間不超過60分鐘。
申請(qǐng)?zhí)枮?3824796.8的專利文獻(xiàn)中，公開了一種用于治療排尿困難的口服固體藥物晶 體，介紹了作為活性成分的二氫吲哚化合物silodosin各種晶體和無定形粉末的尤缺點(diǎn)。同 時(shí)公開了包含晶型a活性成分的口服固體藥物，介紹了一種活性成分穩(wěn)定性良好且保藏過程 中含量降低小的片劑和膠囊劑的制備方法。
以上專利文獻(xiàn)中僅公開了包含二氫吲哚化合物silodosin或a晶型的固體口服制劑，主 要是片劑和膠囊，并通過對(duì)silodosin理化等性質(zhì)的研究公開了片劑和膠囊的一些制備方法， 文獻(xiàn)主要考慮到活性成分的穩(wěn)定性和輔料的相容性并沒有考慮到藥品的順應(yīng)性。沒有對(duì)其他 劑型做介紹?？诜鞈抑苿殡y溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中制成供口服的混懸液體制 劑?；鞈覄┳鳛橐环N新劑型，具有藥物吸收良好，受食物影響不大，制成混懸劑后在腸道釋
放比片劑快，具有吸收快、生物利用度髙等優(yōu)點(diǎn).同時(shí)可以避免片劑和膠囊難吞服的缺點(diǎn)，
尤其利于老人和兒童服用。

發(fā)明內(nèi)容
由于前列腺的非惡性增大的患者多數(shù)為老年人，因此將a -腎上腺素受體拮抗劑二氨嗎l哚 化合物silodosin,做成口服型混懸劑更有順應(yīng)性，具有適宜老年人口服，遮蓋藥物異味，劑 量準(zhǔn)確等特點(diǎn)。
本發(fā)明提供了順應(yīng)性良好的口服混懸制劑，用于治療良性前列腺增生但不會(huì)影響血壓。 本發(fā)明是以silodosin為活性成分的混懸液體口服制劑。Silodosin分子式為C2eH32F3NA 結(jié)構(gòu)式為
分子量495.53
是一種a ,-腎上腺素受體拮抗劑，對(duì)良性前列腺增生有關(guān)的排尿障礙有著較好的療效。
本發(fā)明中的活性成分還可以包括silodsin藥物前提以及藥學(xué)上可接受的鹽。其藥學(xué)上可 接受的鹽包括與無機(jī)酸形成的酸加成的鹽，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等; 與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，如乙酸、丙酸、丁酸、草酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、 馬來酸、乳酸、已二酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、谷氨酸、天冬氨 酸等。
本發(fā)明所述的一種口服混懸劑，其特征在于該混懸劑可以是易于分散和水合的干混懸劑 也可以是液態(tài)混懸劑。
口服混懸劑可以根據(jù)需要加入適宜的附加劑，如防腐劑、分散劑、助懸劑、增稠劑、助 溶劑、潤濕劑、緩沖劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、矯味劑以及色素等。
干混懸劑是指難溶性藥物與適宜輔料制成粉狀物或粒狀物，臨用時(shí)加水振搖即可分散成 混懸液體口服的液體制劑。干混懸劑的制備過程可以制粒也可以不制粒。由于本發(fā)明中的活 性成分silodosin具有強(qiáng)的粘性和靜電性質(zhì)。當(dāng)制劑用干法直接混勻時(shí)，易混合不均勻造成 活性成分含量均勻性的精密度降低。本發(fā)明者研究了幾種制備干混懸劑的方法，例如直接混 勻、干法制粒、濕法制粒，發(fā)現(xiàn)各方法制備的干混懸劑的含量均勻度均符合規(guī)定，但是優(yōu)選 濕法制粒制備成粒狀物的千混懸劑。
口服混懸制劑還包括混懸口服液體?；鞈铱诜旱慕橘|(zhì)特別優(yōu)選水。本發(fā)明中的混懸口
服液體可以制備成口服濃混懸液即每次臨用前取1瓶加水稀釋服用，也可以制備成大規(guī)格每 次用適宜的量具以小體積或以滴計(jì)量服用。
混懸劑應(yīng)具有較好的分散均勻性，因此應(yīng)加入一定量的助懸劑，常用的助懸劑有山梨醇、 阿拉伯膠、西黃芪膠、海藻酸鈉、淀粉、瓊脂、白芨膠、果膠、甲基纖維素鈉、羧甲基纖維 素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、硅皂土等。通過 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素與活性成分明顯不相容性，因 此本發(fā)明中不采用羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素作為助懸劑。本發(fā)明的助懸劑采用山 梨醇、阿拉伯膠、西黃芪膠、海藻酸鈉、淀粉、瓊脂、白芨膠、果膠、甲基纖維素鈉、羥乙 基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、硅皂土其中的一種或幾種混合物。助懸劑的用量
為1% 5%。
由于本發(fā)明中的活性成分具有苦味，因此應(yīng)加入一定量的矯味劑。矯味劑包括多元醇及 香精，如庶糖、葡萄糖、或糖精鈉、甜菊苷，可采用一種或多種同時(shí)使用；多元醇的用量為 5% 50%，香精包括甜橙香精、香蕉香精、蘋果香精、桔子香精、草莓香精等，香精的含量為 0.01% 10.0%。
本發(fā)明中的口服混懸制劑，其中干混懸制劑濕法制粒還需加入粘合劑，本發(fā)明的粘合劑 采用淀粉漿、水、乙醇，其中的一種或幾種混合。
由于本發(fā)明中的活性成分每次的用量較小，因此可以加入一定量的填充劑，本發(fā)明的填
充劑優(yōu)選D"甘露醇。
本發(fā)明中的干混懸制劑可采用以下步驟制備將主輔料分別干燥過200目篩后混勻，制 軟材并用18目篩制粒，置6(TC烘箱中干燥，噴灑香精，整粒后分裝。
混懸口服液的制備可以采用以下歩驟將助懸劑加入適量水中，使其分散，將活性成分 加入，邊加邊攪拌，然后加入矯味劑等輔料，最后加入香精，并加水至全量。制品通過膠體 磨數(shù)遍可更美觀細(xì)膩。由于口服液含有液體長期放置，因此需加入一定量的防腐劑。
口服混懸劑的混懸物應(yīng)分散均勻，放置后有沉降物經(jīng)振搖應(yīng)易再分散，并應(yīng)檢査沉降體 積比，口服混懸劑的沉降體積比應(yīng)不低于0.90。
本發(fā)明的藥物除silodosin還可以包括其它a,-AR阻斷活性劑、抗膽堿能劑、消炎劑、 抗菌劑等。其它a,-AR阻斷活性劑例如鹽酸哌唑嗪和鹽酸他索羅辛業(yè)用語排尿困難，如膀胱 頸部硬化、慢性前列腺炎和神經(jīng)源性膀胱等。
本發(fā)明中還可以加入一些色素使制劑具有較好的外觀。
本發(fā)明的實(shí)用，活性成分的劑量要根據(jù)個(gè)體患者的年齡、體重、疾病的情況等確定，通 常在l-50mg/天/成人范圍內(nèi)，優(yōu)選4-20mg/天/成人。
由于本發(fā)明口服混懸劑中的活性成分對(duì)光照不穩(wěn)定，活性成分的量隨時(shí)間下降，因此之 際應(yīng)在遮光包裝下貯存，其中混懸口服液優(yōu)選棕色瓶包裝。
具體實(shí)施 實(shí)施例1:
處方s silodosin 20g
西黃疾膠 50g
D-甘露醇 20g
淀粉漿 適量
甜菊苷 200g
蘋果香精_適量
1000袋
工藝(1)原輔料的加工與處理所有原輔料經(jīng)檢驗(yàn)合格后，按要求分別過200目篩。
(2) 按處方量稱取silodosin原料藥、西黃芪膠、D-甘露醇、甜菊苷
(3) 將以上原輔料混合均勻，用淀粉漿制軟材并用18目篩制粒，置60iC烘箱中干燥。
(4) 噴灑香精，整粒后分裝。
實(shí)施例2:
處方s silodosin 20g 西黃芪膠 50g D-甘露醇 40g 甜菊苷 150g 蘋果香精_適量
1000袋
工藝(1)原輔料的加工與處理所有原輔料經(jīng)檢驗(yàn)合格后，按要求分別過200目篩。
(2) 按處方量稱取silodosin原料藥、西黃芪膠、D-甘露醇、甜菊苷并混合均勻。
(3) 噴灑香精，分裝
實(shí)施例3:
處方s silodosin 20g
海藻酸鈉 50g
D-甘露醇 40g
乙醇 適量
蔗糖 160g
草莓香精_適量
1000袋
工藝(1)原輔料的加工與處理所有原輔料經(jīng)檢驗(yàn)合格后，按要求分別過200目篩。
(2) 按處方量稱取silodosin原料藥、海藻酸鈉、D-甘露醇、蔗糖
(3) 取分散劑海藻酸鈉和主藥silodosin溶于乙醇，加入蔗糖、D-甘露醇過18目篩 制粒，置6(TC烘箱中干燥。
(4) 噴灑香精，整粒后分裝。 實(shí)施例4:
's silodosin20g
西黃芪膠50g
D-甘露醇60g
葡萄糖180g
桔子香精適量
山梨酸l.Og
水2000ml
1000瓶
工藝(1)原輔料的加工與處理所有原輔料經(jīng)檢驗(yàn)合格后，按要求分別過200目篩。
(2) 按處方量稱取silodosin原料藥、西黃芪膠、D-甘露醇、葡萄糖
(3) 將助懸劑加入適量水中，使其分散，將活性成分加入，邊加邊攪拌，然后加入 矯味劑等其他輔料，最后加入香精，并加水至全量。
(4) 將(3)的溶液經(jīng)過膠體磨。分裝。
實(shí)施例5
處方s 處方s silodosin 20g 阿拉伯膠 50g D-甘露醇 50g 葡萄糖 160g 甜橙香精 適量 7K_5000ml
1000瓶
工藝(1)原輔料的加工與處理所有原輔料經(jīng)檢驗(yàn)合格后，按要求分別過200目篩。
(2) 按處方量稱取silodosin原料藥、西黃芪膠、D-甘露醇、葡萄糖
(3) 將助懸劑加入適量水中，使其分散，將活性成分加入，邊加邊攪拌，然后加入 矯味劑等其他輔料，最后加入香精，并加水至全量。
(4) 將(3)的溶液經(jīng)過膠體磨。分裝。 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
將以上5組處方及對(duì)照組在溫度為251C、濕度6(W6RH,遮光條件下放置24個(gè)月，分別在 0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月檢查性狀、沉降體積比和有關(guān)物質(zhì)。具體檢查 方法如下
沉降體積比用具塞量筒量取供試品50ml，密塞，用力振搖l分鐘，記下混懸物的開始 髙度Ho，靜止3小時(shí)，記下混懸物的最終高度H,按下式計(jì)算
沉降體積比W/ H。
有關(guān)物質(zhì)HPLC條件波長270nm 柱Intertsil ODS
流動(dòng)相將3.9g 二水合磷酸二氫鈉和2. 5ml磷酸水溶液(l: 20)溶解在水中，制備1000ml 溶液，然后將此溶液與乙腈以5: 2的比例混合，制備流動(dòng)相。 流速1.0ml/min
結(jié)果以上5個(gè)處方經(jīng)過24個(gè)月各個(gè)指標(biāo)均符合規(guī)定，說明將silodosin制成口服混懸制 劑性質(zhì)穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1、一種口服混懸制劑，其特征在于該混懸劑是以silodosin為活性成分，分子式為C25H32F3N3O4結(jié)構(gòu)式為分子量495.53
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種口服混懸制劑，其特征在于所述的活性成分為silodsin或其 藥物前體以及藥學(xué)上可接受的鹽。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種口服混懸制劑，其特征在于該混懸劑可以是易于分散和水合的 干混懸劑也可以是液態(tài)混懸劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于治療排尿困難的口服混懸制劑。它包含silodosin為活性成分，或者是silodosin藥物前體、藥學(xué)上可接受的鹽。該混懸劑可以是易于分散和水合的干混懸劑也可以是液態(tài)混懸劑。本發(fā)明中的口服混懸制劑性質(zhì)穩(wěn)定，具有較好的順應(yīng)性，適于老年人服用。
文檔編號(hào)A61K31/403GK101103961SQ20061004718
公開日2008年1月16日 申請(qǐng)日期2006年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月13日
發(fā)明者李獻(xiàn)陽 申請(qǐng)人:李獻(xiàn)陽